CH678851A5 - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
CH678851A5
CH678851A5 CH820/89A CH82089A CH678851A5 CH 678851 A5 CH678851 A5 CH 678851A5 CH 820/89 A CH820/89 A CH 820/89A CH 82089 A CH82089 A CH 82089A CH 678851 A5 CH678851 A5 CH 678851A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
lysine
salts
general formula
antiviral
mmol
Prior art date
Application number
CH820/89A
Other languages
English (en)
Inventor
Nagy Peter Dr Literati
Maria Dr Boros
Jenoe Dr Szilbereky
Istvan Dr Racz
Gyoengyver Dr Soos
Miklos Dr Koller
Alan Dr Pinter
Gabor Nemeth
Original Assignee
Biorex Kft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biorex Kft filed Critical Biorex Kft
Publication of CH678851A5 publication Critical patent/CH678851A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/24—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one carboxyl group bound to the carbon skeleton, e.g. aspartic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/03—Monocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 678 851 A5
Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue salzartige Verbindungen, die gegen Viren wirksam sind und das Immunsystem stimulieren. Die Erfindung betrifft ferner die Herstellung dieser Verbindungen, die diese Verbindungen enthaltenden antiviralen und immunstimulierenden Arzneimittelpräparate und deren Herstellung.
Die mehrfach ungesättigten <o-3-Fettsäuren, wie 5,8,11,14,17-Eikosapentaensäure (im folgenden: EPA) und 4,7,10,13,16,19-Dokosahexaensäure (im folgenden: DHA) haben, wie schon mehrfach beobachtet wurde, eine Wirkung gegen Viren. In seinen in vitro vorgenommenen Versuchen zeigte Szads (Antimicrobial Agents and Chemotherapy 12, 523 [1977]), dass diese Fettsäuren fähig sind, die Replikati-on der Viren zu verhindern. Diese Tatsache wurde von Reinhardt et al. (J. of Virology 25, 479 [1978]), die die Replikationshemmung an dem Bakteriophagen PR4 untersuchten, bestätigt.
In der US-PS 4 513 008 ist die antivirale Wirkung der mehrfach ungesättigten Fettsäuren, darunter auch die der EPA und DHA, ausführlich beschrieben. InTierversuchen mit Mäusen und Meerschweinchen wurde die Wirkung von EPA und DHA mit der Wirkung des gegenwärtig am häufigsten angewendeten antiviralen Mittels, des «Acyclovirs [9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-guanin], verglichen. Es konnte gezeigt werden, dass insbesondere die DHA enthaltenden Präparate gegen Herpesviren vorteilhafter waren als das Acyclovir.
In der Fachliteratur befassen sich noch zahlreiche Autoren mit der antiviralen Wirkung von DHA und EPA, zum Beispiel Whitaker et al. (Proc. Nati. Acad. Sei. USA 76, 5919 [1979] sowie Goodnight et al. (Arteriosclerosis 2,87 [1982]) und Yoshiaki (Biochimica et Biophysica Acta 80,793 [1984]).
Prickett et al. (Immunology 46, 819 [1982]) zeigten, dass die Eikosapentaensäure als ein Analoges der Arachidbnsäure die humorale Immunantwort stimuliert. Die auf Eialbumin einsetzende spezifische IgG-und IgE-Produktion in Sprague-Dawley-Ratten (Inzucht) steigt bei Verabreichung EPA-reicher Diät auf den 4-8fachen Wert der Kontrolle an. Gemäss dem Artikel induziert die EPA-reiche Diät eine angestiegene Antikörper-Antwort. Die Untersuchungen zeigten weiterhin, dass die EPA ihre Wirkung über die Hemmung des suppressiv wirkenden Prostaglandin-Systems ausübt, d.h. fähig ist, die Altersimmunschwäche und sonstige krankhafte Prozesse (autoimmune Prozesse, Tumorgenese) zu hemmen beziehungsweise zu korrigieren. Diese Feststellungen werden auch durch die Arbeiten von Kelley et al. (J. of Immunol. 134.1914[1985]) und Homey et al. (Clin. Exp. Immunoi. 65,473 [1986]) gestützt.
Seit langem ist durch die in vitro vorgenommenen Untersuchungen von Pearson et al. (Proc. Soc. Exp. Bio!. Med. 79, 409 [1952]) bekannt, dass 1-Lysin auf das Virus der Encephalomyelitis hemmend wirict. Später fand Tankersley (J. Bact. 87, 609 [1964]), dass Lysin unter in vitro Bedingungen in menschlichen Zellen die Replikation des Herpes simplex Virus (HSV) verhindert. Kagen zeigte 1974 auf Grund seiner an Menschen vorgenommenen Versuche (The Lancet 1, 137 [1974]), dass die durch oralen wie auch durch genitalen Herpes simplex verursachten Läsionen durch eine Behandlung mit 1-Lysin sehr schnell verschwinden.
Griffith et al. (Dermatologica 156. 257 [1978]) untersuchten unter Einbeziehung von 45 Patienten die therapeutische Wirkung des 1-Lysins in unterschiedlichen Dosen, während verschieden langer Behandlungszeiten an mit HSV I und HSV Ii infizierten Kranken. Das Alter der Patienten (in erster Unie Frauen) lag zwischen 8 und 60 Jahren. Die Autoren stellten fest, dass 1-Lysin auf HSV nur supprimierend wirkt, jedoch nicht heilt.
Ziel der Erfindung war die Bereitstellung neuer therapeutisch wirksamer Salze und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimittelpräparaten, die die günstigen Wirkungen der ca-3-ungesättigten Fettsäuren und der Aminosäuren, wie Lysin, Ornithin und Histidin, in sich vereinen und stärker wirken als alle bisher bekannten antiviralen Mittel.
Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass die aus ra-3-ungesättigten Fettsäuren, insbesondere aus EPA und DHA, mit Aminosäuren beziehungsweise deren Derivate, insbesondere mit Lysin, gebildeten Salze eine starke antivirale und immunstimuiierende Wirkung aufweisen.
Gegenstand der Erfindung sind danach neue, antiviral und immunstimulierend wirkende Salze der allgemeinen Formel (l)
R-COO" AH+ (!)
worin
R für eine wenigstens zwei Doppelbindungen enthaltende Alkenylgruppe der Kettenlänge C18-C24 steht und
A eine im lebenden Organismus vorkommende Aminosäure und/oder deren Oi-C^-Alkylester oder Ami-de oder Alkali-Salze bedeutet.
Die Salze der allgemeinen Formel (I) werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Aminosäure A (die Bedeutung von A ist die gleiche wie oben) mit einer Säure der allgemeinen Formel (11)
R-COOH (II)
(worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist) in einem polaren Lösungsmittel umsetzt.
2
CH 678 851 A5
Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind die von wenigstens zwei Doppelbindungen enthaltenden ca-3-ungesättigten Fettsäuren der Kettenlänge G1B-C24 mit basischen Aminosäuren beziehungsweise deren Alkalisalze bevorzugt.
Die Wirksamkeit und die auf Zellkulturen eventuell ausgeübte Toxizität der erfindungsgemässen Sal-
5 ze wurden an Hand der auf Vermehrung und Morphologie von Hep-2-ZelIkuIturen (epitheliale Tumorzelllinie menschlichen Ursprungs) ausgeübten Wirkung untersucht. Das untersuchte Salz war das von 1-Lysin mit einem Gemisch mehrfach ungesättigter <a-3-Fettsäuren (das 44,6% DHA und 27,6% EPA enthielt) gebildete Salz, Zur Durchführung der Versuche dienten Gewebekulturplatten aus Kunststoff, von denen jede 6x4 Vertiefungen mit je 1,9 cm2 Grundfläche aufwies.
10 Aus der Testsubstanz wurde mit Eagle MEM Medium (Hersteller: Serva GmbH, Heidelberg, BRD) eine Stammlösung der Konzentration von 10 mg/ml hergestellt. Der klare Überstand der Stammlösung wurde zunächst auf das Doppelte verdünnt. Mit der erhaltenen Lösung wurde die doppelte Verdünnung noch zweimal wiederholt, wodurch die in der folgenden Tabelle zusammengestellten Lösungen sinkender Konzentration entstanden (Lösungen 1-5). Die Zellkulturen wurden mit je 1 ml Lösung behandelt.
15
Lösung Nr.
Wirkstoffgehalt jxg/mf
1
10 000
2
1000
3
500
4
250
5
125
25
Die Einwirkungszeit betrug eine Stunde, dann wurden die Kulturen mit gepufferter Salzlösung (phosphate buffer saline, PBS) zweimal gewaschen. Dann wurde Nährflüssigkeit zu den Kulturen gegeben. Nach 24 Stunden wurde mit Methanol fixiert, dann wurden die Kulturen mit 4%iger äthanolischer Giemsa-Lösung (Hersteller: Reanal, Budapest, Ungarn) angefärbt, und die Morphologie der Zellen wur-30 de mit einem Lichtmikroskop untersucht. Es erwies sich, dass die Testsubstanz erst in einer Konzentration von mehr als 1000 ng/ml toxisch ist.
Die Hemmwirkung auf die Virenvermehrung wurde auf die oben beschriebene Weise an Hep-2-ZelIen untersucht. Zur Infektion wurde das Virus Herpes simplex I in einer Konzentration von etwa 1000 PFU (plaque forming unit) verwendet. Aus der Testsubstanz wurden Lösungen der Konzentrationen von 35 1000,500 und 250 ng/ml bereitet, und diesen wurden in einer Menge von jeweils 0,1 ml zu der unverdünnten Virensuspension gegeben. Die Ansätze wurden bei 37°C eine Stunde lang inkubiert. Dann wurden die Zellen mit dem zusammen mit der Testsubstanz vorinkubierten Virus behandelt, und die cytopathologi-schen Veränderungen wurden 7 Tage lang beobachtet.
Es wurde festgestellt, dass die Testsubstanz in Konzentrationen von 500 und 250 jig/ml die Vermeh-40 rung des Virus unmittelbar hemmt, der auf 0,1 ml bezogene negative Logarithmus der cytopathologischen Dosis (neg. log. CPD50) betrug 1,75, während der neg. log. CPD50 der unbehandelten Kontrollvirenkul-tur bei 4,5 lag. Bezogen auf die Kontrolle übersteigt der Wert der Virushemmung zwei Grössenordnun-gen. Unter den gleichen Bedingungen zeigten EPA und DHA keine wahrnehmbare Hemmwirkung, während Lysin die Replikation des Virus zwar hemmte, diese Hemmwirkung jedoch nur etwa eine Grössenord-45 nung ausmachte.
In auf die gleiche Weise vorgenommenen in vitro Versuchen wurde auch das Vaccina-Virus behandelt. Der auf die angegebene Weise ermittelte infektive Titer (neg. log. CPD50) des behandelten Virus betrug 1,75, der des unbehandelten Kontrollvirus 5,5, d.h. die Testsubstanz hemmte die Virusvermehrung bezogen auf die Kontrolle um drei Grössenordnungen.
50 Die auf das Immunsystem ausgeübte Wirkung der erfindungsgemässen Salze wurde in vitro an Hand der Aktivierung von Lymphozyten durch polyklone Mitogene an der Blast-Transformation der Lymphozyten untersucht. Eine mittels des Fico-Uromiro-Gradienten (Scand. J. Clin. Lab. Invest. 21. 97 [1968]) gewonnene Lymphozyten-Zellpopulation wurde in die Vertiefungen flacher Platten pipettiert, und zu jeder der parallelen Kulturen wurden 25 ng/ml Concanavalin A (Con. A, Hersteller: Pharmacia, Uppsala, 55 Schweden) und dann die 0,1, 1,0 beziehungsweise 10 ng/ml Wirkstoff enthaltenden Lösungen der Testsubstanzen gegeben. Als Kontrolle diente eine Kultur, zu der nur 25 ng/ml Concanavalin A gegeben wurden. Die Platten wurden bei 37°C in einer 5% CO2 enthaltenden Amosphäre 72 Stunden lang inkubiert. In der 64. Stunde wurden zu jeder Probe 0,4 p.Ci 3H-Thymidin gegeben. Nach Ablauf der 72 Stunden wurden die Kulturen auf Glasfilter filtriert. Die Filter wurden in Scintillationsküvetten eingebracht 60 und in je 5 ml Toluol, das ein Fluoreszenzmittel enthielt, mit einem die Betastrahlung messenden Zahler untersucht. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
65
3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 678 851 A5
Behandlung
Wirkstoffkonz, (tg/g
Einschläge pro Minute (cpm)
Wirkung
Kontrolle (Con. A)
25
8969 ± 2984
1-Thy rosin
0,1
12 915±2045
1,0
12 313 ±2003
1-Threonin
0,1
13 371 ±2894
++
13 883 ±1823
+
1-Lysin
0,1
11 063 ±1528
—
1,0
11 833 ± 1823
+
NarSalz des <a-3-Fettsäure-
0,1
12 332 ±2235
—
gemischs (wie in Beispiel 1)
1,0
12 039 ±1640
—
Kontrolle (Con. A)
25
8396 ±2233
Salz Beispiel 16
0,1
14 965 ±2143
+++
1,0
12517±2195
-
Salz Beispiet 1
0,1
15 985±2102
+++
1,0
14068±1665
++
Kontrolle (Con. A)
25
8816 ±2630
Salz Beispiel 13
0,1
6506 ±2545
—
1,0
5115 ±1890
.—
Zeichenerklärung:
—schwache signifikante Abnahme —nicht signifikant +schwacher signifikanter Anstieg ++ signifikanter Anstieg •w starker signifikanter Anstieg
Aus den Untersuchungen geht hervor, dass die erfindungsgemässen Salze, insbesondere die mit Lysin und Tyrosin gebildeten Salze, eines Gemisches aus mehrfach ungesättigten Fettsäuren, eine starke immunstimulierende Wirkung aufweisen, während die einzelnen Komponenten, für sich angewendet, entweder keine oder nur eine schwach signifikante Wirkung zeigten.
Als Ausgangsstoff zur Gewinnung der ungesättigten oo-3-Fettsäuren einer Kettenlänge von Cib-0i4 kommen in erster Linie die aus den Fischen der Nordsee, zum Beispiel dem Lachs und dem Dorsch, ferner aus Sardinen beziehungsweise die aus der Leber dieser Fische gewinnbaren Öle in Frage, jedoch können auch Fischöle aus Süsswasserfischen verwendet werden. Aus den Ölen können die ungesättigten ©-3-Fettsäuren in an sich bekannter Weise (JACS 59.117 f1982]) gewonnen werden.
Die Erfindung betrifft auch Arzneimittelpräparate mit einem Gehalt an den erfindungsgemässen Salzen. Diese Arzneimittelpräparate werden auf die übliche Weise hergestellt, indem der Wirkstoff mit den in den Arzneimittelindustrie üblichen Träger-, Streck- und Hilfsstoffen vermischt und zu Kapseln, Tabletten, Dragees oder anderen Darreichungsformen formuliert wird. Als Trägermittel und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel Lactose, Stärke und Magnesiumstearat in Betracht. Um eine Oxydation der Präparate zu vermeiden, werden als Haltbarkeitsmittel Antioxydantien (z.B. a-Tokoferol, das Vitamin E, Gluta-thion oder herkömmliche Antioxydantien wie Butylhydroxytoluol) verwendet.
Die erfindungsgemässen Salze und die aus ihnen hergestellten Arzneimittelpräparate haben folgende Hauptvorteile:
1. Sie können bei akuten Virusinfektionen, besonders vorteilhaft im Falle der Infektion mit Herpes Simplex, zum Zurückdrängen der im Anfangsstadium befindlichen Infektion verwendet werden.
2. Da sie das Immunsystem stimulieren, können sie auch gegen Retroviren, zum Beispiel gegen das Im-munmangelsyndrom (AIDS), das durch HTLV III und HTLVIV verursacht wird, angewendet werden.
3. Die Salze werden ausschliesslich aus physiologisch essentiellen Wirkstoffen natürlichen Ursprungs gebildet, d.h. sie können, falls die Gefahr einer Virusinfektion besteht oder das Immunsystem angegriffen ist, auch über lange Zeit hinweg präventiv oder als Kur verabreicht werden,
4. Sie wirken auch von innen, d.h. von der in der antiviralen Therapie üblichen, unbequemen äusserli-chen Behandlung kann abgegangen werden.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.
4
CH 678 851 A5
Beispiel 1
164 g (1 Mol) 1-Lysin-monohydrat werden in 500 ml Wasser bel Raumtemperatur gelöst und zu der Lösung innerhalb von 5 Minuten 320 g (etwa 1 Mol) eines Gemisches co-3-ungesättigter Fettsäuren (das 5 Gemisch enthält 27,6% EPA, 44,6% DHA und 0,1% Vitamin E) tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wird unter schwachem Erwärmen (40°C) in einer N2-Atmosphäre 3 Stunden lang gerührt und dann im Vakuum (4000-5300 Pa) eingedampft. Man erhält 465 g eines kristallinen Salzes, dessen Fettsäurezusammensetzung mit der der Ausgangssubstanz übereinstimmt. Schmp.: 188-195°C (Zers.).
10 Beispiel 2
155 g (1 Mol) 1-Histidin werden bei Raumtemperatur in 450 ml Wasser gelöst und zu der Lösung innerhalb von 5 Minuten tropfenweise 320 g (etwa 1 Mol) des Fettsäuregemisches gemäss Beispiel 1 gegeben. Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Welse auf und erhält 471 g einer kristallinen Substanz, 15 die bei 192-200°C unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 3
Man arbeitet auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt 1-Histidin 133 g 1-(+)-20 Cr-nithin. Man erhält 449 g einer kristallinen Substanz, die bei 189-195°C unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 4
1,64 g (0,01 Mol) 1 -Lysin-monohydrat werden bei Raumtemperatur in 5 ml Wasser gelöst und zu der Lö-25 sung in kleinen Portionen 3,02 g (0,01 Mol) Eikosapentaensäure (Hersteller: Sigma, St. Louis, USA; Katalognummer: E-7006 [1987]) gegeben. Das Gemisch wird unter N2-Atmosphäre 3 Stunden lang bei 40°C gehalten und dann unter vermindertem Druck (4000-5300 Pa) eingedampft. Man erhält 4,9 g eines gelblichbraunen kristallinen Salzes, das bei 194-196°C unter Zersetzung schmilzt.
30 Beispiel 5
Man arbeitet auf die im Beispiel 4 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt Eikosapentaensäure 3,28 g (0,01 Mol) Dokosahexaensäure (Hersteller: Sigma, Katalognummer: D-6508 [1987]). Man erhält 4,85 g eines kristallinen Salzes, das bei 195-198°C unter Zersetzung schmilzt.
35
Beispiel 6
Man arbeitet auf die im Beispiel 4 angegebene Weise, verwendet jedoch statt 1-Lysin-monohydrat 1,55 g (0,01 Mol) 1-Histidin. Man erhält 4,8 g eines kristallinen Salzes, das bei 196-200°C unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 7
45 Man arbeitet auf die im Beispiel 4 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt 1-Lysin-monohydrat 1,55 g (0,01 Mol) 1-Histidin und statt EPA 3,28 g (0,01 Mol) DHA. Man erhält 3,78 g eines kristallinen Salzes, das bei 196-199°C unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 8
50
Man arbeitet auf die im Beispiel 4 beschriebene Weise mit dem Unterschied, dass man statt 1-Lysin-monohydrat 1,32 g (0,01 Mol) 1-(+)-Ornithin einsetzt. Das erhaltene kristalline Salz (4,6 g) schmilzt unter Zersetzung bei 190-193°C.
55 Beispiel 9
Man arbeitet auf die im Beispiel 4 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt 1-Lysin-monohydrat 1,32 g (0,01 Mol) 1-(+)-Ornithin und statt EPA 3,28 g (0,01 Mol) DHA. Man erhält 4,55 g eines kristallinen Salzes, das bei 191-195°C unter Zersetzung schmilzt.
60
Beispiel 10
2 g (22 mMol) 1-Alanin werden bei Raumtemperatur in der Lösung von 0,88 g (22 mMol) NaOH in 20 ml Wasser gelöst. Zu der erhaltenen Lösung werden bei 40°C 7,5 g (22 mMol) des Fettsäuregemisches ge-65 mäss Beispiel 1 gegeben. Das Gemisch wird unter N2-Atmosphäre bei 40°C 2 Stunden lang gerührt und
5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 678 851 A5
dann das Lösungsmittel im Vakuum (4000-5300 Pa) abdestilliert. Man erhält 10,4 g eines hellbraunen, pastenartigen festen Produktes, das bei 210-220°C schmilzt.
In den Beispielen 11-14 wird auf die im Beispiel 10 angegebene Weise gearbeitet, jedoch wird statt 1-Alanin die jeweils angegebene Aminosäure verwendet.
Beispiel 11
1,5 g 1-Prolin (13,0 mMol)
40,0 ml Wasser
0,52 g NaOH (13,0 mMol)
4,35 g Fettsäuregemisch wie in Beispiel 1 (13,0 mMol)
Man erhält 6,3 g eines braunen öligen Produktes.
Beispiel 12
1,0 g 1-Leucin (7,6 mMol)
5,0 ml Wasser
0,3 g NaOH (7,6 mMol)
2,54 g Fettsäuregemisch (7,6 mMol)
Man erhält 3,70 g eines braunen kristallinen Produktes, das an der Luft zerfliesst.
Beispiel 13
0,5 g 1-Threonin (4,2 mMol)
10,0 ml Wasser
0,16 g NaOH (4,2 mMol)
1.4 g Fettsäuregemisch (4,2 mMol)
1,95 g gelbes, kristallines Produkt, Schmp.: 204-213°C (Zers.)
Beispiel 14
1,0 g 1-Asparaginsäure (7,5 mMol)
40,0 ml Wasser
0,6 g NaOH (15,0 mMol)
2.5 g Fettsâuregemîsch (7,5 mMol)
3,97 g gelbes, kristallines Salz, Schmp.: 200°C (Zers.)
Beispiel 15
1,5 g (7,1 mMol) 1-Arginin.HCI werden in 20 ml auf 0-10°C gekühlten Alkohols gelöst, in dem vorher 7,1 mMol metallisches Natrium gelöst worden waren. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 20 Minuten lang gerührt, danach filtriert und schliesslich im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in der Lösung von 0,28 g (7,1 mMol) NaOH in 15 ml Wasser gelöst. Zu der erhaltenen Lösung werden 2,37 g (7,1 mMol) des Fettsäuregemisches der in Beispiel 1 angegebenen Zusammensetzung gegeben. Das Gemisch wird unter Nz-Atmosphare bei 40°C 2 Stunden lang gerührt und dann das Lösungsmittel im Vakuum (4000-5300 Pa) abdestilliert. Man erhält 4,05 g eines gelben, kristallinen Salzes, das bei 207-211°C schmilzt (Zers.).
Beispiel 16
2,0 g (11,0 mMol) 1-Tyrosin werden bei Raumtemperatur in der mit 20 ml Wasser und 20 ml Methanol bereiteten Lösung von 0,44 g (11,0 mMol) NaOH gelöst. Zu der Lösung werden bei 40°C tropfenweise 3,68 g (11,0 mMol) des Fettsäuregemisches der in Beispiel 1 angegebenen Zusammensetzung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter N2-Atmosphäre bei 40°C 2 Stunden lang gerührt und dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (4000-5300 Pa) abdestilliert. Man erhält 6,18 g eines gelben, kristallinen pulverförmigen Salzes, das bei 150°C unter partieller Zersetzung schmilzt.
In den Beispielen 17 und 18 wird auf die im Beispiel 16 angegebene Weise gearbeitet, statt 1-Tyrosin werden jedoch die angegebenen Aminosäuren eingesetzt.
Beispiel 17
1,0 g 1-Serin (9,5 mMol)
10,0 ml Methanol 15,0 ml Wasser 0,38 g NaOH (9,5 mMol)
3,17 g (9,5 mMol) Fettsäuregemisch gemäss Beispiel 1
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 678 851 AS
Nach dem Eindampfen erhält man 4,5 g eines hellbraunen, kristallinen Produktes, das bei 175°C unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 18
2,0 g Glutamin (13,77 mMol)
20,0 ml Methanol
105,0 ml Wasser
0,55 g NaOH (13,77 mMol)
4,60 g Fettsäuregemisch (13,77 mMol)
7,11 g pulverförmige, braune Kristalle, Schmp.: 181-190ÖC.
Beispiel 19
Herstellung von Kapseln
Das gemäss Beispiel 1 hergestellte Salzgemisch wird mittels eines bekannten Verfahrens in zur Aufnahme von 500 mg Wirkstoff geeignete Hartgelatinekapseln gefüllt.
Beispiel 20
Herstellung von Tabletten
Aus dem gemäss Beispiel 1 hergestellten Saizgemisch werden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:
Salz gemäss Beispiel 1 500 mg Lactose 120 mg Stärke 63 mg Polyvinylpyrroiidon 3,5 mg Magnesiumstearat3,5 mg
Die Tabletten können gewünschtenfalls auf einer Dragiermaschine mit einem Zuckerüberzug versehen werden.

Claims (11)

Patentansprüche
1. Antiviral und immunstimulierend wirkende Salze der allgemeinen Formel (I)
R-CÖO- AH+ (I),
worin R für eine wenigstens zwei Doppelbindungen enthaltende Alkenylgruppe der Kettenlänge C18-C24 steht und A eine im lebenden Organismus vorkommende Aminosäure und/oder deren Ci-C4-Alkylester oder Amide oder Alkalisalze bedeutet.
2. Das Salz aus 5,8,11,14,17-Eikosapentaensäure und L-Lysin nach Anspruch 1.
3. Das Salz aus 4,7,10,13,16,19-Dokosahexaensäure und L-Lysin nach Anspruch 1.
4. Antiviral und immunstimulierend wirkendes Gemisch der L-Lysin Salze von DHA und EPA.
5. Verfahren zur Herstellung von neuen Salzen der allgemeinen Formel (I)
R-COO- AH+ (I)
nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine im Anspruch 1 definierte Aminosäure A mit der Säure der allgemeinen Formel (II)
R-CQOH (II),
worin R wie im Anspruch 1 definiert ist, in einem polaren Lösungsmittel umsetzt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 5,8,11,14,17-Eikosapentaensäure mit L-Lysin umsetzt.
7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 4,7,10,13,16,19-Dokosahexaensäure mit L-Lysin umsetzt.
8. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Gemisch aus EPA und DHA mit L-Lysin umsetzt.
9. Arzneimittelpräparate mit antiviraler und immunstimulierender Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Salzen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1.
7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
CH 678 851 A5
10. Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelpräparaten mit antiviraler und immunstimulierender Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass man Salze der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 mit den in der Arzneimittelherstellung üblichen Träger-, Streck- und Hilfsstoffen vermischt und zu Arzneimittel-präparaten formuliert.
11. Verwendung der Salze der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung antiviraler und immunstimulierender Arzneimittelpräparate.
8
CH820/89A 1988-03-09 1989-03-06 CH678851A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU881131A HU199775B (en) 1988-03-09 1988-03-09 Process for production of formed by fatty acids salts of amin acids and medical compositions containing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH678851A5 true CH678851A5 (de) 1991-11-15

Family

ID=10952971

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH820/89A CH678851A5 (de) 1988-03-09 1989-03-06

Country Status (16)

Country Link
JP (1) JP2751068B2 (de)
KR (1) KR0140993B1 (de)
AT (1) AT398073B (de)
BE (1) BE1003663A3 (de)
CA (1) CA1339147C (de)
CH (1) CH678851A5 (de)
DE (1) DE3907688C2 (de)
ES (1) ES2010439A6 (de)
FI (1) FI93949C (de)
FR (1) FR2628419B1 (de)
GB (1) GB2216522B (de)
HU (1) HU199775B (de)
IT (1) IT1229563B (de)
LU (1) LU87470A1 (de)
NL (1) NL8900573A (de)
SE (1) SE508603C2 (de)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04279523A (ja) * 1991-01-11 1992-10-05 Nisshin Flour Milling Co Ltd 免疫賦活油脂加工品
DE69231592T2 (de) * 1991-06-24 2001-06-21 Womens & Childrens Hospital Verfahren und zusammensetzungen zur behandlung von malaria und anderen erkrankungen
WO1995009622A1 (en) * 1993-10-06 1995-04-13 Peptide Technology Limited Polyunsaturated fatty acids and uses thereof
NL9401743A (nl) * 1994-10-20 1996-06-03 Prospa Bv Zouten van aminoalcoholen en farmaceutische formuleringen die deze bevatten.
AUPM906594A0 (en) * 1994-10-26 1994-11-17 Peptide Technology Limited Synthetic polyunsaturated fatty acid analogues
US5639858A (en) * 1995-03-22 1997-06-17 Tularik, Inc. Human signal transducer and binding assays
HU227588B1 (hu) * 2004-12-03 2011-09-28 Sinnex Mueszaki Fejlesztoe Es Tanacsado Kft Többszörösen telítetlen zsírsavak észtereit tartalmazó vírusellenes és immunstimuláns gyógyászati készítmény
EP1978971A4 (de) 2005-12-30 2012-03-28 Revance Therapeutics Inc Arginin-heteromere für die topische verarbreichung
DK3236782T3 (da) * 2014-12-23 2020-04-27 Evonik Operations Gmbh Fremgangsmåde til forøgelse af stabiliteten af en sammensætning, der omfatter flerumættede omega-3-fedtsyrer
EP3248467A1 (de) * 2016-05-25 2017-11-29 Evonik Technochemie GmbH Verfahren zur herstellung einer zusammensetzung enthaltend omega-3-fettsäure-l-lysin-salze
CA3072658C (en) * 2017-08-15 2023-01-24 Evonik Operations Gmbh Tablets with high active ingredient content of omega-3 fatty acid amino acid salts
AU2021213078A1 (en) * 2020-01-30 2022-09-08 Silicycle Inc. Process for manufacturing solid neutral amino acid salts of polyunsaturated fatty acids

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU5183673A (en) * 1972-02-04 1974-08-08 The Regents Ofthe Universityof Minnesota Method of regulating virus growth
US4513008A (en) * 1982-07-30 1985-04-23 The Vinoxen Company, Inc. Virucidal compositions and therapy
GB8327911D0 (en) * 1983-10-19 1983-11-23 Ciba Geigy Ag Salts as corrosion inhibitors
US4537772A (en) * 1984-05-02 1985-08-27 Merck & Co., Inc. Enhancing absorption of drugs from gastrointestinal tract using acylcarnitines
FR2587900B1 (fr) * 1985-10-01 1988-10-07 Morelle Jean Associations acides gras-acides amines basiques, douees de proprietes emollientes, emulsifiantes et antioxydantes, destinees a la cosmetique, la dermatologie et l'alimentation
JPS63230632A (ja) * 1987-03-20 1988-09-27 Nippon Oil & Fats Co Ltd リポキシゲナ−ゼ代謝刺激剤
DE3726299A1 (de) * 1987-06-26 1989-02-23 Dietl Hans Fettemulsion zur intravenoesen anwendung

Also Published As

Publication number Publication date
KR890014451A (ko) 1989-10-23
GB2216522B (en) 1992-01-02
SE8900827D0 (sv) 1989-03-09
JPH024746A (ja) 1990-01-09
GB2216522A (en) 1989-10-11
BE1003663A3 (fr) 1992-05-19
FI891144A (fi) 1989-09-10
AT398073B (de) 1994-09-26
SE8900827L (sv) 1989-09-10
LU87470A1 (fr) 1990-10-02
FI93949C (fi) 1995-06-26
JP2751068B2 (ja) 1998-05-18
IT8919705A0 (it) 1989-03-09
IT1229563B (it) 1991-09-04
FI93949B (fi) 1995-03-15
FR2628419B1 (fr) 1992-02-14
ATA50989A (de) 1994-01-15
HU199775B (en) 1990-03-28
NL8900573A (nl) 1989-10-02
FR2628419A1 (fr) 1989-09-15
ES2010439A6 (es) 1989-11-01
CA1339147C (en) 1997-07-29
SE508603C2 (sv) 1998-10-19
GB8905384D0 (en) 1989-04-19
KR0140993B1 (ko) 1998-07-01
HUT49564A (en) 1989-10-30
FI891144A0 (fi) 1989-03-09
DE3907688A1 (de) 1989-09-21
DE3907688C2 (de) 1996-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3907649C2 (de) Arzneimittel, geeignet bei der Bekämpfung von Viren und zur Immunstimulierung
DE69730330T2 (de) Verwendung von l-acetylcarnitin, l-isovalerylcarnitin oder l-propionyl-carnitin zur steigerung des igf-spiegels
AT398073B (de) Antiviral und immunstimulierend wirkende neue salze, sowie verfahren zu deren herstellung und verwendung der salze
DE2043933C3 (de) N-(ß-Naphthylaminomethyl)-aminocarbonsäuren sowie diese enthaltende Arzneimittel
DE3438455A1 (de) L-lysin- und l-histidinpyruvat
EP0346501B1 (de) Arzneimittelzubereitung zur behandlung des immunmangels
DE3334323A1 (de) Prophylaktische substanz oder zusammensetzung
EP0552657A1 (de) Verwendung von reiner Boswelliasäure
DE2241742B2 (de) Verwendung von Hydroxyprolinderivaten bei der äußerlichen Behandlung von Bindegewebserk rankungen
EP0110224A2 (de) Benzoylthioverbindungen, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE1949813A1 (de) Substituierte Pyrazole
EP0315638A1 (de) Verwendung von Sulfonamidderivaten zur Herstellung eines Antivirusmittels.
DE2236876B2 (de) N-Substituierte Aminocarbonsäuren und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2318784A1 (de) N-(2,4-dihydroxybenzoyl)-4-aminosalizylsaeure
DE2537294C3 (de) S-Inosyl-L-cystein und Verfahren zu seiner Herstellung
DE2038628B2 (de) N,N&#39;-Di(carboxyalkyl)-p-phenylendiamine, deren Salze und Diäthylester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE2615129C3 (de) Tripeptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE3017026A1 (de) Isoprenylamine und ihre saeureadditionssalze sowie sie enthaltende antivirus-mittel fuer wirbeltiere
DE2609147A1 (de) Propionsaeuresalze basischer aminosaeuren
DE2908032A1 (de) Acetale und hemiacetale von aminoaldehyden und diese enthaltende therapeutische zubereitungen
DE2418467C3 (de) Substituierte Benzanilide und Verfahren zu deren Herstellung
DE2847064A1 (de) Verwendung von 2-cyanaziridinen als therapeutica bei strahlenschaeden
CH630605A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen aminobenzoesaeure-derivaten und so hergestellte aminobenzoesaeure-derivate.
WO1986006277A1 (en) Utilization of l-ornithine for producing agents to selectively inhibit t-cell-started immunoreactions
CH553202A (de) Verfahren zur herstellung von purinen.

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased