DE3907688C2 - Salze von ungesättigten Fettsäuren mit Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie die Verwendung der ersteren und von weiteren derartigen Salzen - Google Patents

Salze von ungesättigten Fettsäuren mit Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie die Verwendung der ersteren und von weiteren derartigen Salzen

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Description

Die Erfindung betrifft neue Salze von ungesättigten Fettsäuren und ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie die Verwendung dieser Verbindungen und von weiteren derartigen Salzen derselben ungesättigten Fettsäuren.
Die mehrfach ungesättigten ω-3-Fettsäuren, wie 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) und 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA) haben, wie schon mehrfach beobachtet wurde, eine Wirkung gegen Viren. In seinen in vitro vorgenommenen Versuchen wurde von Szads (Antimicrobial Agents and Chemotherapy 12 [1977], 523 gezeigt, daß diese Fettsäuren Replikation der Viren zu verhindern vermögen. Diese Tatsache wurde von Reinhardt und Mitarbeitern (J. of Virology 25 [1978], 479), von welchen die Replikationshemmung am Bakteriophagen PR4 untersucht wurde, bestätigt.
In der US-PS 45 13 008 ist die antivirale Wirkung der mehrfach ungesättigten Fettsäuren, darunter auch die der 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) und der 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA), ausführlich beschrieben. In Tierversuchen mit Mäusen und Meerschweinchen wurde die Wirkung von 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) und 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA) mit der Wirkung des zur Zeit am häufigsten angewandten antiviralen Mittels, des 9-[2′-(Hydroxy)-äthoxymethyl]-guanines {Acylovir®} verglichen. Es konnte gezeigt werden, daß insbesondere die 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA) enthaltenden Präparate gegen Herpesviren vorteilhafter waren als das 9-[2′-(Hydroxy)-äthoxymethyl]-guanin.
Im Fachschrifttum befassen sich noch zahlreiche Verfasser mit der antiviralen Wirkung von 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA), zum Beispiel Whitaker und Mitarbeiter (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 76 [1979], 5919 sowie Goodnight und Mitarbeiter (Arteriosclerosis 2 [1982], 87 und Yoshiaki (Biochimica et Biophysica Acta 80 [1984], 793).
Von Prickett und Mitarbeitern (Immunology 46 [1982], 819) wurde gezeigt, daß die 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) als ein Homologes der Arachidonsäure die humorale Immunantwort stimuliert. Die auf Eialbumin einsetzende spezifische IgG- und IgE-Produktion in Sprague-Dawley-Ratten (Inzucht) steigt bei Verabreichung von an 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) reicher Diät auf den 4- bis 8fachen Wert des Blind- beziehungsweise Kontrollversuches an. Gemäß dem genannten Artikel induziert die an 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) reiche Diät eine erhöhte Antikörper-Antwort. Die Untersuchungen zeigten weiterhin, daß die 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) ihre Wirkung über die Hemmung des suppressiv wirkenden Prostaglandin-Systemes ausübt, das heißt die Altersimmunschwäche und sonstige krankhafte Prozesse, wie autoimmune Prozesse und Tumorgenese, zu hemmen beziehungsweise zu korrigieren vermag. Diese Feststellungen werden auch durch die Arbeiten von Kelley und Mitarbeitern (J. of Immunol. 134 [1985], 1914 und Homey und Mitarbeitern (Clin. Exp. Immunol. 65 [1986], 473) gestützt.
Seit langem ist durch die in vitro vorgenommenen Untersuchungen von Pearson und Mitarbeitern (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 79 [1952], 409) bekannt, daß l-Lysin auf das Virus der Enzephalomyelitis hemmend wirkt. Später wurde von Tankersley (J. Bact. 87 [1964], 609) festgestellt, daß Lysin unter in vitro Bedingungen in menschlichen Zellen die Replikation des Virus Herpes simplex (HSV) verhindert. Von Kagan wurde 1974 auf Grund seiner an Menschen vorgenommenen Versuche gezeigt (The Lancet 1 [1974], 137), daß die sowohl durch oralen als auch durch genitalen Herpes simplex verursachten Schädigungen durch eine Behandlung mit l-Lysin sehr schnell verschwinden (The Lancet 1 [1974], 137).
