DE3686514T2 - N-(2-carboxy)-ethyl-1,8-naphthalenimid und dessen salze zur behandlung von diabetischen retinopathien und neuropathien. - Google Patents
N-(2-carboxy)-ethyl-1,8-naphthalenimid und dessen salze zur behandlung von diabetischen retinopathien und neuropathien.Info
- Publication number
- DE3686514T2 DE3686514T2 DE8686108615T DE3686514T DE3686514T2 DE 3686514 T2 DE3686514 T2 DE 3686514T2 DE 8686108615 T DE8686108615 T DE 8686108615T DE 3686514 T DE3686514 T DE 3686514T DE 3686514 T2 DE3686514 T2 DE 3686514T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- carboxy
- naphthalenimide
- ethyl
- salt
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 5
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 title description 3
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 title 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 7
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 5
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 claims description 2
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 claims description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000016912 Aldehyde Reductase Human genes 0.000 description 5
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 description 5
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 5
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 5
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 5
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LUJAXSNNYBCFEE-UHFFFAOYSA-N Quercetin 3,7-dimethyl ether Natural products C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2OC)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 LUJAXSNNYBCFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PUTDIROJWHRSJW-UHFFFAOYSA-N Quercitrin Natural products CC1OC(Oc2cc(cc(O)c2O)C3=CC(=O)c4c(O)cc(O)cc4O3)C(O)C(O)C1O PUTDIROJWHRSJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OXGUCUVFOIWWQJ-XIMSSLRFSA-N acanthophorin B Natural products O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1OC1=C(C=2C=C(O)C(O)=CC=2)OC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O OXGUCUVFOIWWQJ-XIMSSLRFSA-N 0.000 description 4
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OEKUVLQNKPXSOY-UHFFFAOYSA-N quercetin 3-O-beta-D-glucopyranosyl(1->3)-alpha-L-rhamnopyranosyl(1->6)-beta-d-galactopyranoside Natural products OC1C(O)C(C(O)C)OC1OC1=C(C=2C=C(O)C(O)=CC=2)OC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O OEKUVLQNKPXSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QPHXPNUXTNHJOF-UHFFFAOYSA-N quercetin-7-O-beta-L-rhamnopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1=CC(O)=C2C(=O)C(O)=C(C=3C=C(O)C(O)=CC=3)OC2=C1 QPHXPNUXTNHJOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OXGUCUVFOIWWQJ-HQBVPOQASA-N quercitrin Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1OC1=C(C=2C=C(O)C(O)=CC=2)OC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O OXGUCUVFOIWWQJ-HQBVPOQASA-N 0.000 description 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 3
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 2
- 208000027472 Galactosemias Diseases 0.000 description 2
- GRSMWKLPSNHDHA-UHFFFAOYSA-N Naphthalic anhydride Chemical compound C1=CC(C(=O)OC2=O)=C3C2=CC=CC3=C1 GRSMWKLPSNHDHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 102100023038 WD and tetratricopeptide repeats protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 2
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 2
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229940118148 Aldose reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000208199 Buxus sempervirens Species 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- GCUCIFQCGJIRNT-UHFFFAOYSA-N alrestatin Chemical compound C1=CC(C(N(CC(=O)O)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 GCUCIFQCGJIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002402 anti-lipaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 230000006502 antiplatelets effects Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N glyceraldehyde Chemical compound OCC(O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000079 pharmacotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/14—Aza-phenalenes, e.g. 1,8-naphthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Arzneimittel, die als einen wirksamen Bestandteil therapeutisch wirkende Mengen ungiftiger, physiologisch verträglicher Salze von N-(2-Carboxy)-ethyl-1,8-naphthalinimid der Formel I enthalten
- wie ein Alkali-, Erdalkali-, Ammoniumsalz, Salze mit basischen Aminosäuren wie Lysin, Ornithin und Arginin, mit primären, sekundären oder tertiären Aminen oder mit Aminozuckern.
- Lysin und N-Methylglucamin sind besonders bevorzugt und stellen einen weiteren Gegenstand der Erfindung bereit.
- Die Verbindung I ist mit hemmender Wirkung auf die Aldose-Reduktase ausgestattet, einem Enzym, das für den Abbau der Hexosen zu Polyolen, wie Sorbit und Dulcit, verantwortlich ist.
- In Gegenwart hoher Hexose-Spiegel, wie er zum Beispiel bei Diabetes und bei Galaktosämien vorkommt, tritt eine Anhäufung besagter Polyole in einigen Geweben und besonders im Auge am Netzhautspiegel und an der Augenlinse, in den Nieren und in den peripheren Nerven mit folgendem Anfall von Retinopathien, Neuropathien und Nephropathien auf, welche die Hauptkomplikationen des Diabetes sind.
- Die Mittel, die die Verbindung I enthalten, sind deshalb in der Humantherapie für die Behandlung von Retinopathien, Neuropathien und Nephropathien auf diabetischer Grundlage nützlich.
- Die Verbindung I ist bekannt und es wurde von El Naggar et al. in Egypt. J. Chem. 24 (2), 127-130 (1981) beschrieben, daß sie mit antibakterieller Wirkung gegen Bacillus-Arten ausgestattet ist. Über die Verbindung I wird auch berichtet, daß sie hypolipämische Wirkung besitzt (J. Pharm. Sci. 1984, 73 (7), 956).
- Das U.S. Patent Nr. 3,821,383 offenbart Arzneimittel, die bei der Behandlung von mit Diabetes zusammenhängenden Komplikationen nützlich sind und die als wirksamen Bestandteil N-(2-Carboxy)-methyl-1,8-naphthalinimid oder 1,3-Dioxo- 1H-benzo[de]isochinolin-2(3H)-essigsäure enthalten. Die besagte Verbindung ist deshalb das niedere Homologe der Verbindung I, welche jedoch überraschenderweise wirksamer ist und mit vorteilhafteren pharmakotherapeutischen Merkmalen ausgestattet ist.
- FR-A-2521139 beansprucht die Verwendung von N-(4-Carboxy)-propyl-1,8-naphthalinimid und seinen Salzen für die gleiche Pathologie. US-A-4405625 beansprucht N-Carboxymethyl- 1,8-naphthalinimid zur Erniedrigung der Blut-Glukose in einem diabetischen Säuger.
- Pharm. Res. Nr. 6, 1984, S. 267-269, zeigt die antilipämische Wirkung verschiedener Phthalimid-Derivate, einschließlich Verbindung I.
- US-A-4254109 beschreibt die Verwendung verschiedener Salze einiger Derivate von N-Carboxymethyl-1,8-naphthalinimid für die Behandlung von diabetischen Komplikationen.
- Die Verbindung I, die nachstehend um der Kürze willen auch mit der Abkürzung IPA 955 bezeichnet ist, oder eines der Salze davon kann gemäß der Erfindung auf oralem, parenteralem oder örtlichem Weg in Form von Arzneimitteln verabreicht werden, die pharmakologisch verträgliche Arzneimittelträger und gegebenenfalls andere wirksame Bestandteile enthalten.
- Der örtliche Verabreichungsweg ist besonders wichtig im Augenbereich, weil die ätiologische Rolle, die die Aldose-Reduktase beim grauen Star mit Verdunkelung der Augenlinse und bei durch Galaktosämie und Diabetes induzierten Retinopathien spielt, bekannt ist. IPA 955 ist deshalb besonders nützlich für die örtliche Anwendung am Auge in Form von Augenspülflüssigkeiten, die sterile, auf pH 7.2-7.4 gepufferte Lösungen umfassen.
