JPH0495025A

JPH0495025A - アルドースリダクターゼ阻害剤

Info

Publication number: JPH0495025A
Application number: JP2208128A
Authority: JP
Inventors: Yukio Suzuki; 幸男鈴木; Koichi Kuno; 久野　浩一; Motoi Shoda; 基正田; Masao Yaso; 八十　昌夫; Satoshi Yaginuma; 柳沼　慧; Teru Asahi; 輝朝日
Original assignee: Toyo Jozo KK; Asahi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Toyo Jozo KK; Asahi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1990-08-08
Filing date: 1990-08-08
Publication date: 1992-03-27
Also published as: DE69119668T2; EP0473308B1; ES2087247T3; DE69119668D1; ATE138364T1; US5155259A; EP0473308A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、アルドースリダクターゼ阻害剤に関する。

［従来の技術及びその課題］現在、アルドースリダクターゼ阻害活性を有するビフェ
ニル誘導体としては、アルドスタチン（特開昭６２−２
０５０９５号）及びＦＲ９００２８０（特開平　２−７
２１４４号）が知られており、糖尿病合併症である白内
障、網膜症、神経症、腎症等の予防あるいは治療への利
用が検討されている。

しかし、さらに、これら化合物より強いアルドースリダ
クターゼ阻害活性を有する物質の開発が求められていた
。

［課題を解決するための手段］本発明者らは、優れたアルドースリダクターゼ阻害物質
を得べく、種々の化合物について、その薬理作用を検索
した結果、下記式（Ｉ）で表される新規ピフェニル誘導
体が強いアルドースリダクターゼ阻害活性を有すること
を見出し、本発明を完成した。

従って、本発明の目的は次の一般式（Ｉ）（Ｉ）（式中、Ｒは低級アルキルまたはシクロヘキシルメチル
基を示し、ｎは２または３を示す）で表される化合物またはその塩を有効成分として含有す
るアルドースリダクターゼ阻害剤を提供することである
。

本発明化合物（Ｉ）のうち特に好ましいものとしては、
置換基Ｒが、炭素数１〜５のアルキル基、シクロヘキシ
ルメチル基等である化合物が挙げられる。

本発明の化合物（Ｉ）のうち、ｎが３てＲがメチルの化
合物はすでに公知である［　　Ｊ。

Ｉｎｄｉａｎ　　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　４２．８６（
１９６５）］が、その薬薬理用については報告されてい
ない。それ以外の化合物は新規である。

これら式（Ｉ）の化合物のうち新規なものは、上記公知
化合物の製造方法に準じて調製することもできるが、以
下の反応式にしたがい、合成することもできる。

すなわち、例えば次の式に従って、式（ｍ）で表される
エステル化合物をハロゲン化アルキル（、Ｖ）でアルキ
ル化して式（ＩＩ　）で表される化合物となし、次いで
化合物（ＩＩ　’）のエステル基を除去することにより
製造される。

（ｍ）（ＩＩ　）（Ｉ）（式中、Ｒおよびｎは前記した意味を有し、Ｒ１は加水
分解により脱離される基を示し、Ｘはハロゲン原子を示
す）エステル化合物（ｍ）のアルキル化反応に用いるハロゲ
ン化アルキル（Ｖ）としては、例えば、炭素数１〜５の
ヨウ化アルキル、臭化アルキル、臭化シクロヘキシルメ
チル等が挙げられる。

アルキル化反応は、例えば、Ｄ　Ｍ　Ｆ、　　アセトン
、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、　トル
エン、キシレン、酢酸エチル、メタノール、エタノール
等の反応に関与しない有機溶媒中にエステル化合物（ｍ
）とハロゲン化アルキル（Ｖ）を加え、更にこの溶液に
無水炭酸カリウム、無水炭酸ナトリウム等の炭酸アルカ
リ金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化
アルカリ金属、トリメチルアミン、トリエチルアミン等
の第三級アルキルアミン、ピリジン又はピコリン、ルチ
ジン、４−ジメチルアミノピリジン等のピリジン誘導体
、１．５−ジアザビシクロ［４゜３．０コーノネンー５
．１．４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン、１
，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン−７、
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の金属
アルコキシドのような無機又は有機塩基と、必要に応じ
て触媒として銅粉末を加えることにより実施される。

反応は、通常は室温下、ハロゲン化物の反応性が悪い場
合は６０〜１００°Ｃ程度の加熱条件下、２時間〜６日
間撹拌することにより行なわれる。　反応で用いられる
試薬及び触媒の量は、１モル当量の出発原料に対し、ハ
ロゲン化物５〜４０モル当量、塩基２〜７モル当量、銅
粉末０．５〜１．５倍重量程度とすることが好ましい。

なお、出発原料であるエステル化合物（ＩＩＩ）のうち
、ｎが２である化合物はすでに公知であり（Ｊ、　Ｏｒ
ｇ、　Ｃｈｅａ＋、、　４６．１９９１（１９８１））
、またｎが３である化合物（ＩＩＩｂ）は、次の式（Ｖ
ｌ）で表される公知の化合物に約１８０°Ｃでピリジン
−塩酸を作用させてそのメトキシ基を水酸基に変換し、
次いで得られた化合物（■）のカルボキシル基を低級ア
ルコール等でエステル化することにより容易に調製され
る。

（以　　下　　余　　白　　）（Ｖｌ）（■）（Ｉ［Ｉｂ）得られた化合物（ＩＩ　）の脱エステル反応は、例えば
、エタノール、メタノール、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、アセトニトリル等の溶媒中、水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム等の塩基を加え、室温において１〜４
日間撹拌することにより行なわれる。加えられる塩基の
濃度は、通常１〜３規定程度であり、１モル当量の化合
物（ＩＩ　）に対して８モル当量程度を用いることが好
ましい。

叙上の如くして得られた本発明化合物（１）は、更に必
要によりシリカゲルカラムクロマトグラフィー　再結晶
等の公知の精製手段により精製することができる。

また、本発明化合物（Ｉ）は公知の手段によって薬学的
に許容される種々の無機塩、例えばナトリウム、カリウ
ム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム
塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、有機塩
、例えば公知の有機アミンとの塩とすることも可能であ
る。

例えば、無機塩を得る場合、本発明化合物（Ｉ）を所望
の無機塩に対応する少なくとも１当量の水酸化物、炭酸
塩、重炭酸塩を含有する水中に溶かすことが好ましい。

　該反応には、メタノール、エタノール、アセトン、ジ
オキサンなどの水混和性の不活性有機溶媒を混和しても
よい。　例えば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムま
たは重炭酸ナトリウムを用いることによりナトリウム塩
の溶液が得られス固形塩が所望の場合、該溶液を蒸発させるか、またはさ
らにフタノール、エチルメチルケトンなどのようなある
程度極性のある水混和性有機溶媒を加え、その固形塩を
得ればよい。

本発明化合物（Ｉ）またはその塩をアルドースリダクタ
ーゼ阻害剤として用いるには、有効量の化合物（Ｉ）を
そのままで、もしくは公知の担体とともに製剤化して投
与すればよい。

投与方法としては、経口、直腸内、非経口（例えば、静
脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、点眼等）の投与方法を利
用することができ、上記製剤化もこれら投与方法に応じ
て行なうことができる。

例えば、剤型としては、錠剤、丸薬、散剤顆粒剤、カプ
セル剤、生薬、注射剤、点眼剤等が挙げられる。　その
製造のためには、これら製剤に応じた各種担体、例えば
、錠剤、顆粒剤、カプセル剤などの経口剤は、澱粉、乳
糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、
コーンスターチ、無機塩類などの賦形剤、澱粉、デキス
トリン、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピル
スターチ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶
セルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン
、マクロゴールなどの結合剤、澱粉、ヒドロキシプロピ
ルスターチ、カルボキシメチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセル
ロースなどの崩壊剤、ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レ
シチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート８０な
どの界面活性剤、タルク、ロウ、水素添加植物油、ショ
糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸カルシウムなどの滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤
、着色剤、香料などを使用することができる。

また、本発明化合物（Ｉ）またはその塩は、懸濁液、エ
マルショシ剤、シロップ剤、エリキシル剤としても投与
することができる。

非経口剤は希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩
水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、プロピレングリコ
ール、ポリエチレングリコールなどを用いることができ
る。さらに必要に応じ、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加え
てもよい。また、この非経口剤は安定性の点から、バイ
アルなどに充填後凍結乾燥し、使用直前に希釈剤で再調
製することもできる。

さらに必要に応じ、適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、
無痛化剤などを加えてもよい。

本発明化合物（Ｉ）またはその塩の投与量は、投与経路
、被投与者の年齢、体重、症状等によって異なるが、一
般には、大人−人当り化合物＜１）として１日５ｍｇ−
１ｇ程度、好ましくは　２５ｍｇ〜３００ｍｇ程度とし
、これを１〜３回に分けて投与すればよい。

［作　　用　　コ次に以上の如くして調製された本発明化合物（Ｉ）につ
いて、その薬理作用及び急性毒性の試験結果を示す。

（１）酵素反応阻害活性の測定法アルドースリダクターゼの調製及び酵素反応阻害活性の
測定は、ハイマン（Ｈａｙｍａｎ　）等の測定ｔ　（Ｊ
ｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　ＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ　２４０．８７７１９６５年）に基づいて
行なった。　被検液は本発明化合物（Ｉ）を少量のメタ
ノールに溶がし、この溶液を蒸留水で１０倍量に希釈し
て調製した。酵素であるアルドースリダクターゼとして
は、牛の水晶体由来のアルドースリダクターゼを部分精
製して用いた。

２／１５Ｍ　　リン酸＊ｆｉｉ　（ＰＨ６，０）？：溶
解シた５ｘｌＯ−５Ｍ　ＮＡＤＰＨ溶液２．４ｍｌに１
５ｍユニット／　ｍ　１の酵素液　０．４ｍｌ及び被検
液０．１ｍｌを加え、これを分光光度計中の石英セルに
入れ、３７°Ｃで４分間ブレインキュベーションした。

　次いで、０．０１５Ｍ　Ｄ、Ｌ−グリセルアルデヒド
０．１ｍｌを加えることにより反応を開始させ、３７°
Ｃて４分間、３４０ｎｍにおける吸光度の減少を追跡し
、以下の式によりアルドースリダクターゼ阻害活性を求
めた。

Ａ：阻害剤を加えた時の酵素反応速度Ｂ：阻害剤を加えない時の酵素反応速度（２）ソルビト
ール蓄積抑制作用（Ａ）組織培養ウィスター系雄ラット（７週令）から摘出したレンズ及
び座骨神経を、０．３％　トリスアミノメタン、０．８
％ＮａＣ１，０，０３８％　ＫＣＩ、０．０２５％　Ｎ
　ａ　２　ＨＰ　Ｏａ　・１２ＨａＯ１０，１％グルコ
ース及び−ｆｉＨｃｌｌ　、　８５　ｍ　１　／　ｌか
らなる滅菌済み緩衝液で２回洗浄した。

次いで、０．０１％ジヒドロストレプトマイシン及び０
．０１％ベンジルペニシリンを含有する０、９８％　Ｔ
Ｃメディウム　１９９無菌培地にッスイ製）に、培地１
００ｍ１当り２ｍｌの７．５％ＮａＨＣ○３無菌溶液及
び５．５　ｍ　ｌの無菌子牛胎児血清を加えて調製した
培地で、上記レンズ及び座骨神経を３０分間前培養した
。　次いで、被検液および０．９％グルコースを加えた
上記と同組成の培地で２０時間培養を行なった。培養は
、３７℃、９５％空気及び５％Ｃ○２存在下で行なわれ
た。

培養後のレンズ及び座骨神経を口紙上に取り、付着して
いる培養液を除去した後、重量を測定した。　次いで、
１ｍｌの冷８％ＨＣ１０ａ　ヲ加エテ均質化し、１１０
０００Ｘで１０分間遠心分離することにより上滑液を得
た。生じた沈査に０．５ｍｌの冷８％ＨＣＩ○４溶液を
加え均質化し、上記同様、遠心分離することにより上清
液を得、これを先の上清液と合わせ２Ｎ−ＫＯＨ水溶液
で中和後、蒸留水で５ｍｌに定量した。中和により生じ
た沈澱を３０００ｒｐｍ、１０分間の遠心分離で除去す
ることにより、上清液を得、これをソルビトール定量用
試料として用いた。

（Ｂ）ソルビトールの定量法レンズ及び座骨神経中のソルビトールの定量は、各々、
ハーグメイヤー（Ｂｅｒｇｍｅｙｅｒ　）の方法（Ｊｎ
　Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ　Ｅｎｚｙａ＋ａｔｉｃ　Ａｎ
ａｌｙｓｉｓ。

ｅｄ、　ｂｙ　　Ｈ，Ｕ、Ｂｅｒｇｍｅｙｅｒ、　　ｐ
ｐ　１３２３〜１３２６゜Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓ
ｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　１９７４）及びマロン（Ｍ
ａｌｏｎ）等の方法（Ｄｉａｂｅｔｅｓ　　２９　８６
１−８６４、１９８０　）に従って行なわれた。

上記で得たソルビトール定量用試料０．５ｍｌに１ｍλ
（ＮＡＤ’含有０．１Ｍグリシン−ＫＯＨ（ｐＨ９，４
）緩衝液０．９ｍｌ及び２０　ユニット／　ｍ　１ソル
ピトールデヒドロケナーゼ０．１ｍｌを加え、３７℃で
１時間インキュベーションした。

定量用試料がレンズの場合は、３４０ｎｍにおける吸光
度の増加分を反応により生じたＮＡＤＨ量とすることに
より、また座骨神経の場合には、励起波長３６６ｎｍ及
び蛍光波長４２５ｎｍにおいて蛍光測定することにより
それぞれ組織中のソルビトール量を求めた。

ソルビトール蓄積抑制作用（アルドースリダクターゼ阻
害活性）は、ソルビトール量から以下の式により求めた
。

キシ−５，５°−ビス（３−カルボキシプロピル）ビフ
ェニルジエステル自体はいずれもアルドースリダクター
ゼ阻害活性およびソルビトール蓄積抑制活性を示さなか
った。

−ＣＡ：阻害剤を加えて培養した時の組織重量当りのソルビ
トール量Ｂ：阻害剤を加えないで培養した時の組織重量当りのソ
ルビトール量Ｃニゲルコースを添加しない培地で、阻害剤なしで培養
した時の組織重量当りのソルビトール量上記の試験（１）および（２）の結果を第１表に示す。

なお、本発明化合物（Ｉ）の中間体であるジエステル体
（ＩＩ　）、例えば参考例１〜８の目的物、ならびに２
，２′−ジメト（以　　下　　余　　白　　）（３）急性毒性値本発明化合？！＋（Ｉ）、例えば実施例１〜８に記載の
目的物ならびに２，２゛−ジメトキシ−５，５’−ビス
（３−カルボキシプロピル）ビフェニルを各々蒸留水に
懸濁し、少なくとも等モル量のＮａＯＨ水溶液を加えて
完全に溶解し、その水溶液のｐＨを６．５〜７．０に調
製した後、４００　ｍ　ｇ　／　２０　ｍ　ｌ　／　ｋ
　ｇを５ＴＤ−ＤＤＹ系マウス（５退会、１群３匹）に
経口投与し、１０日間観察した。

その結果、いずれの投与群においても死亡例はなかった
。

［発明の効果］本発明化合物は、上記に示す試験結果から明らかなよう
に優れたアルドースリダクターゼ阻害活性と安全性を有
するので、白内障、網膜症、神経症、腎症、角膜症、糖
尿病性ブドウ膜炎等の疾病の予防あるいは治療に用いる
アルドースリダクターゼ阻害剤として有利に使用するこ
とができる。

［実施例］次に、参考例および実施例を挙げ、本発明を更に詳しく
説明する。

参考例１２．２゛−ジメトキシ−５，５′−ビス（２−エトキシ
カルボニルエチル）ビフェニルの合成：２．２′−ジヒドロキシ−５，５′−ビス（２−エトキ
シ力ルポニルエチル）ビフェニル２００ｍｇ（０，５１
８１ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル２．３１６ｍｌ　（２０
，７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ５ｍｌ溶液に、無水炭酸カリ
ウム５７２ｍｇ　（２，０７２ｍｍｏｌ）と銅粉末を加
え、室温で４日間、さらに６０℃で２日間撹拌した。　
反応混合物をセライトで吸引濾過し、固形物を除き酢酸
エチルで洗浄した。　反応混合物の溶媒を減圧で留去し
た後、残漬をクロロホルムに溶解した。　これを希塩酸
、希炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄
した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。　溶媒を留去
し得られた残漬をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ワコーケル、Ｃ−２００，２０ｇ；溶出溶媒、　トル
エン、トルエン：酢酸エチル＝５０：　　１）で精製し
、２．２′−ジメトキシ−５，５°−ビス（２−エトキ
シカルボニルエチル）ビフェニル　１８２ｍｇ　（０，
４３９６ｍｍｏｌ；　　８５％）を油状物質として得た
。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｌ　３） δ（ｐｐｍ）１．２４（６Ｈ，ｔ、２ＣＨ３）、　　２．６１（４Ｈ
，ｔ、２ＣＨ２）、２．９２　（４Ｈ。

ｔ、２ＣＨ２）、３．７４　（６Ｈ，ｓ。

２ＣＨａ）、４．１３　（４Ｈ，ｑ、２ＣＨ２）６．８
−７．２　（６Ｈ，ｍ、ａｒｏｍ−Ｈ）Ｍ　Ｓ　（ＦＡ
Ｂ）　　　４１４　（Ｍ”）参考例２２．２°−ジェトキシ−５，５”−ビス（２−エトキシ
カルボニルエチル）ビフェニルの合成：２．２′−ジヒドロキシ−５，５′−ビス（２−エトキ
シ力ルポニルエチル）ビフェニル２００ｍｇ（０，５１
８１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に、ナトリウムエトキ
シドの０．５２１７Ｎ−ｘタノール溶液２．１８ｍ１（１，１
３９８ｍｍｏｌ）を加え、溶媒を留去した。　残置を十
分に乾燥した後、ＤＭＦ　　５ｍｌに溶解し、ヨウ化エ
チル０．２１１ｍ１（２，５９０５ｍ０１）を加え、室
温で４時間撹拌した後、ナトリウムエトキシド　２８．
２ｍｇ　（０，４１４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ懸濁液をさ
らに加え、１時間撹拌した。　反応混合物の溶媒を減圧
で留去し、残置にクロロホルムを加えた。　これを食塩
水で３度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶
媒を留去した。　得られた残置をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ−２００，２０ｇ；溶
出溶媒、トルエン、　トルエン：酢酸エチル＝１００：
　　１）で精製し、化合物２．２′−ジェトキシ−５，
５”−ビス（２−エトキシカルボニルエチル）ビフェニ
ル１８８．２ｍｇ（０，４２５８ｍｍｏｌ、８２％）を油
状物質として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ（１）ｐｍ）１．２３　（６Ｈ，ｔ、２ＣＨａ）、１．２５（６Ｈ，
ｔ、２０Ｈｓ）、２．６１　（４Ｈ。

ｔ、２０Ｈ２）、２．９１　（４Ｈ，ｔ。

２ＣＨ２）、３．９７　（４Ｈ，ｑ、２ＣＨ２）４．１
３（４Ｈ，ｑ、２ＣＨ２）、６．８−７．２　（６Ｈ，
ｍ、ａｒｏｍ−Ｈ）Ｍ　Ｓ　（ＦＡＢ）　　　４４２　（Ｍ９）参考例３２．２°−ジプロポキシ−５，５”−ビス（２−エトキ
シカルボニルエチル）ビフェニルの合成：２．２′−ジヒドロキシ−５，５゛−ビス（２−エトキ
シカルボニルエチル）ビフェニル２００ｍｇ　（０，５
１８１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に、ナトリウムエト
キシドの０．５４７８Ｎ−ｘタノール溶液３．７８ｍ１（２，０
７２４ｍｍｏｌ）を加え、溶媒を留去した。　残置を十
分に乾燥した後、ＤＭＦ　５ｍｌに溶解し、臭化プロピ
ル０．２３８ｍ１（２，５９１ｍｍｏｌＪを加え、室温
で１５時間撹拌した後、ヨウ化プロピル０．２５５ｍ１
　（２，５９１ｍｍｏｌ）を加え、さらに３時間後にナ
トリウムエトキシド７０．５ｍｇ（１，０３６２ｍｍｏ
ｌ）のＤＭＦ懸濁液を加え、４時間撹拌した。　反応混
合物の溶媒を減圧で留去し、残置にクロロホルムを加え
た。

これを食塩水で３度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後、溶媒を留去した。　得られた残置をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ−２００，
５０ｇ；溶出溶媒、ヘキサン、ヘキサン：酢酸エチル＝
６０：　　１，４０：　　１，３５：　　１，３０：　
　１゜２５：１）で精製し、化合物２，２゛−ジプロポ
キシ−５，５′−ビス（２−エトキシカルボニルエチル
）ビフェニル　１２９ｍｇ（０，２７４２ｍｍｏｌ、５
３％）を油状物質として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ（ｐ　ｐｍ）０．８５　（６Ｈ，ｔ、２ＣＨ３）１．２３（６Ｈ，ｔ
、２ＣＨ３）、　　１．６３　（４Ｈ。

ｍ、２ＣＨ２）、２．４−２．７　（４Ｈ，ｍ。

２ＣＨ２）、２．７−３．０　（４Ｈ，ｍ。

２ＣＨ２）、３．８３　（４Ｈ，ｔ、２ＣＨ２）４．１
２　（４Ｈ，ｑ、２ＣＨ２）、６．７−７．２　（６Ｈ
，ｍ、ａｒｏｍ−Ｈ）Ｍ　　Ｓ　（ＦＡＢ）　　　４７０　（Ｍ”）参考ｆｆ
ｌ１４２．２”−ジシクロへキシルメトキシ−５，５゛−どス
（２−エトキシ力ルポニルエチルンビフェニルの合成：２．２°−ジヒドロキシ−５，５°−ビス（２−エトキ
シカルボニルエチル）ビフェニル２００ｍｇ　（０，５
１８１ｍｍｏｌ）と臭化シクロヘキシルメチル０．７３
０ｍ１（５，１８１ｍｍｏ　１　）　　のＤＭＦ５ｍｌ溶液に
、無水炭酸カリウム　２８６ｍｇ　（２，０７２４ｍｍ
ｏｌ）と銅粉末を加え、室温で２４時間撹拌した。　反
応混合物をセライトで吸引濾過し、固形物を除き酢酸エ
チルで洗浄した。　反応混合物の溶媒を減圧で留去した
後、残漬をクロロホルムに溶解した。　これを希塩酸、
冷戻酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄し
た徨、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。　溶媒を留去し
得られた残漬をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
ワコーゲル、Ｃ−２００，２０ｇ；溶出溶媒、ヘキサン
、ヘキサン：酢酸エチル＝２５：　　１）で精製し、２
．２°−ジシクロへキシルメトキシ−５，５′−ビス（
２−エトキシカルボニルエチル）ビフェニル９１ｍｇ　
（０，１５７４ｍｍｏｌ；３０％）を油状物質として得
た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３） δ（ｐｐｍ）０．８−１．８　（２２Ｈ、ｍ　、ｃｙｃｌｏｈｅｘｙ
ｌ−Ｈ）１．２４　　（６Ｈ，ｔ、２ＣＨ３＞、　　２
．’５８（４Ｈ、ｔ　、　２　ＣＨ２）　、　　２　、
８９　（４Ｈ。

ｔ、２ＣＨ２）、　　３．６５　　（４Ｈ，ｄ。

２ＣＨ２）、　　４．１３　（４Ｈ，ｑ、２ＣＨ２）６
．８−７．２　（６Ｈ，ｍ、ａｒｏｍ−Ｈ）Ｍ　　Ｓ　
　（ＦＡＢ）　　　５７８　　（Ｍ゛）実施例　１２．２′−ジメトキシ−５，５゛−ビス（２−カルボキ
シエチル）ビフェニルの合成：参考例１で得られた２　、２　’−ジメトキシー５．５
゛−ビス（２−エトキシカルボニルエチル）ビフェニル
　１７０ｍｇ　（０，４１１１＋ｎｍ０１）のエタノー
ル１０ｍｌ溶液にＩＮ−水酸化ナトリウム３．３ｍｌ　
（３，３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。

　反応混合物の溶媒を減圧で留去し、残漬に水を加えた
。

これをＩＮ−塩酸でｐＨ１〜２に調節した。

生じた固体を濾過、水洗、乾燥し、標題化合物１４５ｍ
ｇ　（０，４０５６ｍｍｏ　１．９９％）を白色固体と
して得力。

ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３） δ（ｐｐｍ）２．５８　（４Ｈ，’ｔ、２ＣＨ２）、２．８７（４Ｈ
、ｔ　、　２　ＣＨ２）　、　　３　、７０　（６Ｈ。

Ｓ、２ＣＨ３）、６．９−７．２　（６Ｈ，ｍ。

ａｒｏｍ−Ｈ）Ｍ　Ｓ　（ＦＡＢ）　　　３５７　（Ｍ−Ｈ）実施例２２．２′−ジェトキシ−５，５′−ビス（２−カルボキ
シエチル）ビフェニルの合成：参考例２で得られた２、２”−ジェトキシ−５，５”−
ビス（２−エトキシカルボニルエチル）ビフェニル　１
７２ｍｇ　（０，３８９１ｍｍ０１）のエタノール１０
ｍｌ溶液にＩＮ−水酸化ナトリウム３．１ｍｌ　（３，
１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。　反応混合
物の溶媒を減圧で留去し、残漬に水を加えた。　これを
ＩＮ−塩酸でｐＨ１〜２に調節した。　生じｆ：固体を
濾過、水洗、乾−燥し、標題化合物１２９．６ｍｇ　（
０，３３５８ｍｍｏｌ、　　８６％）を白色固体として
得た。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ（Ｐｐｍ）１．２８゛（６Ｈ，ｔ、２ＣＨａ）、２．５９（４Ｈ，
ｔ、２ＣＨ２）、２．９５　（４Ｈ。

ｔ、２ＣＨ２）、４．０１　（４Ｈ，ｑ。

２ＣＨ２）、６．８−７．２　（６Ｈ，ｍ。

ａｒｏｍ−Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）　　　３８７（Ｍ＋Ｈ）”実施例３２、・２”−ジプロポキシ−５，５”−ビス（２−カル
ボキシエチル）ビフェニルの合成：参考例３で得られた２、２゛−ジプロポキシ−５，５”
−ビス（２−エトキシカルボニルエチル）ビフェニル　
１８２．９ｍｇ　（０，２７４２ｍｍｏｌ）のエタノー
ル７ｍｌ溶液にＩＮ−水酸化ナトリウム　２．２ｍｌ　
（２，２ｍｍ。

ｌ）を加え、室温で２日間撹拌した。　反応混合物の溶
媒を減圧で留去し、残漬に水を加えた。これをＩＮ−塩
酸でｐＨ１〜２ζ；調節した。　生じた固体を濾過、水
洗、乾燥し、標題化合物　１０８．４ｍｇ　（０，２６
１８ｍｍｏｌ、９５％）を白色固体として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４） δ（ｐｐｍ）０．８９　（６Ｈ，ｔ、２ＣＨ３）、１．６４（４Ｈ，
ｍ、２ＣＨ２）、２．４−２．７（４Ｈ，ｍ、２ＣＨ２
）、２．７−３．０（４Ｈ，ｍ、２ＣＨ２）、３．８６
　（４Ｈ。

ｔ、２ＣＨ２）、６．８−７．２　　（６Ｈ，ｍ。

ａｒｏｍ−Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）　　　４１３（Ｍ−Ｈ）一実施例４２．２°−ジシクロへキシルメトキシ−５，５°−ビス
（２−カルボキシエチル）ビフェニルの合成：参考例４で得られた２、２°−ジシクロヘキシルメトキ
シ−５，５”−ビス（２−エトキシカルボニルエチル）
ビフェニル　８６．７ｍｇ（０，１５００ｍｍｏｌ）の
エタノール　３．６ｍｌ溶液にＩＮ−水酸化ナトリウム
１．２ｍ１（１，２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間
撹拌した。　反応混合物の溶媒を減圧で留去し、残漬に
水を加えた。これをＩＮ−塩酸でｐＨ１〜２に調節した
。　生じた固体を濾過、水洗、乾燥し、標題化合物７５
．９ｍｇ（０，１４５４ｍｍｏｌ、９７％）を白色固体として得
た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｌ　ａ） δ（ｐｐｍ）０．８−１．８　（２２Ｈ、ｍ　、ｃｙｃｌｏｈｅｘｙ
ｌ−Ｈ）２．５９　（４Ｈ，ｔ、２ＣＨ２）、２．９３
（４Ｈ，ｔ、２ＣＨ２）、３．６６　（４Ｈ。

ｄ、２０Ｈ２）、６．７−７．２　（６Ｈ，ｍ。

ａｒｏｍ−Ｈ）Ｍ　　Ｓ　（ＦＡＢ）　　　　５２３　（Ｍ十Ｈ）’″
参考例５２．２°−ジェトキシ−５，５”−ビス（３−メトキシ
カルボニルプロピル）ビフェニルの合成：２．２°−ジヒドロキシ−５，５°−ビス（３−メトキ
シカルボニルプロピル）ビフェニル２５５ｍｇ　（０，
６６１７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に、ナトリウムエ
トキシドの０．４９５６Ｎ−１タノール溶液４．０１ｍ
１（１，９８５１ｍｍｏｌ）を加え、溶媒を留去した。

　残置を十分に乾燥した後、Ｄ　Ｍ　Ｆ　５　ｍｌに溶
解し、ヨウ化エチル０．２７０ｍ１（３，３０９ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温で４時間撹拌した後、さらにナトリウ
ムエトキシド３５．７ｍｇ（０，６６１７ｍｍｏｌ）の
ＤＭＦ！！！濁液を加え、１時間撹拌した。　反応混合
物の溶媒を減圧で留去し、残置にクロロホルムを加えた
。　これを食塩水で３度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後、溶媒を留去した。　得られた残置をシリカ
ゲルカラ２ムクロマトグラフイー（ワコーゲル、Ｃ−２
００、２０ｇ；　溶出溶媒、　トルエン、　トルエン：
酢酸エチル＝１００：　　１，８０：　　１）で精製し
、２．２゛−ジェトキシ−５，５″−ビス　（３−メト
キシカルボニルプロピル）ビフェニル１９１ｍｇ（０，
４３２１ｍｍｏｌ、６５％）を油状物質として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ（ｐｐｍ）１．２５（６Ｈ，ｔ、２ＣＨ３）、１．９５（４Ｈ，ｍ
、２ＣＨ２）、２．３５（４Ｈ。

ｔ、２ＣＨ２）、２．６１　（４Ｈ，ｔ。

２ＣＨ２）、３．６６　（６Ｈ，Ｓ、２ＣＨ３）３．９
７　（４Ｈ，Ｑ、２ＣＨ２）、６．８−７．２　（６Ｈ
，ｍ、ａｒｏｍ−Ｈ）Ｍ　Ｓ　（ＦＡＢ）　　　４４２　（Ｍ”）参考例６２．２゛−ジプロポキシ−５，５”−ビス（３−メトキ
シカルボニルプロピル）ビフェニルの合成：２．２”−ジヒドロキシ−５，５°−ビス（３−メトキ
シカルボニルプロピル）ビフェニル１４３ｍｇ　（０，
３３５０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に、ナトリウムエ
トキシドの０．４９５６Ｎ−メタノール溶液　１．３５
ｍ１（０，６７０ｍｍｏ　１　）を加え、溶媒を留去し
た。　残置を十分に乾燥した後、ＤＭＦ　　５ｍｌに溶
解し、ヨウ化プロピルＯ，，１６５ｍ１（１，６７５ｍ
ｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した後、ナトリウム
エトキシド　２８．２ｍｇ　（０，４１４４ｍｍｏｌ）
のＤＭＦ懸濁液をさらに加え、１時間撹拌した。　反応
混合物の溶媒を減圧で留去し、残置にクロロホルムを加
えた。　これを食塩水で３度洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、溶媒を留去した。　得られた残置をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、　Ｃ
−２００，２０ｇ；　溶出溶媒、ヘキサン、ヘキサン：
酢酸エチル＝１６：　　１）で精製し、化合物２゜２′
−ジプロポキシ−５，５゛−ビス（３−メトキシカルボ
ニルプロピル）ビフェニル９４ｍｇ（０，２０００ｍｍ
ｏｌ、６０％）を油状物質として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３） δ（ｐｐｍ）０．８５　（６Ｈ，ｔ、２ＣＨ３）、１．３−２．１　
（８Ｈ，ｍ、２　ＣＨ２，２ＣＨ２）。

２．１−２．４　（４Ｈ，ｍ、２ＣＨ２）。

２．４−２．７　（４Ｈ，ｍ、２ＣＨ２）。

３．６５　＜６Ｈ，Ｓ、２ＣＨ３＞、３．８３（４Ｈ，
ｔ、２ＣＨ２）、６．７−７．２（６Ｈ，ｍ、ａｒｏｍ
−Ｈ）Ｍ　Ｓ　（ＦＡＢ）　　　４７０　（Ｍ′″）参考例７２．２′−ジペンチルオキシー５．５′ビス（３−メト
キシカルボニルプロピル）ビフェニルの合成：２．２′−ジヒドロキシ−５，５゛−ビス（３−メトキ
シ力ルポニルプロビル）ビフェニル４００ｍｇ　（１，
０３６３ｍｍｏｌ）と臭化ペンチル０．５３０ｍ１　（
４，１４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１０ｍｌ溶液にＤＢＩＪ
　　１．１４ｍ１（７，４６１３ｍｍｏｌ）を加え、室
温で２日間撹拌し、さらに、臭化ペンチル０．７９５ｍ
１　（６，２１８ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で一晩撹拌
し、これに、ヨウ化ペンチル０．１３６ｍ１　（１，０３６３ｍｍ、ｏｌ）を加え、
−晩撹拌した。　反応混合物の溶媒を減圧で留去した後
、残置をクロロホルムに溶解した。これを希塩酸、水、
食塩水で順次洗浄した復、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
六〇　　溶媒を留去し、得られたｉ査をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ−２００、４０
ｇ；溶出溶媒、ヘキサン、ヘキサン：酢酸エチル＝２０
：　　１．１０：１）でＭ製し、２．２′−ジペンチル
オキシー５．５゛−ビス（３−メトキシカルボニルプロ
ピル）ビフェニル３１３．２ｍｇ　（０，５９５４ｍｍ
ｏｌ。

５７％）を油状物質として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ　（ｐｐｍ）０．８３　　（６Ｈ，ｔ、２ＧＨｚ）、　　１．０−１
．８　　（１２Ｈ，ｍ、６ＣＨ２）、　　１．８−２．
１　　（４Ｈ，ｍ、２ＣＨ２）、　　　２．３４　（４
Ｈ，ｔ、２ＣＨ２）、　　２．６１　　（４Ｈ，ｔ。

２ＣＨ２）、　　３．６６　　（６Ｈ，Ｓ、２ＣＨ１）
。

３．８６　　（４Ｈ，ｔ、２ＣＨ２）、　　６．７−７
．２　　（６Ｈ，ｍ、ａｒｏｍ−Ｈ）Ｍ　　Ｓ　　（Ｆ
ＡＢ）　　　５２６　　（Ｍ”）参考例８２．２′−ジシクロへキシルメトキシ−５，５”−ビス
（３−メトキシカルボニルプロピル）ピフェニルの合成
＝２．２゛−ジヒドロキシ−５，５１−ビス（３−メトキ
シ力ルポニルプロビル）ピフェニル２５０ｍｇ　（０，
６４７７ｍｍｏｌ）と臭化シクロヘキシルメチル０．９
２０ｍ１（６，４７７ｍｍｏｌ）のＤ　Ｍ　Ｆ　５　ｍ　ｌ溶液
に、無水炭酸カリウム３６０ｍｇ　（２，５９０７ｍｍ
ｏｌ）と銅粉末を加え、１００°Ｃで一晩撹拌した。　
反応混合物をセライトで吸引濾過し、固形物を除き酢酸
エチルで洗浄した。　反応混合物の溶媒を減圧で留去し
た後、残漬をクロロホルムに溶解した。　これを希塩酸
、冷戻酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄
した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。　　溶媒を留
去し、得られた残漬をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ワコーゲル、Ｃ−２００，１２ｇ：溶出溶媒、ヘ
キサン、ヘキサン：酢酸エチル＝２５：　　１）で精製
し、２．２゛−ジシクロへキシルメトキシ−５，５”−
ビス（３−メトキシカルボニルプロピル）ピフェニル２
２４ｍｇ　（０，３８７７ｍｍ。

１：　６０％）を白色固体として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１ｇ） δ（ｐｐｍ）０．６−２．２　（２６Ｈ，ｍ、　ｃｙｃｌｏｈｅｘｙ
ｌ−Ｈ，２ＣＨ２）、２．３４　（４Ｈ，ｔ。

２ＣＨ２）、２．６０　（４Ｈ，ｔ、２ＣＨａ）。

３．６５　（４Ｈ，ｄ、２０Ｈ２）、３．６６（６Ｈ，
Ｓ、２ＣＨａ）、　　６．７−７．２　　（６Ｈ，ｍ、
ａｒｏｍ−Ｈ）Ｍ　　Ｓ　　（ＦＡＢ）　　　　５７ｓ　　（Ｍ＋）実
施例５２．２°−ジェトキシ−５，５”−ビス（３−カルボキ
シプロピル）ピフェニルの合成：参考例５で得られた２、２′−ジェトキシ−５，５′−
ビス（３−メトキシカルボニルプロピル）ピフェニル　
１８３．３ｍｇ（０，４１４７ｍｍｏｌ）のエタノール　１０ｍ１溶液
にＩＮ−水酸化ナトリウム３．３　ｍ　ｌ（３，３ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。　反応混合物
の溶媒を減圧で留去し、残漬に水を加えた。　これをＩ
Ｎ−塩酸でｐＨ１〜２に調節した。　生じた固体を濾過
、水洗、乾燥し、標題化合物１６４ｍｇ　（０，３９６
６ｍｍｏｌ、９６％）を白色固体として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ） δ（ｐｐｍ）１．２５（６Ｈ，ｔ、２ＣＨ３）、　　１．９６（４Ｈ
，ｍ、２ＣＨ２）、　　２．３７　　（４Ｈ。

ｔ、２ＣＨ２）、　　２．６４　　（４Ｈ，ｔ。

２−ＣＨ２）、　　３．９７　　（４Ｈ，Ｑ、２０Ｈ２
）６．８−７．２　　（６Ｈ，ｍ、ａｒｏｍ−Ｈ）Ｍ　
　Ｓ　　（ＦＡＢ）　　　　　４１４　　（Ｍ’″）実
施例６２．２°−ジプロポキシ−５，５”−ビス（３−カルボ
キシプロピル）ピフェニルの合成：参考例６で得られた２、２°−ジプロポキシ−５，５°
−ビス（３−メトキシカルボニルプロピル）ピフェニル
９３．１ｍｇ（０，２１０６ｍｍｏｌ）のメタノール５ｍｌ溶液に、
ＩＮ−水酸化ナトリウム１．７　ｍ　ｌ（１，７ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温で２日間撹拌した。　反応混合物の溶
媒を減圧で留去し、残漬に水を加えた。　これをエーテ
ルで洗浄した後、ＩＮ−塩酸、０．ＩＮ−塩酸でｐＨを
約３に調節した。　生じた固体を酢酸エチルで抽出し、
水、食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した
。　溶媒を減圧で留去し、標題化合物５８．８ｍｇ　（
０，１３３０ｍｍｏｌ、６３％）を白色固体として得た
。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３） δ（ｐｐｍ）０．８５　（６Ｈ，ｔ、２ＣＨ３）、１．４−２．２　
（８Ｈ，ｍ、２ＣＨ２，２ＣＨ２）。

２．３７　（４Ｈ，ｔ、２ＣＨ２）、２．６３（４Ｈ、
ｔ　、　２　ＣＨ２）　、　　３　、８３　（４Ｈ。

ｔ　、２　ＣＨ２）、　　６．７−７．２　（６Ｈ，ｍ
。

ａｒｏｍ−Ｈ）Ｍ　Ｓ　（ＦＡＢ）　　　４４１　（Ｍ−Ｈ）実施例７２．２’−ジベンチルオキシ−５，５゜ビス（３−カル
ボキシプロピル）ビフェニルの合成：参考例７で得られた２、２゛−ジペンチルオキシー５．
５°−ビス（３−メトキシカルボニルプロピル）ビフェ
ニル１５６．６ｍｇ（０，２９７７ｍｍｏｌ）のメタノ
ール７ｍｌ溶液に、ＩＮ−水酸化ナトリウム　２．４　
ｍ　ｌ（２，４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌
した。　反応混合物の溶媒を減圧で留去し、残渣に水を
加えた。　これをエーテルで洗浄した後、ＩＮ−塩酸、
０．１Ｎ−塩酸でｐＨを約３に調節した。　生じた固体
を酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で順次洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。　溶媒を減圧で留去し、標
題化合物６９．９ｍｇ　　（０，１４０４ｍｍｏｌ、４
７％）を白色固体として得た。

’Ｈ＝Ｎ　ＭＲ（ＣＤ　Ｃｌ　３） δ（ｐｐｍ）０．８２　（６Ｈ，ｔ、２ＣＨｓ）。

１．０−１．８　（１２Ｈ，ｍ、６　ＣＨ２）。

１．８−２．２　（４Ｈ，ｍ、２ＣＨ２）。

２．３６　（４Ｈ，ｔ、２ＣＨ２）、２．６３（４Ｈ，
ｔ、２ＣＨ２）、３．８５　（４Ｈ。

ｔ、２ＣＨ２）、６．７−７．２　（６Ｈ，ｍ。

ａｒｏｍ−Ｈ）Ｍ　　Ｓ　　（ＦＡＢ）　　　　　４９８　　（Ｍ”）
実施例８２．２′−ジシクロへキシルメトキシ−５，５”−ビス
（３−カルボキシプロピル）ビフェニルの合成：参考例８で得られた２、２′−ジシクロへキシルメトキ
シ−５，５°−ビス（３−メトキシカルボニルプロピル
）ビフェニル８９．９ｍｇ　（０，１５５５ｍｍｏｌ）
のメタノール４ｍｌ溶液に、ＩＮ−水酸化ナトリウム１
．３ｍｌ　（１，３ｍｍｏ　１）を加え、室温で４日間
撹拌した。　反応混合物の溶媒を減圧で留去し、残渣に
水を加えた。　これをエーテルで洗浄した後、ＩＮ−塩
酸、Ｏ，ｌＮ−塩酸でｐＨを約３に調節した。　生じた
固体を酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で順次洗浄し無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。　溶媒を減圧で留去し、
標題化合物６２．７ｍｇ　（０，１１４ｍｍｏｌ、７３
％）を白色固体として得た。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ　（ｐｐｍ）０．６−２．２　　（２６Ｈ，ｍ、２ＣＨ２゜ｃｙｃｌ
ｏｈｅｘｙｌ−Ｈ，２ＣＨ２）、　　２．３６　　（４
Ｈ，ｔ、２ＣＨ２）、　　２．６３　　（４Ｈ，ｔ。

２　ＣＨ２）、　　３．６５　　（４Ｈ，ｄ、２　ＣＨ
２）。

６−７−７．２　　（６Ｈ，ｍ、ａｒｏｍ−Ｈ）Ｍ　　
Ｓ　　（ＦＡＢ）　　　　５５０　　（Ｍ”）実施例９２．２°−ジメトキシ−５，５゛−ビス（３−カルボキ
シプロピル）ビフェニルジナトリウム塩の製造：公知の２，２゛−ジメトキシ−５，５゛−ビス（３−カ
ルボキシプロピル）ビフェニル３８６ｍｇ　（１ｍｍｏ
ｌ）を蒸留水５０ｍ１に懸濁し、これにｌＮ−ＮａＯＨ
水溶液水溶液２加ｌ溶解した。この溶液を減圧下濃縮後
、凍結乾燥して表標記化合物４２７ｍｇを得た。

上記と同様にして実施例２〜４および６〜８に記載の本
発明化合物（Ｉ）を各々ジナトリウム塩に調製すること
ができる。

実施例１０カ　　プ　　セ　　ル　　剤：下記の処方に従って２００ｍｇの成分を１号カプセルに
充填してカプセル剤を調製した。

（成分）２．２°−ジメトキシ−５，５°−ビス（３−カルポキ
シプロビル）ビフェニルジナトリウム塩　　　　　　　
　　　　　５０ｍｇ乳　　　糖　　　　　　　　　　　
　　　　　５０ｍｇコーンスターチ　　　　　　　　　
８０ｍｇ結晶セルロース　　　　　　　　１６ｍｇステ
アリン酸カルシウム　　　　　４ｍｇ実施例１１２．２′−ジメトキシ−５，５°−ビス（２−カルボキ
シエチル）ビフェニルジナトリウム塩の製造：実施例１で得た２、２゛−ジメトキシ−５゜５°−ビス
（２−カルボキシエチル）ビフェニル３５８ｍｇ　（１
ｍｍｏｌ）を蒸留水５０ｍ１に懸濁し、これにｌＮ−Ｎ
ａＯＨ水溶液水溶液２加ｌ溶解した。この溶液を減圧上
濃縮後、凍結乾燥して標記化合物４００ｍｇを得た。

実施例１２カ　　プ　　セ　　ル　　剤：実施例１０において、２．２”−ジメトキシ５．５°−
ビス（３−カルボキシプロピル）ビフェニルジナトリウ
ム塩の代わりに２．２゛ジメトキシ−５，５′−ビス（
２−カルボキシエチル）ビフェニルジナトリウム塩を用
いてカプセル剤を得た。

実施例１３２．２°−ジェトキシ−５，５”−ビス（３−カルボキ
シプロピル）ビフェニルジナトリウム塩の製造：実施例５で得た２、２”−ジェトキシ−５゜５”−ビス
（３−カルボキシプロピル）ビフェニル４１４ｍｇ　（
１ｍｍｏｌ）を蒸留水５０ｍ１に懸濁し、これにｌＮ−
ＮａＯＨ水溶液水溶液２加ｌて溶解した。この溶液を減
圧下濃縮徨、凍結乾燥して標記化合物４５５ｍｇを得た
。

実施例１４カ　　プ　　セ　　ル　　剤：実施例１０において、２．２°−ジメトキシ−５，５’
−ビス（３−カルボキシプロ５ビル）ビフェニルジナト
リウム塩の代わりに２，２゜−ジェトキシ−５，５°−
ビス（３−カルボキシプロピル）ビフェニルジナトリウ
ム塩を用いてカプセル剤を得た。

以　　　上

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ）（式中、Ｒは低級アルキルまたはシクロヘキシルメチル基を示し、ｎは２または３を示す）で表される化合物またはその塩を有効成分として含有することを特徴とするアルドースリダクターゼ阻害剤。
（２）２，２′−ジメトキシ−５，５′−ビス（３−カ
ルボキシプロピル）ビフェニルまたはその塩を有効成分として含有するアルドースリダクターゼ阻害剤。
（３）２，２′−ジエトキシ−５，５′−ビス（３−カ
ルボキシプロピル）ビフェニルまたはその塩を有効成分として含有するアルドースリダクターゼ阻害剤。
（４）２，２′−ジエトキシ−５，５′−ビス（３−カ
ルボキシエチル）ビフェニルまたはその塩を有効成分として含有することを特徴とするアルドースリダクターゼ阻害剤。