KR0140993B1 - 신규 염류 형태의 화합물, 이들을 함유하는 약학적 조성물 및 이 화합물을 제조하는 방법 - Google Patents

신규 염류 형태의 화합물, 이들을 함유하는 약학적 조성물 및 이 화합물을 제조하는 방법

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Abstract

내용없음.

Description

신규 염류 형태의 화합물, 이들을 함유하는 약학적 조성물 및 이 화합물을 제조하는 방법
본 발명은 신규 항바이러스 및 면역계 자극작용을 하는 염류 및 이들 염류를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 이들 신규 염류를 제조하는 방법에 관한 것이다.
w-3 폴리불포화 지방산의 유익한 항바이러스 작용이 최근 상당한 주목을 받고 있다. [5,8,11,14,17-에이코사 펜타에노익 산 (이하 EPA 라 한다)과 4,7,10,13,16,19-도코사헥사에노익 산(이하 DHA라 한다)]. 스차스(Szads)(Antimicrobial Agents and Chemoterapy 12,523 (1977)) 는 실험실적 관점에서, 폴리불포화 지방산, 예를들면 EPA 및 DHA는 바이러스 증식을 저해하고 있음을 보여주고 있다. 이러한 효과는 라인하트 등 [J.of Virology 25,479 (1978)]등에 의해서 실시된 PR 4 박테리오 파쥐 증식 억제에서 확인되었다.
폴리불포화 지방산 특히 EPA 와 DHA 의 항바이러스 효과가 미국 특허 명세서 제4,513,008에 자세히 서술되어 있다.
EPA 와 DHA 의 효과는 쥐와 기네아피그를 사용해서 현재 가장 자주 사용되는 항바이러스제인 아시클로비트[9-(2-하이드록시에톡시-메칠)구아닌]의 투여로써 비교되어졌다.
여기서 특히 DHA 함유 조성이 헤르퍼스 바이러스에 대해서는 아사이클로비르보다 더 바람직한 작용을 보여주고 있다.
DHA 와 EPA 의 항바이러스 효과에 관한 몇개의 논문을 소개하면, 다음과 같다. :
휘트테이커 등등 [Proc. Natl. Acad. Sci. USA 76,5919 (1979)] 뿐만 아니라, 굳나이트 등등 [Arterioschlerosis 2,87 (1982)] 와 요시아키 [Biochimica et Biophysica Acta 793,80 (1984)]
프리켓 등 [Immunology 46,819 (1982)]은 인체 면역 반응은 아타키도닉 산 동류 물질로써, 에이코사펜타 에노인산에 의하여 자극된다고 보고 하고 있다. EPA가 풍부한 식사에서, 달걀 알부민에 가해지는 반응으로써 동종의 스프라그-다우리 쥐를 사용해서, 특수 IgG 와 IgE의 생산을 콘트롤과 비교할때 4배-8배까지 값이 증가 했다. 이 논문에 의하면, EPA 가 풍부한 식사는 고양된 항체 반응을 유도 한다. 더우기 EPA는 억제된 프로스타글란딘 시스템 억제를 통해서 작용이 연구되는데, 이 EPA 는 노화와 기타 병리학적 과정 (자동면역 과정, 튜머로제니시스)등에 수반되는 면역 부족을 억제하거나 혹은 고칠 수 있다.
이러한 사실은 켈리등에 의한 보고서 [J. of Immunol. 134,1914 (1985)]뿐만 아니라 호미등에 의해서도 지지되었다.[Clin. Exp. Immunol. 65,473 (1986)].
피어슨 등[Proc. Soc. Exp. Biol. Med 79,409 (1952)]에 의해서 인 비보(in vivo)로써 행해진 조사는 L-라이신이 엔세파로미에리더스 바이러스 효과를 억제한다는 것으로써 오랫동안 알려져 있다. 후에, 탱커스리[J. Bact. 87,609 (1964)]는 인 비트로(in vitro) 조건하에서는 인체 세포에서의 라이신은 헤르퍼스 심프렉스 바이러스(이로부터:HSV 로 한다)의 증식을 억제한다는 사실을 발표해서 주목을 끌었다. 인체 실험에 기초를 두었을때, 카간은[The Lancet 1,137 (1974)]은 입과 생식기에 생긴 HSV 로 유도된 상해부위는 L-라이신 치료효과에 의해서 급격히 사라짐을 보고하고 있다.
그리피스 등[Dermatologica 156,257 (1978)]은 L-라이신의 치료작용을 HSVI과 HSV II 의 다양한 용량에 의해서 감염된 45명의 환자에 다양한 치료기간동안 연구 했다.
환자(여성 우세)의 연령은 8세로 부터 60세까지로 다양하며, L-라이신이 단지 HSV에 대한 억제 효과를 나타낼 뿐만 아니라 치료효과도 나타냄을 보여주고 있다.
본 발명은 신규, 치료 유효 염류와 이러한 염류의 사용으로써, 약학적 조성을 준비해서, 즉 ; w-3불포화 지방산을 아미노산 특히 라이신, 오트니틴과 히스티딘 등과 결합해서 유익한 치료효과를 얻는데, 이 효과는 현재까지 알려진 어떤 항바이러스보다 강한 작용을 보여주고 있다.
본 발명은 w-3불포화지방산, 특히 EPA 와 DHA를 아미노산과 그들의 유도체 특히 라이신과 염-형성에 의해서 얻어진 염류는 강한 항바이러스와 면역 자극 효과를 갖고 있음이 인정되고 있다.
따라서, 본 발명은 일반구조식(I)의 신규 항바이러스와 면역자극염에 관한 것이다.
R-COO-AH+(I)
식중, R은 적어도 2개의 이중결합을 갖는 C18-24알킬기, A는 생체에서 생기는 아미노산 과/혹은 유도체로써 C1-4알킬기에 의해서 치환되는 카복실기, 아미노기, 알카리메탈 양이온이다.
본 발명에 의하면, 이러한 신규 염들은 기초 성분으로써 일반구조식(I)에서 정의된 아미노산 A(이때 치환은 위에서 정의한 바와 같다)와 일반구조식(II)의 산을 반응 시켜서 제조한다.
R-COOH (II)
식중, R은 극성 용매중에서는 위에서 정의한 바와 동일하다.
일반구조신(I)화합물은 적어도 2개의 이중결합을 함유하는 w-3불포화 지방산을 염기성 아미노산 혹은 그들의 유도체와 반응시켜서 얻은 염이다.
본 발명에 의한 염류 화합물의 세포 배양에 대한 결과적인 독성은 w-3폴리불포화 지방산 혼합물(27.6% EPA와 44.6% DHA 함유)를 L-라이신과 반응시켜서 얻은 염류를 Hep 2 세포(인체의 에피테리알 튜머 셀 라인)의 번식과 형태의 고양된 효과에 기초를 둔 연구를 시행했다. 이러한 실험은 6×4 구멍공간(구멍은 각 1.9 cm2바닥 표면)을 함유하는 플라스틱 조직- 배양 쉬트에서 행해졌다.
10 mg/ml 농도의 시험 화합물을 함유하는 스톡 용액은 Eagle MEM 매개체 (독일연방공화국, 하이델베르그, Serva GmbH Co. 사에 의해서 제조)에 의해서 제조되어진다.
스톡 용액의 알리퀴트 부분은 10배로 희석되어져서 얻어진 용액을 2배로 희석한 후, 이 희석 용액을 2배 희석을 2번 반복한다.
시험화합물(용액번호 1-5)에 계속적으로 감소되는 농도를 가진 용액이 준비되어졌다. 이 세포를 다음의 농도로써 각 활성물질을 함유하는 1 ml 의 용액으로 처리되어졌다.
Figure kpo00001
처리는 1시간동안 실시된 후, 배양물을 완충 소디움 클로라이드 용액 (포스페이트-비포트 셀린, 이로부터 PBS로 한다)으로 두번 세척한 후, 영양 매개체를 배양물에 가한다. 24시간이 지난후에 메타놀로 고정시켜서, 배양물을 에타놀릭 기엠사용액 (헝가리 부다페스트 Reanal 사에 의해서 제조)으로 염색시켜서 세포의 형태를 밝은 마이크로스코프로써 검사되어졌다.
고로, 이 시험화합물은 단지 1000 ug/ml 농도 이상에서만 독성임이 증명되어졌다.
Hep 2 세포에 관한 바이러스 증식-억제 효과는 위에 서술된 바와같이 검사되어졌다. HSV 의 타입 I은 감염을 위해서 사용되어졌다. 축적된 바이러스 농도는 약 1000PFU (프레이크형성단위)에 달했다. 시험물질농도 1000,500,250 ug/ml 를 함유하는 용액이 사용되었으며, 치료를 위해서는 0.1 ml의 용액이 희석되지 않은 바이러스 현탁액에 가해졌다.
혼합물은 1시간동안 37℃에서 배양되어졌다. 그후, 세포를 시험 물질로써 미리 배양된 바이러스로써 치료하고, 7일동안 세포 병리학적(이로부터 CP 라 한다) 변화의 발달이 관찰되어졌다.
바이러스 증식은 직접적으로 시험물질 500 ug/ml 혹은 250 ug/ml 양에 의해서 억제되어지며, 세포 병리학적 양 (neg. log. CPD50)인 감염 티트레 값은 0.1 ml에서 1.75로써 계산되었으며, 미처리 콘트롤 바이러스 배양액의 neg. log. CPD50 값은 4.5이다. 바이러스 억제 값은 콘트롤의 2배를 넘는다. 동일한 조건하에서, EPA와 DHA는 어떠한 가치있는 바이러스 억제도 보여주지 않는다.
라이신 자체는 단지 1배 정도에서 바이러스 증식을 억제한다.
백신 바이러스는 인 비트로 (in vitro)실험에서 위의 방법으로 수행 치료되어졌다. 시험 화합물의 감염 티트레 값 (neg. log. CPD50)은 백신 바이러스에서는 1.75로써 나타났으나, 미처리 콘트롤 바이러스에서는 5.5값이다.
즉, 시험 물질은 콘트롤에 비해서 3배나 강한 바이러스 억제 효과를 보여준다.
본 발명에 의한 화합물의 면역 조직에 대한 인 비트로(in vitro)작용은 폴리크로날 미토젠에 의한 림포사이트의 활성화에 관해서 연구되어졌다. 림포사이트의 폭발성변형은 다음과 같은 방법으로 조사되어졌다. 즉, Fico Uromoro gradient[Scand.j.Chin. Lab. Invest 21,97(1968)]에 의해서 얻어진 림포사이트 세포 량을 25 ug/ml 의 Concanavaline A (이로 부터 Con A라 한다)(스웨덴 윰살라 Pharmacia 사에 의해서 제조)인 바닥이 평평한 쉬트에 있는 구멍에 피펫트로 적가시킨다.
그후 본 발명에 의한 신규 화합물을 0.1, 1.0, 10 ug/ml의 농도로 함유하는 용액을 각각의 평행 배양액에 가한다.
시험물질이 함유되지 않은 25 ug/ml의 Con A 를 함유하는 배양액을 콘트롤로 한다. 쉬트는 5%의 CO2를 함유하는 공기중에서 37℃ 에서 72시간동안 유지되어지며, 0.4 uCi의 3H -티미딘을 각각의 셈플에 배양이 끝나기전 64시간후에 가한다. 72시간후에 배양액을 유리 필터를 통해서 여과한 후, 여과물을 신티메이슨 큐ㅂ에 넣어서 방사능을 베타-카운터 기기를 사용해서 각각 5ml 톨투엔 용액중에서 측정되어졌다. 결과는 아래의 도표에 요약되어 있다.
Figure kpo00002
이러한 검사들로 부터 본 발명에 의한 화합물 특히 폴리불포화 지방산의 혼합물로 형성된 라이신 혹은 타이로신의 염은 의미있는 시험 결과 즉 강한 면역 자극 효과를 보여주고 있음이 명백해졌다.
반면에 분리된 염-형성 부분 자체는 없거나 약한 생물학적 작용을 증명하고 있다.
염류의 한 부분인 C18-24 w-3 불포화 지방산의 출발물질로써, 무엇보다도 연어, 대구, 정어리와 같은 북극해에서 잡히는 생선으로 부터 얻은 기름 혹은 생선간을 사용함이 적절하며, 민물고기로 부터 얻은 기름도 또한 사용할 수 있다.
w-3 폴리불포화 지방산은 알려진 방법(J. Am. Chem. Soc. 59,117(1982))을 사용해서 위의 기름으로 부터 얻을 수 있다.
일반구조식 (I)의 활성화합물은 켑슐, 정제, 당의정으로 변형될 수 있으며, 혹은 다른 약학적 조성으로 매개체와/혹은 락토즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트와 보통 약업게에서 알려진 부가물을 사용해서 이미 알려진 방법에 의해서 처방한다.
조성의 산화를 막기 위해서는, -토코페롤(비타민 E), 글루타티온 혹은 부틸하이드록시톨루엔과 같은 전형적인 항산화제의 사용이 적절하다.
본 발명에 의한 화합물과 이로부터 제조된 약학적 성분의 주요 잇점을 요약하면 아래와 같다.
1.급성 바이러스 감염에 대항해서 사용할 수 있다.
특히 헤르퍼스 바이러스 감염에서 초기 단계에서 감염을 억제시키는데 유효하다.
2.면역 자극효과에 의하면, 이 화합물은 레트로 바이러스, 특히, HTLV III과 HTLV IV 타입 바이러스에 의해 유도되는 면역부족 증상 (예를 들어 AIDS) 에 유효하다.
3.이들은 생물학적 관점에서 필수적인 천연의 활성물질을 독점적으로 포함하고 있다. 따라서, 이들은 예방적이며, 장기 치료에 유용하며, 면역 시스템의 질병 뿐만 아니라, 바이러스 감염 위험의 경우에도 유효하다.
4.이들은 또한 내부적으로 작용한다. 따라서, 보통 항 바이러스 치료에서 흔히 사용되는 불편한 외부 치료를 피할 수 있다.
본 발명에 의한 화합물과 조성과 그 제조방법은 다음의 제한없는 실례들에서 자세히 열거되어진다.
[실시예1]
500ml 의 물에 용해시킨 164g(1몰)의 L-라이신 모노하이드레이트를 실온에서, 320g(약 1몰)의 w-3 폴리불포화 지방산 혼합물(27.6% EPA, 44.6% DHA 와 0.1% 비타민 E 포함)을 적가시킨다. 혼합물을 약한온도로 (40℃)질소 하에서 3시간동안 가열 교반시키고, 감압(4-5.3 kPa)하에서 증발시켜서 465g의 결정제 염을 얻는다. 융점 188-195℃ (분해), 불포화 지방산 조성은 출발 혼합액과 동일하다.
[실시예2]
450ml 의 물에 용해시킨 155g(1몰)의 L-히스티딘을 실온에서 320g(약 1몰)의 w-3폴리불포화 지방산 혼합물(27.6% EPA 와 44.6% DHA)을 5분간에 걸쳐서 용액에 적가시킨다. 그후 실시예1의 과정을 반복해서 471g의 결정헤를 얻는다. 융점:192-200℃ (분해).
[실시예3]
실시예2에 서술된 과정을 반복하는데, 예외로는 L-히스티딘 대신에 L(+)-오르니틴 133g을 사용해서 449g의 결정체를 프로닥트로 얻는다. 융점:189-195℃ (분해).
[실시예4]
5ml의 물에 1.64g(0.01몰)의 L-라이신 모노하이드에리트를 실온에서 용해시킨 후에, 3.02g(0.01몰)의 에이코사펜타에노익산[미국센트루이스에 있는 시그마사 제조 카타로그번호 E-7006(1987)]을 위에 용액에 소량 가한다. 혼합물을 40℃에서 질소하에서 3시간 유지시킨 후 4-5.3 kPa 압력하에서 증발시켜서 4.9g의 노란색을 띠는 갈색 결정체 염을 얻는다.
융점:194-196℃ (분해).
[실시예5]
실시예4에서 서술된 과정을 반복하며, 예외로는 3.28g(0.01몰)의 도코사헥사에노익산[미국센트루이스에 있는 시그마사 제도, 카타로그 번호 D-6508(1987)]을 에이코사펜타에노익산 대신에 사용해서 4.85g의 결정체 염을 얻는다.
융점:195-198℃ (분해).
[실시예6]
실시예4에 서술된 과정을 반복하며, 예외로는 1.55g(0.01몰)의 L-히스티딘을 L-라이신 모노하이드레이트 대신에 사용해서 4.8g의 결정체 염을 얻는다. 융점:196-200℃ (분해).
[실시예7]
실시예4에 서술된 과정을 반복하며, 예외로는 1.55g(0.01몰)의 L-히스티딘을 L-라이신 모노하이드레이트 대신에 사용하고 3.28g(0.01몰)의 DHA를 EPA대신에 사용해서 3.78g의 결정체 염을 얻는다. 융점:196-199℃ (분해).
[실시예8]
실시예4에 서술된 과정을 반복하며, 예외로는 1.32g(0.01몰)의 L(+)-오르니틴을 L-라이신 모노하이드레이트대신에 사용해서 4.6g의 결정체 염을 얻는다.
융점:190-193℃ (분해).
[실시예9]
실시예4에 서술된 과정을 반복하며, 예외로는 1.32g(0.01몰)의 L(+)-오르니틴을 L-라이신 모노하이드레이트 대신에 사용하고 3.28g(0.01몰)의 DHA를 EPA대신에 사용해서 4.55g의 결정체 염을 얻는다. 융점:191-195℃ (분해).
[실시예10]
2g(22미리몰)의 L-아라닌을 20ml물에 용해된 0.88g(22미리몰)의 소디움 하이드톡사이드 용액에 실온에서 교반시키면서 용해시킨 후, 7.5g(22미리몰)의 w-3폴리불포화 지방산 혼합물(27.6% EPA, 44.6% DHA 와 0.1% 비타민 E)을 위의 용액에 40℃에서 적가시킨다. 혼합물을 질소하에서 4-℃에서 2시간 교반시키고 4-5.3 kPa감압하에서 용매을 중발시켜서 10.4g의 창백한 갈색의 파스텔같은 고체를 프로닥트로써 얻는다. 융점:210-220℃
다음의 실시예11로부터 14까지는 실시예10에 서술된 과정을 반복하는데 예외로는 관련된 아미노산 대신에 L-아라닌을 사용한다.
[실시예11]
L-푸토린 1.5g(13.0미리몰)
물 40.0ml
소디움하이드록사이드 0.52g(13.0미리몰)
w-3지방산 혼합물(실시예10에 의거) 4.35g(13.0미리몰)
갈색의 기름을 띤 프로닥트가 6.3g 수득량으로써 얻어진다.
[실시예12]
L-류이신 1.0g(7.6미리몰)
물 5.0ml
소디움하이드록사이드 0.3g(7.6미리몰)
w-3지방산 2.54g(7.6미리몰)
갈색의 결정체 프로닥트가 수득량 3.70g으로써 얻어지는데 공기중에서는 액화한다.
[실시예13]
L-트레오닌 0.5g(4.2미리몰)
물 10.0ml
소디움하이드록사이드 0.16g(4.2미리몰)
w-3지방산 1.4g(4.2미리몰)
노란색의 결정체를 수득량 1.95g 으로 얻는다.
융점:204-213℃ (분해).
[실시예14]
L-아스파르틱산 1.0g(7.5미리몰)
물 40.0ml
소디움하이드록사이드 0.6g(15.0미리몰)
w-3지방산 2.5g(7.5미리몰)
노란색의 결정체 염을 수득량 3.97g으로 얻는다.
융점:200℃ (분해).
[실시예15]
7.1미리몰의 금속 소디움을 20 ml의 무수에타놀에 용해시켜서, 이 용액을 0℃로 부터 10℃사이에서 냉각 시킨후, 1.5g(7.1미리몰)의 L-알지닌 하이드로클로라이드를 가한다. 실온에서 20분간 교반시킨 후, 혼합물을 여과해서 여과물을 감압하에서 증발시킨다. 증발 잔류물을 0.28g(7.1미리몰)의 소디움하이드록사이드를 용해시킨 15ml물에 용해시킨후 2.37g(7.1미리몰)의 w-3폴리불포화 지방산 혼합물 (27.6% EPA, 44.6% DHA 와 0.1% 비타민 E 포람)을 가한다. 혼합액을 질소하에서 2시간동안 40℃에서 교반시킨후 용매를 4-5.3 kPa 감압하에서 증발시켜서 4.05g의 노란색 결정체 염을 얻는다. 융점:201-211℃ (분해).
[실시예16]
2.0g(11.0미리몰)의 L-타이토산을 0.44g(11.0미리몰)의 소디움하이드록사이드를 함유한 20ml의 물과 20ml메타놀로 된용액에 실온에서 용해시킨 후, 3.68d(11.0미리몰)의 w-3폴리불포화지방산 혼합물(실시예1에 서술된 바와 동일한 조성)을 위의 용액에 40℃에서 적가시킨다.
반응혼합물을 질소하에서 2시간동안 40℃에서 교반시킨 후에 용매를 4-5.3 kPa 감압하에서 증발시켜서 노란색의 고체로써 분말같은 결정체 염 잔류물을 수득량 6.18g으로 만든다.
융점: 150℃ (부분 분해).
다음의 실시예17과 18은 위의 서술된 실시예 16의 과정을 반복하는데 예외로는 염을 형성할때 사용되는 아미노산 대신에 L-타이로신을 사용한다.
[실시예17]
L-세린 1.0g(9.5미리몰)
메타놀 10.00ml
물 15.0ml
소디움하이드록사이드 0.38g(9.5미리몰)
w-3지방산 혼합물(실시예1에 의함) 3.17g(9.5미리몰)
증발시킨후에 창백한 갈색 결정체 프로닥트를 수득량 4.5g으로 얻어서 175℃이상에서 분해시킨다.
[실시예18]
글루타민 2.0g(13.77미리몰)
메타놀 20.0 ml
물 105.0ml
소디움하이드록사이드 0.55g(13.77미리몰)
w-3지방산 혼합물 4.60g(13.77미리몰)
갈색의 분말같은 결정체 염을 수득량 7.11g으로 얻는다.
융점:181-190℃
[실시예19]
켑슐형에 있어서 약학적 조성의 제조
염 혼합물 실시예1에 서술된 바와같이 제조해서 알려진 캡슐 충진 과정에 의해서 500mg의 활성성분을 함유할 수 있는 하드 젤라틴 캡슐에 충진시킨다.
[실시예20]
정제의 제조
실시예1에 서술되어진 바와같이 해서 얻어진 염혼합물로부터 다음에 성분을 함유하는 각각의 정제를 제조한다.
실시예1에 의한 염혼합물 500mg
락토즈 120mg
전 분 63mg
폴리비닐피로리돈 3.5mg
마그네슘 스테아레이트 3.5mg
만일 바람직하다면, 정제를 팬닝기기를 사용해서 당코링으로 덮는다.

Claims (9)

  1. 일반구조식 (I)의 신규 항바이러스성 및 면역 자극성 염류.
    R-COO-AH+(I)
    식중, R은 2개 이상의 이중결함을 가지는 C18-24알칼기이며, A는 생체 내에서 생기는 아미노산; 또는 C1-4알칼기, 아미노기 및 알칼리 금속 양이온에서 선택된 기로 치환된 카복실기를 가지는 아미노산 유도체이다.
  2. 제1항에 있어서, 산 성분으로 에이코사펜타노익산(EPA)과 염기성분우로 L-라이신을 함유하는 염류.
  3. 제1항에서, 산 성분으로 도코사헥사에노익산(DHA)과 염기성분으로 L-라이신을 함유하는 염류.
  4. 제1항에서 산 성분으로 도코사헥사에노일산과 에이코사펜타에노익산의 혼합물과 염기성분우로 L-라이신을 함유하는 염류.
  5. 일반구조식 (I)의 염류(여기에서 치환제는 제1항에서 정의한 바와 같다.)를 약학공업에서 통상으로 사용되는 담체 및 첨가제에서 선택되는 일종 이상과 임의의 항산화제와 혼합하여 이루어진 항바이러스성 및 면역자극성 약학적 조성물.
  6. 염기성분으로서 아미노산 A(여기에서 치환체는 청구범위 제1항에서와 같다.)을 일반구조실(II)의 산과 극성용매 중에서 반응시켜서 일반구조식 (I)의 신규 염류를 제조하는 방법.
    R-COOH (II)
    R-COO-AH+(I)
    식중, R과 A는 청구범위 제1항에서와 같다.
  7. 제6항에서 에이코사펜타에노익산과 L-라이신을 반응시키는 방법.
  8. 제6항에서 도코사헥사에노익산을 L-라이신과 반응시키는 방법.
  9. 제6항에서 도코사엑사에노익산과 에이코사펜타에노익산의 혼합물을 L-라이신과 반응시키는 방법.
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