DE69030616T2 - Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Hemmung der Maillardreaktion - Google Patents
Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Hemmung der MaillardreaktionInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Unterdrückung der Denaturierungsreaktion von Proteinen durch Glucose (Maillard's Reaktion). Insbesondere betrifft die Erfindung die Unterdrückung der Bildung von Amadori-Umlagerungsprodukten, die von der Ausbildung einer nicht-enzymatischen Bindung zwischen Glucose und Proteinen herrühren.
- Die Reaktion, bei der Proteine durch nicht-enzymatische Reaktion mit reduzierenden Zuckern, wie Glucose, braun werden, wurde erstmals 1912 von Maillard beschrieben [Maillard, L.C., Compt. Rend. Soc. Biol., 72:599 (1912)]. Seither ist die Reaktion auf dem Gebiet der Lebensmittelchemie weithin unter dem Namen "Maillard's Reaktion" bekannt. Z.B. ist festgestellt worden, daß Proteine mit Glucose in aufbewahrten oder erhitzten Nahrungsmitteln reagieren, eine braune Färbung erzeugen und schließlich durch die Ausbildung von Vernetzungen unter den Molekülen denaturiert werden.
- Später richtete sich die Aufmerksamkeit auf Reaktionen der Glucose mit Proteinen, die in lebenden Körpern stattfinden können, als Rahbar berichtete, daß sich die Konzentration an HbAlc, einer Unterkomponente von Hämoglobin, in roten Blutzellen diabetischer Patienten als erhöht erwies Lrahbar, S., Clin. Chim. Acta, 22:296 (1968)]. Durch Strukturanalyse von HbAlc wurde auch bestätigt, daß die Maillard-Reaktion in lebenden Körpern stattfindet.
- Der Mechanismus der Maillard-Reaktion in lebenden Körpern ist von Brownlee et al. vorgelegt worden [Brownlee , M. et al., Science, 232:1629 (1986)]. Die Reaktion verläuft wie folgt.
- Zuerst reagiert die Aldehydgruppe der ringoffenen Struktur der Glucose mit einer Aminogruppe im Proteinmolekül unter Bildung einer Schiff-Base. Die erhaltene Schiff-Base ist instabil und wird über eine intramolekulare Reaktion rasch in in ein Amadori-Umlagerungsprodukt umgewandelt. Wenn dieses Protein längere Zeit im Körper verbleibt, erleidet das umgelagerte Produkt eine allmähliche Dehydratisierungsreaktion unter Bildung eines neuen Glucosederivates. Dieses Derivat bildet dann mit einer Vielzahl von Molekülen, einschließlich Proteinen, unter Bildung von Brücken unter den Molekülen irreversibel Vernetzungen aus, was zu Aggregationsprodukten, hauptsächlich von Proteinen, führt.
- Dieser Produkttyp, der von Folgereaktionen glycosylierter Proteine herrührt, wird gewöhnlicherweise AGE (Advanced Glycosylation End product) abgekürzt.
- Parallel zur Bildung der AGE wird die biologische Anpassungsfähigkeit des Proteins vermindert. Das Protein wird weniger löslich und beständiger gegen Proteasen und wird in vielen Fällen gelb-braun und fluoreszierend.
- Obgleich auch bei gesunden Menschen beobachtet, wird die Maillard-Reaktion ausgeprägt bei solchen mit Diabetes mellitus festgestellt, der durch erhöhte Blutglucose gekennzeichnet ist. Die Maillard-Reaktion ist insbesondere bei Proteinen mit geringer metabolischer Konversionsrate feststellbar, z.B. bei Kristallinen, welche die Strukturproteine in der Linse darstellen, und Kollagenen. Obgleich eine Vielzahl von Erkrankungen, z.B. Neuropathie, Katarakt, Nephropathie, Retinopathie, Arthrosklerose und Atherosklerose, als Komplikationen von Diabetes mellitus festgestellt werden, sind diese Erkrankungen den häufig bei alten Menschen festgestellten Erkrankungen weitgehend ähnlich.
- Es scheint daher, daß sogar bei einer normalen Konzentration an Blutzucker aus Proteinen mit einer langsameren Umsatzrate durch Glycosylierung mit Glucose ebenfalls allmählich AGE gebildet werden.
- Vor diesem Hintergrund sind Anstrengungen hinsichtlich der Suche nach Verbindungen unternommen worden, die die Maillard-Reaktion in lebenden Körpern unterdrücken können. Ein Beispiel dieser Bemühungen ist von Brownlee a.a.O. gezeigt worden, der berichtete, daß Aminoguanidin die Maillard-Reaktion in vitro unterdrückt und in vivo die AGE-Bildung in Arterienwänden diabetischer Ratten unterdrückt. In der japanischen Patentveröffentlichung Kokai Nr. 142114/87, ist vorgeschlagen worden, daß Aminoguanidin, α-Hydrazinohistidin und Lysin die aktive Carbonylgruppe der Amadori-Umlagerungsprodukte blockieren können, um die Bildung von AGE zu unterdrücken. Es ist auch beschrieben worden, daß verschiedene Verbindungen die Maillard-Reaktion unterdrücken können. Derartige Verbindungen sind unter anderem Thiosemicarbazide, 1,3-Diaminoguanidin und Benzoylhydrazin (japanische Patentveröffentlichung Kokai Nr. 56614/89) und verschiedene Derivate von Guanidin (japanische Patentveröffentlichung Kokai Nr. 83059/89).
- In den vorstehend zitierten Patentveröffentlichungen wurden Forschungen nach Inhibitoren der Maillard-Reaktion durchgeführt, wobei die Menge an AGE, dem Endprodukt der Maillard-Reaktion, als Indikator verwendet wurde. Der vorhegende Erfinder benutzte stattdessen die Inhibierung der Bildung des Amadori-Umlagerungsprodukts als Indikator bei der Untersuchung. Dies beruhte auf der Überlegung, daß eine deutlich ausgeprägte Unterdrückung der Maillard-Reaktion erwartet werden kann, wenn bereits die Bildung des Amadori- Umlagerungsprodukts unterdrückt wird, das der unmittelbare auslösende Faktor bei der Proteinaggregationsreaktion der Maillard-Reaktion ist.
- Bruggemann et al. [J. Bruggemann et al., Lebensm. Unters. Forsch., 137:137-143 (1968)] und Finot et al. [P.A. Finot et al., Experientia, 24:1097-1099 (1968)] berichteten, daß die Menge des im folgenden als "Furosin" bezeichneten E- N-(Furoyl-methyl)-L-lysins, das ein Amadori-Umlagerungsprodukt ist und bei der nicht-enzymatischen Glycosylierung des E-Aminorests von Lysin in Proteinen entsteht, als Indikator für die nicht-enzymatische Glycosylierung von Proteinmolekülen verwendet werden kann. Der Erfinder der vorliegenden Erfindung führte eine umfangreiche Untersuchung nach den optimalen Versuchsbedingungen zur Bildung von Furosin aus in Glucose-haltigem Wasser aufgelöstem Protein durch und bewertete verschiedene Verbindungen nach den so ermittelten Bedingungen hinsichtlich des Vorliegens und der Ausprägung eines inhibierenden Effekts auf die Furosinbildung.
- In der US 4,359,455 wird eine Testzusammensetzung zur Bewertung der Zahnkariesaktivität offenbart, die Resazurin im Gemisch mit einem aus Saccharose, Glucose und Fructose ausgewählten Saccharid umfaßt.
- G.A. Lutty offenbart in Toxicology and Applied Pharmacology (1978), 44, 225-249, die Verwendung von Resazurin und anderen Farbstoffen in bestimmten angiographischen Verfahren. Zur Bestimmung der akuten intravenösen Toxizität wurde Resazurin in destilliertem Wasser gelöst und in die Schwanzvene von Mäusen injiziert.
- Im Ergebnis fand der vorliegende Erfinder, daß einige der Chinolinchinonderivate einen starken inhibierenden Effekt aufweisen. Auf der Grundlage dieses Befundes wurde die Untersuchung fortgesetzt und diese führte zu dem Befund, daß eine bestimmte Klasse bekannter Verbindungen vergleichbar starke inhibierende Effekte auf die Furosinbildung hat.
- Diese Verbindungen sind unter anderem Chinolinchinone mit verschiedenen Substituentengruppen, Verbindungen des reduzierten Typs hiervon und andere Verbindungen, die von Chinon oder Chinolinchinon abgeleitet werden können. Die vorliegende Erfindung beruht auf diesen Befunden.
- Es ist daher eine Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung, pharmazeutische Zusammensetzungen als Inhibitoren der Maillard-Reaktion im menschlichen Körper bereitzustellen.
- Eine weitere Hauptaufgabe betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formeln (I) bis (IV) zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen des menschlichen Körpers, die sich auf dem Wege der Maillard-Reaktion entwickeln können. Diese Erkrankungen sind unter anderem diabetische Komplikationen, wie koronare Herzerkrankungen, periphere Durchblutungsstörungen, cerebrovaskuläre Erkrankungen, Neuropathie, Nephropatie, Arteriosklerose, Arthrosklerose, Katarakt und Retinopathie, und altersbedingte Erkrankungen, wie Atherosklerose, koronare Herzerkrankungen, cerebrovaskuläre Erkrankungen und Alterskatarakt.
- Somit umfaßt die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung im Gemisch mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger:
- (a) ein 4-Hydroxy-5,8-dioxochinolin-Derivat der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon:
- worin R&sub1; und R&sub2; jeweils für Wasserstoff, Methyl, Trifluormethyl, Caboxy, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl und R&sub3; für Wasserstoff oder Hydroxy stehen;
- (b) ein 4,5,8-Trihydroxychinolin-Derivat der Formel (II) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon:
- worin R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; wie oben definiert sind; (C) ein 3-Oxophenoxazin-Derivat der Formel (III) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon:
- worin R&sub4; und R&sub5; jeweils für Wasserstoff stehen oder durch Einbindung des C&sub1;- und C&sub2;-Kohlenstoffatoms einen kondensierten [2,1-b]-Pyridinring bilden, der gegebenenfalls mit einer Hydroxylgruppe und/oder einer Carboxylgruppe substituiert ist, und R&sub6; für Wasserstoff oder Hydroxy steht; oder
- (d) ein 3-Oxophenoxazin-N-oxid der Formel (IV) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon:
- worin R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie oben definiert sind; mit der Maßgabe, daß Resazurin nicht verwendet wird.
- Die Beispiele der pharmazeutisch akzeptablen Salze der vorstehend durch die Formeln (I) bis (IV) beschriebenen Ver bindungen sind unter anderem insbesondere deren Alkalimetallsalzel wie das Natriumsalz und Kaliumsalz, deren Erdalkalimetallsalze, wie das Calciumsalz und Magnesiumsalz, und deren Salze mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie Essigsäure und Maleinsäure.
- Salze, die als pharmazeutische Mittel akzeptabel sind, fallen unter die vorliegende Erfindung.
- Die erfindungsgemäßen Inhibitoren der Maillard-Reaktion können zur Behandlung oder Prophylaxe einer Vielzahl von vorstehend erwähnten Erkrankungen des menschlichen Körpers verwendet werden. Hierzu können die erfindungsgemäßen Inhibitoren der Maillard-Reaktion oral oder parenteral verabreicht werden. Die Inhibitoren können auch topisch, z.B. in Form von Augentropfen, aufgetragen werden.
- Die durch die Formeln (I) bis (IV) dargestellten Inhibitoren der Maillard-Reaktion (auch in Form ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze) können oral in einer Dosis von 1 bis 1000 mg/Tag, insbesondere 5 bis 200 mg/Tagl verabreicht werden. Zur Injektion kann die Dosis 0,1 bis 100 mg/Tag, insbesondere 1 bis 50 mg/Tag, betragen.
- Zur topischen Applikation in das Auge kann der erfindungsgemäße Inhibitor der Maillard-Reaktion in Form von Augentropfen aufgetragen werden, die den Inhibitor in einer Konzentration von 0,05 bis 5,0 % (Gew./Vol.), insbesondere 0,1 bis 2,0 % (Gew./Vol.) enthalten.
- Eine geeignete Dosis kann im Einzelfall gemäß der Art und Schwere der Erkrankungen und der Behandlungspläne aufgestellt werden.
- Der durch die Formeln (I) bis (IV) dargestellte Inhibitor der Maillard-Reaktion oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon kann z.B. zur oralen Verabreichung in die Form von Tabletten, Pillen, Pulver, Granulat oder Kapseln, zur Injektion in die Form einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen Lösung, Suspension oder Emulsion, oder zur topischen Verwendung in der Augenheilkunde in die Form von Augentropfen oder einer Augensalbe gebracht werden.
- Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung in Tablettenform können zweckmäßigerweise Bestandteile verwendet werden, die gewöhnlich in eine Tablettenzubereitung eingearbeitet werden.
- Derartige Bestandteile sind unter anderem z.B. Verdünnungsgrundlagen, wie Hydroxypropylcellulose, kristalline Cellulose, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon und Magnesiummetasilicataluminat, Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, zerfallsbeschleunigende Mittel, wie faseriges Calciumgluconat, und Lösungsvermittler, wie Glutaminsäure und Asparaginsäure.
- Zur Herstellung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung in Form einer wäßrigen Injektion können zweckmäßigerweise Bestandteile verwendet werden, die gewöhnlich in injizierbare Zubereitungen eingearbeitet werden. Derartige Bestandteile sind unter anderem z.B. Puffermittel, wie Phosphate, Konservierungsmittel, wie Chlorbutanol, Stabilisierungsmittel, wie Natriumsulfit, und Isotonisierungsmittel, wie Natriumchlorid.
- Zur Herstellung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung in Form von Augentropfen können zweckmäßigerweise Bestandteile verwendet werden, die gewöhnlich bei der Herstellung von Augentropfen eingearbeitet werden. Derartige Bestandteile sind unter anderem z.B. Puffersubstanzen, wie Phosphate, Borate und Acetate, Konservierungsmittel, wie Chlorbutanol und Benzalkoniumchlorid, Stabilisierungsmittel, wie Natriumsulfit und Natriumedetat, Isotonisierungsmittel, wie Natriumchlorid, Kaliumchlorid und Glycerin, und Lösungsvermittler, wie Polysorbat 80 und Cyclodextrine.
- Die durch die Formeln (I) bis (IV) dargestellten Inhibitoren der Naillard-Reaktion und pharmazeutisch akzeptable Salze davon unterdrücken bereits die Bildung des Amadon-Umlagerungsproduktes, den unmittelbaren auslösenden Faktor der Vernetzungen zwischen den Proteinmolekülen.
- Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können demzufolge nützlich zur Behandlung und Prophylaxe von diabetischen Komplikationen, wie koronaren Herzerkrankungen, peripheren Durchblutungsstörungen, cerebrovaskulären Erkrankungen, Neuropatie, Nephropatie, Arteriosklerose, Arthrosklerose, Katarakt und Retinopatie, und altersbedingten Erkrankungen, wie Atherosklerose, koronaren Herzerkrankungen, cerebrovaskulären Erkrankungen und Alterskatarakt, sein.
- Der Effekt der erfindungsgemäßen Inhibitoren der Maillard-Reaktion wurde wie folgt ermittelt.
- Es wurden die Verbindungen T-1 bis T-11 laut Beschreibung in Tabelle 1 getestet. Es sind bekannte Verbindungen und sie wurden wie folgt erhalten:
- T-1 wurde durch Wasserstoffperoxid-Oxidation von 4,5,6,8-Tetrahydroxychinolin in alkalischer wäßriger Lösung erhalten, das gemäß der Beschreibung der japanischen Patentveröffentlichung Nr. 2269/60 hergestellt wurde.
- T-2 und T-9 wurden nach dem von G.S. Bajwa et al. [Journal of Medicinal Chemistry, 16:134 (1973)] beschriebenen Verfahren aus 2,5-Dimethoxyanilin hergestellt.
- T-3 wurde durch Oxidation von T-2 nach einem üblichen Verfahren hergestellt.
- T-4, T-5 und T-6 wurden durch Oxidation, Hydrolyse bzw. Oxidation nach Hydrolyse von 4,5,8-Trihydroxy-2-methoxycarbonylchinolin hergestellt, das nach dem Verfahren von L. Baxter et al. [J.C.S. Perkin 1:2374-9 (1973)] aus 2,5-Dimethoxyanilin erhalten worden war.
- T-7 und T-8 wurden nach dem Verfahren von H. Link et al. [Helvetica Chimica Acta, 65:2645 (1982)] hergestellt.
- T-10 wurde im Handel gekauft (Resazurin; Nr. 19,930-3, Aldrich).
- T-11 wurde gemäß der Beschreibung der japanischen Patentveröffentlichung Nr. 1782/61 aus T-1 und o-Aminophenol hergestellt.
- Die nachstehend gezeigten Probelösungen wurden aus Rinderserumalbumin (Nr. A-8022, Sigma) (im folgenden als BSA bezeichnet), 50 mM Phosphatpufferlösung (pH 7,3) und den Testverbindungen T-1 bis T-11 und Aminoguanidin aseptisch hergestellt.
- Normalprobe: 20 mg/ml BSA in Pufferlösung;
- Kontrollprobe: 20 mg/ml BSA und 50 mM Glucose in Pufferlösung;
- Testprobe: 20 mg/ml BSA, 50 mM Glucose und 5 mM Testverbindung in Pufferlösung
- Die Probelösungen wurden 4 Wochen bei 37 ºC gehalten, und die Menge an Furosin, die durch nicht-enzymatische Glycosylierung gebildet wurde, wurde nach dem Verfahren von Schleicher et al. [J. Clin. Biochem., 19:81-87 (1981)] durch HPLC bestimmt. Hierzu wurden die Probelösungen nach der Reaktion dialysiert, und Aliquote von 1 ml wurden lyophilisiert und dann durch Zugabe von 1 ml 6 N Salzsäure und anschließendes 20-stündiges Erwärmen auf 100 ºC hydrolysiert. Nach Entfernung der Salzsäure durch Verdampfen wurde jeder Probe 1 ml Wasser zugesetzt, und die Proben wurden einer Filtration unter Verwendung eines Filters einer Porengröße von 0,45 µm unterzogen. Das Filtrat wurde als Probe für die HPLC verwendet. Für die Säule wurde ODS-120T (Toso) und als Eluierungs-25 mittel 7 mM Phosphorsäurelösung verwendet. Der Absorptionspeak, dessen Verhältnis der Peakflächen bei 280 mm/254 mm 3,9/1 betrug, wurde als der dem Furosin entsprechende Peak angesehen.
- Ausgehend von der Fläche des Furosinpeaks jeder Probe wurde die Inhibierungsrate der Furosinbildung durch die Testverbindung wie folgt berechnet.
- Inhibierungsrate (%) = (c - d) + (c - n) x 100
- c: Furosinpeakfläche der Kontrollprobe;
- d: Furosinpeakfläche der Testprobe;
- n: Furosinpeakfläche der Normalprobe.
- Wie in Tabelle 1 dargestellt, zeigte jede Testverbindung T-1 bis T-11 im Vergleich zu Aminoguanidin, einem bekannten Inhibitor der Maillard-Reaktion, einen ausgeprägt starken inhibierenden Effekt.
- Die folgenden Beispiele pharmazeutischer Zusammensetzungen sind lediglich zu Zwecken der Veranschaulichung angegeben. Jede hierbei verwendete Verbindung entspricht jeweils der in Tabelle 1 aufgeführten Verbindung.
- Gemäß der nachstehenden Rezeptur werden die Bestandteile vermischt und nach dem üblichen Verfahren zu Tabletten geformt. Wahlweise kann ein Zuckerüberzug ausgebildet werden.
- T-1 100 mg
- Lactose 80 mg
- Maisstärke 17 mg
- Magnesiumstearat 3 mg
- Gemäß der nachstehenden Rezeptur werden die Bestandteile vermischt und nach dem üblichen Verfahren zu Tabletten geformt. Wahlweise kann ein Zuckerüberzug ausgebildet werden.
- T-2 50 mg
- Maisstärke 90 mg
- Lactose 30 mg
- Hydroxypropylcellulose 25 mg
- Magnesiumstearat 5 mg
- Gemäß der nachstehenden Rezeptur werden die Bestandteile vermischt, granuliert und in einer Menge von 100 mg/Kapsel in Kapseln eingefüllt.
- T-5 10 mg
- Maisstärke 45 mg
- Lactose 20 mg
- Kristalline Cellulose 24 mg
- Talk 0,5 mg
- Magnesiumstearat 5 mg
- Gemäß der nachstehenden Rezeptur werden die Bestandteile nach dem üblichen Verfahren zur Auflösung vermischt. Die Lösung wird filtriert, in Gefäße eingefüllt und zur Sterilisation autoklaviert.
- T-7 20 mg
- Chlorbutanol 5 mg
- Wasser zur Inlektion auf 1 ml
- Gemäß der nachstehenden Rezeptur werden die Bestandteile nach dem üblichen Verfahren zur Auflösung vermischt, und die Lösung wird durch Filtration sterilisiert.
- T-10 0,5 g
- Borsäure 1,0 g
- Borax q.s.
- Natriumchlorid 0,25 g
- Dinatriumedetat 0,02 g
- Chlorbutanol 0,2 g
- Polysorbat 80 0,2 g
- Natriumsulfit 0,2 g
- Steriles gereiniqtes Wasser auf 100 ml
- Gemäß der nachstehenden Rezeptur werden die Bestandteile nach dem üblichen Verfahren zur Herstellung einer Augensalbe vermischt.
- T-11 0,5 g
- weiße Vaseline 100 g Tabelle 1 Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung)
Claims (5)
1. Pharmazeutisches Mittel, umfassend im Gemisch mit einem
pharmazeutisch akzeptablen Träger:
(a) ein 4-Hydroxy-5,8-dioxochinolin-Derivat der Formel (I)
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon:
worin R&sub1; und R&sub2; jeweils für Wasserstoff, Methyl, Trifluormethyl,
Carboxy, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl und R&sub3; für
Wasserstoff oder Hydroxy stehen;
(b) ein 4,5,8-Trihydroxychinolin-Derivat der Formel (II) oder
ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon:
worin R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; wie oben definiert sind;
(c) ein 3-Oxophenoxazin-Derivat der Formel (III) oder ein
pharmazeutisch akzeptables Salz davon:
worin R&sub4; und R&sub5; jeweils für Wasserstoff stehen oder durch
Einbindung des C&sub1;- und C&sub2;-Kohlenstoffatoms einen kondensierten
[2,1-b]-Pyridinring bilden, der gegebenenfalls mit einer
Hydroxylgruppe und/oder einer Carboxylgruppe substituiert ist,
und R&sub6; für Wasserstoff oder Hydroxy steht; oder
(d) ein 3-Oxophenoxazin-N-oxid der Formel (IV) oder ein
pharmazeutisch akzeptables Salz davon:
worin R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie oben definiert sind; mit der Maßgabe,
daß Resazurin nicht verwendet wird.
2. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 1, das in
Tabletten-, Pillen-, Pulver-, Granulat-, Kapsel-, Injektions-,
Augentropfen- oder Augensalbenform vorliegt.
3. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels,
wobei man eine pharmazeutisch wirksame Menge:
(a) eines 4-Hydroxy-5,8-dioxochinolin-Derivats der Formel (I)
oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon:
worin R&sub1; und R&sub2; jeweils für Wasserstoff, Methyl, Trifluormethyl,
Carboxy, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl und R&sub3; für
Wasserstoff oder Hydroxy stehen;
(b) eines 4,5,8-Trihydroxychinolin-Derivats der Formel (II)
oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon:
worin R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; wie oben definiert sind;
(c) eines 3-Oxophenoxazin-Derivats der Formel (III) oder eines
pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon:
worin R&sub4; und R&sub5; jeweils für Wasserstoff stehen oder durch
Einbindung des C&sub1;- und C&sub2;-Kohlenstoffatoms einen kondensierten
[2,1-b]-Pyridinring bilden, der gegebenenfalls mit einer
Hydroxylgruppe und/oder einer Carboxylgruppe substituiert ist,
und R&sub6; für Wasserstoff oder Hydroxy steht; oder
(d) eines 3-Oxophenoxazin-N-oxids der Formel (IV) oder eines
pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon:
worin R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie oben definiert sind; mit der Maßgabe,
daß Resazurin nicht verwendet wird, mit einem pharmazeutisch
akzeptablen Träger vermischt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei das Mittel in Tabletten-,
Pillen-, Pulver-, Granulat-, Kapsel-, Injektions-,
Augentropfen- oder Augensalbenform vorliegt.
5. Verwendung der Verbindungen der Formel (I), (II), (III)
oder (IV) nach Anspruch 1 einschließlich Resazurin zur
Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Behandlung oder
Prophylaxe von Erkrankungen des menschlichen Körpers, die sich
über die Maillard's Reaktion im menschlichen Körper entwickeln
können; wobei die Erkrankungen diabetische Komplikationen, wie
koronare Herzerkrankungen, periphere Durchblutungsstörungen,
cerebrovaskuläre Erkrankungen, Neuropathie, Nephropathie,
Arteriosklerose, Arthrosklerose, Katarakt und Retinopathie,
oder altersbedingte Erkrankungen, wie Atherosklerose, koronare
Herzerkrankungen, cerebrovaskuläre Erkrankungen und
Alterskatarakt, umfassen.
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