DE2923009A1 - Mittel zur prophylaxe und behandlung der fibrose - Google Patents

Mittel zur prophylaxe und behandlung der fibrose

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Description

Mittel zur Prophylaxe und Behandlung der Fibröse
Die Erfindung betrifft ein Medikament für die Prophylaxe oder Behandlung der Fibröse bei Warmblütern.
In den letzten Jahren wurden der anomalen Vermehrung oder Strukturveränderung von Kollagen und einer Reihe von Krankheiten mit den sich daraus ergebenden funk— tionellen Störungen von Organen, z.B. verschiedenen Fibrösen, insbesondere der Leberzirrhose, Lungenfibrose und Arteriosklerose, sowie verschiedenen Arten von Kollagenerkrankungen erhöhte Aufmerksamkeit gewidmet.
Hiermit ergab sich ein Bedürfnis für die Entwicklung von Arzneimitteln, die die Fibröse wirksam hemmen und unterdrücken. Eingehende Untersuchungen mit dem Ziel, neue und wirksame Medikamente zur Hemmung der anomalen Vermehrung von Kollagen zu entwickeln, führten zur
15 Feststellung, daß Verbindungen der Formel
HO-/ J -(CH2)n-C00H (I)
in der η für O oder 1 steht, oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze eine starke Hemmwirkung auf die Protokollagenprolylhydroxylase ausüben, die als eines der geschwindigkeitsbegrenzenden Enzyme bei der Biosynthese von Kollagen angesehen wird, und die Biosynthese von Kollagen spezifisch zu hemmen vermögen und daß daher diese Verbindungen als Mittel für die Prophylaxe und Behandlung der Fibröse, die eine Folge übermäßig starker Vermehrung des Kollagens ist, wertvoll sind. Die vorstehenden Feststellungen-führten zur Entwicklung des Fibrosemittels gemäß der Erfindung.
Die vorstehende Formel (I) umfaßt zwei Verbindungen,
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nämlich Protokatechusäure (η = 0) und Homoprotokatechusäure (n = 1), die beide bekannte Verbindungen sind. Die Verbindungen (I) können in Form von Salzen mit physiologisch unbedenklichen Basen, beispielsweise Alkalimetallen (Natrium, Kalium usw.) und Erdalkalimetallen (Calcium usw.) oder Ammonium, verwendet werden.
Um die Eignung der Verbindungen (I) gemäß der Erfindung als Fibrosemittel zu belegen, werden die hemmende Wirkung auf die Protokollagenprolylhydroxylase, die hemmende Wirkung auf die Biosynthese von Kollagen bei normalen Ratten und bei von Leberzirrhose befallenen Ratten sowie die entsprechenden Bestimmungsmethoden in Beispiel 1 beschrieben.
Die Verbindungen (I) und ihre physiologisch unbedenkliehen Salze werden zur Prophylaxe und Therapie der Fibröse von Geweben bei Warmblütern (z.B. Laboratoriums— tieren wie Kaninchen, Ratte, Maus usw., Haustieren wie Hund, Katze usw. sowie beim Menschen ■'verwendet.
Fibröse ist ein Gattungsbegriff, der alle auf übermäßig starke Vermehrung von Kollagen zurückzuführenden Krankheiten bezeichnet. Beispielsweise fallen hierunter Lungenfibrose, Leberzirrhose, Nierensklerose, Arteriosklerose, Sklerodermie, Myelofibrose, rheumatische Arthritis usw.(Hotchi: Naika (Internal Medicine, Tokyo) 41 (1978) 724).