Von Griffith und Mitarbeitern (Dermatologica 156 [1978], 257) wurde unter Einbeziehung von 45 Patienten die therapeutische Wirkung von l-Lysin in verschiedenen Dosen während verschieden langer Behandlungszeiten an mit HSV I und HSV II infizierten Kranken untersucht. Das Alter der Patienten (in erster Linie Frauen) lag zwischen 8 und 60 Jahren. Von den Verfassern wurde festgestellt, daß das l-Lysin auf HSV nur supprimierend wirkt, jedoch nicht heilt.
In DE-OS 36 33 453 A1, Seite 2, Zeilen 55 bis 57 ist angegeben, daß die Verwendung von Verbindungen von mehrfach ungesättigten Fettsäuren mit Lysin oder Arginin in Zusammensetzungen ungünstig ist, da diese Zusammensetzungen von der Haut schlecht vertragen werden. Daher wird die Verwendung von Verbindungen von gesättigten und einfach ungesättigten Fettsäuren mit Lysin und Arginin in Zusammensetzungen für kosmetische, dermatologische und Nahrungsmittelzwecke empfohlen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Salze, welche die günstigen Wirkungen der ungesättigten Fettsäuren, wie 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) und 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA), und der Aminosäuren, wie Ornithin und Histidin, in sich vereinen und stärker wirken als alle bisher bekannten antiviralen Mittel und ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie die Verwendung dieser Verbindungen und von weiteren derartigen Salzen derselben mehrfach ungesättigten Fettsäuren zu schaffen.
Die Erfindung beruht auf der überraschenden Feststellung, daß die Salze von mehrfach ungesättigten Fettsäuren mit Aminosäuren beziehungsweise deren Derivaten, eine starke antivirale und immunstimulierende Wirkung aufweisen.
Gegenstand der Erfindung sind daher Salze von ungesättigten Fettsäuren mit Aminosäuren der allgemeinen Formel
worin
R für einen mindestens 2 Doppelbindungen aufweisenden geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit einer Kettenlänge von C₁₇ bis C₂₃ steht, wobei
der Rest einer ω-3-ungesättigten Fettsäure ist, und
A eine der im lebenden Organismus vorkommenden Aminosäuren Tyrosin, Alanin, Serin, Histidin, Ornithin, Asparaginsäure, Glutaminsäure oder Prolin, ihre geradkettigen oder verzweigten C1-4-Alkylester, ihre Carbonsäureamide oder ihre Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumionsalze bedeutet.
Gegenüber dem Abraten von der Verwendung von Verbindungen von mehrfach ungesättigten Fettsäuren mit Lysin und Arginin in Zusammensetzungen für kosmetische, dermatologische und Nahrungsmittelzwecke in DE-OS 36 33 453 A1 ist der Gegenstand der Erfindung besonders überraschend.
Vorzugsweise ist der Alkylrest, für den R steht, ein solcher mit 4 bis 6, insbesondere 5 oder 6, Doppelbindungen.
Es ist auch bevorzugt, daß der Alkylrest, für den R steht, ein solcher mit 19 bis 23, insbesondere 19 bis 21, Kohlenstoffatomen ist.
A ist zweckmäßig eine der oben festgelegten Aminosäuren der l-Form oder ein wie oben festgelegtes Derivat einer solchen.
Von den Aminosäuren und ihren Derivaten sind auch deren Hydrate und Salze, wie Hydrochloride, umfaßt.
Vorzugsweise ist die Alkylgruppe der C1-4-Alkylester, für welche A stehen kann, eine solche mit 1 oder 2, insbesondere 1, Kohlenstoffatom(en).
