JP2020515527A - 置換イミダゾール塩系化合物、その調製方法、医薬組成物およびその応用 - Google Patents
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Abstract
Description
第1の態様では、本発明は、下記一般式:
の化合物または化合物の立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物を提供しており、
式中、R1はC1−C24アルキル、C1−C24酸素含有アルキル、C1−C24フッ素含有アルキル、C1−C24フッ素および酸素含有アルキルから選択され、
R2は水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキルから選択され、
R3は:
1)
式中、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5は各々独立して
(1)水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシホルミル、メトキシルホルミル、エトキシルホルミル、n-プロポキシホルミル、イソプロポキシルホルミル、カルバモイル、N−メチルホルミル、N−エチルホルミル、N−n-プロピルホルミル、N−イソプロピルホルミル、N−シクロプロピルホルミル、N−n-ブチルホルミル、N−イソブチルホルミル、N−tert−ブチルホルミル、N−シクロブチルホルミル、N−n-ペンチルホルミル、N−イソペンチルホルミル、N−シクロペンチルホルミル、N−n-ヘキシルホルミル、N−イソヘキシルホルミル、N−シクロヘキシルホルミル、N,N−ジメチルホルミル、N,N−ジエチルホルミル、N,N−ジ−n-プロピルホルミル、N,N−ジイソプロピルホルミル、シクロプロピルアミノホルミル、シクロブチルアミノホルミル、シクロペンチルアミノホルミル、シクロヘキシルアミノホルミル、4−ヒドロキシピペリジニルホルミル、ピペラジニルホルミル、4−N−メチルピペラジニルホルミル、4−N−エチルピペラジニルホルミル、4−N−n-プロピルピペラジニルホルミル、4−N−イソプロピルピペラジニルホルミル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、N−メチルスルホニル、N−エチルスルホニル、N−n-プロピルスルホニル、N−イソプロピルスルホニル、N−シクロプロピルスルホニル、N−n-ブチルスルホニル、N−イソブチルスルホニル、N−tert−ブチルスルホニル、N−シクロブチルスルホニル、N−n-ペンチルスルホニル、N−イソペンチルスルホニル、N−シクロペンチルスルホニル、N−n-ヘキシルスルホニル、N−イソヘキシルスルホニル、N−シクロヘキシルスルホニル、N,N−ジメチルスルホニル、N,N−ジエチルスルホニル、N,N−ジ−n-プロピルスルホニル、N,N−ジイソプロピルスルホニル、シクロプロピルアミノスルホニル、シクロブチルアミノスルホニル、シクロペンチルアミノスルホニル、シクロヘキシルアミノスルホニル、4−ヒドロキシピペリジニルスルホニル、ピペラジニルスルホニル、4−N−メチルピペラジニルスルホニル、4−N−エチルピペラジニルスルホニル、4−N−n-プロピルピペラジニルスルホニル、4−N−イソプロピルピペラジニルスルホニル、カルボキシアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、n-ブチルアミド、イソブチルアミド、シクロプロピルカルボキシアミド、シクロブチルカルボキシアミド、シクロペンチルカルボキシアミド、シクロヘキシルカルボキシアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホニルアミド、n-プロピルスルホニルアミド、イソプロピルスルホニルアミド、n-ブチルスルホニルアミド、イソブチルスルホニルアミド;
(2)C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3酸素含有アルキル、C1−C3フッ素含有アルキル、C1−C3フッ素含有アルコキシ;
(3)Z2およびZ3は置換または非置換の酸素含有5-または6-員環を形成してもよく、置換基はZ1と同じ置換基から選択されてもよく;
(4)Z4およびZ5は置換または非置換の窒素含有5-または6-員環を形成してもよく、置換基はZ1と同じ置換基から選択されてもよい、
から選択され
Z6は、水素、C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキルから選択され、
2)
式中、Z2、Z3、Z4、Z5は上記1)に記載の通りであり;
3)
式中、Z2、Z3、Z4、Z5は上記1)に記載の通りであり;
4)
式中、Z2、Z3、Z4、Z5は上記1)に記載の通りである
から選択され、
環Aは非存在または必要に応じて置換されたベンゼン環であり、ベンゼン環は置換された場合、その置換基はハロゲン、ニトロ、シアノ、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3酸素含有アルキル、C1−C3フッ素含有アルキル、C1−C3フッ素含有アルコキシから選択される一つまたは複数の置換基であり、好ましくは、その置換基はハロゲン、ニトロ、C1−C3アルコキシから選択される一つまたは二つの置換基であり、より好ましくは、その置換基はフルオロ、クロロ、ニトロ、メトキシから選択される一つまたは二つの置換基であり、
X−は薬学的に許容される無機酸塩または有機酸塩のアニオンであり、
ただし、下記化合物:
における化合物a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l、mは排除される:
化合物a:R1はC16H33−、R2はCH3−、R3は
、X−はBr−である;
化合物b:R1はC16H33−、R2はCH3−、R3は
、X−はBr−である;
化合物c:R1はC16H33−、R2はCH3−、R3は
、X−はBr−である;
化合物d:R1はC16H33−、R2はCH3−、R3は
、X−はBr−である;
化合物e:R1はC16H33−、R2はCH3−、R3は
、X−はBr−である;
化合物f:R1はC4H9−、R2はCH3−、R3は
、X−はI−である;
化合物g:R1はC8H17−、R2はCH3−、R3は
、X−はI−である;
化合物h:R1はC12H25−、R2はCH3−、R3は
、X−はI−である;
化合物i:R1はC14H29−、R2はCH3−、R3は
、X−はI−である;
化合物j:R1はC16H33−、R2はCH3−、R3は
、X−はI−である;
化合物k:R1はC18H37−、R2はCH3−、R3は
、X−はI−である;
化合物l:R1はC20H41−、R2はCH3−、R3は
、X−はI−である;
化合物m:R1はC22H45−、R2はCH3−、R3は
、X−はI−である。
式中、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5中の二つは各々独立して下記(1)、(2)から選択され、その他は水素であり:
(1)水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシホルミル、メトキシルホルミル、エトキシルホルミル、n-プロポキシホルミル、イソプロポキシルホルミル、カルバモイル、N−メチルホルミル、N−エチルホルミル、N−n-プロピルホルミル、N−イソプロピルホルミル、N−シクロプロピルホルミル、N−n-ブチルホルミル、N−イソブチルホルミル、N−tert−ブチルホルミル、N−シクロブチルホルミル、N−n-ペンチルホルミル、N−イソペンチルホルミル、N−シクロペンチルホルミル、N−n-ヘキシルホルミル、N−イソヘキシルホルミル、N−シクロヘキシルホルミル、N,N−ジメチルホルミル、N,N−ジエチルホルミル、N,N−ジ−n-プロピルホルミル、N,N−ジイソプロピルホルミル、シクロプロピルアミノホルミル、シクロブチルアミノホルミル、シクロペンチルアミノホルミル、シクロヘキシルアミノホルミル、4−ヒドロキシピペリジニルホルミル、ピペラジニルホルミル、4−N−メチルピペラジニルホルミル、4−N−エチルピペラジニルホルミル、4−N−n-プロピルピペラジニルホルミル、4−N−イソプロピルピペラジニルホルミル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、N−メチルスルホニル、N−エチルスルホニル、N−n-プロピルスルホニル、N−イソプロピルスルホニル、N−シクロプロピルスルホニル、N−n-ブチルスルホニル、N−イソブチルスルホニル、N−tert−ブチルスルホニル、N−シクロブチルスルホニル、N−n-ペンチルスルホニル、N−イソペンチルスルホニル、N−シクロペンチルスルホニル、N−n-ヘキシルスルホニル、N−イソヘキシルスルホニル、N−シクロヘキシルスルホニル、N,N−ジメチルスルホニル、N,N−ジエチルスルホニル、N,N−ジ−n-プロピルスルホニル、N,N−ジイソプロピルスルホニル、シクロプロピルアミノスルホニル、シクロブチルアミノスルホニル、シクロペンチルアミノスルホニル、シクロヘキシルアミノスルホニル、4−ヒドロキシピペリジニルスルホニル、ピペラジニルスルホニル、4−N−メチルピペラジニルスルホニル、4−N−エチルピペラジニルスルホニル、4−N−n-プロピルピペラジニルスルホニル、4−N−イソプロピルピペラジニルスルホニル、カルボキシアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、n-ブチルアミド、イソブチルアミド、シクロプロピルカルボキシアミド、シクロブチルカルボキシアミド、シクロペンチルカルボキシアミド、シクロヘキシルカルボキシアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホニルアミド、n-プロピルスルホニルアミド、イソプロピルスルホニルアミド、n-ブチルスルホニルアミド、イソブチルスルホニルアミド;
(2)C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3酸素含有アルキル、C1−C3フッ素含有アルキル、C1−C3フッ素含有アルコキシ、
Z6は水素、C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキルから選択され、好ましくは、Z6は水素またはメチルである。
であり、式中、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5中の一つは独立して下記(1)、(2)から選択され、その他は水素であり:
(1)水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシホルミル、メトキシルホルミル、エトキシルホルミル、n-プロポキシホルミル、イソプロポキシルホルミル、カルバモイル、N−メチルホルミル、N−エチルホルミル、N−n-プロピルホルミル、N−イソプロピルホルミル、N−シクロプロピルホルミル、N−n-ブチルホルミル、N−イソブチルホルミル、N−tert−ブチルホルミル、N−シクロブチルホルミル、N−n-ペンチルホルミル、N−イソペンチルホルミル、N−シクロペンチルホルミル、N−n-ヘキシルホルミル、N−イソヘキシルホルミル、N−シクロヘキシルホルミル、N,N−ジメチルホルミル、N,N−ジエチルホルミル、N,N−ジ−n-プロピルホルミル、N,N−ジイソプロピルホルミル、シクロプロピルアミノホルミル、シクロブチルアミノホルミル、シクロペンチルアミノホルミル、シクロヘキシルアミノホルミル、4−ヒドロキシピペリジニルホルミル、ピペラジニルホルミル、4−N−メチルピペラジニルホルミル、4−N−エチルピペラジニルホルミル、4−N−n-プロピルピペラジニルホルミル、4−N−イソプロピルピペラジニルホルミル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、N−メチルスルホニル、N−エチルスルホニル、N−n-プロピルスルホニル、N−イソプロピルスルホニル、N−シクロプロピルスルホニル、N−n-ブチルスルホニル、N−イソブチルスルホニル、N−tert−ブチルスルホニル、N−シクロブチルスルホニル、N−n-ペンチルスルホニル、N−イソペンチルスルホニル、N−シクロペンチルスルホニル、N−n-ヘキシルスルホニル、N−イソヘキシルスルホニル、N−シクロヘキシルスルホニル、N,N−ジメチルスルホニル、N,N−ジエチルスルホニル、N,N−ジ−n-プロピルスルホニル、N,N−ジイソプロピルスルホニル、シクロプロピルアミノスルホニル、シクロブチルアミノスルホニル、シクロペンチルアミノスルホニル、シクロヘキシルアミノスルホニル、4−ヒドロキシピペリジニルスルホニル、ピペラジニルスルホニル、4−N−メチルピペラジニルスルホニル、4−N−エチルピペラジニルスルホニル、4−N−n-プロピルピペラジニルスルホニル、4−N−イソプロピルピペラジニルスルホニル、カルボキシアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、n-ブチルアミド、イソブチルアミド、シクロプロピルカルボキシアミド、シクロブチルカルボキシアミド、シクロペンチルカルボキシアミド、シクロヘキシルカルボキシアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホニルアミド、n-プロピルスルホニルアミド、イソプロピルスルホニルアミド、n-ブチルスルホニルアミド、イソブチルスルホニルアミド;
(2)C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3酸素含有アルキル、C1−C3フッ素含有アルキル、C1−C3フッ素含有アルコキシ、
Z6は水素、C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキルから選択され、好ましくは、Z6は水素またはメチルである。
に示される化合物、その立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物を提供しており、
前記式中、
R1はC1−C24アルキル、C1−C24酸素含有アルキル、C1−C24フッ素含有アルキル、C1−C24フッ素および酸素含有アルキルから選択され、
R2はC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキルから選択され、
R3は下記1)〜4)から選択され:
1)
式中、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5は各々独立して下記(1)〜(4)から選択され:
(1)水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシホルミル、メトキシルホルミル、エトキシルホルミル、n-プロポキシホルミル、イソプロポキシルホルミル、カルバモイル、N−メチルホルミル、N−エチルホルミル、N−n-プロピルホルミル、N−イソプロピルホルミル、N−シクロプロピルホルミル、N−n-ブチルホルミル、N−イソブチルホルミル、N−tert−ブチルホルミル、N−シクロブチルホルミル、N−n-ペンチルホルミル、N−イソペンチルホルミル、N−シクロペンチルホルミル、N−n-ヘキシルホルミル、N−イソヘキシルホルミル、N−シクロヘキシルホルミル、N,N−ジメチルホルミル、N,N−ジエチルホルミル、N,N−ジ−n-プロピルホルミル、N,N−ジイソプロピルホルミル、シクロプロピルアミノホルミル、シクロブチルアミノホルミル、シクロペンチルアミノホルミル、シクロヘキシルアミノホルミル、4−ヒドロキシピペリジニルホルミル、ピペラジニルホルミル、4−N−メチルピペラジニルホルミル、4−N−エチルピペラジニルホルミル、4−N−n-プロピルピペラジニルホルミル、4−N−イソプロピルピペラジニルホルミル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、N−メチルスルホニル、N−エチルスルホニル、N−n-プロピルスルホニル、N−イソプロピルスルホニル、N−シクロプロピルスルホニル、N−n-ブチルスルホニル、N−イソブチルスルホニル、N−tert−ブチルスルホニル、N−シクロブチルスルホニル、N−n-ペンチルスルホニル、N−イソペンチルスルホニル、N−シクロペンチルスルホニル、N−n-ヘキシルスルホニル、N−イソヘキシルスルホニル、N−シクロヘキシルスルホニル、N,N−ジメチルスルホニル、N,N−ジエチルスルホニル、N,N−ジ−n-プロピルスルホニル、N,N−ジイソプロピルスルホニル、シクロプロピルアミノスルホニル、シクロブチルアミノスルホニル、シクロペンチルアミノスルホニル、シクロヘキシルアミノスルホニル、4−ヒドロキシピペリジニルスルホニル、ピペラジニルスルホニル、4−N−メチルピペラジニルスルホニル、4−N−エチルピペラジニルスルホニル、4−N−n-プロピルピペラジニルスルホニル、4−N−イソプロピルピペラジニルスルホニル、カルボキシアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、n-ブチルアミド、イソブチルアミド、シクロプロピルカルボキシアミド、シクロブチルカルボキシアミド、シクロペンチルカルボキシアミド、シクロヘキシルカルボキシアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホニルアミド、n-プロピルスルホニルアミド、イソプロピルスルホニルアミド、n-ブチルスルホニルアミド、イソブチルスルホニルアミド;
(2)C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3酸素含有アルキル、C1−C3フッ素含有アルキル、C1−C3フッ素含有アルコキシ;
(3)Z2およびZ3は置換または非置換の酸素含有5-または6-員環を形成してもよく、置換基はZ1と同じ置換基から選択されてもよく;
(4)Z4およびZ5は置換または非置換の窒素含有5-または6-員環を形成してもよく、置換基はZ1と同じ置換基から選択されてもよく、
Z6は水素、C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキルから選択され、
2)
式中、Z2、Z3、Z4、Z5は上記1)に記載の通りであり、
3)
式中、Z2、Z3、Z4、Z5は上記1)に記載の通りであり、
4)
式中、Z2、Z3、Z4、Z5は上記1)に記載の通りであり、
X−は薬学的に許容される無機酸塩または有機酸塩のアニオンである。
であり、
式中、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5中の二つは各々独立して下記から選択され、その他は水素であり:
(1)水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシホルミル、メトキシルホルミル、エトキシルホルミル、n-プロポキシホルミル、イソプロポキシルホルミル、カルバモイル、N−メチルホルミル、N−エチルホルミル、N−n-プロピルホルミル、N−イソプロピルホルミル、N−シクロプロピルホルミル、N−n-ブチルホルミル、N−イソブチルホルミル、N−tert−ブチルホルミル、N−シクロブチルホルミル、N−n-ペンチルホルミル、N−イソペンチルホルミル、N−シクロペンチルホルミル、N−n-ヘキシルホルミル、N−イソヘキシルホルミル、N−シクロヘキシルホルミル、N,N−ジメチルホルミル、N,N−ジエチルホルミル、N,N−ジ−n-プロピルホルミル、N,N−ジイソプロピルホルミル、シクロプロピルアミノホルミル、シクロブチルアミノホルミル、シクロペンチルアミノホルミル、シクロヘキシルアミノホルミル、4−ヒドロキシピペリジニルホルミル、ピペラジニルホルミル、4−N−メチルピペラジニルホルミル、4−N−エチルピペラジニルホルミル、4−N−n-プロピルピペラジニルホルミル、4−N−イソプロピルピペラジニルホルミル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、N−メチルスルホニル、N−エチルスルホニル、N−n-プロピルスルホニル、N−イソプロピルスルホニル、N−シクロプロピルスルホニル、N−n-ブチルスルホニル、N−イソブチルスルホニル、N−tert−ブチルスルホニル、N−シクロブチルスルホニル、N−n-ペンチルスルホニル、N−イソペンチルスルホニル、N−シクロペンチルスルホニル、N−n-ヘキシルスルホニル、N−イソヘキシルスルホニル、N−シクロヘキシルスルホニル、N,N−ジメチルスルホニル、N,N−ジエチルスルホニル、N,N−ジ−n-プロピルスルホニル、N,N−ジイソプロピルスルホニル、シクロプロピルアミノスルホニル、シクロブチルアミノスルホニル、シクロペンチルアミノスルホニル、シクロヘキシルアミノスルホニル、4−ヒドロキシピペリジニルスルホニル、ピペラジニルスルホニル、4−N−メチルピペラジニルスルホニル、4−N−エチルピペラジニルスルホニル、4−N−n-プロピルピペラジニルスルホニル、4−N−イソプロピルピペラジニルスルホニル、カルボキシアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、n-ブチルアミド、イソブチルアミド、シクロプロピルカルボキシアミド、シクロブチルカルボキシアミド、シクロペンチルカルボキシアミド、シクロヘキシルカルボキシアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホニルアミド、n-プロピルスルホニルアミド、イソプロピルスルホニルアミド、n-ブチルスルホニルアミド、イソブチルスルホニルアミド;
(2)C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3酸素含有アルキル、C1−C3フッ素含有アルキル、C1−C3フッ素含有アルコキシ、
Z6は水素、C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキルから選択される。
であり、
式中、Z1、Z2、Z4、Z5中の二つは各々独立して下記から選択され、その他およびZ3は水素であり:
(1)水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシホルミル、メトキシルホルミル、エトキシルホルミル、n-プロポキシホルミル、イソプロポキシルホルミル、カルバモイル、N−メチルホルミル、N−エチルホルミル、N−n-プロピルホルミル、N−イソプロピルホルミル、N−シクロプロピルホルミル、N−n-ブチルホルミル、N−イソブチルホルミル、N−tert−ブチルホルミル、N−シクロブチルホルミル、N−n-ペンチルホルミル、N−イソペンチルホルミル、N−シクロペンチルホルミル、N−n-ヘキシルホルミル、N−イソヘキシルホルミル、N−シクロヘキシルホルミル、N,N−ジメチルホルミル、N,N−ジエチルホルミル、N,N−ジ−n-プロピルホルミル、N,N−ジイソプロピルホルミル、シクロプロピルアミノホルミル、シクロブチルアミノホルミル、シクロペンチルアミノホルミル、シクロヘキシルアミノホルミル、4−ヒドロキシピペリジニルホルミル、ピペラジニルホルミル、4−N−メチルピペラジニルホルミル、4−N−エチルピペラジニルホルミル、4−N−n-プロピルピペラジニルホルミル、4−N−イソプロピルピペラジニルホルミル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、N−メチルスルホニル、N−エチルスルホニル、N−n-プロピルスルホニル、N−イソプロピルスルホニル、N−シクロプロピルスルホニル、N−n-ブチルスルホニル、N−イソブチルスルホニル、N−tert−ブチルスルホニル、N−シクロブチルスルホニル、N−n-ペンチルスルホニル、N−イソペンチルスルホニル、N−シクロペンチルスルホニル、N−n-ヘキシルスルホニル、N−イソヘキシルスルホニル、N−シクロヘキシルスルホニル、N,N−ジメチルスルホニル、N,N−ジエチルスルホニル、N,N−ジ−n-プロピルスルホニル、N,N−ジイソプロピルスルホニル、シクロプロピルアミノスルホニル、シクロブチルアミノスルホニル、シクロペンチルアミノスルホニル、シクロヘキシルアミノスルホニル、4−ヒドロキシピペリジニルスルホニル、ピペラジニルスルホニル、4−N−メチルピペラジニルスルホニル、4−N−エチルピペラジニルスルホニル、4−N−n-プロピルピペラジニルスルホニル、4−N−イソプロピルピペラジニルスルホニル、カルボキシアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、n-ブチルアミド、イソブチルアミド、シクロプロピルカルボキシアミド、シクロブチルカルボキシアミド、シクロペンチルカルボキシアミド、シクロヘキシルカルボキシアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホニルアミド、n-プロピルスルホニルアミド、イソプロピルスルホニルアミド、n-ブチルスルホニルアミド、イソブチルスルホニルアミド;
(2)C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3酸素含有アルキル、C1−C3フッ素含有アルキル、C1−C3フッ素含有アルコキシ、
Z6は水素、C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキルから選択され、好ましくは、Z6は水素である。
であり、
式中、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5中のZ1、Z5は各々、またはZ2、Z4は各々、またはZ1、Z4は各々独立して下記(1)、(2)から選択され、その他は水素であり:
(1)水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ;
(2)C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3酸素含有アルキル、C1−C3フッ素含有アルキル、C1−C3フッ素含有アルコキシ
Z6は水素、C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキルから選択され、好ましくは、Z6は水素またはメチルである。
であり、
式中、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5中の一つは独立して下記から選択され、その他は水素であり:
(1)水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシホルミル、メトキシルホルミル、エトキシルホルミル、n-プロポキシホルミル、イソプロポキシルホルミル、カルバモイル、N−メチルホルミル、N−エチルホルミル、N−n-プロピルホルミル、N−イソプロピルホルミル、N−シクロプロピルホルミル、N−n-ブチルホルミル、N−イソブチルホルミル、N−tert−ブチルホルミル、N−シクロブチルホルミル、N−n-ペンチルホルミル、N−イソペンチルホルミル、N−シクロペンチルホルミル、N−n-ヘキシルホルミル、N−イソヘキシルホルミル、N−シクロヘキシルホルミル、N,N−ジメチルホルミル、N,N−ジエチルホルミル、N,N−ジ−n-プロピルホルミル、N,N−ジイソプロピルホルミル、シクロプロピルアミノホルミル、シクロブチルアミノホルミル、シクロペンチルアミノホルミル、シクロヘキシルアミノホルミル、4−ヒドロキシピペリジニルホルミル、ピペラジニルホルミル、4−N−メチルピペラジニルホルミル、4−N−エチルピペラジニルホルミル、4−N−n-プロピルピペラジニルホルミル、4−N−イソプロピルピペラジニルホルミル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、N−メチルスルホニル、N−エチルスルホニル、N−n-プロピルスルホニル、N−イソプロピルスルホニル、N−シクロプロピルスルホニル、N−n-ブチルスルホニル、N−イソブチルスルホニル、N−tert−ブチルスルホニル、N−シクロブチルスルホニル、N−n-ペンチルスルホニル、N−イソペンチルスルホニル、N−シクロペンチルスルホニル、N−n-ヘキシルスルホニル、N−イソヘキシルスルホニル、N−シクロヘキシルスルホニル、N,N−ジメチルスルホニル、N,N−ジエチルスルホニル、N,N−ジ−n-プロピルスルホニル、N,N−ジイソプロピルスルホニル、シクロプロピルアミノスルホニル、シクロブチルアミノスルホニル、シクロペンチルアミノスルホニル、シクロヘキシルアミノスルホニル、4−ヒドロキシピペリジニルスルホニル、ピペラジニルスルホニル、4−N−メチルピペラジニルスルホニル、4−N−エチルピペラジニルスルホニル、4−N−n-プロピルピペラジニルスルホニル、4−N−イソプロピルピペラジニルスルホニル、カルボキシアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、n-ブチルアミド、イソブチルアミド、シクロプロピルカルボキシアミド、シクロブチルカルボキシアミド、シクロペンチルカルボキシアミド、シクロヘキシルカルボキシアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホニルアミド、n-プロピルスルホニルアミド、イソプロピルスルホニルアミド、n-ブチルスルホニルアミド、イソブチルスルホニルアミド;
(2)C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3酸素含有アルキル、C1−C3フッ素含有アルキル、C1−C3フッ素含有アルコキシ
Z6は水素、C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキルから選択され、好ましくは、Z6は水素またはメチルである。
(式中、R1、R3およびX−に関する定義は上記に記載の通りである)
の化合物または上記化合物の立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物を提供している。
である構造の化合物、その立体異性体、そのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩または薬学的に許容される溶媒和物を提供しており、
前記式中、
R1はC1−C24アルキル、C1−C24酸素含有アルキル、C1−C24フッ素含有アルキル、C1−C24フッ素および酸素含有アルキルから選択され、
R2は水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキルから選択され、
R3は下記1)〜4)から選択され:
1)
式中、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5は各々独立して下記から選択され:
(1)水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシホルミル、メトキシルホルミル、エトキシルホルミル、n-プロポキシホルミル、イソプロポキシルホルミル、カルバモイル、N−メチルホルミル、N−エチルホルミル、N−n-プロピルホルミル、N−イソプロピルホルミル、N−シクロプロピルホルミル、N−n-ブチルホルミル、N−イソブチルホルミル、N−tert−ブチルホルミル、N−シクロブチルホルミル、N−n-ペンチルホルミル、N−イソペンチルホルミル、N−シクロペンチルホルミル、N−n-ヘキシルホルミル、N−イソヘキシルホルミル、N−シクロヘキシルホルミル、N,N−ジメチルホルミル、N,N−ジエチルホルミル、N,N−ジ−n-プロピルホルミル、N,N−ジイソプロピルホルミル、シクロプロピルアミノホルミル、シクロブチルアミノホルミル、シクロペンチルアミノホルミル、シクロヘキシルアミノホルミル、4−ヒドロキシピペリジニルホルミル、ピペラジニルホルミル、4−N−メチルピペラジニルホルミル、4−N−エチルピペラジニルホルミル、4−N−n-プロピルピペラジニルホルミル、4−N−イソプロピルピペラジニルホルミル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、N−メチルスルホニル、N−エチルスルホニル、N−n-プロピルスルホニル、N−イソプロピルスルホニル、N−シクロプロピルスルホニル、N−n-ブチルスルホニル、N−イソブチルスルホニル、N−tert−ブチルスルホニル、N−シクロブチルスルホニル、N−n-ペンチルスルホニル、N−イソペンチルスルホニル、N−シクロペンチルスルホニル、N−n-ヘキシルスルホニル、N−イソヘキシルスルホニル、N−シクロヘキシルスルホニル、N,N−ジメチルスルホニル、N,N−ジエチルスルホニル、N,N−ジ−n-プロピルスルホニル、N,N−ジイソプロピルスルホニル、シクロプロピルアミノスルホニル、シクロブチルアミノスルホニル、シクロペンチルアミノスルホニル、シクロヘキシルアミノスルホニル、4−ヒドロキシピペリジニルスルホニル、ピペラジニルスルホニル、4−N−メチルピペラジニルスルホニル、4−N−エチルピペラジニルスルホニル、4−N−n-プロピルピペラジニルスルホニル、4−N−イソプロピルピペラジニルスルホニル、カルボキシアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、n-ブチルアミド、イソブチルアミド、シクロプロピルカルボキシアミド、シクロブチルカルボキシアミド、シクロペンチルカルボキシアミド、シクロヘキシルカルボキシアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホニルアミド、n-プロピルスルホニルアミド、イソプロピルスルホニルアミド、n-ブチルスルホニルアミド、イソブチルスルホニルアミド;
(2)C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3酸素含有アルキル、C1−C3フッ素含有アルキル、C1−C3フッ素含有アルコキシ;
(3)Z2およびZ3は置換または非置換の酸素含有5-または6-員環を形成してもよく、置換基はZ1と同じ置換基から選択されてもよく;
(4)Z4およびZ5は置換または非置換の窒素含有5-または6-員環を形成してもよく、置換基はZ1と同じ置換基から選択されてもよく、
Z6は水素、C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキルから選択され、
2)
式中、Z2、Z3、Z4、Z5は上記1)に記載の通りであり;
3)
式中、Z2、Z3、Z4、Z5は上記1)に記載の通りであり;
4)
式中、Z2、Z3、Z4、Z5は上記1)に記載の通りであり、
nは0、1、2から選択され、
R4は独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシホルミル、メトキシルホルミル、エトキシルホルミル、n-プロポキシホルミル、イソプロポキシルホルミル、カルバモイル、N−メチルホルミル、N−エチルホルミル、N−n-プロピルホルミル、N−イソプロピルホルミル、N−シクロプロピルホルミル、N−n-ブチルホルミル、N−イソブチルホルミル、N−tert−ブチルホルミル、N−シクロブチルホルミル、N−n-ペンチルホルミル、N−イソペンチルホルミル、N−シクロペンチルホルミル、N−n-ヘキシルホルミル、N−イソヘキシルホルミル、N−シクロヘキシルホルミル、N,N−ジメチルホルミル、N,N−ジエチルホルミル、N,N−ジ−n-プロピルホルミル、N,N−ジイソプロピルホルミル、シクロプロピルアミノホルミル、シクロブチルアミノホルミル、シクロペンチルアミノホルミル、シクロヘキシルアミノホルミル、4−ヒドロキシピペリジニルホルミル、ピペラジニルホルミル、4−N−メチルピペラジニルホルミル、4−N−エチルピペラジニルホルミル、4−N−n-プロピルピペラジニルホルミル、4−N−イソプロピルピペラジニルホルミル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、N−メチルスルホニル、N−エチルスルホニル、N−n-プロピルスルホニル、N−イソプロピルスルホニル、N−シクロプロピルスルホニル、N−n-ブチルスルホニル、N−イソブチルスルホニル、N−tert−ブチルスルホニル、N−シクロブチルスルホニル、N−n-ペンチルスルホニル、N−イソペンチルスルホニル、N−シクロペンチルスルホニル、N−n-ヘキシルスルホニル、N−イソヘキシルスルホニル、N−シクロヘキシルスルホニル、N,N−ジメチルスルホニル、N,N−ジエチルスルホニル、N,N−ジ−n-プロピルスルホニル、N,N−ジイソプロピルスルホニル、シクロプロピルアミノスルホニル、シクロブチルアミノスルホニル、シクロペンチルアミノスルホニル、シクロヘキシルアミノスルホニル、4−ヒドロキシピペリジニルスルホニル、ピペラジニルスルホニル、4−N−メチルピペラジニルスルホニル、4−N−エチルピペラジニルスルホニル、4−N−n-プロピルピペラジニルスルホニル、4−N−イソプロピルピペラジニルスルホニル、カルボキシアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、n-ブチルアミド、イソブチルアミド、シクロプロピルカルボキシアミド、シクロブチルカルボキシアミド、シクロペンチルカルボキシアミド、シクロヘキシルカルボキシアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホニルアミド、n-プロピルスルホニルアミド、イソプロピルスルホニルアミド、n-ブチルスルホニルアミド、イソブチルスルホニルアミド、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3酸素含有アルキル、C1−C3フッ素含有アルキル、C1−C3フッ素含有アルコキシから選択され、
X−は薬学的に許容される無機酸塩または有機酸塩のアニオンである。
であり、
式中、Z1、Z2、Z4、Z5中の二つは各々独立して下記(1)、(2)から選択され、その他は水素であり:
(1)水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシホルミル、メトキシルホルミル、エトキシルホルミル、n-プロポキシホルミル、イソプロポキシルホルミル、カルバモイル、N−メチルホルミル、N−エチルホルミル、N−n-プロピルホルミル、N−イソプロピルホルミル、N−シクロプロピルホルミル、N−n-ブチルホルミル、N−イソブチルホルミル、N−tert−ブチルホルミル、N−シクロブチルホルミル、N−n-ペンチルホルミル、N−イソペンチルホルミル、N−シクロペンチルホルミル、N−n-ヘキシルホルミル、N−イソヘキシルホルミル、N−シクロヘキシルホルミル、N,N−ジメチルホルミル、N,N−ジエチルホルミル、N,N−ジ−n-プロピルホルミル、N,N−ジイソプロピルホルミル、シクロプロピルアミノホルミル、シクロブチルアミノホルミル、シクロペンチルアミノホルミル、シクロヘキシルアミノホルミル、4−ヒドロキシピペリジニルホルミル、ピペラジニルホルミル、4−N−メチルピペラジニルホルミル、4−N−エチルピペラジニルホルミル、4−N−n-プロピルピペラジニルホルミル、4−N−イソプロピルピペラジニルホルミル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、N−メチルスルホニル、N−エチルスルホニル、N−n-プロピルスルホニル、N−イソプロピルスルホニル、N−シクロプロピルスルホニル、N−n-ブチルスルホニル、N−イソブチルスルホニル、N−tert−ブチルスルホニル、N−シクロブチルスルホニル、N−n-ペンチルスルホニル、N−イソペンチルスルホニル、N−シクロペンチルスルホニル、N−n-ヘキシルスルホニル、N−イソヘキシルスルホニル、N−シクロヘキシルスルホニル、N,N−ジメチルスルホニル、N,N−ジエチルスルホニル、N,N−ジ−n-プロピルスルホニル、N,N−ジイソプロピルスルホニル、シクロプロピルアミノスルホニル、シクロブチルアミノスルホニル、シクロペンチルアミノスルホニル、シクロヘキシルアミノスルホニル、4−ヒドロキシピペリジニルスルホニル、ピペラジニルスルホニル、4−N−メチルピペラジニルスルホニル、4−N−エチルピペラジニルスルホニル、4−N−n-プロピルピペラジニルスルホニル、4−N−イソプロピルピペラジニルスルホニル、カルボキシアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、n-ブチルアミド、イソブチルアミド、シクロプロピルカルボキシアミド、シクロブチルカルボキシアミド、シクロペンチルカルボキシアミド、シクロヘキシルカルボキシアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホニルアミド、n-プロピルスルホニルアミド、イソプロピルスルホニルアミド、n-ブチルスルホニルアミド、イソブチルスルホニルアミド;
(2)C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3酸素含有アルキル、C1−C3フッ素含有アルキル、C1−C3フッ素含有アルコキシ
Z6は水素、C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキルから選択され、好ましくは、Z6は水素である。
であり、
式中、Z1、Z2、Z4、Z5中の二つは各々独立して下記から選択され、その他およびZ3は水素であり:
(1)水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシホルミル、メトキシルホルミル、エトキシルホルミル、n-プロポキシホルミル、イソプロポキシルホルミル、カルバモイル、N−メチルホルミル、N−エチルホルミル、N−n-プロピルホルミル、N−イソプロピルホルミル、N−シクロプロピルホルミル、N−n-ブチルホルミル、N−イソブチルホルミル、N−tert−ブチルホルミル、N−シクロブチルホルミル、N−n-ペンチルホルミル、N−イソペンチルホルミル、N−シクロペンチルホルミル、N−n-ヘキシルホルミル、N−イソヘキシルホルミル、N−シクロヘキシルホルミル、N,N−ジメチルホルミル、N,N−ジエチルホルミル、N,N−ジ−n-プロピルホルミル、N,N−ジイソプロピルホルミル、シクロプロピルアミノホルミル、シクロブチルアミノホルミル、シクロペンチルアミノホルミル、シクロヘキシルアミノホルミル、4−ヒドロキシピペリジニルホルミル、ピペラジニルホルミル、4−N−メチルピペラジニルホルミル、4−N−エチルピペラジニルホルミル、4−N−n-プロピルピペラジニルホルミル、4−N−イソプロピルピペラジニルホルミル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、N−メチルスルホニル、N−エチルスルホニル、N−n-プロピルスルホニル、N−イソプロピルスルホニル、N−シクロプロピルスルホニル、N−n-ブチルスルホニル、N−イソブチルスルホニル、N−tert−ブチルスルホニル、N−シクロブチルスルホニル、N−n-ペンチルスルホニル、N−イソペンチルスルホニル、N−シクロペンチルスルホニル、N−n-ヘキシルスルホニル、N−イソヘキシルスルホニル、N−シクロヘキシルスルホニル、N,N−ジメチルスルホニル、N,N−ジエチルスルホニル、N,N−ジ−n-プロピルスルホニル、N,N−ジイソプロピルスルホニル、シクロプロピルアミノスルホニル、シクロブチルアミノスルホニル、シクロペンチルアミノスルホニル、シクロヘキシルアミノスルホニル、4−ヒドロキシピペリジニルスルホニル、ピペラジニルスルホニル、4−N−メチルピペラジニルスルホニル、4−N−エチルピペラジニルスルホニル、4−N−n-プロピルピペラジニルスルホニル、4−N−イソプロピルピペラジニルスルホニル、カルボキシアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、n-ブチルアミド、イソブチルアミド、シクロプロピルカルボキシアミド、シクロブチルカルボキシアミド、シクロペンチルカルボキシアミド、シクロヘキシルカルボキシアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホニルアミド、n-プロピルスルホニルアミド、イソプロピルスルホニルアミド、n-ブチルスルホニルアミド、イソブチルスルホニルアミド;
(2)C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3酸素含有アルキル、C1−C3フッ素含有アルキル、C1−C3フッ素含有アルコキシ
Z6は水素、C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキルから選択され、好ましくは、Z6は水素である。
であり
式中、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5中のZ1、Z5は各々独立して下記から選択され、その他は水素であり:
(1)水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシホルミル、メトキシルホルミル、エトキシルホルミル、n-プロポキシホルミル、イソプロポキシルホルミル、カルバモイル、N−メチルホルミル、N−エチルホルミル、N−n-プロピルホルミル、N−イソプロピルホルミル、N−シクロプロピルホルミル、N−n-ブチルホルミル、N−イソブチルホルミル、N−tert−ブチルホルミル、N−シクロブチルホルミル、N−n-ペンチルホルミル、N−イソペンチルホルミル、N−シクロペンチルホルミル、N−n-ヘキシルホルミル、N−イソヘキシルホルミル、N−シクロヘキシルホルミル、N,N−ジメチルホルミル、N,N−ジエチルホルミル、N,N−ジ−n-プロピルホルミル、N,N−ジイソプロピルホルミル、シクロプロピルアミノホルミル、シクロブチルアミノホルミル、シクロペンチルアミノホルミル、シクロヘキシルアミノホルミル、4−ヒドロキシピペリジニルホルミル、ピペラジニルホルミル、4−N−メチルピペラジニルホルミル、4−N−エチルピペラジニルホルミル、4−N−n-プロピルピペラジニルホルミル、4−N−イソプロピルピペラジニルホルミル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、N−メチルスルホニル、N−エチルスルホニル、N−n-プロピルスルホニル、N−イソプロピルスルホニル、N−シクロプロピルスルホニル、N−n-ブチルスルホニル、N−イソブチルスルホニル、N−tert−ブチルスルホニル、N−シクロブチルスルホニル、N−n-ペンチルスルホニル、N−イソペンチルスルホニル、N−シクロペンチルスルホニル、N−n-ヘキシルスルホニル、N−イソヘキシルスルホニル、N−シクロヘキシルスルホニル、N,N−ジメチルスルホニル、N,N−ジエチルスルホニル、N,N−ジ−n-プロピルスルホニル、N,N−ジイソプロピルスルホニル、シクロプロピルアミノスルホニル、シクロブチルアミノスルホニル、シクロペンチルアミノスルホニル、シクロヘキシルアミノスルホニル、4−ヒドロキシピペリジニルスルホニル、ピペラジニルスルホニル、4−N−メチルピペラジニルスルホニル、4−N−エチルピペラジニルスルホニル、4−N−n-プロピルピペラジニルスルホニル、4−N−イソプロピルピペラジニルスルホニル、カルボキシアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、n-ブチルアミド、イソブチルアミド、シクロプロピルカルボキシアミド、シクロブチルカルボキシアミド、シクロペンチルカルボキシアミド、シクロヘキシルカルボキシアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホニルアミド、n-プロピルスルホニルアミド、イソプロピルスルホニルアミド、n-ブチルスルホニルアミド、イソブチルスルホニルアミド;
(2)C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3酸素含有アルキル、C1−C3フッ素含有アルキル、C1−C3フッ素含有アルコキシ
Z6は水素、C1−C3アルキルおよびC3−C6シクロアルキルから選択される。
(式中、R1、R4、nおよびX−に関する定義は上記に記載の通りである)
の化合物または化合物の立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物を提供している。
例えば、「酸素含有C1−C24アルキル」は、C1−C24アルキルが一つまたは複数のアルコキシに置換された基、例えば、メトキシルC1−C24アルキル、メトキシルエトキシルC1−C24アルキル等を意味する。
または、「酸素含有C1−C3アルキル」は、C1−C3アルキルが一つまたは複数のアルコキシに置換された基、例えば、メトキシルC1−C3アルキル、メトキシルエトキシルC1−C3アルキル等を意味する。
「C1−C24フッ素含有アルキル」は、C1−C24アルキル骨格が一つまたは複数のフッ素に置換された基、例えば、1−3個のフッ素に置換されたC1−C24アルキルを意味する。
反応条件:
(a)臭化炭化水素類の置換反応
(b)臭化炭化水素類の置換反応
または
反応条件:
(a)塩基性条件で(例えば水素化ナトリウム、ナトリウムtert-ブトキシド等)の臭化炭化水素類の置換反応
(b)臭化炭化水素類の置換反応。
下記にかかる実施例は、本明細書で記載される方法または当技術分野で知られている他の方法を用いて本発明の化合物を合成した。
プレコートシリカゲルプレートGF254(青島海洋化工場)上での薄層クロマトグラフィーを行った。シリカゲル(300−400メッシュ、烟台芝黄務シリカゲル開発試剤工場)で、中圧にて、カラムクロマトグラフィーを実施し、またはISCO Combiflash Rf200迅速精製システムにおけるプレパックシリカゲルプレカートリッジ(ISCOまたはWelch)を用いることによりカラムクロマトグラフィーを行った。成分はUV光(λ:254nm)およびヨウ素蒸気により現像した。必要とあれば、化合物を分取HPLCにより調製しWaters Symmetry C18(19×50mm、5μm)カラムまたはWaters X Terra RP 18(30×150mm、5μm)カラムにより精製し、996 Waters PDA検出器付きWaters分取HPLC 600およびMicromass mod.ZMDシングル四重極型質量分析計(エレクトロスプレーイオン化、陽イオンモード)を用いる。方法1:相A:0.1% TFA/MeOH (95/5);相B:MeOH/H2O(95/5)。勾配:8分間で10ー90%B、2分間で90%Bを保持;流速:20mL/分間。方法2:相A:0.05% NH4OH/MeOH(95/5);相B:MeOH/H2O(95/5)。勾配:8分間で10〜100%B、2分間で100%Bを保持。流速:20mL/分間。
エレクトロスプレーイオン化(ESI)マススペクトルをFinnigan LCQイオントラップにより取得。
以下、具体的な実施例をもって本発明の実施態様を詳細に説明する。しかし、それらは本発明を制限するものと解釈してはならない。
1.化合物IA−1:
原料B(付表1)における2−メチルイミダゾール(328.4mg、4mmol)を4mLのエタノールに溶解し、該溶液に原料A(表1)における臭化メチル(455.7mg、4.8mmol)を添加し、該系を70℃の油浴に置いて10時間攪拌し、該系を濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール=20/1))を実施し、化合物である1,2−ジメチルイミダゾール(150.8mg、39.2%)を得た。
ブロモアルカン(0.75mmol)および任意で存在または非存在のヨウ化カリウム(187mg、1.13mmol)を2mLのクロロホルムに溶解し、封止して72℃の油浴に置いて半時間攪拌し、そして化合物1′(0.43mmol)を1mLのクロロホルムに溶解して以上の系に入れて、72℃の油浴にて続いて12時間攪拌し、反応を停止させた。系を濾過させ、濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール)を実施し、そして逆相分取HPLC(0.35%のトリフルオロ酢酸を含む水溶液およびメタノールを移動相とする)により精製し、真空濃縮を経て、化合物I(0.086mmol)を得た。
以下、化合物IAの合成方法2の具体的な実施を説明する。
(327mg、40%)を得た。
(1.99mmol、327mg)を12mLのアセトニトリルに溶解して、オルト酢酸トリエチル(388μL、2.12mmol)(CAS:78−39−7、MERYER、上海)および酢酸(122μL、2.12mmol)を滴加し、窒素ガスによる保護条件で3.5時間還流撹拌し、反応を停止させた。反応系を室温まで冷却させ、濃縮させ、2Nの水酸化ナトリウム水溶液(20mL)と塩化メチレン(2×40mL)により溶解させ、抽出しかつ分液させ、有機相を収集し、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させた後濃縮させ、化合物:
(365mg、97%)を得た。
(0.8mmol、150mg)をベンゼン(3mL)に溶解し、過マンガン酸カリウム(1.19mmol、188mg)(CAS:7722−64−7、杭州蕭山、浙江)を水(6mL)に溶解し、両相を混合させ、ベンジルトリエチルアンモニウムブロマイド(0.04mmol、10.9mg)(CAS:5197−95−5、Macklin、上海)を添加し、室温にて4時間激しく攪拌し、反応を停止させた。塩化メチレンにより反応系を希釈し、珪藻土にて濾過し、塩化メチレン(100mL)と水(100mL)によりすすぎ洗浄し、濾液を分液させ、有機相を収集し、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させた後濃縮させ、化合物:
(80mg、53.7%)を得た。
(0.37mmol、70mg)を1mLのクロロホルムに溶解し、以上の系に入れて、続いて72℃の油浴にて12時間攪拌し、反応を停止させた。系を濾過させ、濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール=40/1)を実施し、さらに逆相分取HPLC(0.35%のトリフルオロ酢酸を含む水溶液とメタノールを移動相とする)により精製し、真空濃縮を経て化合物:
(42.4mg、22.9%)を得た。
化合物(S)−(−)−α−メチルベンジルアミン(CAS:2627−86−3、Bidepharm、上海)を出発原料とし、IA−99と同じような合成方法にて化合物IA−100を得た。
化合物(R)−1−(2、6−ジクロロフェニル)エチルアミン塩酸塩(CAS:1131737−05−7、一飛、上海)を出発原料とし、IA−99と同じような合成方法にて化合物IA−101を得た。
化合物(S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)エチルアミン塩酸塩(CAS:121443−79−6、一飛、上海)を出発原料とし、IA−99と同じような合成方法にて化合物IA−102を得た。
化合物2(2.0mmol)を5mLのN,N−ジメチルホルムアミドに溶解し、0℃の氷水に置いて攪拌し、その後、この溶液に静かに水素化ナトリウム(140mg、3.5mmol)を入れて、続いて氷水にて30分間攪拌した後、ブロモアルカン(2.1mmol)を1mLのN,N−ジメチルホルムアミドに溶解し、そして静かに以上の溶液に滴加し、その後室温に置いて、化合物2の反応を完了させた(LC−MSにより追跡)まで攪拌した。反応が停止したのち、反応液に順次に大量の水と酢酸エチルを入れて、抽出しかつ分液させ、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液により2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール)を実施し、化合物3を得た。
2−クロロ−6−フルオロベンジルブロミド(58mg、0.252mmol)および任意で存在または非存在のヨウ化カリウム(83.6mg、0.5mmol)を順次に1.5mLのクロロホルムに溶解し、閉鎖系で75℃の油浴に置いて20分間攪拌し、そして該系に化合物3(0.168mmol)を入れて、閉鎖系で75℃の油浴に置いて続いて、反応を完了させた(LC−MSにより追跡)まで攪拌した。反応が停止したのち、系を濾過させ、濾液を濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール)を実施し、化合物IIAを得た。
以下、実施例にかかる化合物の合成を具体的に説明する。
原料B(付表1)における2−メチルベンズイミダゾール(2.0mmol、264mg)を5mLのN,N−ジメチルホルムアミドに溶解し、0℃の氷水に置いて攪拌し、その後この溶液に静かに水素化ナトリウム(3.5mmol、140mg)(CAS:7646−69−7、Energy 、上海)を入れて、続いて氷水にて30分間攪拌した後、原料A(付表1)における1−ブロモヘキサデカン(2.1mmol、641mg)を1mLのN,N−ジメチルホルムアミドに溶解し、そして静かに以上の溶液に滴加し、その後室温で置いて4時間攪拌した。反応が停止したのち、反応液に順次に大量の水とクロロホルムを入れて、抽出しかつ分液させ、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液により2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン)を実施し、化合物:
(499mg、70%)を得た。
(0.168mmol、60mg)を入れて、閉鎖系で75℃の油浴に置いて続いて8時間攪拌した。反応が停止したのち、系を濾過させ、濾液を濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール(50/1))を実施し、化合物IIA−1を得た。
1 タンパク質レベルでの活性テスト
化合物によるアルドラーゼ活性の阻害は、アルドラーゼの基質であるフルクト−ス−1,6−ビスホフェート・アルドラ−ゼ(fructose−1,6−biphosphate、FBP)の触媒分解の速度に対する阻害により評価される。具体的には、トリオースリン酸イソメラーゼとグリセロール3リン酸デヒドロゲナーゼとを共役する方法(Racker, E. (1952) J. Biol. Chem. 196, 347-351)により生物化学的活性テストを行った(表3に示す)。
(1)約250ngのアルドラーゼAを30μLの水に溶解し、石英底材の96ウェルプレートの底部に入れて、かつアルドラーゼA溶液に化合物(DMSOに溶解し、含量は反応全体積の1%を超えず)を添加し、振動して均一に混ぜ、室温で30分間インキュベートした。
<酵素活性反応系>
a 酵素反応緩衝液(50mMのTEA−HCl、pH7.4、10mMのEDTA)
b FBP(500μM)
c NADH(1mM)
d トリオースリン酸イソメラーゼ(約20U)
e グリセロール3リン酸デヒドロゲナーゼ(約2U)
f DTE(20mM)
アルドラーゼ活性の阻害率%=(V実験組−Vブランク組)/Vブランク組×100%
マウス胎児線維芽細胞(mouse embryonic fibroblasts、MEFs)におけるアルドラーゼに対する化合物の阻害効果は、MEFs中におけるAMPKの活性化を検出することにより識別することができた。具体的に、免疫ブロット法(western blot)によりAMPKの172番目におけるスレオニンのリン酸化レベル(p−AMPK)およびAMPKの基質ACC1/ACC2の79番目におけるセリンのリン酸化レベル(p−ACC)の実現(図1)を検定すればよい。
(1)loxP挿入配列付きまたは野生型のMEFsを6ウェルプレート中にプレーティングして、10%の血清を含有するDMEMにおいて培養した。この時、ある遺伝子をノックアウトしょうとする場合、相応するloxP挿入配列付きMEFsの密度が30%程度になるタイミングで培養ウェル中にcre発現可能なアデノウイルスを入れて、そして24時間以上培養すればよい。
細胞溶解液:20mMのTris−base、pH7.5、150mMのNaCl、1mMのEDTA、1mMのEGTA、2.5mMのSodium pyrophosphate、1mMのβ−glycerolphosphate、1%のTriton Xー100(v/v);
2×SDS溶液:20%のGlycerol(v/v)、4%のSDS(m/v)、10%のβ−mecaptoethanol(v/v)、0.01%のBromophenol blue(m/v);
TBST緩衝液:4.84%のTris−base(m/v)、8%のNaCl(m/v)、0.1%のTween−20(v/v);
一次抗体希釈液:5%のBSA(v/v)を含有するTBST緩衝液。
化合物によってアルドラーゼ活性を阻害することによりマウス肝臓中におけるAMPKを活性化するテストは、胃灌流投与や薬を飲料水に溶解しマウスを飼育することで、その後肝臓中におけるトリグリセリド(TAG)のレベルを検測し、免疫ブロット法(western blot)によりAMPK第172番目におけるスレオニンのリン酸化レベルおよびAMPKの基質ACC1/ACC279番目におけるセリンのリン酸化レベルを検測することにより実施した(図4および図5に示す)。また、薬剤投与後におけるマウスの体重(図6に示す)、肝臓切片の形態(図7に示す)および胃灌流投与後における血糖レベルへの影響(図8に示す)を検測したことによりAMPKを介して図られる化合物の効果をさらに証明した。図4における結果から、化合物(IA−47)がマウスにおいてアルドラーゼ活性を阻害することにより肝臓中におけるAMPKの活性を活性化できたと分かった。図5における結果から、化合物(IA−47)がマウスにおいてアルドラーゼ活性を阻害することによりトリグリセリドのレベルを低減できたと分かった。図6は、化合物(IA−47)が高脂肪飲食で飼育された肥満マウスにおいてその体重を有効に低減できたことを証明した。図7は高脂肪飲食で飼育された肥満マウスにおいて化合物(IA−47)が脂肪肝を有効に治療できたことを証明した。図8は、化合物(IA−47)がiv−GTTにおいて有効に降糖できたことを証明した。
(1)6週齢の野生型C57BL/6J雄性マウスを60%脂肪の高脂肪飲食で飼育し、10周後体重が50g程度になって薬剤投与処理を開始し、薬剤投与期間で高脂肪飲食を保持していた。
細胞溶解液:20mMのTris−base、pH7.5、150mMのNaCl、1mMのEDTA、1mMのEGTA、2.5mMのSodium pyrophosphate、1mMのβ−glycerolphosphate、1%のTritonXー100(v/v);
2×SDS溶液:20%のGlycerol(v/v)、4%のSDS(m/v)、10%のβ−mecaptoethanol(v/v)、0.01%のBromophenolblue(m/v);
TBST緩衝液:4.84%のTris−base(m/v)、8%のNaCl(m/v)、0.1%のTween−20(v/v);
一次抗体希釈液:5%のBSA(v/v)を含有するTBST緩衝液;
肝臓溶解液:5%のTritonXー100(v/v)を含有するPBS溶液。
化合物がアルドラーゼ活性を阻害することによりマウス肝臓中におけるAMPKを活性化するテストでは、薬剤を線虫培地に溶解し、生き残った線虫個数を毎日観察し、生存曲線(図9)を統計した。化合物がアルドラーゼを阻害することにより、図9において化合物(IA−47)が線虫の寿命を延長できたと証明した。
Claims (10)
- 下記一般式の化合物:
[式中、
R1はC1−C24アルキル、C1−C24酸素含有アルキル、C1−C24フッ素含有アルキル、C1−C24フッ素および酸素含有アルキルから選択され、
好ましくは、R1はC1−C24アルキルから選択され、
より好ましくは、R1はC1−C22アルキルから選択され、
R2は水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキルから選択され、
好ましくは、R2は水素、C1−C4アルキル、C3シクロアルキルから選択され、
より好ましくは、R2は水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピルから選択され、
R3は下記1)〜4)から選択され:
1)
(式中、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5は各々独立して下記(1)〜(4)から選択され:
(1)水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシホルミル、メトキシルホルミル、エトキシルホルミル、n-プロポキシホルミル、イソプロポキシルホルミル、カルバモイル、N−メチルホルミル、N−エチルホルミル、N−n-プロピルホルミル、N−イソプロピルホルミル、N−シクロプロピルホルミル、N−n-ブチルホルミル、N−イソブチルホルミル、N−tert−ブチルホルミル、N−シクロブチルホルミル、N−n-ペンチルホルミル、N−イソペンチルホルミル、N−シクロペンチルホルミル、N−n-ヘキシルホルミル、N−イソヘキシルホルミル、N−シクロヘキシルホルミル、N,N−ジメチルホルミル、N,N−ジエチルホルミル、N,N−ジ−n-プロピルホルミル、N,N−ジイソプロピルホルミル、シクロプロピルアミノホルミル、シクロブチルアミノホルミル、シクロペンチルアミノホルミル、シクロヘキシルアミノホルミル、4−ヒドロキシピペリジニルホルミル、ピペラジニルホルミル、4−N−メチルピペラジニルホルミル、4−N−エチルピペラジニルホルミル、4−N−n-プロピルピペラジニルホルミル、4−N−イソプロピルピペラジニルホルミル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、N−メチルスルホニル、N−エチルスルホニル、N−n-プロピルスルホニル、N−イソプロピルスルホニル、N−シクロプロピルスルホニル、N−n-ブチルスルホニル、N−イソブチルスルホニル、N−tert−ブチルスルホニル、N−シクロブチルスルホニル、N−n-ペンチルスルホニル、N−イソペンチルスルホニル、N−シクロペンチルスルホニル、N−n-ヘキシルスルホニル、N−イソヘキシルスルホニル、N−シクロヘキシルスルホニル、N,N−ジメチルスルホニル、N,N−ジエチルスルホニル、N,N−ジ−n-プロピルスルホニル、N,N−ジイソプロピルスルホニル、シクロプロピルアミノスルホニル、シクロブチルアミノスルホニル、シクロペンチルアミノスルホニル、シクロヘキシルアミノスルホニル、4−ヒドロキシピペリジニルスルホニル、ピペラジニルスルホニル、4−N−メチルピペラジニルスルホニル、4−N−エチルピペラジニルスルホニル、4−N−n-プロピルピペラジニルスルホニル、4−N−イソプロピルピペラジニルスルホニル、カルボキシアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、n-ブチルアミド、イソブチルアミド、シクロプロピルカルボキシアミド、シクロブチルカルボキシアミド、シクロペンチルカルボキシアミド、シクロヘキシルカルボキシアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホニルアミド、n-プロピルスルホニルアミド、イソプロピルスルホニルアミド、n-ブチルスルホニルアミド、イソブチルスルホニルアミド;
(2)C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3酸素含有アルキル、C1−C3フッ素含有アルキル、C1−C3フッ素含有アルコキシ;
(3)Z2およびZ3は置換または非置換の酸素含有5-または6-員環を形成してもよく、置換基はZ1と同じ置換基から選択されてもよく;
(4)Z4およびZ5は置換または非置換の窒素含有5-または6-員環を形成してもよく、置換基はZ1と同じ置換基から選択されてもよく、
Z6は、水素、C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキルから選択される);
2)
(式中、Z2、Z3、Z4、Z5は上記1)に記載の通りである);
3)
(式中、Z2、Z3、Z4、Z5は上記1)に記載の通りである);
4)
(式中、Z2、Z3、Z4、Z5は上記1)に記載の通りである)、
好ましくは、R3は
であり、
(式中、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5中の二つは各々独立して下記(1)と(2)から選択され、その他は水素であり:
(1)水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシホルミル、カルバモイル、メチルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、カルボキシアミド、メチルスルホンアミド;
(2)C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3酸素含有アルキル、C1−C3フッ素含有アルキル、C1−C3フッ素含有アルコキシ、
Z6は水素、C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキルから選択され、好ましくは、Z6は水素またはメチルである)、
および/または、
好ましくは、R3は
であり、
(式中、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5中の一つは独立して下記(1)と(2)から選択され、その他は水素であり:
(1)水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシホルミル、カルバモイル、メチルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、カルボキシアミド、メチルスルホンアミド;
(2)C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3酸素含有アルキル、C1−C3フッ素含有アルキル、C1−C3フッ素含有アルコキシ、
Z6は水素、C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキルから選択され、好ましくは、Z6は水素またはメチルである)、
環Aは非存在または必要に応じて置換されたベンゼン環であり、ベンゼン環は置換された場合、その置換基はハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシホルミル、カルバモイル、メチルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、カルボキシアミド、メチルスルホンアミド、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3酸素含有アルキル、C1−C3フッ素含有アルキル、C1−C3フッ素含有アルコキシから選択される一つまたは複数の置換基であり、好ましくは、その置換基はハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシホルミル、カルバモイル、メチルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、カルボキシアミド、メチルスルホンアミド、C1−C3アルコキシから選択される一つまたは二つの置換基であり、より好ましくは、その置換基はフルオロ、クロロ、ニトロ、メトキシルから選択される一つまたは二つの置換基であり、
X−は薬学的に許容される無機酸塩または有機酸塩のアニオンであり、
好ましくは、前記無機酸塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、重炭酸塩和炭酸塩、硫酸塩またはリン酸塩であり、前記有機酸塩はギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、αケトグルタル酸塩、αグリセロリン酸塩、アルキルスルホン酸塩またはアリールスルホン酸塩であり、好ましくは、前記アルキルスルホン酸塩はメチルスルホン酸塩またはエチルスルホン酸塩であり、前記アリールスルホン酸塩はベンゼンスルホン酸塩またはp-トルエンスルホン酸塩である]
または前記化合物の立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物、ただし、下記化合物:
であって、以下の化合物a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l、mは除く:
化合物a:R1はC16H33−、R2はCH3−、R3は
、X−はBr−である;
化合物b:R1はC16H33−、R2はCH3−、R3は
、X−はBr−である;
化合物c:R1はC16H33−、R2はCH3−、R3は
、X−はBr−である;
化合物d:R1はC16H33−、R2はCH3−、R3は
、X−はBr−である;
化合物e:R1はC16H33−、R2はCH3−、R3は
、X−はBr−である;
化合物f:R1はC4H9−、R2はCH3−、R3は
、X−はI−である;
化合物g:R1はC8H17−、R2はCH3−、R3は
、X−はI−である;
化合物h:R1はC12H25−、R2はCH3−、R3は
、X−はI−である;
化合物i:R1はC14H29−、R2はCH3−、R3は
、X−はI−である;
化合物j:R1はC16H33−、R2はCH3−、R3は
、X−はI−である;
化合物k:R1はC18H37−、R2はCH3−、R3は
、X−はI−である;
化合物l:R1はC20H41−、R2はCH3−、R3は
、X−はI−である;
化合物m:R1はC22H45−、R2はCH3−、R3は
、X−はI−である。 - 下記化合物:
[式中、
R1はC1−C24アルキル、C1−C24酸素含有アルキル、C1−C24フッ素含有アルキル、C1−C24フッ素および酸素含有アルキルから選択され、
好ましくは、R1はC1−C24アルキルから選択され、
より好ましくは、R1はC1−C22アルキルから選択され、
R2は水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキルから選択され、
好ましくは、R2は水素、C1−C4アルキル、C3シクロアルキルから選択され、
より好ましくは、R2は水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピルから選択され、
R3は下記1)〜4)から選択され:
1)
(式中、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5は各々独立して下記(1)〜(4)から選択され:
(1)水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシホルミル、メトキシルホルミル、エトキシルホルミル、n-プロポキシホルミル、イソプロポキシルホルミル、カルバモイル、N−メチルホルミル、N−エチルホルミル、N−n-プロピルホルミル、N−イソプロピルホルミル、N−シクロプロピルホルミル、N−n-ブチルホルミル、N−イソブチルホルミル、N−tert−ブチルホルミル、N−シクロブチルホルミル、N−n-ペンチルホルミル、N−イソペンチルホルミル、N−シクロペンチルホルミル、N−n-ヘキシルホルミル、N−イソヘキシルホルミル、N−シクロヘキシルホルミル、N,N−ジメチルホルミル、N,N−ジエチルホルミル、N,N−ジ−n-プロピルホルミル、N,N−ジイソプロピルホルミル、シクロプロピルアミノホルミル、シクロブチルアミノホルミル、シクロペンチルアミノホルミル、シクロヘキシルアミノホルミル、4−ヒドロキシピペリジニルホルミル、ピペラジニルホルミル、4−N−メチルピペラジニルホルミル、4−N−エチルピペラジニルホルミル、4−N−n-プロピルピペラジニルホルミル、4−N−イソプロピルピペラジニルホルミル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、N−メチルスルホニル、N−エチルスルホニル、N−n-プロピルスルホニル、N−イソプロピルスルホニル、N−シクロプロピルスルホニル、N−n-ブチルスルホニル、N−イソブチルスルホニル、N−tert−ブチルスルホニル、N−シクロブチルスルホニル、N−n-ペンチルスルホニル、N−イソペンチルスルホニル、N−シクロペンチルスルホニル、N−n-ヘキシルスルホニル、N−イソヘキシルスルホニル、N−シクロヘキシルスルホニル、N,N−ジメチルスルホニル、N,N−ジエチルスルホニル、N,N−ジ−n-プロピルスルホニル、N,N−ジイソプロピルスルホニル、シクロプロピルアミノスルホニル、シクロブチルアミノスルホニル、シクロペンチルアミノスルホニル、シクロヘキシルアミノスルホニル、4−ヒドロキシピペリジニルスルホニル、ピペラジニルスルホニル、4−N−メチルピペラジニルスルホニル、4−N−エチルピペラジニルスルホニル、4−N−n-プロピルピペラジニルスルホニル、4−N−イソプロピルピペラジニルスルホニル、カルボキシアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、n-ブチルアミド、イソブチルアミド、シクロプロピルカルボキシアミド、シクロブチルカルボキシアミド、シクロペンチルカルボキシアミド、シクロヘキシルカルボキシアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホニルアミド、n-プロピルスルホニルアミド、イソプロピルスルホニルアミド、n-ブチルスルホニルアミド、イソブチルスルホニルアミド;
(2)C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3酸素含有アルキル、C1−C3フッ素含有アルキル、C1−C3フッ素含有アルコキシ;
(3)Z2およびZ3は置換または非置換の酸素含有5-または6-員環を形成してもよく、置換基はZ1と同じ置換基から選択されてもよく;
(4)Z4およびZ5は置換または非置換の窒素含有5-または6-員環を形成してもよく、置換基はZ1と同じ置換基から選択されてもよく、
Z6は水素、C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキルから選択される);
2)
(式中、Z2、Z3、Z4、Z5は上記1)に記載の通りである);
3)
(式中、Z2、Z3、Z4、Z5は上記1)に記載の通りである);
4)
(式中、Z2、Z3、Z4、Z5は上記1)に記載の通りである)、
好ましくは、R3は
であり、
(式中、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5中の二つは各々独立して下記(1)と(2)から選択され、その他は水素であり:
(1)水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシホルミル、カルバモイル、メチルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、カルボキシアミド、メチルスルホンアミド;
(2)C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3酸素含有アルキル、C1−C3フッ素含有アルキル、C1−C3フッ素含有アルコキシ、
Z6は水素、C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキルから選択され、好ましくは、Z6は水素またはメチルである)、
より好ましくは、R3は
であり、
(式中、Z1、Z2、Z4、Z5中の二つは各々独立して下記(1)と(2)から選択され、その他およびZ3は水素であり:
(1)水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシホルミル、カルバモイル、メチルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、カルボキシアミド、メチルスルホンアミド;
(2)C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3酸素含有アルキル、C1−C3フッ素含有アルキル、C1−C3フッ素含有アルコキシ、
Z6は水素、C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキルから選択され、好ましくは、Z6は水素またはメチルである)、
さらにより好ましくは、R3は
であり、
(式中、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5中のZ1、Z5は各々、またはZ2、Z4は各々、またはZ1、Z4は各々独立して下記(1)と(2)から選択され、その他は水素であり:
(1)水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシホルミル、カルバモイル、メチルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、カルボキシアミド、メチルスルホンアミド;
(2)C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3酸素含有アルキル、C1−C3フッ素含有アルキル、C1−C3フッ素含有アルコキシ、
Z6は水素、C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキルから選択され、好ましくは、Z6は水素またはメチルである)、
および/または、
好ましくは、R3は
であり、
(式中、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5中の一つは独立して下記(1)と(2)から選択され、その他は水素であり:
(1)水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシホルミル、カルバモイル、メチルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、カルボキシアミド、メチルスルホンアミド;
(2)C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3酸素含有アルキル、C1−C3フッ素含有アルキル、C1−C3フッ素含有アルコキシ、
Z6は水素、C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキルから選択され、好ましくは、Z6は水素またはメチルである)、
X−は薬学的に許容される無機酸塩または有機酸塩のアニオンであり、
好ましくは、前記無機酸塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、重炭酸塩および炭酸塩、硫酸塩またはリン酸塩であり、前記有機酸塩はギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、αケトグルタル酸塩、αグリセロリン酸塩、アルキルスルホン酸塩またはアリールスルホン酸塩であり、好ましくは、前記アルキルスルホン酸塩はメチルスルホン酸塩またはエチルスルホン酸塩であり、前記アリールスルホン酸塩はベンゼンスルホン酸塩またはp-トルエンスルホン酸塩である]
である、請求項1に記載の化合物。 - [式中、
R1はC1−C24アルキル、C1−C24酸素含有アルキル、C1−C24フッ素含有アルキル、C1−C24フッ素および酸素含有アルキルから選択され、
好ましくは、R1はC1−C24アルキルから選択され、
より好ましくは、R1はC1−C16アルキルから選択され、
さらにより好ましくは、R1はC16アルキルから選択され、
R2は水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキルから選択され、
好ましくは、R2は水素、C1−C4アルキル、C3シクロアルキルから選択され、
より好ましくは、R2は水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピルから選択され、
さらにより好ましくは、R2はメチルであり、
R3は下記1)〜4)から選択され:
1)
(式中、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5は各々独立して下記(1)〜(4)から選択され:
(1)水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシホルミル、メトキシルホルミル、エトキシルホルミル、n-プロポキシホルミル、イソプロポキシルホルミル、カルバモイル、N−メチルホルミル、N−エチルホルミル、N−n-プロピルホルミル、N−イソプロピルホルミル、N−シクロプロピルホルミル、N−n-ブチルホルミル、N−イソブチルホルミル、N−tert−ブチルホルミル、N−シクロブチルホルミル、N−n-ペンチルホルミル、N−イソペンチルホルミル、N−シクロペンチルホルミル、N−n-ヘキシルホルミル、N−イソヘキシルホルミル、N−シクロヘキシルホルミル、N,N−ジメチルホルミル、N,N−ジエチルホルミル、N,N−ジ−n-プロピルホルミル、N,N−ジイソプロピルホルミル、シクロプロピルアミノホルミル、シクロブチルアミノホルミル、シクロペンチルアミノホルミル、シクロヘキシルアミノホルミル、4−ヒドロキシピペリジニルホルミル、ピペラジニルホルミル、4−N−メチルピペラジニルホルミル、4−N−エチルピペラジニルホルミル、4−N−n-プロピルピペラジニルホルミル、4−N−イソプロピルピペラジニルホルミル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、N−メチルスルホニル、N−エチルスルホニル、N−n-プロピルスルホニル、N−イソプロピルスルホニル、N−シクロプロピルスルホニル、N−n-ブチルスルホニル、N−イソブチルスルホニル、N−tert−ブチルスルホニル、N−シクロブチルスルホニル、N−n-ペンチルスルホニル、N−イソペンチルスルホニル、N−シクロペンチルスルホニル、N−n-ヘキシルスルホニル、N−イソヘキシルスルホニル、N−シクロヘキシルスルホニル、N,N−ジメチルスルホニル、N,N−ジエチルスルホニル、N,N−ジ−n-プロピルスルホニル、N,N−ジイソプロピルスルホニル、シクロプロピルアミノスルホニル、シクロブチルアミノスルホニル、シクロペンチルアミノスルホニル、シクロヘキシルアミノスルホニル、4−ヒドロキシピペリジニルスルホニル、ピペラジニルスルホニル、4−N−メチルピペラジニルスルホニル、4−N−エチルピペラジニルスルホニル、4−N−n-プロピルピペラジニルスルホニル、4−N−イソプロピルピペラジニルスルホニル、カルボキシアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、n-ブチルアミド、イソブチルアミド、シクロプロピルカルボキシアミド、シクロブチルカルボキシアミド、シクロペンチルカルボキシアミド、シクロヘキシルカルボキシアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホニルアミド、n-プロピルスルホニルアミド、イソプロピルスルホニルアミド、n-ブチルスルホニルアミド、イソブチルスルホニルアミド;
(2)C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3酸素含有アルキル、C1−C3フッ素含有アルキル、C1−C3フッ素含有アルコキシ;
(3)Z2およびZ3は置換または非置換の酸素含有5-または6-員環を形成してもよく、置換基はZ1と同じ置換基から選択されてもよく;
(4)Z4およびZ5は置換または非置換の窒素含有5-または6-員環を形成してもよく、置換基はZ1と同じ置換基から選択されてもよく、
Z6は水素、C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキルから選択される);
2)
(式中、Z2、Z3、Z4、Z5は上記1)に記載の通りである);
3)
(式中、Z2、Z3、Z4、Z5は上記1)に記載の通りである);
4)
(式中、Z2、Z3、Z4、Z5は上記1)に記載の通りである)、
好ましくは、R3は
であり、
(式中、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5中の二つは各々独立して下記(1)と(2)から選択され、その他は水素であり:
(1)水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシホルミル、カルバモイル、メチルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、カルボキシアミド、メチルスルホンアミド;
(2)C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3酸素含有アルキル、C1−C3フッ素含有アルキル、C1−C3フッ素含有アルコキシ、
Z6は水素、C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキルから選択され、好ましくは、Z6は水素である)、
より好ましくは、R3は
であり、
(式中、Z1、Z2、Z4、Z5中の二つは各々独立して下記(1)と(2)から選択され、その他およびZ3は水素であり:
(1)水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシホルミル、カルバモイル、メチルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、カルボキシアミド、メチルスルホンアミド;
(2)C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3酸素含有アルキル、C1−C3フッ素含有アルキル、C1−C3フッ素含有アルコキシ、
Z6は水素、C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキルから選択され、好ましくは、Z6は水素である)、
さらにより好ましくは、R3は
であり、
(式中、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5中のZ1、Z5は各々独立して下記(1)と(2)から選択され、その他は水素であり:
(1)水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシホルミル、カルバモイル、メチルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、カルボキシアミド、メチルスルホンアミド;
(2)C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3酸素含有アルキル、C1−C3フッ素含有アルキル、C1−C3フッ素含有アルコキシ、
Z6は水素、C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキルから選択され、好ましくは、Z6は水素である)、
nは0、1、2から選択され、
好ましくは、nは0、1から選択され、
R4は独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシホルミル、カルバモイル、メチルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、カルボキシアミド、メチルスルホンアミド、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3酸素含有アルキル、C1−C3フッ素含有アルキル、C1−C3フッ素含有アルコキシから選択され、
好ましくは、R4は独立して水素、ハロゲン、ニトロ、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシから選択され、
より好ましくは、R4は独立して水素、ハロゲン、ニトロ、C1−C3アルコキシから選択され、
さらにより好ましくは、R4は独立して水素、フルオロ、クロロ、ニトロ、メトキシルから選択され、
X−は薬学的に許容される無機酸塩または有機酸塩のアニオンであり、
好ましくは、前記薬学的に許容される無機酸塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、重炭酸塩和炭酸塩、硫酸塩またはリン酸塩であり、前記薬学的に許容される有機酸塩はギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、αケトグルタル酸塩、αグリセロリン酸塩、アルキルスルホン酸塩またはアリールスルホン酸塩であり、好ましくは、前記アルキルスルホン酸塩はメチルスルホン酸塩またはエチルスルホン酸塩であり、前記アリールスルホン酸塩はベンゼンスルホン酸塩またはp-トルエンスルホン酸塩である]
である請求項1に記載の化合物、または該化合物の立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物。 - 請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物、および任意選択的に薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
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