Wenn die Verbindungen (I) oder ihre Salze zur Prophylaxe oder Therapie der vorstehend genannten Fibrösen verwendet werden, können sie unbedenklich oral oder parenteral als solche oder mit geeigneten Trägern, Hilfsstoffen, Verdünnungs- und Streckmitteln formuliert in Arzneiformen wie Pulvern, Granulat, Tabletten, Kapseln, Injektionslösungen usw. verabreicht werden. Jede Dosierungseinheit enthält im allgemeinen 50 bis 500 mg der Verbindung (I). Die richtige Dosierung hängt
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von Faktoren wie Krankheit, die zu behandeln ist, Zustand, Empfänger und Darreichungsweg ab, beträgt jedoch vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht bei oraler Verabreichung. Beispielsweise werden zweckmäßig etwa 300 bis 3000 mg täglich in 1 bis 3 geteilten Gaben oral verabreicht, wenn Leberzirrhose, Arteriosklerose oder rheumatische Arthritis beim erwachsenen Menschen als Krankheit zu behandeln sind.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert
Beispiel 1
1) Hemmende Wirkung auf die Protokollagenprolylhydroxylase
Verfahren zur Herstellung von Protokollagenprolylhydroxylase: Das Verfahren von K.I. Kivirikko u.Mitarb, und das Verfahren von J. Halme u.Mitarb, wurden teilweise modifiziert. (Siehe Journal of Biological Chemistry 242 (1967) 4007 und Biochimica et Biophysica Acta 198 (1970) 460.) 190 Hühnerembryos (14 Tage alt) wurden in 1600 ml NaCl-Glycin-Tris/tris(hydroxymethyl)-aminomethan7-HCl-Puffer, der 0,1% Polyäthylenglykolp-isooctylphenyläther ("Triton X 100") enthielt (pH 7,5), homogenisiert und zentrifugiert. Zu 2350 ml Überstand wurde Ammoniumsulfat gegeben. Die Fraktionen, die zu 15 bis 50% mit Ammoniumsulfat gesättigt waren, wurden aufgefangen, im gleichen, vorstehend genannten Puffer gelöst, gegen den gleichen Puffer dialysiert und durch Zugabe von Calciumphosphatgel zur inneren Lösung ausgefällt. Aus der Fällung wurde das Enzym mit Phosphatpuffer (pH 7,0) extrahiert. Der Extrakt wurde auf eine Säule von DEAE(Diäthylaminoäthyläther)-Cellulose aufgegeben. Die fraktionierte Elution wurde mit NaCl-Glycin-Tris-HCl-Puffer vorgenommen. Die enzymreichen Fraktionen, die 740 ml ausmachten, wurden zusammengegeben und zur
35 späteren Verwendung eingefroren.
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Methoden zur Bestimmung der Enzymaktivität und der Hemmwirkung: Die Methode von Y. Kikuchi u.Mitarb. (Biochemical Journal 115 (1969) 569 wurde unter Verwendung von (Pro-Pro-Gly)5·4 H3O /JProlin-Prolin-Glycin)5-4H2O/ als Substrat allgemein befolgt (Protein Research Foundation, Osaka, Japan, Code-Nr. 4005).
In ein verschlossenes Reagenzglas, in das Filterpapier, das mit Hyamin (Hydroxid von Hyamin 10-X (Packard Instrument Co.)) imprägniert war , gehängt war, wurden 1,5 ml eines Reaktionsgemisches gegeben, das 50 uMol Tris-HCl-Puffer (pH 7,8), 0,IuMoI 1- C-oc-Ketoglutarat (0.016.U Ci), 0,5 nMol Ascorbat, 0,1AiMoI Eisen(II)-ammoniumsulfat, 4,0mg durch Hitze denaturiertes Rinderserumalbumin, 0,1 mg kristalline Rindsleberkatalase, 0,15 uMol Dithiothreitol, 0,15 mg (Pro-Pro-Gly)5·4 H3O, 0,5 ml der Enzymlösung und 0,1 ml Methanol oder Methanollösung, die einen Inhibitor enthielt, enthielt. Die Reaktion wurde 30 Minuten bei 37°C unter Schütteln durchgeführt. Sie wurde durch Zusatz von 0,5 ml 25%iger Trichloressigsäure abgebrochen, worauf die enzymatische Aktivität durch Messen der Radioaktivität des im Filter-
14 papier festgehaltenen freigegebenen COp bestimmt wurde.
Die Hemmwirkung jeder Verbindung (I) ist als Konzentration (HWj-n) der Verbindung, die zur 50%igen Hemmung der enzymatischen Aktivität in Abwesenheit des Inhibitors erforderlich war, angegeben.
Die HW,_0-Werte der Verbindungen für Protokollagenprolylhydroxylase sind in Tabelle 1 genannt.
Tabelle 1 30 Verbindung HW50 (ug/ml)
Protokatechusäure 3
Homoprotokatechusaure 3
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2)Hemmunq der Biosynthese von Kollagen bei normalen Ratten
Nach der teilweise modifizierten Methode von R.A. Salvador u.Mitarb. (Archives of Biochemistry and Biophysics 174 (1976) 382) wurde der nachstehend beschriebene Versuch mit SD-Ratten (weiblich, 3 Wochen alt) in Gruppen von je 4 Tieren durchgeführt.
Die in 4%iger Gummiarabikumlösung in physiologischer Kochsalzlösung suspendierte Testverbindung wurde den Ratten intraperitoneal in Dosen von 100 mg/kg in Abständen von 24 Stunden an sechs aufeinanderfolgenden Tagen verabreidit. Während der letzten 3 Tage wurden pro Ratte 5 Ajg 17-ß-Östradiol in 5% Äthanol-Kochsalzlösung oder 5% Äthanol-Kochsalzlösung eine Stunde nach der Verabreichung der Verbindung (I) verabreicht. Am 7. Tag wurden alle Ratten getötet. Der Uterus wurde herausgeschnitten, mit Äthanol-Diäthyläther gewaschen, 2 Stunden bei 600C getrocknet und zur Ermittlung des Trockengewichts gewogen. Das trockene Präparat wurde mit 3 ml 6n-HCl 22 Stunden bei 1100C hydrolysiert und dann zur Entfernung der Salzsäure zur Trockene eingeengt. Die Gesamtaminosäure im Hydrolysat wurde durch Ninhydrinreaktion bestimmt. Aus diesem Wert wurde der Gesamt— eiweißgehalt der Uteri als Leucinäquivalent berechnet.
Die Menge Hydroxyprolin im Hydrolysat wurde nach der Methode von Blumenkrantz u.Mitarb. (Analytical Biochemistry 63 (1975) 33l) ebenfalls gemessen und zur Ermittlung der Kollagenmenge mit 7,23 multipliziert. Die Menge des Nichtkollagenproteins wurde durch Subtraktion der Kollagenmenge von der Gesamtproteinmenge berechnet.
Die hemmende Wirkung dieser Verbindung auf die Synthese von Kollagen und Nichtkollagenprotein in den Uteri der mit 17-ß-Östradiol stimulierten unreifen Ratten ist als
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prozentuale Verminderung der Mengen an Kollagen und Nichtkollagenprotein angegeben. Die Hemmungsrate wird nach der als Fußnote zu Tabelle 2 angegebenen Gleichung berechnet. Die Hemmwirkungen der Verbindung auf die Biosynthese von Kollagen sind in Tabelle 2 genannt.
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Tabelle
CD CD 00
Behandelte Gruppen
Kontrollgruppe (1) (5% Äthanol-Kochsalzlösung)
Kontrollgruppe (2) 17-ß-Östradiol
17-ß-Östradiol + Protokatechusaure
•Hemmungsrate (%) =
Körpergewicht Gesamtprotein Gesamtkollagen Hemmungsrate (%)*
der Ratten am (mg/Uterus) (mg/Uterus) Kollagen Nicht-7. Tag, g kollagenprotein
86+4
82 + 4
13,9 _+ 1,6
28,6 +_ 7,4
3,12 _+ 0,48
4,39 _+ 0,16
_+ 3 25,4 _+ 2,2 3,31 +_ 0,37 85 15
Wert für Kontrollgruppe (2) - Wert für behandelte Gruppe
Wert für Kontrollgruppe (2) - Wert für Kontrollgruppe (l)
χ 100
IS5 CO
Ca) O O CD
Es ist allein schon aus Tabelle 2 ersichtlich, daß trotz schwacher Hemmung der Biosynthese von Nichtkollagenprotein die Verbindung (I) die Biosynthese von Kollagen stark hemmt.
3) Wirkung der Verbindung (I) auf die Biosynthese von Kollagen bei mit Tetrachlorkohlenstoff hervorgerufener Leberzirrhose
Auslösung von Leberzirrhose bei Ratten: Männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von etwa 150 g
10 wurden in drei Gruppen eingeteilt.
Die erste Gruppe erhielt sowohl 10% CCl^-Olivenöl-Gemisch (1 ml/Ratte) als auch die Verbindung (I) (100 mg/kg) intraperitoneal dreimal wöchentlich für insgesamt 10 Dosen. Die zweite Gruppe erhielt 10% CCl4-Olivenöl-Gemisch (1 ml/Ratte) und die dritte Gruppe Olivenöl (1 ml/Ratte) intraperitoneal dreimal wöchentlich für insgesamt 10 Dosen. Die Ratten wurden zwei Tage nach der letzten Injektion getötet. Die Lebern wurden für die Bestimmungen sofort entnommen.
Test zur Ermittlung der Protokollagenprolylhydroxylase-Aktivität:
Ein 10%iges Homogenisat der Leber wurde in 20 mMol/1 Tris-HCl-Puffer (pH 7,5), der 0,2 Mol/l NaCl, 0,1 Mol/l Glycin, 5 χ 1O~5 Mol/l 1,4-Dithiothreitol und 0,1% Polyäthylenglykol-p-isooctylphenyläther (Triton X-100) enthielt, unter Verwendung eines Polytron-Homogenisators hergestellt. Das Homogenisat wurde 20 Minuten bei 15.000 g zentrifugiert. Am klaren Überstand wurde die Protokollagenprolylhydroxylase-Aktivität nach der Methode von Hutton u.Mitarb, bestimmt (Analytical Biochemistry 16 (1966) 384). Der Proteingehalt des Homogenisats wurde nach der Methode von Lowry u.Mitarb. (Journal of Biological Chemistry 193 (1951) 265) unter Verwendung von Rinderserumalbumin als Standard gemessen.
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Kontrol!gruppe
(Olivenöl)		 472 ± 71
CCl4 -. 2802 +_ 250
CCl4 + Protokatechu-
säure		 1463 + 236
■Bestimmung des Hydroxy prol-ingehal-ts: · * ■-- --
Der Hydroxyprolingehalt der Lebern wurde in Sn-HCl-■ Hydrolysat (1100C, 22 Stunden) nach der Methode von Blumenkrantz u.Mitarb, bestimmt.
-.·"- Die spezifische Aktivität dter"i?-rot.ofcol-lagenprolyi-' ".hydroxylase und der .Hytiroxyprolingenalt der mit der Verbindung behandelten Lebern- s'ind in Tabelle" 3 genannt.
Tabelle 3
Gruppe Prolylhydroxylase Hydroxyprolin
(ZpM*/mg Protein) (ug/mg Leber)
0,21 _+ 0,02 1,08 ± 0,22
"* säure 1463 _+ 236 .0,70 +_ 0,09
•Zerfall pro Minute, .
Tabelle 3 zeigt eindeutig, daß die Protokollagenprolylhydroxylase-Aktivität und der Hydroxyprolingehalt der mit der Verbindung (I) behandelten Lebern im Vergleich zu den Vierten für die unbehandelten Lebern stark gesenkt waren.
Es wird somit vermutet, daß die hemmende Wirkung der Verbindungen (I) für Kollagen spezifisch ist. Dies läßt wiederum erkennen, daß die Verbindungen (I) durch die Hemmung der Biosynthese von Kollagen in tierischen Geweben wertvoll für die Prophylaxe und Therapie der Fibröse, z.B. der Leberzirrhose, die durch übermäßige Vermehrung des Kollagens verursacht wird, ist.
4) Akute Toxizität
Protokatechusäure wurde 4 Wochen alten männlichen Mäusen in Gruppen von je 5 Tieren intraperitoneal verabreicht. Die Tiere wurden 8 Tage unter Beobachtung gehalten. Die hierbei festgestellten LD5Q-Werte betrugen >400 mg/kg.
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Beispiel 2
Typische Formulierungen für die Verbindung (I) als Arzneimittel für die Prophylaxe oder Therapie der Fibröse sind nachstehend genannt.
1. Tabletten
300 mg Protoketechusäure, 47 mg Lactose, 40 mg Maisstärke, 12 mg Hydroxypropylcellulose-L und 1 mg Magnesiumstearat werden gemischt und in bekannter Weise tablettiert (Naßverfahren).
2. Kapseln
1) Homoprotokatechusäure
2) Lactose
3) Maisstärke
4) Magnesiumstearat
500 mg pro Kapsel Die Bestandteile (1), (2), (3) und die Hälfte von (4) werden gemischt und granuliert. Dann wird die restliche Hälfte von (4) zugesetzt und die gesamte Masse in Gelatinekapseln Nr. 1 (Japanese P.harmacopoeia, 8th Rev.) gefüllt.
3. Kapseln
1) Natriumprotocatechuat 350 g
2) Maisstärke 700 g
3) Talkum 75 g
Alle Komponenten werden innig gemischt und in 1000 Gelatinekapseln gefüllt. Jede gefüllte Kapsel enthält 350 mg des aktiven Ingrediens (I).
300 mg
135 mg
60 mg
5 mg
909881/0654 °™&νλι inspected

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    . Arzneimittelzubereitung für die Prophylaxe oder Therapie der auf übermäßig starke Vermehrung von Kollagen bei Warmblütern hervorgerufenen Fibröse, enthaltend eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel
    HO-/"V-(CH2)n-COOH
    in der η für 0 oder 1 steht, oder ihres pharmazeutisch unbedenklichen Salzes und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger, Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Streckmittel für das aktive Ingrediens.
    Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß η den Wert 0 hat, d.h. die Verbindung Protokatechusäure ist.
    Arzneimittelzubereituntj nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Fibröse Lungenfibrose, Leberzirrhose, Nierensklerose, Arteriosklerose, Sklerodermie oder rheumatische Arthritis ist.
    909881/0654
    Telefon: (0221) 131041 Tel··«- 8887307 dorn d · Telegramm: Dompatenl Köln
    Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Fibröse Lungenfibrose ist.
    Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Fibröse Leberzirrhose ist.
    Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1 bis 5 in Form von Pulvern, Granulat, Tabletten, Kapseln oder Injektionslösungen.
    909881/065*
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