- Geeignete Formen für die orale Verabreichung sind Kapseln, Tabletten, zuckerüberzogene Tabletten, Sirups, Lösungen. Geeignete Formen für die parenterale Verabreichung sind sterile Ampullen oder Flaschen, die den wirksamen Bestandteil enthalten, gegebenenfalls mit einem geeigneten Träger gemischt.
- Die Dosierung von IPA 955 wird naheliegenderweise von der Ernsthaftigkeit der zu behandelnden Pathologie und vom Gewicht und Alter des Patienten abhängen; sie kann sich im allgemeinen wegen der begrenzten Toxizität der Mittel der Erfindung von 1 bis 100 mg/kg/Tag auf dem oralen und parenteralen Weg erstrecken: jedoch in der Regel werden niedrigere Dosierungen von 1 bis 50 mg/kg/Tag im allgemeinen genügen. Auf dem örtlichen Weg wird im allgemeinen das Einträufeln von 01-5%igen Augenwässern (Augenspülflüssigkeit) 1-2 Mal am Tag geeignet sein.
- Die Einheitsdosierungsformen für orale oder parenterale Verabreichung können 10 bis etwa 500 mg umfassen, die 1 bis 4 Mal am Tag verabreicht werden.
- Die Verbindung I wird gemäß dem folgenden Beispiel aus β-Alanin und 1,8-Naphthalsäureanhydrid hergestellt.
- 10 Gramm (1 mol) 1,8-Naphthalsäureanhydrid wurden zu einer 98%igen Lösung von β-Alanin (5.05 g, 1.1 mol) und Natriumhydroxid (2.26 g) in 50 ml Wasser hinzugefügt. Nach 6 Stunden unter Rückfluß wurde das Gemisch gekühlt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und filtriert. Nach Waschen mit H&sub2;O und doppeltem Umkristallisieren aus Ethanol 95º wurden 6.42 g IPA 955 erhalten (Schmp. 319-321ºC). 5 Gramm des besagten Produktes wurden in absolutem Ethanol aufgelöst, mit der stöchiometrischen Menge Natriumethoxid in absolutem Ethanol versetzt und über Nacht stehen gelassen, um bei Raumtemperatur zu reagieren. Das ausgefallene Natriumsalz wurde dann filtriert, mit absolutem Methanol gewaschen und bei 60ºC getrocknet.
- 2.43-2.85 (2H, t), 4.10-4.55 (2H, t), 7.45-7.90 (2H, m), 8.00-8.60 (4H, m).
- 1.1 Gramm L-Lysin wurden bei Raumtemperatur und unter Rühren zu einer Lösung von 2 g gemäß dem Beispiel 1 hergestellten IPA 955 in 25 ml 95%igem Ethanol hinzugefügt. Nach 4 Stunden wurde das Gemisch auf 0-5ºC abgekühlt und das ausgefallene Salz abfiltriert, dessen chemisch-physikalische Merkmale mit denjenigen übereinstimmen, die für das im Titel aufgeführte Produkt erwartet werden.
- Das N-Methylglucaminsalz wurde in ähnlicher Weise unter Verwendung von 1.5 g Methylglucamin an Stelle von Lysin hergestellt.
- Die akute Toxizität von IPA 955, seine Aldose-Reduktase hemmende Wirkung im Vergleich zu Quercitrin und seine Wirkung als Antiaggregans im Vergleich zu Ticlopidin wurden bestimmt.
- Die akute Toxizität von IPA 955 wurde an der Maus nach oraler und intravenöser Verabreichung untersucht. Die LD&sub5;&sub0;Werte wurden gemäß dem Litchfield und Wilcoxon-Verfahren (J. Pharm. Exp. Therap. 1949, 96, 99) berechnet.
- Es hat sich herausgestellt, daß IPA 955 in den geprüften Dosen praktisch keine Toxizität besitzt.
- Augenlinsen von erwachsenen männlichen Ratten wurden in 0.1 M Phosphat-Puffer vom pH 6.2 homogenisiert. Der nach 15 Minuten Zentrifugation bei 3000 x g erhaltene Überstand wurde verwendet. Der Überstand enthielt 13 mg/ml an Proteinen. Es wurde Quercitrin (Fluka, Buchs), 1 mmol aufgelöst in DMSO:H&sub2;O (1:10), verwendet.
- Die Aldose-Reduktase-Wirkung wurde durch das von S.D. Varma und J.H. Kinoshita (Biochem. Pharmacol. 25, 2505, 1976) beschriebene Verfahren unter Verwendung von 1 ml des Endvolumens geprüft, das NAPDH (20 ul einer 10 mM Lösung), DL-Glyceraldehyd 1.5 x 10&supmin;³ M schließlich, LiCl&sub2; (25 ul einer 1 M Lösung) und 150 ul eines Überstands enthielt. Die Blindprobe enthielt die gleichen Stoffe außer dem Überstand. Als Bezugsarzneimittel wurde Quercitrin, ein bekannter Aldose-Reduktase-Hemmstoff, verwendet.
- Es stellte sich heraus, daß IPA 955 mit einem Ki-Wert von 1.04 uM eine etwa 6 mal höhere Wirkung als Quercitrin (Ki = 6.00 uM) besitzt.
- Die Wirkung von IPA 955 als Thrombozytenantiaggregans wurde im Vergleich zu einer bekannten Wirkung als Antiaggregans, Ticlopidin, an den Thrombozyten von Kaninchenblut, versetzt mit 3.6% Natriumcitrat in einer Menge von 10%, bestimmt. Das Blut wurde 15' bei 1200 Upm zentrifugiert und der Überstand wurde für seinen Thrombozytengehalt wiederhergestellt. Der Rückstand wurde mit dem Ziel weiter zentrifugiert, ein "armes" Plasma zu erhalten (3000 - 3500 Upm). Die nach der ersten Zentrifugation erhaltenen Plasmathrombozyten wurden geeigneterweise mit dem armen Plasma verdünnt, gezählt und das reiche Plasma (erste Zentrifugation) wurde gemäß der Thrombozytenzahl so verdünnt, daß eine Endkonzentration an Thrombozyten von 25x10&sup4; - 30x10&sup4;/mm³ zu erhalten wurde.
- Die Aggregation wurde durch Zugabe von ADP und Kollagen in den angegebenen Konzentrationen induziert.
- Die Ergebnisse werden in den folgenden Tabellen angezeigt. ADP-INDUZIERTE AGGREGATION Prozent Hemmung Verbindungen Dosis Konz. umol TICLOPIDIN AGGREGATION DURCH KOLLAGEN Prozent Hemmung Verbindungen Dosis TICLOPIDIN
- Gemäß den in den Tabellen angezeigten Werten stellt sich heraus, daß IPA 955 mit einer hohen Thrombozytenantiaggregations-Wirkung ausgestattet ist, die sich von 40 bis 50% im Fall der Kollagen-induzierten Aggregation erstreckt; in der ADP-induzierten Aggregation beträgt die Hemmung etwa 20%; in beiden Fällen praktisch vergleichbar, wenn auch etwas niedriger als bei Ticlopidin.
Claims (7)
1. Arzneimittel zur Therapie von diabetischen Nervenleiden,
Netzhauterkrankungen und Nierenleiden, die als Wirkstoff
ungiftige, physiologisch verträgliche Salze des N-(2-
Carboxy)-ethyl-1,8-naphtalinimids der Formel (I)
enthalten.
2. Mittel gemäß Anspruch 1, die als Wirkstoff das Lysin-
oder N-Methylglucamin-Salz der Verbindung (I) enthalten.
3. Mittel gemäß Anspruch 1 oder 2, zur oralen, parenteralen
oder topischen Verabreichung in Form von Kapseln,
Tabletten, Tabletten mit Zuckerüberzug, Sirupen,
Auflösungen, sterilen Augenwaschungen, Augenwässern oder
Ampullen.