Es ist auch bevorzugt, daß die Alkalisalze, für welche A stehen kann, Natrium- oder Kaliumsalze sind. Als Erdalkalisalze sind Calcium- und Magnesiumsalze bevorzugt.
Besonders bevorzugte Aminosäurederivate, für welche A stehen kann, sind Glutamin und Asparagin, vor allem das erstere.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Salze, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Aminosäure A oder ein wie oben festgelegtes Derivat derselben mit einer oder mehreren ungesättigten Fettsäure(n) der allgemeinen Formel
worin
R die die oben angegebene Bedeutung hat,
in ein polares Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch umgesetzt wird.
Ferner ist Gegenstand der Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Salze und/oder von Salzen der allgemeinen Formel I, in welcher A für eine der im lebenden Organismus vorkommenden Aminosäuren Lysin oder Arginin, ihre geradkettigen oder verzweigten C1-4-Alkylester, ihre Carbonsäureamide oder ihre Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalze steht, bei der Bekämpfung von Viren und der Immunstimulierung.
Auch hinsichtlich der erfindungsgemäß verwendeten Salze mit Lysin oder Arginin gelten die oben bezüglich der neuen erfindungsgemäßen Salze angegebenen Bevorzugungen. So ist zweckmäßig beispielsweise Lysin der l-Form. Auch ist beispielsweise von Lysin auch das Lysin-monohydrat umfaßt.
Nach einer besonders bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung wird das Salz ein solches von 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) mit l-Lysin eingesetzt. Nach einer anderen besonders bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung wird als Salz ein solches von 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA) mit l-Lysin eingesetzt. Nach einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung wird als Salz ein solches eines Gemisches von 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) und 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA) mit l-Lysin eingesetzt.
Die erfindungsgemäß verwendeten Salze können analog wie die neuen erfindungsgemäßen Salze hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen beziehungsweise erfindungsgemäß verwendeten Salze haben wie bereits erwähnt wertvolle pharmakologische, insbesondere antivirale und immunstimulierende Wirkungen.
Die Wirksamkeit und die auf Zellkulturen etwaig ausgeübte Toxizität der erfindungsgemäßen beziehungsweise erfindungsgemäß verwendeten Salze wurden an Hand der auf die Vermehrung und Morphologie von Hep-2-Zellkulturen (epitheliale Tumorzellinie menschlichen Ursprunges) ausgeübten Wirkung untersucht. Das am intensivsten untersuchte Salz war das von l-Lysin mit einem Gemisch mehrfach ungesättigter ω-3-Fettsäuren, welches 44,6 Gew.-% 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA) und 27,6 Gew.-% 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) enthielt. Zur Durchführung der Versuche dienten Gewebekulturplatten aus Kunststoff, von denen jede 6 × 4 Vertiefungen mit je 1,9 cm² Grundfläche aufwies.
Aus der zu untersuchenden Substanz wurde mit Eagle® MEM-Medium eine Stammlösung mit einer Konzentration von 10 mg/ml hergestellt. Die klare überstehende Flüssigkeit der Stammlösung wurde zunächst auf das Doppelte verdünnt. Mit der erhaltenen Lösung wurde die doppelte Verdünnung noch 2mal wiederholt, wodurch die in der folgenden Tabelle 1 zusmmengestellten Lösungen abnehmender Konzentration erhalten wurden (Lösungen 1 bis 5). Die Zellkulturen wurden mit je 1 ml Lösung behandelt.
Lösung Nr.
Wirkstoffgehalt in µg/ml
1
10 000
2 1000
3 500
4 250
5 125
Die Einwirkungszeit betrug 1 Stunde, dann wurden die Kulturen mit einer phosphatgepufferten Kochsalzlösung 2mal gewaschen. Danach wurde Nährflüssigkeit zu den Kulturen zugegeben. Nach 24 Stunden wurde mit Methanol fixiert, dann wurden die Kulturen mit einer 4gew.-%igen äthanolischen Giemsa-Lösung angefärbt und die Morphologie der Zellen wurde mit einem Lichtmikroskop untersucht. Es erwies sich, daß die untersuchte Substanz erst in einer Konzentration von mehr als 500 µg/ml toxisch ist.
