DE3686514T2 - N-(2-carboxy)-ethyl-1,8-naphthalenimid und dessen salze zur behandlung von diabetischen retinopathien und neuropathien. - Google Patents
N-(2-carboxy)-ethyl-1,8-naphthalenimid und dessen salze zur behandlung von diabetischen retinopathien und neuropathien.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Arzneimittel, die als einen wirksamen Bestandteil therapeutisch wirkende Mengen ungiftiger, physiologisch verträglicher Salze von N-(2-Carboxy)-ethyl-1,8-naphthalinimid der Formel I enthalten
- wie ein Alkali-, Erdalkali-, Ammoniumsalz, Salze mit basischen Aminosäuren wie Lysin, Ornithin und Arginin, mit primären, sekundären oder tertiären Aminen oder mit Aminozuckern.
- Lysin und N-Methylglucamin sind besonders bevorzugt und stellen einen weiteren Gegenstand der Erfindung bereit.
- Die Verbindung I ist mit hemmender Wirkung auf die Aldose-Reduktase ausgestattet, einem Enzym, das für den Abbau der Hexosen zu Polyolen, wie Sorbit und Dulcit, verantwortlich ist.
- In Gegenwart hoher Hexose-Spiegel, wie er zum Beispiel bei Diabetes und bei Galaktosämien vorkommt, tritt eine Anhäufung besagter Polyole in einigen Geweben und besonders im Auge am Netzhautspiegel und an der Augenlinse, in den Nieren und in den peripheren Nerven mit folgendem Anfall von Retinopathien, Neuropathien und Nephropathien auf, welche die Hauptkomplikationen des Diabetes sind.
- Die Mittel, die die Verbindung I enthalten, sind deshalb in der Humantherapie für die Behandlung von Retinopathien, Neuropathien und Nephropathien auf diabetischer Grundlage nützlich.
- Die Verbindung I ist bekannt und es wurde von El Naggar et al. in Egypt. J. Chem. 24 (2), 127-130 (1981) beschrieben, daß sie mit antibakterieller Wirkung gegen Bacillus-Arten ausgestattet ist. Über die Verbindung I wird auch berichtet, daß sie hypolipämische Wirkung besitzt (J. Pharm. Sci. 1984, 73 (7), 956).
- Das U.S. Patent Nr. 3,821,383 offenbart Arzneimittel, die bei der Behandlung von mit Diabetes zusammenhängenden Komplikationen nützlich sind und die als wirksamen Bestandteil N-(2-Carboxy)-methyl-1,8-naphthalinimid oder 1,3-Dioxo- 1H-benzo[de]isochinolin-2(3H)-essigsäure enthalten. Die besagte Verbindung ist deshalb das niedere Homologe der Verbindung I, welche jedoch überraschenderweise wirksamer ist und mit vorteilhafteren pharmakotherapeutischen Merkmalen ausgestattet ist.
- FR-A-2521139 beansprucht die Verwendung von N-(4-Carboxy)-propyl-1,8-naphthalinimid und seinen Salzen für die gleiche Pathologie. US-A-4405625 beansprucht N-Carboxymethyl- 1,8-naphthalinimid zur Erniedrigung der Blut-Glukose in einem diabetischen Säuger.
- Pharm. Res. Nr. 6, 1984, S. 267-269, zeigt die antilipämische Wirkung verschiedener Phthalimid-Derivate, einschließlich Verbindung I.
- US-A-4254109 beschreibt die Verwendung verschiedener Salze einiger Derivate von N-Carboxymethyl-1,8-naphthalinimid für die Behandlung von diabetischen Komplikationen.
- Die Verbindung I, die nachstehend um der Kürze willen auch mit der Abkürzung IPA 955 bezeichnet ist, oder eines der Salze davon kann gemäß der Erfindung auf oralem, parenteralem oder örtlichem Weg in Form von Arzneimitteln verabreicht werden, die pharmakologisch verträgliche Arzneimittelträger und gegebenenfalls andere wirksame Bestandteile enthalten.
- Der örtliche Verabreichungsweg ist besonders wichtig im Augenbereich, weil die ätiologische Rolle, die die Aldose-Reduktase beim grauen Star mit Verdunkelung der Augenlinse und bei durch Galaktosämie und Diabetes induzierten Retinopathien spielt, bekannt ist. IPA 955 ist deshalb besonders nützlich für die örtliche Anwendung am Auge in Form von Augenspülflüssigkeiten, die sterile, auf pH 7.2-7.4 gepufferte Lösungen umfassen.
- Geeignete Formen für die orale Verabreichung sind Kapseln, Tabletten, zuckerüberzogene Tabletten, Sirups, Lösungen. Geeignete Formen für die parenterale Verabreichung sind sterile Ampullen oder Flaschen, die den wirksamen Bestandteil enthalten, gegebenenfalls mit einem geeigneten Träger gemischt.
- Die Dosierung von IPA 955 wird naheliegenderweise von der Ernsthaftigkeit der zu behandelnden Pathologie und vom Gewicht und Alter des Patienten abhängen; sie kann sich im allgemeinen wegen der begrenzten Toxizität der Mittel der Erfindung von 1 bis 100 mg/kg/Tag auf dem oralen und parenteralen Weg erstrecken: jedoch in der Regel werden niedrigere Dosierungen von 1 bis 50 mg/kg/Tag im allgemeinen genügen. Auf dem örtlichen Weg wird im allgemeinen das Einträufeln von 01-5%igen Augenwässern (Augenspülflüssigkeit) 1-2 Mal am Tag geeignet sein.
- Die Einheitsdosierungsformen für orale oder parenterale Verabreichung können 10 bis etwa 500 mg umfassen, die 1 bis 4 Mal am Tag verabreicht werden.
- Die Verbindung I wird gemäß dem folgenden Beispiel aus β-Alanin und 1,8-Naphthalsäureanhydrid hergestellt.
- 10 Gramm (1 mol) 1,8-Naphthalsäureanhydrid wurden zu einer 98%igen Lösung von β-Alanin (5.05 g, 1.1 mol) und Natriumhydroxid (2.26 g) in 50 ml Wasser hinzugefügt. Nach 6 Stunden unter Rückfluß wurde das Gemisch gekühlt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und filtriert. Nach Waschen mit H&sub2;O und doppeltem Umkristallisieren aus Ethanol 95º wurden 6.42 g IPA 955 erhalten (Schmp. 319-321ºC). 5 Gramm des besagten Produktes wurden in absolutem Ethanol aufgelöst, mit der stöchiometrischen Menge Natriumethoxid in absolutem Ethanol versetzt und über Nacht stehen gelassen, um bei Raumtemperatur zu reagieren. Das ausgefallene Natriumsalz wurde dann filtriert, mit absolutem Methanol gewaschen und bei 60ºC getrocknet.
- 2.43-2.85 (2H, t), 4.10-4.55 (2H, t), 7.45-7.90 (2H, m), 8.00-8.60 (4H, m).
- 1.1 Gramm L-Lysin wurden bei Raumtemperatur und unter Rühren zu einer Lösung von 2 g gemäß dem Beispiel 1 hergestellten IPA 955 in 25 ml 95%igem Ethanol hinzugefügt. Nach 4 Stunden wurde das Gemisch auf 0-5ºC abgekühlt und das ausgefallene Salz abfiltriert, dessen chemisch-physikalische Merkmale mit denjenigen übereinstimmen, die für das im Titel aufgeführte Produkt erwartet werden.
- Das N-Methylglucaminsalz wurde in ähnlicher Weise unter Verwendung von 1.5 g Methylglucamin an Stelle von Lysin hergestellt.
- Die akute Toxizität von IPA 955, seine Aldose-Reduktase hemmende Wirkung im Vergleich zu Quercitrin und seine Wirkung als Antiaggregans im Vergleich zu Ticlopidin wurden bestimmt.
- Die akute Toxizität von IPA 955 wurde an der Maus nach oraler und intravenöser Verabreichung untersucht. Die LD&sub5;&sub0;Werte wurden gemäß dem Litchfield und Wilcoxon-Verfahren (J. Pharm. Exp. Therap. 1949, 96, 99) berechnet.
- Es hat sich herausgestellt, daß IPA 955 in den geprüften Dosen praktisch keine Toxizität besitzt.
- Augenlinsen von erwachsenen männlichen Ratten wurden in 0.1 M Phosphat-Puffer vom pH 6.2 homogenisiert. Der nach 15 Minuten Zentrifugation bei 3000 x g erhaltene Überstand wurde verwendet. Der Überstand enthielt 13 mg/ml an Proteinen. Es wurde Quercitrin (Fluka, Buchs), 1 mmol aufgelöst in DMSO:H&sub2;O (1:10), verwendet.
- Die Aldose-Reduktase-Wirkung wurde durch das von S.D. Varma und J.H. Kinoshita (Biochem. Pharmacol. 25, 2505, 1976) beschriebene Verfahren unter Verwendung von 1 ml des Endvolumens geprüft, das NAPDH (20 ul einer 10 mM Lösung), DL-Glyceraldehyd 1.5 x 10&supmin;³ M schließlich, LiCl&sub2; (25 ul einer 1 M Lösung) und 150 ul eines Überstands enthielt. Die Blindprobe enthielt die gleichen Stoffe außer dem Überstand. Als Bezugsarzneimittel wurde Quercitrin, ein bekannter Aldose-Reduktase-Hemmstoff, verwendet.
- Es stellte sich heraus, daß IPA 955 mit einem Ki-Wert von 1.04 uM eine etwa 6 mal höhere Wirkung als Quercitrin (Ki = 6.00 uM) besitzt.
- Die Wirkung von IPA 955 als Thrombozytenantiaggregans wurde im Vergleich zu einer bekannten Wirkung als Antiaggregans, Ticlopidin, an den Thrombozyten von Kaninchenblut, versetzt mit 3.6% Natriumcitrat in einer Menge von 10%, bestimmt. Das Blut wurde 15' bei 1200 Upm zentrifugiert und der Überstand wurde für seinen Thrombozytengehalt wiederhergestellt. Der Rückstand wurde mit dem Ziel weiter zentrifugiert, ein "armes" Plasma zu erhalten (3000 - 3500 Upm). Die nach der ersten Zentrifugation erhaltenen Plasmathrombozyten wurden geeigneterweise mit dem armen Plasma verdünnt, gezählt und das reiche Plasma (erste Zentrifugation) wurde gemäß der Thrombozytenzahl so verdünnt, daß eine Endkonzentration an Thrombozyten von 25x10&sup4; - 30x10&sup4;/mm³ zu erhalten wurde.
- Die Aggregation wurde durch Zugabe von ADP und Kollagen in den angegebenen Konzentrationen induziert.
- Die Ergebnisse werden in den folgenden Tabellen angezeigt. ADP-INDUZIERTE AGGREGATION Prozent Hemmung Verbindungen Dosis Konz. umol TICLOPIDIN AGGREGATION DURCH KOLLAGEN Prozent Hemmung Verbindungen Dosis TICLOPIDIN
- Gemäß den in den Tabellen angezeigten Werten stellt sich heraus, daß IPA 955 mit einer hohen Thrombozytenantiaggregations-Wirkung ausgestattet ist, die sich von 40 bis 50% im Fall der Kollagen-induzierten Aggregation erstreckt; in der ADP-induzierten Aggregation beträgt die Hemmung etwa 20%; in beiden Fällen praktisch vergleichbar, wenn auch etwas niedriger als bei Ticlopidin.
Claims (7)
1. Arzneimittel zur Therapie von diabetischen Nervenleiden,
Netzhauterkrankungen und Nierenleiden, die als Wirkstoff
ungiftige, physiologisch verträgliche Salze des N-(2-
Carboxy)-ethyl-1,8-naphtalinimids der Formel (I)
enthalten.
2. Mittel gemäß Anspruch 1, die als Wirkstoff das Lysin-
oder N-Methylglucamin-Salz der Verbindung (I) enthalten.
3. Mittel gemäß Anspruch 1 oder 2, zur oralen, parenteralen
oder topischen Verabreichung in Form von Kapseln,
Tabletten, Tabletten mit Zuckerüberzug, Sirupen,
Auflösungen, sterilen Augenwaschungen, Augenwässern oder
Ampullen.
4. Mittel gemäß den Ansprüchen 1, 2 oder 3, enthaltend 10
bis 500 mg der Verbindung (I) oder eine äquivalente
Menge von deren Salz für die orale oder parenterale
Verabreichungsform, und 0,1 bis 5 % Wirkstoff für die
topische Verabreichungsform.
5. Lysinsalz des N-(2-Carboxy)-ethyl-1,8-naphthalinimids.
6. N-Methylglucaminsalz des
N-(2-Carboxy)-ethyl-1,8-naphthalinimids.
7. Verwendung des N-(2-Carboxy)-ethyl-1,8-naphthalinimids
oder eines ungiftigen Salzes davon zur Herstellung eines
Medikaments zur therapeutischen oder prophylaktischen
Behandlung von diabetischen Nervenleiden,
Netzhauterkrankungen und Nierenleiden.
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