4. Mittel gemäß den Ansprüchen 1, 2 oder 3, enthaltend 10
bis 500 mg der Verbindung (I) oder eine äquivalente
Menge von deren Salz für die orale oder parenterale
Verabreichungsform, und 0,1 bis 5 % Wirkstoff für die
topische Verabreichungsform.
5. Lysinsalz des N-(2-Carboxy)-ethyl-1,8-naphthalinimids.
6. N-Methylglucaminsalz des
N-(2-Carboxy)-ethyl-1,8-naphthalinimids.
7. Verwendung des N-(2-Carboxy)-ethyl-1,8-naphthalinimids
oder eines ungiftigen Salzes davon zur Herstellung eines
Medikaments zur therapeutischen oder prophylaktischen
Behandlung von diabetischen Nervenleiden,
Netzhauterkrankungen und Nierenleiden.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8521322A IT1214618B (it) | 1985-06-27 | 1985-06-27 | Composti e composizioni farmaceutiche per la terapia di retinopatie e neuropatie diabetiche. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3686514D1 DE3686514D1 (de) | 1992-10-01 |
| DE3686514T2 true DE3686514T2 (de) | 1993-02-11 |
Family
ID=11180088
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE8686108615T Expired - Fee Related DE3686514T2 (de) | 1985-06-27 | 1986-06-24 | N-(2-carboxy)-ethyl-1,8-naphthalenimid und dessen salze zur behandlung von diabetischen retinopathien und neuropathien. |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0206322B1 (de) |
| AT (1) | ATE79755T1 (de) |
| DE (1) | DE3686514T2 (de) |
| IT (1) | IT1214618B (de) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19505941A1 (de) * | 1995-02-21 | 1996-08-22 | Bayer Ag | 1,8-Naphthalimid-Derivate, Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung als Zwischenprodukte |
| DE19505942A1 (de) | 1995-02-21 | 1996-08-22 | Bayer Ag | (Co)Polymerisate auf Basis von Vinyl-Einheiten und ihre Verwendung in elektrolumineszierenden Anordnungen |
| DE19511484A1 (de) * | 1995-03-29 | 1996-10-02 | Bayer Ag | (Co)Polymerisate auf Basis von Vinyl-Einheiten und ihre Verwendung in elektrolumineszierenden Anordnungen |
| US6075106A (en) * | 1995-03-29 | 2000-06-13 | D-51368 Bayer Ag | (Co)polymers based on vinyl units and use thereof in electroluminescent devices |
| DE19536843A1 (de) * | 1995-10-02 | 1997-04-03 | Bayer Ag | (Co)Polymerisate auf Basis von Vinyl-Einheiten und ihre Verwendung in elektrolumineszierenden Anordnungen |
| DE19632949A1 (de) * | 1996-08-16 | 1998-02-19 | Bayer Ag | (Co)Polymerisate auf Basis von Vinyl-Einheiten und ihre Verwendung in elektrolumineszierenden Anordnungen |
| JP2001503397A (ja) * | 1996-10-21 | 2001-03-13 | アレリックス バイオファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ニューロトロフィンアンタゴニスト組成物 |
| US6015458A (en) * | 1998-12-15 | 2000-01-18 | Bayer Corporation | Process for the preparation of highly chromatic perylene pigments |
| US6492380B1 (en) * | 1999-05-17 | 2002-12-10 | Queen's University At Kingston | Method of inhibiting neurotrophin-receptor binding |
| US6468990B1 (en) | 1999-05-17 | 2002-10-22 | Queen's University At Kingston | Method of inhibiting binding of nerve growth factor to p75 NTR receptor |
| WO2007030939A2 (en) | 2005-09-15 | 2007-03-22 | Painceptor Pharma Corporation | Methods of modulating neurotrophin-mediated activity |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3821383A (en) * | 1972-07-10 | 1974-06-28 | Ayerst Mckenna & Harrison | Compositions for and a method of treating diabetic complications |
| US4405625A (en) * | 1977-07-25 | 1983-09-20 | Ayerst, Mckenna And Harrison Limited | Method of treating hyperglycemia with 1,3-dioxo-1H-benz[de]isoquinoline-2(3H)-acetic acid |
| RU2051677C1 (ru) * | 1982-02-10 | 1996-01-10 | Украинский научно-исследовательский институт эндокринологии и обмена веществ | Средство для профилактики и лечения диабетических осложнений, ангиопатий, нейропатий, катаракты |
-
1985
- 1985-06-27 IT IT8521322A patent/IT1214618B/it active
-
1986
- 1986-06-24 AT AT86108615T patent/ATE79755T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-24 EP EP86108615A patent/EP0206322B1/de not_active Expired
- 1986-06-24 DE DE8686108615T patent/DE3686514T2/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0206322A2 (de) | 1986-12-30 |
| EP0206322B1 (de) | 1992-08-26 |
| EP0206322A3 (en) | 1990-03-07 |
| IT1214618B (it) | 1990-01-18 |
| ATE79755T1 (de) | 1992-09-15 |
| IT8521322A0 (it) | 1985-06-27 |
| DE3686514D1 (de) | 1992-10-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2858042C2 (de) | Rechtsdrehendes Isomer eines asymmetrischen Spirohydantoins sowie der Basensalze hiervon und ihre Verwendung | |
| DE3429570C2 (de) | Verwendung nicht-steroidaler, entzündungshemmender Wirkstoffe im Auge | |
| DE3686514T2 (de) | N-(2-carboxy)-ethyl-1,8-naphthalenimid und dessen salze zur behandlung von diabetischen retinopathien und neuropathien. | |
| DE69030616T2 (de) | Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Hemmung der Maillardreaktion | |
| DE69704833T2 (de) | Derivate der thiazolidine-4-carbonsäure als cytoprotektive mittel | |
| DE3000743C2 (de) | Arzneipräparat auf der Basis eines Salzes der Acetylsalicylsäure und einer basischen Aminosäure | |
| DE69013431T2 (de) | Anthocyanidine zur Behandlung von Augenkrankheiten. | |
| DE2625222C3 (de) | 13-Dithiacyclopentan-2-ylidenmalonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| CH647505A5 (de) | Taurinderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese verbindungen enthalten. | |
| CH620929A5 (de) | ||
| EP0046506A1 (de) | Vincamin-saccharinat und dieses enthaltende Arzneimittel | |
| DE2236876C3 (de) | N-Substituierte Aminocarbonsäuren und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE3212817C2 (de) | ||
| DE2725245C2 (de) | Methylaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zusammensetzungen | |
| DE3141970C2 (de) | ||
| DE69600714T2 (de) | Antiallergische Zusammensetzung enthaltend eine Phosphorsäurediester-Verbindung | |
| DE69120024T2 (de) | Neovascularisationsinhibitoren | |
| DE3011274A1 (de) | Synergistische strahlenschuetzende pharmazeutische praeparate sowie deren herstellung | |
| DE69307894T2 (de) | Ng-monomethyl-l-arginin-hydrochlorid-derivate und verfahren zu deren herstellung | |
| DE2625220B2 (de) | Arzneimittel zur Behandlung von Leberkrankheiten | |
| EP0061654B1 (de) | Vincamin-cyclamat, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel | |
| DE2461570C3 (de) | Arzneimittel für die Behandlung bakterieller Infektionen der Augen und/oder der Ohren und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1593923C3 (de) | 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure und deren Alkalisalze sowie Anlagerungssalze mit Papaverin, Aminophyllin, Vincamin, Pyridoxin und Betain und ein Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2748794C2 (de) | Malonylharnstoffkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| EP0025069B1 (de) | Neues Pentylspartein-Salz, dieses enthaltendes Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung eines solchen Arzneimittels |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |