DE1593923C3

DE1593923C3 - 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure und deren Alkalisalze sowie Anlagerungssalze mit Papaverin, Aminophyllin, Vincamin, Pyridoxin und Betain und ein Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE1593923C3
Application number: DE1593923A
Authority: DE
Inventors: Auf Nichtnennung Antrag
Original assignee: LES LABORATOIRES DAUSSE PARIS
Current assignee: LES LABORATOIRES DAUSSE PARIS
Priority date: 1966-02-25
Filing date: 1967-02-23
Publication date: 1974-01-03
Also published as: LU52935A1; IT1036002B; US3438988A; BE693700A; CH472401A; NL131923C; DE1593923A1; ES337292A1; GB1112696A; NL6702702A; SE326717B; DE1593923B2; FR5858M

Description

	C	,-	/	CH₂	— S-	-OH
		CH		O
HO-'		C =
HO —	= O

und deren Alkalisalze sowie Anlagerungssalze mit Papaverin, Aminophyllin, Vincamin, Pyridoxin und Betain und ein Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel mit einem Gehalt an einer dieser Verbindungen.

Die 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure und deren Natriumsalz besitzen eine die Kapillarpermeabilität vermindernde "Wirkung bei sehr geringer Toxizität.

Die betreffenden Anlagerungssalze der 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure mit den genannten organischen Basen weisen im allgemeinen Wirkungen auf, die über diejenigen der Bestandteile hinausgehen.

Das Papaverinsalz der oJ-Dihydroxycumarin^-methylsulfonsäure zeichnet sich durch eine intensive gefäßerweiternde Wirkung auf die Hirn- und Herzgefäße aus und besitzt eine stark inhibierende Wirkung auf die kapillare Permeabilität. Es ist daher zur Behandlung verschiedener Kreislaufstörungen geeignet.

In den folgenden Vergleichsversuchen werden erfindungsgemäße Verbindungen gegenüber dem bekannten Äsculosid (6-Glukosid des 6,7-Dihydroxycumarins) und Citroflavonoiden, anerkannt guten Mitteln mit gleicher Wirkungsrichtung sowie gegenüber bekannten Salzen des Papaverins, Aminophyllins, Vincamins, Betains und Pyridoxins bzw. deren freien Basen geprüft und die Vorteile herausgestellt.

15

Die Erfindung betrifft o^-Dihydroxycumarin^-methylsulfonsäure der Formel

hydroxycumarins) verwendet, das die Kapillarresistens vergrößert. Diese Wirkung ist mit einer Verminderung der Kapillarpermeabilität, die durch diese Substanz hervorgerufen wird, verbunden. Das Äsculosid zeigt den Nachteil, daß es in Wasser wenig löslich ist. Wenn man es parenteral oder in flüssiger Form oral verabreichen will, kann man es deshalb nur in beträchtlichen, wenig konzentrierten Lösungsmittelmengen benutzen. Die erfindungsgemäße 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure (Verbindung I), die in der Form des Natriumsalzes angewendet wurde, ist eine bezüglich der Kapillarpermeabilität sehr aktive Verbindung, die in Wasser löslich ist und gegenüber dem Äsculosid eine Reihe von Vorteilen aufweist.

a) Die Wasserlöslichkeit ist etwa 20 mal größer als diejenige von Äsculosid;

b) Toxizität: ermittelt auf intravenösem (i. v.) und oralem (p. o.) Weg bei Gruppen von zehn Schweizer Mäusen pro Dosis: .

LD₅₀ (i. v.) > 2,5 g/kg. Eine Dosis von 2,5 g/kg ruft weder eine unverzügliche noch verzögerte Sterblichkeit hervor (Beobachtungszeitraum: 8 Tage); die Tiere zeigen kein anormales Symptom.

LD₅₀ (p. o.) > 8 g/kg. Dosen von 2 und 8 g/kg werden sehr gut vertragen; keine unverzügliche oder verzögerte Sterblichkeit über einen Beobachtungszeitraum von 8 Tagen.

Die unter gleichen experimentellen Bedingungen ermittelten Toxizitäten von Äsculosid und von Citroflavonoiden »Sunkist« als Vergleichssubstanzen betragen :

LD₅₀ Äsculosid (i. v.) 3,5 g/kg.
LD₅₀ Citroflavonoide (i. v.) 1,45 g/kg.

c) Wirksamkeit auf die Kapillarpermeabilität:

Diese wurde nach der von Vincent in Compte-Rendus de la Societe Biologique, Bd. 153, S. 1825 (1959) beschriebenen Methode ermittelt.

Es wurden acht Gruppen von 20 Albinokaninchen gebildet:

45 Gruppe 1: Kontrolle (unbehandelte Tiere);

Gruppe 2: oral mit 50 mg/kg Äsculosid behandelt;

Gruppe 3: intravenös mit 5 mg/kg Äsculosid behandelt;

Gruppe 4: oral mit 25 mg/kg des Natriumsalzes der erfindungsgemäßen Verbindung (I) behandelt;

,, Gruppe 5: oral mit 2,5 mg/kg des Natriumsalzes der erfindungsgemäßen Verbindung (I) be-· handelt;

Gruppe 6: intravenös mit 5 mg/kg des Natriumsalzes der erfindungsgemäßen Verbindung (I) behandelt;

Gruppe 7: intravenös mit 150 mg/kg Citroflavonoiden »Sunkist« behandelt;

Versuche mit OJ-Dihydroxycumarin^-methylsulfon- ^GruPP^{e 8:} °^ral ™t450 mg/kg Citroflavonoiden »Sunsäure und dessen Natriumsalz <*₅ kist« behandelt.

Als Vergleichssubstanz wurde bei den nachfolgenden Untersuchungen das Äsculosid (6-Glukosid des 6,7-Di-Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt:

Tabelle

	Verbindung	Verab reichungs-	Dosis	Ver
Gruppe Nr.		weg		minderung ("/„) der"
			(mg/kg)	Kapillar-
	Kontrolle			permeabilität
1	Äsculosid	p. o.	50	0
2	desgl.	i. v.	5	8
3	Verbindung	p. o.	25	38
4	(I)₅Na-SaIz			43
	desgl.	i. v.	2,5
5	desgl.	i. v.	5	40
6	Citro-	i. v.	150	57
7	flavonoide			32
	desgl.	p. o.	450
8			31

Die Ergebnisse zeigen:

1. Das Äsculosid besitzt bei einer oralen Dosis von 50 mg/kg eine sehr geringe, bei einer intravenösen Dosis von 5 mg/kg hingegen gute Wirksamkeit. Dieser Unterschied kann einer mäßigen intestinalen Resorption dieser Substanz zugeschrieben werden.

2. Die Citroflavonoide »Sunkist« besitzen eine Wirksamkeit mittlerer Intensität . bei intravenöser (150 mg/kg) und oraler (450 mg/kg) Verabreichung. "

3. Das Natriumsalz der erfindungsgemäßen Verbindung (I) übt.

a) auf oralem Weg bei 25 mg/kg eine Wirkung aus, die derjenigen von 50 mg/kg Äsculosid p. o. sogar noch überlegen ist;

b) auf intravenösem Weg bei 2,5 mg/kg eine Wirkung aus, die derjenigen von 5 mg/kg i. v. Äsculosid größenordnungsmäßig gleich ist, während es bei 5 mg/kg i.v. dem Äsculosid beträchtlich überlegen ist.

Das Natriumsalz der Verbindung I besitzt also unter Berücksichtigung der Toxizitäten einen wesentlich günstigeren therapeutischen Index als die Vergleichssubstanzen bei seiner Wirkung auf die Kapillarpermeabilität.

II. Versuche mit den Anlagerungssalzen der 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure mit Alkaloiden und anderen Basen

In der internationalen pharmakologischen Literatur wird nicht erwähnt, daß das Papaverin, Vincamin, Aminophyllin, Pyridoxin und Betain irgendeine (positive oder negative) Wirkung auf die Kapillarpermeabilität ausüben, und dieses Nichtauftreten einer Wirkung konnte nach Überprüfung bestätigt werden.

In Anbetracht dessen, daß das Papaverin, Vincamin und Aminophyllin bei bestimmten Gefäßerkrankungen wie arteriellem Hochdruck, diabetischen Angiopathien u. dgl., in deren Verlauf man eine Vergrößerung der Kapillarpermeabilität feststellt, als Vasodilatoren häufig benutzte Medikamente sind, ist es von Nutzen, dem Therapeuten ein Salz zur Verfügung zu stellen, das sich aus einem dieser Basen und aus einer Säure zusammensetzt, die wie die 6,7-Dihydroxycumarin-4-mcthylsulfonsäure eine Verminderung der Kapillar- permeabilität hervorruft. Die Wirkungen der Base und der Säure ergänzen sich also.

Es ist beispielsweise im Hinblick auf die nachstehenden Versuche vorzuziehen, an Stelle von Papaverin (als Hydrochlorid), Vincamin (als Hydrochlorid) oder ■Aminophyllin die Salze dieser Basen mit der 6,7 Dihydroxy-cumarin-4-methylsulfonsäure zu verordnen.

Auf Grund von Tierversuchen wurde nachgewiesen, daß diese Salze gleichzeitig neben den vasodilatorischen Wirkungen der Basenkomponenten eine starke Wirkung auf die Kapillarpermeabilität ausüben. Die Versuche zeigten, daß in allen der genannten erfindungsgemäßen Anlagerungssalzen die 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure sich wie ein Vektor der intestinalen Resorption der Base, mit der sie kombiniert ist, verhält. Das heißt, daß nach oraler Verabreichung einer Belastungsdosis (dose de charge) des einen oder anderen dieser Salze die plasmatische Konzentration der entsprechenden Base viel größer ist und länger anhält, als wenn man die gleiche Dosis der Base in Form ihres Hydrochlorids oder — im Fall von Aminophyllin — als freie Base verabreicht.

In nachfolgender Tabelle II sind die Papaverinkonzentrationen im Plasma von Hunden zusammengestellt, die sich nach Verabreichung einer Dosis von 10 mg/kg Papaverinbase einerseits in Form ihres Hydrochlorids, andererseits in der Form ihres 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonats (Verbindung II Bei spiel 2) einstellten. Hierbei wurde wie folgt vorgegangen: .

3 Hunde erhielten zuerst Papaverinhydrochlorid, und eine Woche danach die Verbindung II, während weitere 3 Hunde zuerst die Verbindung II, und eine Woche später Papaverinhydroch lorid erhielten.

Die Papaverinkonzentration w urde nach der Extraktion des Plasmas mit einem Gemisch von 98% n-Heptan und 2°/₀ Isoamylalkohol spektro photometrisch bestimmt!

Tabelle II

	Plasmatische Konzentration (ug/ml)	araler Verabreichung	Verbindung (II) (Beispiel 2)
Zeit	an Papaverin nach	von 10 mg/kg Papaverinbase in Form von	0,62
(in Stunden)	Papaverin-HCl	0,62
nach Zuführung	0,46	0,54
0,5	0,45	0,46
1	0,16	0,40
2	0,13	0,35
3	0,07	0,26
4	0,04
5	0,02
6

Die Ergebnisse veranschaulichen einen wichtigen Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindung (II) im Vergleich zum Papaverinhydrochlorid, da bekanntlicherweise die Wirkungsdauer zahlreicher Arzneimittel an ihre Aufrcchterhaltung in wirksamer Konzentration im Plasma gebunden ist.

In der nachfolgenden Tabelle III sind die Ergebnisse von Vergleichsversuchcn zusammengestellt, die nach der Verabreichung des Vincaminsalzes der 6,7-Di hydroxycumarin^-methylsulfonsäure (Beispiel 5) so wie nach der Verabreichung von Vincaminbase erhalten wurden. Die Versuche wurden an Ratten durchgeführt.

Bei diesem Vergleichsversuch wurde die plasmatische Konzentration von Vincamin nach der Extraktion des Plasmas mit einem Gemisch von 98% n-Heptan und 2% Isoamylalkohol spektrophotometrisch bestimmt, nachdem den Ratten oral einerseits 140 mg/kg Vincamin-Base, andererseits 140 mg/kg der Verbindung des Beispiels 5 (Dosis ausgedrückt auf Vincaminbasis) verabreicht worden waren.

Es wurden pro untersuchter Substanz und zu jeder Versuchszeit 6 Tiere benutzt.

Tabelle III

	Plasmatische Konzentration (jxg/ml)	bei Verabreichung
Zeit nach		des
der Injektion	Bei Verabreichung	Vincamin-Salzes
	von Vincamin-Base	(Beispiel 5)
(Stunden)		1,20
1	0,99	1,54
2	0,71	. 1,43
■ 3V₂ .	0,53	1,08
5	0,46	0,96
6V2	0,22 .	0,46
8	0

Toxizitäten:

Die LD₅₀ der betreffenden basischen Anlagerungssalze wurden wie diejenigen des Äsculosids, der Citroflavonoide und des Natriumsalzes der 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure intravenös und oral an Schweizer Mäusen eines Gewichts von 18 bis 20 g oder an Sherman-Ratten eines Gewichts von 120 bis 150 g bestimmt, wobei 10 Tiere (5 männliche und 5 weibliche) pro Dosis benutzt wurden.

Bei der Bestimmung der LD₅₀ auf oralem Weg wurden die Tiere 18 Stunden vor dem Test nüchtern gestellt.

Im Falle der intravenösen Verabreichung war das Volumen der injizierten wäßrigen Lösung bei allen verabreichten Dosen das gleiche: 0,2 ml pro 20g Körpergewicht.

Im Falle der oralen Verabreichung war das Volumen der injizierten wäßrigen Lösung bei allen verabreichten Dosen das gleiche: 0,4 ml pro 20 g Körpergewicht.

Die lethalen Dosen LD₅₀ wurden nach der Methode von Litchfield und Wilcoxpn (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bd. 96 [1949], S. 99) berechnet.

Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle IV zusammengestellt.

Tabelle IV

Verbindungen	Tier	Verab reichung	LD_5n . ■ .
Papaverinsalz (54,7% Base)	Maus	p. O.	840 (579 bis 1218) mg/kg ausgedrückt als Papa-
(Beispiel 2)			verinbase: 459 (317 bis 666) me/kg
	Ratte	p. o.	2,20 (1,55 bis 3,12) g/kg
Papaverinhydrochlorid	Maus	p. o.	210 (216 bis 337) mg/kg
(90,3 % Base) (Vergleich)
Aminophyllinsalz (59,14% Amino	Maus	p. o.	600 (545 bis 660) mg/kg ausgedrückt als
phyllin) (Beispiel 3)			Aminophyllin: 354 (321 bis 389) mg/kg
	Maus	i. p.	420 (369 bis 479) mg/kg ausgedrückt als
			Aminophyllin: 248 (218 bis 283) mg/kg
	Ratte	p. o.	360 (330 bis 392) mg/kg
Aminophyllin (Vergleich)	Maus	p. o.	280 (254 bis 308) mg/kg
	Maus	i. p.	180 (150 bis 216) mg/kg
Betainsalz (30,1 % Betain)	Maus	p. o.	> 10 g/kg (10 g/kg = LD 30)
(Beispiele)
Betaincitrat (38 % Betain)	Maus	p. o.	4,4 (4 bis 4,85) g/kg
(Vergleich)
Vincaminsalz (56,5% Base)	Maus	p. o.	2,6 (1,73 bis 3,9) g/kg
(Beispiel 5)
	Maus	i. p.	640 (474 bis 864) mg/kg
	Maus	i. v.	148 (132 bis 166) mg/kg
Vincamin (Vergleich)	Maus	p. o.	460 (368 bis 575) mg/kg
	Maus	i. v.	215 (190 bis 243) mg/kg
	Maus	i. v.	70 (63,5 bis 77) mg/kg
Pyridoxinsalz (36,1% Pyridoxin)	Maus	p. o.	> 8 g/kg
(Beispiel 6)
Pyridoxinhydrochlorid (82,27%	Maus	p. o.	5,05 (4,66 bis 5,43) g/kg
Base) (Vergleich)

Die Zahlenwerte in Klammern sind die 95%igen Verläßlichkeitsgrenzen der angegebenen LD₅₀-Werte.

Aus den gefundenen Werten geht hervor, daß — in 65 4-methylsulfonsäure die Toxizität der Basen vermin-

Anbetracht des Gehaltes der verschiedenen erfindungs- dert, insbesondere bei oraler Verabreichung,

gemäßen Salze an den betreffenden Basen — die Salz- Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden da-

bildung der Basen mit der 6,7-Dihydroxicumarin- durch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise

ein oJ-DihydroxjM-halogenmethylcumarin mit einem Alkalisulfit erhitzt und das erhaltene Alkalisalz gegebenenfalls in die freie Säure oder das entsprechende Anlagerungssalz überführt.

Die freie Säure kann aus dem Alkalisalz in üblicher Weise freigesetzt werden, beispielsweise indem man eine wäßrige Lösung des Alkalisalzes über eine Kolonne mit einem sauren Ionenaustauschharz laufen läßt.

Die Anlagerungssalze der 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure mit Papaverin, Aminophyllin, Vincamin, Pyridoxin und Betain können beispielsweise durch Umsetzung eines Alkalisalzes der 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure mit einem Salz der betreffenden organischen Base oder durch Umsetzung der o^-Dihydroxycumarin-^methylsulfonsäure mit der betreffenden freien Base in an sich bekannter Weise erhalten werden.

Beispiel 1

a) Natriumsalz der 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure

Man erhitzt unter Einleiten eines Stickstoffstromes und unter Rühren 25,1 g (0,11 Mol) 6,7-Dihydroxy-4-chlormethylcumarin und 15,3 g (0,12 Mol) Natriumsulfit in 250 ml Wasser 5 Stunden zum Rückfluß. Man filtriert dann die Lösung über Pflanzen- oder Tierkohle, kühlt das Filtrat über Nacht, trennt den ausgefallenen Niederschlag ab, wäscht diesen mit Wasser und trocknet ihn im Vakuum über Phosphorpentoxid. Man erhält 19,9 g (Ausbeute = 61,5% der Theorie) Natriumsalz der 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure, das nach der Umkristallisation aus Wasser in Form einer hellgelben kristallinen Verbindung erhalten wird, die sich ohne zu schmelzen bei 250 bis 260⁰C zersetzt, und die zu etwa 2,5% in Wasser löslich und in der Mehrzahl der organischen Lösungsmittel unlöslich ist. Eine einprozentige wäßrige Lösung besitzt einen pH-Wert von 4,6.

Gewichtsanalyse in % für C₁₀H₇O₇ SNa (MG 294)
Berechnet ... C 40,82 H 2,38 S 10,88;
gefunden ... C 41,00 H 2,20 S 10,92.

b) oJ-Dihydroxycumarin^-methylsulfonsäure

Man löst 19,9 g (0,0677 Mol) des obigen Natriumsalzes der 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure in 1,51 Wasser und gießt diese Lösung über eine Ionenaustauscherkolonne, die »Amberlite IR 120« enthält. Aus dem Eluat vertreibt man das Wasser auf einem Wasserbad unter Vakuum und trocknet den Rückstand ebenfalls im Vakuum über Phosphorpentoxid. Man erhält 17,5 g (Ausbeute = 81,5 % der Theorie) o^-Dihydroxycumarin^-methylsulfonsäure, die nach der Umkristallisation aus 50 ml 3 n-Chlorwasserstoffsäure in Form einer hydratisierten gelben kristallinen Verbindung erhalten wird und die in Wasser und Alkoholen sehr löslich ist. Die Verbindung wird in 5 Stunden bei 14O⁰C unter einem Vakuum von 20 mm über Phosphorpentoxid von dem Hydratwasser befreit, und sie besitzt dann einen ungenauen Schmelzpunkt in der Nähe von 310⁰C (unter Zersetzung).

Gewichtsanalyse in "/„ für C₁₀H„O₇S (MG 272)
Berechnet ... C 44,12 H 3,06 S 11,76;
gefunden ... C 43,89 H 3,1.1 S 11,58.

Beispiel 2

Papaverinsalz der
o^-Dihydroxycumarin^-methylsulfonsäure

Man löst 12,2 g (0,0415 Mol) des gemäß Beispiel 1 erhaltenen Natriumsalzes der 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure in 640 cm³ Wasser und fügt dann 15,6 g (0,0415 Mol) des Chlorhydrates des Papaverins hinzu. Das dabei ausgefallene Öl kristallisiert nach

ίο einigen Stunden. Man kühlt die Lösung mehrere Tage und trennt dann den ausgefällten Niederschlag ab, der mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet wird. Man erhält 21,2 g (Ausbeute = 81,5% der Theorie) Papaverinsalz der 6,7 Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure, welches nach der Umkristallisation aus 150 ml 50%igem Alkohol in Form einer gelben kristallinen Verbindung erhalten wird, die 0,5 Mol Hydratwasser enthält. Auf dem Maquenne-Block beobachtet man ein Zusammenfallen der Kristalle in der Nähe von 180⁰C.

Gewichtsanalyse in % für C₃₀H₂₉NO₁₁S · V2 H₂O
(MG 620,5)

Berechnet ... C 58,05 H 4,87 S 5,16;
a₅ H₂O (Fischer-Methode) 1,45;

gefunden ... C 57,98 H 4,85 S 5,06;
H₂O (Fischer-Methode) 1,66.

B e i sp i el 3

. Aminophyllinsalz der

o^-Dihydroxycumarin^methylsulfonsäure

Man löst 52,8 g (V₆ Mol) der gemäß Beispiel 1 erhaltenen 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure in 400 ml Wasser. Zu dieser Lösung gibt man 76,1 g (V₆ Mol) Aminophyllin, welches zuvor in 400 ml Wasser gelöst worden ist. Man stellt das Gemisch über Nacht in einen Kühlschrank, trennt dann das gebildete Salz ab, wäscht dieses mit Wasser und trocknet es im Vakuum bei 50° C über Phosphorpentoxid. Man erhält 116,9 g (Ausbeute = 98,5% der Theorie) Aminophyllinsalz der oJ-Dihydroxycumarin^-methylsulfonsäure in der Form des Monohydrates, welches man aus 800 ml Wasser umkristallisiert. Es werden 104,8 g (Ausbeute = 88,5% der Theorie) des betreffenden Aminophyllinsalzes in Form gelber Kristalle erhalten, die bei 260⁰C unter Zersetzung schmelzen.

Gewichtsanalyse in % für C₂₆H₃₄O₁₂SN₁₀ (MG 710,5) Berechnet ... C43,80*) H4,83*);
gefunden ... C 44,00 H 4,82

*) Berechnet unter der Annahme von 1 Molekül Kristallwasser.

B e i s ρ i e 1 4

Aminophyllinsalz der
6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure

Man erhitzt 49 g (V₆ Mol) des gemäß Beispiel 1 erhaltenen Natriumsalzes der 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure und 76,1 g (Ve Mol) Aminophyllin in 800 ml Wasser unter Zugabe von 167 ml n-Chlorwasserstoffsäure und erhitzt so lange, bis vollständige Lösung eingetreten ist. Die Lösung wird warm filtriert, das Filtrat wird schnell abgekühlt und einige Stunden in einen Kühlschrank gestellt. Danach trennt man den gebildeten Niederschlag ab, wäscht diesen zuerst mit Wasser und dann mit Aceton und

309 681/178

trocknet ihn im Vakuum bei 7O⁰C über Phosph'orpentoxid: Man erhält 104,6 g (Ausbeute = 89 °/₀ der Theorie) des Aminophyllinsalzes der 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure in Form des Monohydrates, das nach der Umkristallisation aus 800 ml Wasser in Form einer gelben kristallinen Verbindung erhalten wird, die bei 260⁰C unter Zersetzung schmilzt. Die Ausbeute beträgt 96 g (81 % der Theorie).

Gewichtsanalyse in % für C₂₆H₃₄O₁₂SN₁₀ (MG 710,5) Berechnet*) C 43,80 H 4,83 S 4,51;
gefunden ... C 43,55 H 4,73 S 4,58.

*) Berechnet unter der Annahme von 1. Molekül Kristallwasser.

Beispiel 5

Vincamirsalz der
6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure

Man löst 2,95 g (0,01 Mol) des gemäß Beispiel 1 erhaltenen Natriumsalzes der 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure in 150 ml Wasser und fügt 3,9 g (0,1 Mol) Vincamin-Chlorhydrat hinzu. Man kühlt dann die Lösung ab, trennt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht diesen mit Wasser und trocknet ihn im Vakuum über Phosphorpentoxid. Man erhält 5,6 g (Ausbeute = 89 °/₀ der Theorie) des Vincaminsalzes der 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure. Nach der Umkristallisation aus wäßrigem Alkohol wird die Verbindung in Form von Kristallen erhalten, die bei etwa 220° C in eine geschmolzene pastöse Masse übergehen.

Gewichtsanalyse: in % für C₃₁H₃₄Oi₀SN₂ (MG 626)"
Berechnet ... C 59,42 H 5,43 N 4,49;
gefunden ... C 59,31 H 5,68 N 4,37.

B e i sp i el 6

Pyridoxinsalz der
6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure

Zu einer Lösung von 3,2 g (0,01 Mol) der gemäß Beispiel-1 erhaltenen oJ-Dihydroxycumarin^-methylsulfonsäure in 30 ml Alkohol gibt man 1,7 g (0,01 Mol) Pyridoxinbase in 30 ml Alkohol. Man erhitzt die Mischung zum Sieden und kühlt diese dann über Nacht ab. Der gebildete Niederschlag wird abgetrennt, mit Alkohol gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 4,1 g (Ausbeute = 93°/o der Theorie) des Pyridoxinsalzes der o^-Dihydroxycumarin^-methylsulfonsäure, das nach der Umkristallisation aus Wasser bei 230⁰C schmilzt (pastöse Schmelzmasse).

Gewichtsanalyse in % für C₁₈H₁₉NO₁₀S (MG 441)
Berechnet ... C 48,97 H 4,31;
gefunden ... C 48,61 H 4,27.

B e i s ρ i e 1- 7

Pyridoxinsalz der
6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure

Zu einer Lösung von 102,5 g (0,5 Mol) Pyridoxin-Chlorhydrat in 2 1 Wasser gibt man 147,1 g (0,5 Mol) des gemäß Beispiel 1 erhaltenen Natriumsalzes der 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure. Man erhitzt das Gemisch zum Sieden, filtriert dann und überläßt' das Filtrat bei Raumtemperatur unter Rühren

so sich selbst. Der gebildete Niederschlag wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 6O⁰C über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 194 g (Ausbeute = 83 °/o der Theorie) des Pyridoxinsalzes der oJ-Dihydroxycumarin^-methylsulfonsäure, das nach der Umkristallisation aus Wasser in Form von gelben Kristallen erhalten wird, die mit 1,5 Mol Wasser solvatisiert sind. Eine Probe dieser Verbindung verliert bei 15stündigem Erhitzen bei 120⁰C im Vakuum über Phosphorpentoxid das Kristallwasser und schmilzt dann bei 230⁰C.

Beispiele

Betainsalz der
. 6,7-Dihydroxycumarin-4-methyisulfonsäure

Zu einer Lösung von 33,2 g (0,105 Mol) der gemäß Beispiel 1 erhaltenen oJ-Dihydroxycumarin^-methylsulfonsäure in 200 ml Wasser gibt man 14,2 g (0,105 Mol) Betain-Hydrat, welches zuvor in 30 ml Wasser gelöst worden ist. Man verdampft hierauf das Wasser im Vakuum auf einem Wasserbad und kristallisiert den Rückstand aus 330 ml 60°/₀igem Äthylalkohol, um. Es werden 33,2 g (Ausbeute = 81 % der Theorie) gelbes Betainsalz der oJ-Dihydroxycumarin^-methylsulfonsäure erhalten. Die Verbindung ist in Wasser löslich und schmilzt zwischen 270 und 275°C.

Gewichtsanalyse in % für Ci₅H₁₉O₉SN (MG 389)
Berechnet ... C 46,26 H 4,92 N 3,59;
gefunden ... C 46,37 H 4,93 N 3,32.

Claims

Palentansprüche:

1. 6,7- Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure und deren Alkalisalze sowie Anlagerungssalze mit Papaverin, Aminophyllin, Vincamin, Pyridoxin und Betain.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 6,7-Dihydroxy-4-halogenmethylcumarin mit einem Alkalisulfit erhitzt und das erhaltene Alkalisalz gegebenenfalls in die freie Säure oder das entsprechende Anlagerungssalz überführt.

3. Arzneimittel mit einem Gehalt einer Verbindung gemäß Anspruch 1 neben üblichen inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.