Die Hemmwirkung auf die Virenvermehrung wurde auf die oben beschriebene Weise an Hep-2-Zellen untersucht. Zur Infektion wurde das Virus Herpes simplex I in einer Konzentration von annähernd 1000 PFU (plaque forming unit) verwendet. Aus der zu untersuchenden Substanz wurden Lösungen mit Konzentrationen von 1000, 500 und 250 µg/ml bereitet und diese wurden in einer Menge von jeweils 0,1 ml zu der unverdünnten Virensuspension zugegeben. Die Ansätze wurden 1 Stunde lang bei 37°C bebrütet. Dann wurden die Zellen mit dem zusammen mit der zu untersuchenden Substanz vorbebrüteten Virus behandelt, und die cytopathologischen Veränderungen wurden 7 Tage lang beobachtet.
Es wurde festgestellt, daß die genannte untersuchte erfindungsgemäße verwendete Substanz in Konzentrationen von 500 und 250 µg/ml die Vermehrung des Virus unmittelbar hemmt, der auf 0,1 ml bezogene negative Logarithmus der cytopathologischen Dosis, das heißt neg. log. CPD₅₀, betrug 1,75, während der neg. log. CPD₅₀ der unbehandelten Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollvirenkultur bei 4,5 lag. Auf den Blind- beziehungsweise Kontrollversuch bezogen übersteigt der Wert der Virushemmung 2 Größenordnungen. Unter den gleichen Bedingungen zeigten 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) und 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA) keine wahrnehmbare Hemmwirkung, während Lysin für sich die Replikation des Virus zwar hemmte, diese Hemmwirkung jedoch nur etwa 1 Größenordnung ausmachte.
In auf die gleiche Weise vorgenommenen in vitro-Versuchen wurde auch das Vaccina-Virus behandelt. Der auf die angegebene Weise ermittelte infektive Titer, das heißt neg. log. CPD₅₀, des behandelten Virus betrug 1,75, der des unbehandelten Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollvirus war 5,5, das heißt die genannte untersuchte erfindungsgemäße verwendete Substanz hemmte die Virusvermehrung um 3 Größenordnungen, bezogen auf den Blind- beziehungsweise Kontrollversuch.
Die auf das Immunsystem ausgeübte Wirkung der erfindungsgemäßen bzw. erfindungsgemäß verwendeten Salze wurde in vitro an Hand der Aktivierung von Lymphozyten durch polyklone Mitogene an der Blast-Transformation der Lymphozyten untersucht. Eine mittels des Fico-Uromiro-Gradienten (Scand. J. Clin. Lab. Invest. 21 [1968], 97) gewonnene Lymphozyten-Zellpopulation wurde in die Vertiefungen flacher Platten pipettiert, und zu jeder der parallelen Kulturen wurden 25 µg/ml Concanavalin A (Merck Index, 10th Edition, 1983, Nr. 2460) beziehungsweise Concavalin und dann die 0,1, 1,0 beziehungsweise 10 µg/ml Wirkstoff enthaltenden Lösungen der zu untersuchenden Substanzen zugegeben. Als Blind- beziehungsweise Kontrollversuch diente eine Kultur, zu der nur 25 µg/ml Concanavalin A (Merck Index, 10th Edition, 1983, Nr. 2460) beziehungsweise Concavalin zugegeben wurden. Die Platten wurden in einer 5 Vol.-% CO₂ enthaltenden Atmosphäre 72 Stunden lang bei 37°C bebrütet. In der 64sten Stunde wurden zu jeder Probe 0,4 µCi ³H-Thymidin zugegeben. Nach Ablauf der 72 Stunden wurden die Kulturen auf Glasfiltern filtriert. Die Filter wurden in Scintillationsküvetten eingebracht und in je 5 ml Toluol, das ein Fluoreszenzmittel enthielt, mit einem die β-Strahlung messenden Zähler untersucht. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 zusammengestellt.
Aus den Untersuchungen geht hervor, daß die erfindungsgemäßen beziehungsweise erfindungsgemäß verwendeten Salze von Aminosäuren, insbesondere die von l-Lysin und l-Tyrosin, mit dem Gemisch aus mehrfach ungesättigten Fettsäuren, eine starke immunstimulierende Wirkung haben, während die einzelnen Bestandteile für sich angewendet entweder keine oder nur eine schwache signifikante Wirkung zeigten.
Zur Gewinnung der im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangssubstanzen verwendbaren ungesättigten ω-3-Fettsäuren mit einer Kettenlänge der Alkylkette von C₁₈ bis C₂₄ kommen in erster Linie die aus den Fischen der Nordsee, zum Beispiel dem Lachs und dem Dorsch und ferner aus Sardinen beziehungsweise die aus der Leber dieser Fische gewinnbaren Öle in Frage, es können jedoch auch Fischöle aus Süßwasserfischen verwendet werden. Aus den Ölen können die ungesättigten ω-3-Fettsäuren in an sich bekannter Weise (JACS 59 [1982], 117) gewonnen werden.
Die erfindungsgemäßen beziehungsweise erfindungsgemäß verwendeten Salze können als Arzneimittel, welche 1 oder mehr erfindungsgemäße(s) bzw. erfindungsgemäß verwendete(s) Salz(e) als Wirkstoff(e), gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Träger-, Streck- und/oder Hilfsstoff(en), enthalten, vorliegen. Sie liegen zweckmäßig als Arzneimittelpräparate vor. Diese können nach üblichen Verfahrensweise in der Weise hergestellt werden, daß das beziehungsweise die erfindungsgemäße(n) beziehungsweise erfindungsgemäß verwendete(n) Salz(e) mit 1 oder mehr pharmazeutisch üblichen Träger-, Streck- und/oder Hilfsstoff(en) vermischt werden. Aus den erhaltenen Mischungen können Kapseln, Tabletten, Dragees oder andere Darreichungsformen zubereitet werden. Als Träger- und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel Lactose, Stärke und Magnesiumstearat in Betracht. Zur Vermeidung einer Oxydation dieser Arzneimittelpräparate können als die Haltbarkeit erhöhende Mittel Antioxidantien, zum Beispiel α-Tocopherol, (Vitamin E), Glutathion und/oder herkömmliche Antioxidantien, wie Butylhydroxytoluol, verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen beziehungsweise erfindungsgemäß verwendeten Salze und die aus ihnen bereiteten Arzneimittel haben folgende Hauptvorteile:
  • a) Sie können bei akuten Virusinfektionen, besonders vorteilhaft im Falle der Infektion mit Herpes simplex, zum Zurückdrängen der im Anfangsstadium befindlichen Infektion verwendet werden.
  • b) Da sie das Immunsystem stimulieren, können sie auch gegen Retroviren, zum Beispiel gegen das Immunmangelsyndrom (AIDS), das durch HTLV III und HTLV IV verursacht wird, angewandt werden.
  • c) die erfindungsgemäßen beziehungsweise erfindungsgemäß verwendeten Salze sind ausschließlich aus physiologisch essentiellen Wirkstoffen natürlichen Ursprunges aufgebaut, das heißt, daß sie, falls die Gefahr einer Virusinfektion besteht oder das Immunsystem angegriffen ist, auch über lange Zeit hindurch präventiv oder als Kur verabreicht werden können.
  • d) Sie wirken auch von innen, das heißt von der in der antiviralen Therapie üblichen, unbequemen äußerlichen Behandlung kann abgegangen werden.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
164 g (1 Mol) l-Lysin-monohydrat werden in 500 ml Wasser bei Raumtemperatur gelöst und zu der erhaltenen Lösung 320 g (etwa 1 Mol) eines Gemisches ω-3-ungesättigter Fettsäuren (das Gemisch enthält 27,6 Gew.-% EPA, 44,6 Gew.-% DHA und 0,1 Gew.-% Vitamin E) während 5 Minuten zugetropft. Das Gemisch wird unter schwachem Erwärmen (40°C) in einer Stickstoffatmosphäre 3 Stunden lang gerührt und dann unter Vakuum (4000 bis 5300 Pa) eingedampft. So werden 465 g eines kristallinen Salzes, dessen Fettsäurezusammensetzung mit der der Ausgangssubstanz übereinstimmt, erhalten. Schmelzpunkt: 188 bis 195°C (unter Zersetzung).
Beispiel 2
155 g (1 Mol) l-Histidin werden bei Raumtemperatur in 450 ml Wasser gelöst und der erhaltenen Lösung 320 g (etwa 1 Mol) des Fettsäuregemisches gemäß Beispiel 1 während 5 Minuten zugetropft. Es wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise aufgearbeitet. So werden 471 g einer kristallinen Substanz, die bei 192 bis 200°C (unter Zersetzung) schmilzt, erhalten.
Beispiel 3
Es wird auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise gearbeitet, jedoch statt l-Histidin 133 g l-(+)-Ornithin verwendet. So werden 449 g einer kristallinen Substanz, die bei 189 bis 195°C (unter Zersetzung) schmilzt, erhalten.
Beispiel 4
1,64 g (0,01 Mol) l-Lysin-monohydrat werden bei Raumtemperatur in 5 ml Wasser gelöst und zur erhaltenen Lösung 3,02 g (0,01 Mol) Eicosapentaensäure in kleinen Portionen zugegeben. Das Gemisch wird in einer Stickstoffatmosphäre 3 Stunden lang auf 40°C gehalten und dann unter vermindertem Druck (4000 bis 5300 Pa) eingedampft. So werden 4,9 g eines gelblichbraunen kristallinen Salzes, das bei 194 bis 196°C (unter Zersetzung) schmilzt, erhalten.
Beispiel 5
Es wird auf die im Beispiel 4 beschriebene Weise gearbeitet, jedoch statt Eicosapentaensäure 3,28 g (0,01 Mol) Docosahexaensäure verwendet. So werden 4,85 g eines kristallinen Salzes, das bei 195 bis 198°C (unter Zersetzung) schmilzt, erhalten.
Beispiel 6
Es wird auf die im Beispiel 4 beschriebene Weise gearbeitet, jedoch statt l-Lysin-monohydrat 1,55 g (0,01 Mol) l-Histidin verwendet. So werden 4,8 g eines kristallinen Salzes, das bei 196 bis 200°C (unter Zersetzung) schmilzt, erhalten.
Beispiel 7
Es wird auf die im Beispiel 4 beschriebene Weise gearbeitet, jedoch statt l-Lysin-monohydrat 1,55 g (0,01 Mol) l-Histidin und statt Eicosapentaensäure 3,28 g (0,01 Mol) Docosahexaensäure verwendet. So werden 3,78 g eines kristallinen Salzes, das bei 196 bis 199°C (unter Zersetzung) schmilzt, erhalten.
Beispiel 8
Es wird auf die im Beispiel 4 beschriebene Weise gearbeitet, jedoch mit dem Unterschied, daß man statt l-Lysin-monohydrat 1,32 g (0,01 Mol) l-(+)-Ornithin einsetzt werden. Das erhaltene kristalline Salz (4,6 g) schmilzt bei 190 bis 193°C (unter Zersetzung).
Beispiel 9
Es wird auf die im Beispiel 4 beschriebene Weise gearbeitet, jedoch statt l-Lysin-monohydrat 1,32 g (0,01 Mol) l-(+)-Ornithin und statt Eicosapentaensäure 3,28 g (0,01 Mol) Docosahexaensäure verwendet. So werden 4,55 g eines kristallinen Salzes, das bei 191 bis 195°C (unter Zersetzung) schmilzt, erhalten.
Beispiel 10
2 g (22 mMol) l-Alanin werden bei Raumtemperatur in einer Lösung von 0,88 g (22 mMol) Natriumhydroxyd in 20 ml Wasser gelöst. Zur erhaltenen Lösung werden bei 40°C 7,5 g (22 mMol) des Fettsäuregemisches gemäß Beispiel 1 zugegeben. Das Gemisch wird in einer Stickstoffatmosphäre bei 40°C 2 Stunden lang gerührt und dann das Lösungsmittel unter Vakuum (4000 bis 5300 Pa) abdestilliert. So werden 10,4 g eines hellbraunen, pastenartigen festen Produktes, das bei 210 bis 220°C schmilzt, erhalten.
In den Beispielen 11 bis 13 wird auf die im Beispiel 10 angegebene Weise gearbeitet, es wird jedoch statt l-Alanin die jeweils angegebene Aminosäure verwendet.
Beispiel 11
 1,5 g l-Prolin (13,0 mMol)
40,0 ml Wasser
 0,52 g Natriumhydroxyd (13,0 mMol)
 4,35 g Fettsäuregemisch gemäß Beispiel 1 (13,0 mMol)
So werden 6,3 g eines braunen öligen Produktes erhalten.
Beispiel 12
 1,0 g l-Asparaginsäure (7,6 mMol)
40,0 ml Wasser
0,6 g Natriumhydroxyd (15,0 mMol)
2,5 g Fettsäuregemisch (7,5 mMol) gemäß Beispiel 1
So werden 3,97 g eines gelben kristallinen Salzes mit einem Schmelzpunkt von 200°C (unter Zersetzung) erhalten.
Beispiel 13
1,5 g (7,1 mMol) l-Arginin · HCl werden in 20 ml auf 0 bis 10°C gekühltem wasserfreiem Alkohol gelöst, in dem vorher 7,1 mMol metallisches Natrium gelöst worden waren. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 20 Minuten lang gerührt, danach filtriert und schließlich im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in einer Lösung von 0,28 g (7,1 mMol) Natriumhydroxyd in 15 ml Wasser gelöst. Zu der erhaltenen Lösung werden 2,37 g (7,1 mMol) des Fettsäuregemisches der in Beispiel 1 angegebenen Zusammensetzung zugegeben. Das Gemisch wird in einer Stickstoffatmosphäre bei 40°C 2 Stunden lang gerührt und dann wird das Lösungsmittel im Vakuum (4000 bis 5300 Pa) abdestilliert. So werden 4,05 g eines gelben kristallinen Salzes, das bei 207 bis 211°C (unter Zersetzung) schmilzt, erhalten.
Beispiel 14
2,0 g (11,0 mMol) l-Tyrosin werden bei Raumtemperatur in einer mit 20 ml Wasser und 20 ml Methanol bereiteten Lösung von 0,44 g (11,0 mMol) Natriumhydroxyd gelöst. Der Lösung werden bei 40°C 3,68 g (11,0 mMol) des Fettsäuregemisches der im Beispiel 1 angegebenen Zusammensetzung zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird in einer Stickstoffatmosphäre bei 40°C 2 Stunden lang gerührt und dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (4000 bis 5300 Pa) abdestilliert. So werden 6,18 g eines gelben kristallinen pulverförmigen Salzes, das bei 150°C (unter partieller Zersetzung) schmilzt, erhalten.
Im Beispiel 15 und 16 wird auf die im Beispiel 14 angegebene Weise gearbeitet, statt l-Tyrosin werden jedoch die angegebenen Aminosäuren eingesetzt.
Beispiel 15
 1,0 g l-Serin (9,5 mMol)
10,0 ml Methanol
15,0 ml Wasser
 0,38 g Natriumhydroxyd (9,5 mMol)
 3,17 g (9,5 Mol) Fettsäuregemisch gemäß Beispiel 1
Nach dem Eindampfen werden 4,5 g eines hellbraunen kristallinen Produktes, das bei 175°C (unter Zersetzung) schmilzt, erhalten.
Beispiel 16
  2,0 g Glutamin (13,77 mMol)
 20,0 ml Methanol
105,0 ml Wasser
  0,55 g Natriumhydroxyd (13,77 mMol)
  4,60 g Fettsäuregemisch (13,77 mMol) gemäß Beispiel 1
So werden 7,11 g pulverförmige braune Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 181 bis 190°C erhalten.
Beispiel 17 Herstellung von Kapseln
Das gemäß Beispiel 1 hergestellte Salzgemisch wird mittels einer bekannten Verfahrensweise in zur Aufnahme von 500 mg Wirkstoff geeignete Hartgelatinekapseln gefüllt.
Beispiel 18 Herstellung von Tabletten
Aus dem gemäß Beispiel 1 hergestellten Salzgemisch werden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:
Salz gemäß Beispiel 1|500 mg
Lactose 120 mg
Stärke 63 mg
Polyvinylpyrrolidon 3,5 mg
Magnesiumstearat 3,5 mg
Die Tabletten können gewünschtenfalls in einer Dragiermaschine mit einem Zuckerüberzug versehen werden.

Claims (10)

1. Salze von ungesättigten Fettsäuren mit Aminosäuren der allgemeinen Formel worin
R für einen mindestens 2 Doppelbindungen aufweisenden geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit einer Kettenlänge von C₁₇ bis C₂₃ steht, wobei der Rest einer ω-3-ungesättigten Fettsäure ist, und
A eine der im lebenden Organismus vorkommenden Aminosäuren Tyrosin, Alanin, Serin, Histidin, Ornithin, Asparaginsäure, Glutaminsäure oder Prolin, ihre geradkettigen oder verzweigten C1-4-Alkylester, ihre Carbonsäureamide oder ihre Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalze bedeutet.
2. Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, für den R steht, ein solcher mit 4 bis 6, insbesondere 5 oder 6, Doppelbindungen ist.
3. Salze nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, für den R steht, ein solcher mit 19 bis 23, insbesondere 19 bis 21, Kohlenstoffatomen ist.
4. Salze nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylgruppe der C1-4-Alkylester, für welche A stehen kann, eine solche mit 1 oder 2, insbesondere 1, Kohlenstoffatom(en) ist.
5. Salze nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkalisalze, für welche A stehen kann, Natrium- oder Kaliumsalze sind.
6. Verfahren zur Herstellung der Salze nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Aminosäure A oder ein wie im Anspruch 1, 4 oder 5 festgelegtes Derivat derselben mit einer oder mehreren ungesättigten Fettsäure(n) der allgemeinen Formel worin
R die die im Anspruch 1 bis 3 angegebene Bedeutung hat,
in einem polaren Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch umsetzt.
7. Verwendung der Salze nach Anspruch 1 bis 5 und/oder von Salzen der allgemeinen Formel I, in welcher A für eine der im lebenden Organismus vorkommenden Aminosäuren Lysin oder Arginin, ihre geradkettigen oder verzweigten C1-4-Alkylester, ihre Carbonsäureamide oder ihre Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalze steht, bei der Bekämpfung von Viren und der Immunstimulierung.
8. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Salz ein solches von 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) mit l-Lysin einsetzt.
9. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Salz ein solches von 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA) mit l-Lysin einsetzt.
10. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Salz ein solches eines Gemisches von 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) und 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA) mit l-Lysin einsetzt.
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