JPH05186448A - ピペラジン誘導体およびその製造法ならびにその医薬用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 【化１】 〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³ は、それぞれ水素、Ｃ
_1-4 アルコキシ、ハロゲン、アミノ、スルファモイル基
またはメチルスルフォニル基を表し、Ｒ⁴ は水素、Ｃ
_1-20の直鎖または分枝のアルキル、シクロアルキルまた
はアルケニル基〕で表されるピペラジン誘導体とその製
薬上許容される塩、およびその製造法、ならびにその医
薬用途。 【効果】 本発明化合物は、抗潰瘍活性、特に優れた抗
消化性潰瘍活性を示し、また、人、家畜、家禽等に対す
る毒性が極めて低く、安全性に優れている。従って、本
発明化合物は、抗潰瘍剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗潰瘍活性、特に優れ
た抗消化性潰瘍活性を示し、抗潰瘍剤として有用な新規
ピペラジン誘導体およびその製薬上に許容される塩類、
その製造法ならびにその医薬用途に関する。

【０００２】

【従来の技術・発明が解決しようとする課題】従来、潰
瘍の治療薬として種々の化合物が検討されてきたが、よ
り有効な薬剤の開発が望まれている。本発明の目的は、
潰瘍の治療薬として有用な新規化合物を提供することで
ある。本発明の他の目的は、新規、且つ有効な抗潰瘍剤
を提供することにある。本発明のさらに他の目的は、上
記新規化合物を効率良く製造する方法を提供することに
ある。

【０００３】本発明者らは、これら目的を達成すべく鋭
意研究した結果、一般式（Ｉ）で表される化合物および
その薬学的に許容し得る塩が本発明の目的に合致するこ
とを見出し、さらに研究を重ねて本発明を完成するに至
った。

【０００４】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、第
一番目に一般式（Ｉ）

【０００５】

【化６】

【０００６】〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³ は、それぞ
れ水素、Ｃ_1-4 アルコキシ、ハロゲン、アミノ、スルフ
ァモイル基またはメチルスルフォニル基を表し、Ｒ⁴ は
水素、Ｃ_1-20の直鎖または分枝のアルキル、シクロアル
キルまたはアルケニル基〕で表されるピペラジン誘導体
〔以下、化合物（Ｉ）という〕およびその製薬上に許容
される塩に係わる。

【０００７】本発明は、第二番目に、化合物（Ｉ）また
はその製薬上に許容される塩ならびに製薬上許容される
担体および／または添加剤を含んでなる医薬組成物に係
わる。

【０００８】本発明は、第三番目に一般式（II)

【０００９】

【化７】

【００１０】〔式中、Ｒ⁴ は水素、Ｃ_1-20の直鎖または
分枝のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニル基〕
で表される化合物またはその酸付加塩と、一般式（III)

【００１１】

【化８】

【００１２】〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³ は、それぞ
れ水素、Ｃ_1-4 アルコキシ、ハロゲン、アミノ、スルフ
ァモイル基またはメチルスルフォニル基〕で表される置
換安息香酸またはそのカルボキシル基活性誘導体とを反
応させることを特徴とする化合物（Ｉ）およびその製薬
上に許容される塩の製造方法に係わる。

【００１３】本明細書において、Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³
で表されるＣ_1-4 アルコキシの例としては、メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基等の直鎖または分枝
のＣ _1-4 アルコキシを例示することができる。ハロゲン
の例としては、フッ素、クロル、ブロムを例示すること
ができる。

【００１４】Ｒ⁴ のＣ_1-20の直鎖または分枝のアルキ
ル、シクロアルキルまたはアルケニル基としては、例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
アリル、プロペニル、ブテニル、ペンチル、ペンテニ
ル、プレニル、ヘキセニル、シトロネリル、ゲラニル、
ファルネシル、フィチル、ゲラニルゲラニル基等が例示
される。これらの基には位置異性および二重結合による
構造異性が含まれる。

【００１５】また、更に化合物（Ｉ）の製薬上に許容さ
れる塩の例としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、リン酸塩等の無機酸の酸付加塩類やクエン酸
塩、乳酸塩、フマール酸塩、グルタミン酸塩等の有機酸
の酸付加塩類を例示することができる。

【００１６】このような本発明の化合物（Ｉ）およびそ
の製薬上に許容される塩の例としては、例えば、３−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−２，２−ジメチル
プロピル ４−アミノ−５−クロル−２−メトキシベン
ゾエート、３−（４−ゲラニル−１−ピペラジニル）−
２，２−ジメチルプロピル ４−アミノ−５−クロル−
２−メトキシベンゾエート、３−（４−ファルネシル−
１−ピペラジニル）−２，２−ジメチルプロピル ４−
アミノ−５−クロル−２−メトキシベンゾエート、３−
（４−フィチル−１−ピペラジニル）−２，２−ジメチ
ルプロピル ４−アミノ−５−クロル−２−メトキシベ
ンゾエート等およびこれらの例示化合物の上記例示の無
機もしくは有機酸の塩類を挙げることができる。

【００１７】本発明の化合物（Ｉ）もしくはその製薬上
に許容される塩は、それ自体公知のカルボン酸エステル
合成法および、Ｎ−アルキル化、アルケニル化を利用し
て容易に好収率で製造することができる。

【００１８】次に、本発明化合物（Ｉ）の製造法の一態
様を示す。すなわち、化合物（Ｉ）は一般式（III)

【００１９】

【化９】

【００２０】〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³ は前記と同
じ意味をもつ〕で表される置換安息香酸またはそのカル
ボキシル基活性誘導体と一般式（II)

【００２１】

【化１０】

【００２２】〔式中、Ｒ⁴ は前記と同じ意味をもつ〕で
表される化合物またはその酸付加塩とを反応させること
により製造することができる。

【００２３】一般式（III)で表される置換安息香酸の活
性誘導体は、それらの酸ハライドもしくは酸無水物また
は活性化（カップリング）剤を用いて得られた誘導体で
ある。これらの各々は自体公知の方法で調製できる。カ
ルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド
や１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド等は活性化剤として使用できる。

【００２４】化合物（Ｉ）は、自体既知の手段にて容易
にその製薬上に許容される塩とすることができ、また化
合物（Ｉ）の製薬上に許容される塩は遊離の化合物
（Ｉ）とすることができる。

【００２５】本発明の化合物（Ｉ）はヒト、ウシ、ウ
マ、イヌ、ラット、マウスなどの哺乳動物に対して抗潰
瘍作用、特に消化器潰瘍に対する抗潰瘍作用を有し、抗
潰瘍剤として有用である。

【００２６】本発明の化合物（Ｉ）および製薬上許容さ
れる塩は、製剤化して、抗潰瘍剤として提供することが
できる。かかる製剤は、それ自体公知の製剤手法を利用
して製造することができる。当該製剤は、例えば錠剤、
顆粒剤、粉末剤、コーティング剤、硬カプセル剤、軟カ
プセル剤、経口用液体製剤等の種々の剤形の経口投与に
適した形態であることができる。更に、例えば懸濁液
剤、溶液剤、油性もしくは水性乳液剤等の注射投与に適
した剤形であることができる。

【００２７】本発明の抗潰瘍剤は、種々の製薬的に許容
し得る液体もしくは固体の希釈剤もしくは担体を含有す
ることができる。このような希釈剤、担体の例として
は、例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビ
ット、トラガント、ポリビニルピロリドン、ステアリン
酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シ
リカ、乳糖、砂糖、とうもろこし澱粉、リン酸カルシウ
ム、グリシン、馬鈴薯澱粉、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、水、エタノー
ル、グリセリン、プロピレングリコール、マンニトール
等を例示することができる。

【００２８】本発明の抗潰瘍剤は、上記例示の様な製薬
的に許容し得る希釈剤もしくは担体の他に、製剤分野に
おいて慣用の他の補助剤、例えば着色剤、矯味剤、矯臭
剤、防腐剤、溶解補助剤、懸濁化剤、分散剤等を含有す
ることができる。更に、乳酸、フマール酸、酒石酸、ク
エン酸の様な有機酸を含有することができる。

【００２９】本発明の抗潰瘍剤は、前記例示の様な錠
剤、カプセル剤、コーティング剤、アンプル剤等の様な
剤形である他に、多投与量容器に収容した形態でもある
ことができる。

【００３０】本発明の抗潰瘍剤は、化合物（Ｉ）もしく
はその製薬上許容される塩を抗潰瘍有効量で含有するこ
とができる。投与量としては症状、投与目的等によって
も適宜に変更できるが、化合物（Ｉ）もしくは製薬上許
容され得る塩として、例えば、成人１日あたり３〜１０
００mg、好ましくは１０〜６００mgの範囲の有効投与量
を例示することができる。本発明の抗潰瘍剤は種々の投
与形態で投与することができるが、経口投与が好まし
い。

【００３１】

【実施例】以下に本発明の実施例を説明するが、本発明
はこれに限定されるものではない。

【００３２】参考例１ ３−（４−ゲラニル−１−ピペラジニル）−２，２−ジ
メチルプロパノール ３−（１−ピペラジニル）−２，２−ジメチルプロパノ
ール５．０ｇ９９．５％エタノール２０mlに溶解し、氷
冷下、ゲラニルブロマイド５．７６mlを滴下し、室温で
２４時間攪拌した。反応液に塩化メチレンを加え、飽和
重曹水、飽和食塩水で順に洗浄後、芒硝乾燥、溶媒を減
圧留去し油状物を得た。これを、少量のクロロホルムに
溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム／メタノール＝１００／１〜５０／１）に付し、
目的分画を集め、溶媒を減圧留去して、黄色油状の標題
化合物４．０９ｇを得た。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ：0.94（ｓ，６
Ｈ，ＣＨ₃ ＋ＣＨ₃ ), 1.12 （ｂｒ−ｓ，９Ｈ，ＣＨ₃
×3), 1.90 - 2.25 （ｍ，４Ｈ，−ＣＨ₂ −ＣＨ
₂ −）, 2.40（ｓ，２Ｈ，＋ＣＨ₂ Ｎ）, 2.40 - 2.80
（ｍ，８Ｈ，−Ｎ（ＣＨ₂ ＣＨ₂ ) ₂ Ｎ−), 2.95
（ｄ, Ｊ＝6.０Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ₂ ), 3.50 （ｓ, ２
Ｈ，ＨＯＣＨ ₂ −）, 4.90 - 5.45 （ｍ，２Ｈ，ＣＨ×
2) ＩＲ νcm^-1 (neat) ：3200 - 3400, 1670, 1460

【００３３】参考例２ ３−（４−ファルネシル−１−ピペラジニル）−２，２
−ジメチルプロパノール ファルネソール１５．０ｇを、乾燥塩化メチレン３００
mlに溶解し、氷冷下、四臭化炭素３３．３ｇトリフェニ
ルフォスフィン２１．１ｇを順に加え、室温で１時間攪
拌した。反応液に、塩化メチレンを加え、飽和重曹水、
飽和食塩水で順に洗浄し、芒硝乾燥後、溶媒を減圧留去
した。析出物をエーテルで濾去し、濾液を減圧留去し、
油状物４０ｇを得た。この油状物４０ｇと３−（１−ピ
ペラジニル）−２，２−ジメチルプロパノール１２ｇを
９９．５％エタノール１００mlに溶解し、室温で１５時
間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、塩化メチレンを加
え、飽和重曹水で洗浄し、芒硝乾燥後、溶媒を減圧留去
し、油状物４６ｇを得た。これをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／
１）に付し、油状の標題化合物８ｇを得た。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ：0.95（ｓ，６
Ｈ，ＣＨ₃ ＋ＣＨ₃ ), 1.40 - 1.90（ｍ，12Ｈ, −ＣＨ
₃ ×4), 1.90 - 2.30 （ｍ，８Ｈ，−ＣＨ₂ −ＣＨ ₂ −
×2), 2.40（ｓ，２Ｈ，＋ＣＨ₂ −Ｎ), 2.30 - 2.85
（ｍ，８Ｈ，−Ｎ（ＣＨ₂ ＣＨ₂ ）₂ Ｎ−), 2.98
（ｄ，Ｊ＝6.０Ｈｚ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ₂ −）, 3.49
（ｓ，２Ｈ，ＨＯ−ＣＨ ₂ −）, 4.85 - 5.50 （ｍ，３
Ｈ，ＣＨ×3), 5.50 - 6.25 （ｂｒ−ｓ，１Ｈ，−Ｏ
Ｈ) ＩＲ νcm^-1 (neat) ：3200 - 3400, 1670, 1460

【００３４】参考例３ ３−（４−フィチル−１−ピペラジニル）−２，２−ジ
メチルプロパノール フィトール１５．０ｇを、乾燥塩化メチレン３００mlに
溶解し、氷冷下、四臭化炭素２５．２ｇ、トリフェニル
フォスフィン１５．９ｇを順に加え、室温にて２時間攪
拌した。反応液に、塩化メチレンを加え、飽和重曹水、
飽和食塩水で順に洗浄し、芒硝乾燥後、溶媒を減圧留去
した。析出物をエーテルで濾去し、濾液を減圧留去し、
油状物３１ｇを得た。この油状物２１．６ｇと３−（１
−ピペラジニル）−２，２−ジメチルプロパノール６．
０ｇを９９．５％エタノール６０mlに溶解し、室温にて
１５時間攪拌した。反応液を減圧留去し、塩化メチレン
を加え、飽和重曹水で洗浄し、芒硝乾燥後、溶媒を減圧
留去し、油状物２２．３ｇを得た。これをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝
１００／１〜５０／１）に付し、目的分画を集め、溶媒
を減圧留去して、褐色油状の標題化合物７．５２ｇを得
た。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ： 0.70 - 1.05
（ｍ，１８Ｈ, −ＣＨ₃ ＋ＣＨ₃ −，−ＣＨ₃ ×4), 1.
05 - 1.50 （ｍ，18Ｈ，−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −×
3), 1.63（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃ ）， 1.80 - 2.20（ｍ，３
Ｈ，−ＣＨ₃ ×3),2.41（ｓ，２Ｈ，＋ＣＨ₂ −Ｎ), 2.
40 - 2.80（ｍ，８Ｈ，−Ｎ（ＣＨ₂ ＣＨ₂ ) ₂ Ｎ
−）， 2.97 （ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ
₂ −）, 3.49（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ ₂ ＯＨ), 5.00 - 5.45
（ｍ，１Ｈ，＝ＣＨ） ＩＲ νcm^-1 (neat) ：3200 - 3500, 1670, 1460

【００３５】実施例１ ３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２，２−ジメ
チルプロピル ４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ
ベンゾエート ３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２，２−ジメ
チルプロパノール１１．０ｇと４−アミノ−５−クロル
−２−メトキシ安息香酸１３．４ｇを、乾燥塩化メチレ
ン２５０mlに懸濁し、４−ジメチルアミノピリジン７２
０mg、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ−ＨＣｌ）１２．３８
ｇを加え、室温にて４０時間攪拌した。析出した不溶物
を濾去後、溶媒を減圧留去し、油状物を得た。これをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メ
タノール＝５０／１〜２０／１）に付し、目的分画を集
め溶媒を減圧留去して、析出した結晶を石油エーテルで
濾取、乾燥し、標題化合物１７．８６ｇを得た。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ： 0.95 （ｓ，６
Ｈ，ＣＨ₃ ＋ＣＨ₃ ), 2.27 （ｓ，５Ｈ, −Ｎ−Ｃ
Ｈ₃ , Ｎ−ＣＨ₂ +), 2.30 - 2.80 （ｍ，８Ｈ，−Ｎ
（ＣＨ₂ ＣＨ₂ ) ₂ Ｎ−), 3.84 （ｓ，３Ｈ−ＯＣ
Ｈ₃ ), 4.04 （ｓ，２Ｈ，−ＣＯ₂ ＣＨ₂ −）, 4.25 -
4.70 （ｂｒ−ｓ，２Ｈ，−ＮＨ₂ ), 6.29, 7.82
（ｓ，２Ｈ，−φ−Ｈ×2) ＩＲ νcm^-1 (nujol)： 1660, 1640, 1590, 1460

【００３６】実施例２ ３−（４−ゲラニル−１−ピペラジニル）−２，２−ジ
メチルプロピル ４−アミノ−５−クロル−２−メトキ
シベンゾエート ４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ安息香酸１．２
８ｇと３−（４−ゲラニル−１−ピペラジニル）−２，
２−ジメチルプロパノール１．７４ｇを乾燥塩化メチレ
ン３５mlに懸濁し、４−ジメチルアミノピリジン７０m
g、ＥＤＣ・ＨＣｌ１．１８ｇを順に加え、室温にて４
０時間攪拌した。反応液に、塩化メチレンを加え、飽和
重曹水、飽和食塩水で順に洗浄し、芒硝乾燥、溶液を減
圧留去して油状物を得た。これをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１〜
２／１〜酢酸エチル）に付し、標題化合物２．２２ｇを
得た。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ： 0.95 （ｓ，６
Ｈ，ＣＨ₃ ＋ＣＨ₃ ), 1.45 - 1.85（ｍ, ９Ｈ, ＣＨ₃
×3), 1.95 - 2.20 （ｍ, ４Ｈ, −ＣＨ₂ −ＣＨ
₂ −）, 2.27 (ｓ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ₂ ＋）, 2.35 - 2.7
5 （ｍ，８Ｈ，−Ｎ（ＣＨ₂ ＣＨ₂ ) ₂ Ｎ−), 2.95
（ｂｒ−ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，−Ｎ−ＣＨ₂ ), 3.85
（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ₃ ), 4.04 （ｓ，２Ｈ，−ＣＯ₂
ＣＨ₂ ), 4.25 - 4.60 (ｂｒ−ｓ，２Ｈ, −ＮＨ₂ ),
4.80 - 5.49 （ｍ，２Ｈ，ＣＨ×2), 6.28,7.82（ｓ，
２Ｈ，φ−Ｈ×2) ＩＲ νcm^-1 (neat) ： 1700, 1620, 1600, 1250

【００３７】実施例３ ３−（４−ファルネシル−１−ピペラジニル）−２，２
−ジメチルプロピル４−アミノ−５−クロル−２−メト
キシベンゾエート ４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ安息香酸１．５
１ｇと３−（４−ファルネシル−１−ピペラジニル）−
２，２−ジメチルプロパノール２．５０ｇを乾燥塩化メ
チレン２０mlに溶解し、４−ジメチルアミノピリジン８
１mg、ＥＤＣ−ＨＣｌ１．３９ｇを順に加え、室温にて
４０時間攪拌した。反応液に塩化メチレンを加え、飽和
重曹水、飽和食塩水で順に洗浄し、芒硝乾燥後、溶媒を
減圧留去して油状物を得た。これをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１
〜２／１〜４／１）に付し、目的分画を集め、溶媒を減
圧留去して標題化合物２．９７ｇを得た。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ： 0.95 （ｓ，６
Ｈ，ＣＨ₃ ＋ＣＨ₃ ），1.50 - 1.85（ｍ，12Ｈ，−Ｃ
Ｈ₃ ×4), 1.85 - 2.20 （ｍ，８Ｈ, −ＣＨ₂ −ＣＨ₂
−×2), 2.30（ｓ，２Ｈ，＋ＣＨ₂ Ｎ), 2.30 - 2.80
（ｍ，８Ｈ，−Ｎ（ＣＨ₂ ＣＨ₂ ) ₂ Ｎ−), 2.98
（ｄ, Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，−Ｎ−ＣＨ₂ ), 3.83（ｓ，
３Ｈ，−ＯＣＨ₃ ), 4.05 （ｓ，２Ｈ，−ＣＯ₂ Ｃ
Ｈ₂ ), 4.30 - 4.60（ｂｒ−ｓ，２Ｈ, −ＮＨ₂ ), 4.8
5 - 5.50（ｍ，３Ｈ，Ｈ×3), 6.30, 7.85（ｓ，２Ｈ，
φ−Ｈ×2)

【００３８】実施例４ ３−（４−フィチル−１−ピペラジニル）−２，２−ジ
メチルプロピル ４−アミノ−５−クロル−２−メトキ
シベンゾエート ４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ安息香酸１．５
１ｇ、３−（４−フィチル−１−ピペラジニル）−２，
２−ジメチルプロパノール３．０ｇを乾燥塩化メチレン
１０mlに懸濁し、４−ジメチルアミノピリジン８１mg、
ＥＤＣ−ＨＣｌ１．５１ｇを順に加え、室温にて４２時
間攪拌した。析出した不溶物を濾去した後、反応液に塩
化メチレンを加え、飽和重曹水で洗浄し、芒硝乾燥後、
溶媒を減圧留去して、油状物を得た。これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム〜クロロホル
ム／メタノール＝１００／１〜５０／１）に付し、目的
分画を集め、溶媒を減圧留去して標題化合物３．３８ｇ
を得た。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ： 0.65 - 1.05
(ｍ，18Ｈ, ＣＨ₃ ＋ＣＨ ₃ , −ＣＨ₃ ×4), 1.05 - 1.
50 （ｍ, 18Ｈ，−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −×3), 1.6
3（ｓ，３Ｈ，＋ＣＨ₃ ），1.80 - 2.15 （ｍ，３Ｈ，
−ＣＨ×3), 2.38（ｓ，２Ｈ，＋ＣＨ₂ −Ｎ), 2.35 -
2.75（ｍ，８Ｈ，−Ｎ（ＣＨ₂ ＣＨ₂ ）₂ Ｎ−), 2.99
（ｄ, Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ₂ −），3.84（ｓ，
３Ｈ，−ＯＣＨ₃ ）， 4.03 （ｓ，２Ｈ，−ＣＯ₂ ＣＨ
₂ ）, 4.35 - 4.60 (ｂｒ−ｓ, ２Ｈ,−ＮＨ₂ ), 5.00
- 5.45（ｍ，１Ｈ, ＣＨ), 6.28, 7.81 （ｓ, ２Ｈ, φ
−Ｈ×2)ＩＲ νcm^-1 (neat) ： 1700, 1620, 1600, 1
460

【００３９】実施例５ ３−（４−フィチル−１−ピペラジニル）−２，２−ジ
メチルプロピル ４−アミノ−５−クロル−２−メトキ
シベンゾエート塩酸塩 ３−（４−フィチル−１−ピペラジニル）−２，２−ジ
メチルプロピル ４−アミノ−５−クロル−２−メトキ
シベンゾエート３．０５ｇを、塩化メチレン３０mlに溶
解し、氷冷下、１１．８Ｎ塩酸−エタノール溶液４．０
mlを滴下し、１．５時間攪拌した。溶媒を減圧留去し
て、白色固形物３．２４ｇを得た。これを、イソプロパ
ノール１３mlに加熱溶解し、室温にて１時間静置、冷蔵
して一夜置き、析出した結晶をイソプロパノールで濾
取、乾燥し、標題化合物１．９９ｇを得た。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δｐｐｍ： 0.65 - 1.
00 (ｍ，12Ｈ，−ＣＨ₃ ×4), 1.00 - 1.75 （ｍ，２４
Ｈ，ＣＨ₃ ＋ＣＨ₃ , −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −×
3), 1.73 (ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃ ), 1.85 - 2.30 (ｍ，３
Ｈ，−ＣＨ×3), 3.00- 4.00 (ｍ，１５Ｈ，＋ＣＨ₂
Ｎ，Ｎ−ＣＨ₂ , −Ｎ（ＣＨ₂ ＣＨ₂ ) ₂ Ｎ−, −ＯＣ
Ｈ₃ ), 4.17 （ｓ，２Ｈ，−ＣＯ₂ ＣＨ₂ ), 5.15 - 5.
60（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）, 6.53, 7.64（ｓ，２Ｈ，φ−Ｈ
×2) ＩＲ νcm^-1 (nujol)： 1740, 1720, 1460

【００４０】実施例６ ３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２，２−ジメ
チルプロピル ４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ
ベンゾエート２０ｇ、乳糖２８０ｇ、澱粉９０ｇ、酒石
酸２０ｇおよびタルク１０ｇを混合し、２０００カプセ
ル、カプセル剤を製造する。

【００４１】実施例７ ３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２，２−ジメ
チルプロピル ４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ
ベンゾエート１０ｇ、クエン酸２０ｇ、コーンスターチ
２５ｇ、結晶セルロース１０ｇ、乳糖１００ｇおよびス
テアリン酸マグネシウム１．５ｇを混合し、錠剤１００
０錠を製造する。

【００４２】試験例１ 本発明による化合物の薬理効果について、塩酸エタノー
ル試験で調べた。

【００４３】

【表１】

【００４４】Ａ：トラネキサム酸ｐ−（２−カルボキシ
エチル）フェニルエステル塩酸塩 Ｂ：４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−（２
−ジエチルアミノエチル）ベンズアミド Ｃ：３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２，２−
ジメチルプロピル ４−アミノ−５−クロル−２−メト
キシベンゾエート

【００４５】本発明による化合物（Ｉ）およびその製薬
上許容される塩の毒性値は、極めて好ましいものであ
る。何故ならば１０００mg/kg の１回経口投与後で毒性
症状は認められなかったからである。

【００４６】

【発明の効果】本発明化合物は、抗潰瘍活性、特に優れ
た抗消化性潰瘍活性を示し、また、人、家畜、家禽等に
対する毒性が極めて低く、安全性に優れている。従っ
て、本発明化合物は、抗潰瘍剤として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 掛谷 宣治 京都府長岡京市高台３丁目10−16

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³ は、それぞれ水素、Ｃ
   _1-4 アルコキシ、ハロゲン、アミノ、スルファモイル基
   またはメチルスルフォニル基を表し、Ｒ⁴ は水素、Ｃ
   _1-20の直鎖または分枝のアルキル、シクロアルキルまた
   はアルケニル基〕で表されるピペラジン誘導体およびそ
   の製薬上許容される塩。
2. 【請求項２】 有効成分として一般式（Ｉ） 【化２】 〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³ は、それぞれ水素、Ｃ
   _1-4 アルコキシ、ハロゲン、アミノ、スルファモイル基
   またはメチルスルフォニル基を表し、Ｒ⁴ は水素、Ｃ
   _1-20の直鎖または分枝のアルキル、シクロアルキルまた
   はアルケニル基〕で表されるピペラジン誘導体またはそ
   れらの医薬として許容され得る塩ならびに製薬上許容さ
   れる担体および／または添加剤を含んでなる医薬組成
   物。
3. 【請求項３】 一般式（II) 【化３】 〔式中、Ｒ⁴ は水素、Ｃ_1-20の直鎖または分枝のアルキ
   ル、シクロアルキルまたはアルケニル基〕で表される化
   合物またはその酸付加塩と、一般式（III) 【化４】 〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³ は、それぞれ水素、Ｃ
   _1-4 アルコキシ、ハロゲン、アミノ、スルファモイル基
   またはメチルスルフォニル基〕で表される置換安息香酸
   またはそのカルボキシル基活性誘導体とを反応させるこ
   とを特徴とする一般式（Ｉ） 【化５】 〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³ は、それぞれ水素、Ｃ
   _1-4 アルコキシ、ハロゲン、アミノ、スルファモイル基
   またはメチルスルフォニル基を表し、Ｒ⁴ はＣ_1-20の直
   鎖または分枝のアルキル、シクロアルキルまたはアルケ
   ニル基〕で表されるピペラジン誘導体およびその塩類の
   製造方法。