FI93949B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten suolayhdisteiden valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten suolayhdisteiden valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI93949B
FI93949B FI891144A FI891144A FI93949B FI 93949 B FI93949 B FI 93949B FI 891144 A FI891144 A FI 891144A FI 891144 A FI891144 A FI 891144A FI 93949 B FI93949 B FI 93949B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
lysine
mmol
acid
mixture
preparation
Prior art date
Application number
FI891144A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI891144A (fi
FI93949C (fi
FI891144A0 (fi
Inventor
Jenoe Szilbereky
Miklos Koller
Ti Nagy P Ter Liter
M Ria Boros
Cz Istv N R
Gyoengyv R Soos
R Al N Pint
Meth G Bor N
Original Assignee
Biorex Kft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biorex Kft filed Critical Biorex Kft
Publication of FI891144A0 publication Critical patent/FI891144A0/fi
Publication of FI891144A publication Critical patent/FI891144A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI93949B publication Critical patent/FI93949B/fi
Publication of FI93949C publication Critical patent/FI93949C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/24—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one carboxyl group bound to the carbon skeleton, e.g. aspartic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/03—Monocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

93949
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten suola-yhdisteiden valmistamiseksi Tämä keksintö liittyy uusiin antiviraalisiin ja immuuni-järjestelmää stimuloiviin suoloihin. Etenkin esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä näiden suolojen valmistamiseksi .
ω-3-monityydyttymättömien rasvahappojen [5,8,11,14,17-eikosa-pentaeenihappo (seuraavassa EPÄ) ja 4,7,10,13,16,19-dokosa-heksaeenihappo (seuraavassa DHA)] edullinen antiviraalinen vaikutus on saanut huomattavasti huomiota osakseen. Szads [Antimicrobial Agents and Chemotherapy 12, 523 (1977)] on osoittanut in vitro-kokeissa, että monityydyttymättömät rasvahapot, esim. sekä EPÄ että DHA, pystyvät inhiboimaan vi-rusreplikaatiota. Tätä ovat tukeneet Reinhardt et ai. [J. of Virology 2jj, 479 (1978)] tutkimalla replikaation inhibointia PR 4-bakteriofagissa.
Monityydyttymättömien rasvahappojen, myös EPÄ:n ja DHA:n antiviraalista vaikutusta on esitetty yksityiskohtaisesti US-patenttijulkaisussa 4 513 008. EPÄ:n ja DHA:n vaikutusta verrattiin eläinkokeissa hiirissä ja marsuissa asykloviriin (9-(2-hydroksietoksimetyyli)guaniini), joka on käytetyin antiviraalinen aine tällä hetkellä. On todettu, että koostu-: muksilla, jotka sisälsivät etenkin DHA:ta, oli edullisempi vaikutus herpes-virusta vastaan kuin asyklovirillä.
Kirjallisuudessa on esitetty useita artikkeleita DHA:n ja EPÄ:n antiviraalisesta vaikutuksesta, kuten: Whitaker et ai. [Proc. Natl. Acad. Sei. USA T6, 5919 (1979)] samoin kuin Goodnight et ai. [Arterioschlerosis, 2, 87 (1982)] ja Yo-shiaki [Biochimica et Biophysica Acta 793, 80 (1984)].
Prickett et ai. [Immunology 4^>, 819 (1982)] ovat osoittaneet, että humoraalista immuunireaktiota stimuloidaan eiko-sapentaeenihapolla arakidonihappoanalogina. EPA-rikkaassa 2 93949 dieetissä spesifinen IgG:n ja IgE:n tuotanto reaktiona valkuaiselle kasvaa sukusiitetyissä Sprague-Dawley-rotissa 4-...8-kertaiseen arvoon verrattuna kontrolliin. Tämän julkaisun mukaisesti parannettu vasta-ainereaktio saadaan aikaan EPA-rikkaalla dieetillä. Edelleen tutkimuksilla osoitetaan, että EPÄ vaikuttaa inhiboimalla suppressiivistä prostaglandiini-järjestelmää, jolloin se voi inhiboida tai vastaavasti korjata ikääntymisestä ja muista patologisista prosesseista [autoimmuuniprosessit, tumorogeneesi (kasvaimien kehittyminen)] johtuvaa immuniteettijärjestelmän vajaatoimintaa. Näitä lausuntoja tukevat Kelley et ai. [J. of Immunol. 134, 1914 (1985)] samoin kuin Homey et ai. [Clin. Exp. Immunol. 6jj, 47 3 (1986)].
Pearson'in et ai.: n [Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 79.' 4°9 (1952)] vivo-tutkimusten perusteella on ollut pitkään tunnettua, että L-lysiinillä on enkefalomyeliitti-virusta inhiboiva vaikutus. Myöhemmin Tankersley [J. Bact. QJ_, 609 (1964)] kiinnitti huomiota siihen seikkaan, että herpes simplex-viruksen (seuraavassa HSV) replikaatiota inhiboidaan lysiinillä ihmisen soluissa in vltro-olosuhteissa♦ Ihmisillä suoritettujen tutkimusten perusteella Kagan esitti [The Lancet 1^, 137 (1974)], että sekä oraalisesti että genitaali-sesti HSV-indusoidut vammat hävisivät nopeasti L-lysiini-käsittelyllä.
Griffith et ai. [Dermatologica 156, 257 (1978)] tutkivat L-lysiinin terapeuttista vaikutusta 45 potilaassa, joilla oli HSV I- ja HSV II-infektio, eri annoksilla vaihtelevin käsit-telyjaksoin. Potilaiden ikä (pääasiassa naisia) oli 8-60 vuotta. Todettiin, että L-lysiinillä oli ainoastaan suppres-; siivinen, mutta ei parantavaa vaikutusta HSV:hen.
Tämän keksinnön kohteena ovat uudet, terapeuttisesti tehokkaat suolat ja näiden suolojen käyttö farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi, jotka yhdistävät ω-3-tyydyttymät-tömien rasvahappojen edulliset terapeuttiset vaikutukset
II
3 93949 aminohappojen, etenkin lysiinin, ornitiinin ja histidiinin vaikutusten kanssa ja joilla on voimakkaampi vaikutus kuin millään tähän asti tunnetulla antiviraalisella aineella.
Keksintö perustuu siihen havaintoon, että suoloilla, jotka saadaan muodostamalla suola ω-3-tyydyttymättömien rasvahappojen, etenkin EPÄ:n ja DHA:n, ja aminohappojen tai vastaavasti niiden johdannaisten, etenkin lysiinin kanssa, on voimakas antiviraalinen ja immunostimuloiva vaikutus.
Siten tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien, yleisen kaavan (I) R-COCTAH+ (I) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten antiviraalisten ja immunostimuloivien suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R merkitsee vähintään kaksi kaksoissidosta sisältävää C18.24-alkyyliryhmää ja "A" merkitsee aminohappoa, kuten L-lysiiniä, L-tyrosii- nia tai näiden kaltaista elävissä organismeissa esiintyvää aminohappoa, ja/tai tämän C1-t-alkyylies-teriä tai amidia tai alkalimetallisuolaa, jonka menetelmä mukaan emäskomponenttina oleva, yleisessä kaavassa (I) määritelty aminohappo "A", jossa substituenteil-la on yllä esitetyt merkitykset, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (II) R-COOH (II) mukaisen hapon kanssa, jossa tähteellä R on yllä määritelty merkitys, polaarisessa liuottimessa.
Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat etenkin suoloja, jotka on muodostettu ω-3-tyydyttymättömistä rasvahapoista, jotka sisältävät vähintään kaksi kaksoissidosta, emäksisten aminohappojen tai vastaavasti niiden johdannaisten kanssa.
4 93949
Keksinnön mukaisten suolayhdisteiden mahdollista toksisuutta soluviljelyn suhteen tutkittiin suolalla, joka oli muodostettu (ύ-3-monityydyttymättömästä rasvahapposeoksesta (sisälsi 27,6 % EPA:ta ja 44,6 % DHA:ta) L-lysiinin kanssa, sen vaikutuksen perusteella Hep 2-solujen (ihmisperäinen epitee-lituumorisolukanta) lisääntymiseen ja morfologiaan. Nämä kokeet suoritettiin muovisilla kudosviljelylevyillä, jotka sisälsivät 6x4 onttoa tilaa (kolot, joiden pohjapinta-ala oli 1,9 cm2).
Varastoliuos, joka sisälsi testiyhdistettä 10 mg/ml, valmistettiin Eagle MEM-väliaineeseen (valmistaja Serva GmbH Co., Heidelberg, Saksan Liittotasavalta). Määräerä varastoliuosta laimennettiin 10-kertaiseksi, saatu liuos laimennettiin 2-kertaiseksi ja sitten laimentamalla kahdesti viimeksi mainittu liuos 2-kertaiseksi valmistettiin testiyhdisteiden liuoksia, joissa oli asteittain pienempi konsentraatio (liuokset n:ot 1-5). Solut käsiteltiin 1 mlrlla liuosta, jolloin jokainen sisälsi aktiivista aineosaa seuraavissa konsentraatioissa:
Liuos Aktiivisen aineosan n:o_konsentraatio yq/ml 1 10.000 2 1.000 3 500 4 250 5 125 Käsittely kesti tunnin ajan, sitten viljelyt pestiin kahdesti puskuroidulla natriumkloridiliuoksella (fosfaatti-puskuroitu suolaliuos, seuraavassa PBS), sitten viljelyihin lisättiin ravintoväliainetta. 24 tunnin kuluttua ja metanolil-la suoritetun kiinnittämisen jälkeen viljelyt värjättiin etanolisella Giemsa-liuoksella (valmistaja Reanal, Budapest, Unkari) ja solujen morfologiaa arvioitiin valomikroskoopil-
II
5 93949 la. Voitiin todeta, että testiyhdiste osoittautui toksiseksi ainoastaan yli 1000 pg/ml:n konsentraatiossa.
Virus-replikaatiota inhiboivaa vaikutusta tutkittiin Hep 2-soluilla yllä esitetyllä tavalla. HSV I-virusta käytettiin infektointiin. Viruksen konsentraatio oli n. 1000 PFU (plakkia muodostava yksikkö = plaque forming unit). Käytettiin liuoksia, jotka sisälsivät testiyhdistettä 1000, 500 ja vast. 250 pg/ml, ja käsittelyä varten laimentamattomaan virussus-pensioon lisättiin 0,1 ml liuosta. Seosta inkuboitiin 37eC:ssa tunnin ajan. Sitten solut käsiteltiin viruksella, jota oli esi-inkuboitu testiyhdisteen kanssa, ja sytopatolo-gisten muutosten (seuraavassa CP) muutoksia tarkkailtiin 7 päivän ajan.
Voitiin todeta, että virus-replikaatio inhiboitiin suoraan testiyhdisteen 500 pg/ml:n tai 250 pg/ml:n annoksella ja sy-topatologisen annoksen (neg. log. CPD50) infektiivinen tiit-teriarvo oli 1,75 laskettuna 0,1 ml:lie verrattuna käsittelemättömän kontrollivirusviljelyn neg. log. CPDso-arvoon, joka oli 4,5. Virus-inhibiition arvo ylittää kahdella suuruusluokalla kontrollin arvon. Samoissa olosuhteissa EPÄ ja DHA eivät omanneet mitään arvokasta virus-inhibiitiota ja itse lysiini inhiboi virus-replikaation määrään, joka oli ainoastaan n. yhden suuruusluokan korkeampi kuin kontrollin.
Vacciniavirus käsiteltiin myös in vitro-kokeessa, joka suoritettiin yllä esitetyllä tavalla. Testiyhdisteen vaccinia-viruksella mitattu infektiivinen tiitteriarvo (neg. log.
CPD50) oli 1,75 verrattuna käsittelemättömän kontrolliviruk-sen arvoon 5,5, s.o. testi-yhdisteellä oli virusta inhiboiva vaikutus, joka oli kolme suuruusluokkaa vahvempi kuin kontrollin.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden in vitro-valkutusta immuuni-järjestelmään tutkittiin aktivoimalla lymfosyyttejä polyklo-naalisilla mitogeeneillä. Lymfosyyttien blasti-transformaa- 93949 6 tiota tutkittiin siten, että lymfosyyttisolupopulaatio, joka oli valmistettu Pico Uromiro-gradientissa [Scand. J. elin. Lab. Invest. 21, 97 (1968)], pipetoitiin laakapohjaisten levyjen reikiin ja sitten kuhunkin rinnakkaisviljelyyn lisättiin 25 g/ml Concanavaline A:ta (seuraavassa: Con A) (valmistaja Pharmacia, Uppsala, Ruotsi) ja sitten liuosta, joka sisälsi uutta keksinnön mukaista yhdistettä 0,1, 1,0 tai vast. 10 yg/ml. Kontrollina käytettiin viljelyä, joka sisälsi 25 yg/ml Con A:ta ilman testiyhdistettä. Levyt pidettiin ilman atmosfäärissä, joka sisälsi 5 % hiilidioksidia, 37eC:ssa 72 tunnin ajan ja sitten jokaiseen näytteeseen lisättiin 0,4 pCi ^H-tymidiiniä 64 tunnin kuluttua ennen viljelyn päättymistä. 72 tunnin kuluttua viljelyt suodatettiin lasisuodattimen läpi, suodokset laitettiin tuikekyvettiin ja radioaktiivisuus mitattiin 5 ml:ssa tolueeniliuosta käyttämällä beta-laskinlaitetta. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
Il 7 93949 n:o Yhdiste Aktiivisen aine- Laskuja/min Vaikutuksen osan konsentraa- cpm arviointi _tio ug/g_ 1. Kontrolli 25 8969±2984 (Con A) 2. L-tyrosiini 0,1 12915±2045 vähän merkit tävä kasvu 1.0 1231312003 3. L-lysiini 0,1 1106311528 ei merkit tävä 1.0 1183311823 vähän merkit tävä kasvu 4. ω-3-rasvahappo- 0,1 1233212235 ei merkit- seoksen (esim. 1 tävä koostumus)
Na-suola 1,0 1203911640 ei merkit tävä 5. Kontrolli 25 839612233 (Con A) 6. Esimerkin 16 0,1 1496512143 erittäin tuote merkittävä 1.0 1251712195 ei merkit tävä 7. Esimerkin 1 0,1 1598512102 erittäin tuote merkittävä « • kasvu 1.0 1406811665 merkittävä kasvu 93949 8 Näistä tutkimuksista nähdään, että keksinnön mukaiset yhdisteet ja etenkin lysiinin tai tyrosiinin suola, joka on muodostettu monityydyttymättömien rasvahappojen kanssa, omaavat merkittäviä testituloksia, s.o. niillä on voimakas immuno-stimuloiva vaikutus, kun taas itse erillisillä suolan muodostavilla komponenteilla ei näyttänyt olevan mitään biologista vaikutusta tai niillä oli ainoastaan heikko biologinen vaikutus.
Suolojen yhtenä komponenttina esiintyvien ω-3-tyydyttymättö-mien Cia_24~rasvahappojen lähtöaineena käytetään sopivasti ennen kaikkea öljyjä, jotka voidaan saada pohjoisten merien kaloista, kuten lohesta, turskasta, sardiinista tai niiden maksasta, mutta voidaan käyttää myös öljyjä, jotka saadaan makean veden kaloista, ω-3-monityydyttymättömät rasvahapot saadaan yllä mainituista öljyistä käyttämällä tunnettua menetelmää [J. Am. Chem. Soc. E59, 117 (1982)].
Yleisen kaavan , (I) mukaiset aktiiviset yhdisteet voidaan muuntaa kapseleiksi, tableteiksi, rakeiksi tai muiksi tunnetuiksi farmaseuttisiksi koostumuksiksi, jotka valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla käyttämällä kantoaineita ja/tai lisäaineita, kuten laktoosia, tärkkelystä, magnesiumstea-raattia ja vastaavia, joita käytetään yleisesti farmaseuttisessa teollisuudessa.
Koostumuksen hapettumisen estämiseksi on edullista käyttää α-tokoferolia (E-vitamiinia), glutationia tai tavanomaisia antioksidantteja, kuten butyylihydroksitolueenia.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden ja niistä valmistettujen farmaseuttisten koostumusten pääetuina voidaan mainita seu-raavat: 1. Niitä voidaan käyttää akuutteja virus-infektioita vastaan, etenkin niitä voidaan käyttää herpes-virusinfektiossa infektion tukahduttamiseksi alkuvaiheessa.
Il 9 93949 2. Immunostimuloivan vaikutuksensa johdosta niitä voidaan käyttää edullisesti retro-viruksia, etenkin immuunikato-syndroomia (esim. AIDS) vastaan, jotka on indusoitu HTLV III- ja HTLV IV-viruksilla.
3. Ne sisältävät yksinomaan luonnollisia aktiivisia aineita, jotka ovat olennaisia biologiselta kannalta. Siten niitä voidaan käyttää profylaktiseen, pitkäaikaiseen, parantavaan hoitoon virusinfektiovaaran esiintyessä samoin kuin immuuni-järjestelmän sairauksissa.
4. Ne vaikuttavat myös sisäisesti. Siten yleisesti antivi-raalisessa terapiassa käytetty epämukava ulkoinen käsittely voidaan välttää.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä ja koostumuksia ja niiden valmistusmenetelmää havainnollistetaan lähemmin seuraavissa ei-rajoittavissa esimerkeissä.
Esimerkki 1 164 g:aan (1 mooli) L-lysiini-monohydraattia, joka on liuotettu 500 ml:aan vettä huoneen lämpötilassa, lisätään tipoittaan 320 g (n. 1 moolia) ω-3-monityydyttymätöntä rasva-happoseosta (sisältää 27,6 % EPA:ta, 44,6 % DHA:ta ja 0,1 % E-vitamiinia). Seosta sekoitetaan, hieman lämmittäen (40eC:ssa) ja typpiatmosfäärissä 3 tunnin ajan ja sitten se haihdutetaan alennetussa paineessa (4 - 5,3 kPa), jolloin saadaan 465 g kiteistä suolaa, sp. 188 - 195eC (hajaantuen), jonka tyydyttymätön rasvahappokoostumus on identtinen lähtö-seoksen koostumuksen kanssa.
. , Esimerkki 2 ♦ r » 155 g (1 mooli) L-histidiiniä liuotetaan 450 ml:aan vettä huoneen lämpötilassa ja sitten liuokseen lisätään tipoittain 5 minuutin kuluessa 320 g (n. 1 mooli) ω-3-monityydyttymä-töntä rasvahapposeosta (sisältää 27,6 % EPÄ:ta ja 44,6 % DHA:ta). Muutoin noudatetaan esimerkin 1 menetelmää, jolloin saadaan 471 g kiteistä ainetta, sp. 192 - 200eC (hajaan tuen) .
10 93949
Esimerkki 3
Noudatetaan esimerkin 2 menetelmää sillä erotuksella, että käytetään 133 g L(+)-ornitiiniä L-histidiinin sijasta, jolloin saadaan 449 g kiteistä tuotetta, sp. 189 - 195°C (ha-j aantuen).
Esimerkki 4 164 g (0,01 moolia) L-lysiini-monohydraattia liuotetaan 5 ml:aan vettä huoneen lämpötilassa ja sitten liuokseen lisätään pieninä annoksina 3,02 g (0,01 moolia) eikosapenteeni-happoa [valmistaja Sigma Co., St. Louis, USA, luettelonumero E-7006 (1987)]. Seos pidetään 40*C:ssa typpiatmosfäärissä 3 tunnin ajan, sitten se haihdutetaan 4-5,3 kPa:n paineessa, jolloin saadaan 4,9 g kellertävänruskeaa kiteistä suolaa, sp. 194 - 196eC (hajaantuen).
Esimerkki 5
Noudatetaan esimerkin 4 menetelmää sillä erotuksella, että käytetään 3,28 g (0,01 moolia) dokosahekseenihappoa [valmistaja Sigma Co., St. Louis, USA, luettelonumero D-6508 (1987)] eikosapenteenihapon sijasta, jolloin saadaan 4,85 g kiteistä suolaa, sp. 195 - 198eC (hajaantuen).
Esimerkki 6
Noudatetaan esimerkin 4 menetelmää sillä erotuksella, että käytetään 1,55 g (0,01 moolia) L-histidiiniä L-lysiini-mono-hydraatin sijasta, jolloin saadaan 4,8 g kiteistä suolaa, sp. 196 - 200°C (hajaantuen).
Il 11 93949
Esimerkki 7
Noudatetaan esimerkin 4 menetelmää sillä erotuksella, että käytetään 1,55 g (0,01 moolia) L-histidiiniä L-lysiini-mono-hydraatin sijasta ja 3,28 g (0,01 moolia) DHA:ta EPÄ:n sijasta, jolloin saadaan 3,78 g kiteistä suolaa, sp. 196 -199eC (hajaantuen).
Esimerkki 8
Noudatetaan esimerkin 4 menetelmää sillä erotuksella, että käytetään 1,32 g (0,01 moolia) L(+)-ornitiiniä L-lysiini-mo-nohydraatin sijasta, jolloin saadaan 4,6 g kiteistä suolaa, sp. 190 - 193eC (hajaantuen).
Esimerkki 9
Noudatetaan esimerkin 4 menetelmää sillä erotuksella, että käytetään 1,32 g (0,01 moolia) L(+)-ornitiiniä L-lysiini-mo-nohydraatin sijasta ja 3,28 g (0,01 moolia) DHA:ta EPÄ:n sijasta, jolloin saadaan 4,55 g kiteistä suolaa, sp. 191 -195eC (hajaantuen).
Esimerkki 10 2 g (22 mmoolia) L-alaniiniä liuotetaan sekoittaen huoneen lämpötilassa liuokseen, jossa on 0,88 g (22 mmoolia) nat-*| riumhydroksidia 20 ml:ssa vettä, sitten tähän liuokseen li sätään tipoittain 40°C:ssa 7,5 g (22 mmoolia ω-3-monityydyt-tymätöntä rasvahapposeosta (sisältää 27,6 % EPÄ:ta, 44,6 % DHA:ta ja 0,1 % E-vitamiinia). Seosta sekoitetaan typpiat-mosfäärissä 40*C:ssa 2 tunnin ajan ja sitten liuotin tislataan pois alennetussa, 4-5,3 kPa:n paineessa, jolloin saa-daan 10,4 g vaaleanruskeaa tahnamaista kiinteää tuotetta, sp. 210 - 220eC.
Seuraavissa esimerkeissä 11 - 14 noudatetaan esimerkin 10 menetelmää sillä erotuksella, että L-alaniinin sijasta käytetään vastaavaa aminohappoa.
12 93949
Esimerkki 11 L-proliinia 1,5 g (13,0 mmoolia) vettä 40,0 ml natriumhydroksidia 0,52 g (13,0 mmoolia) ω-3-rasvahapposeosta 4,35 g (13,0 mmoolia) (esimerkin 10 mukainen)
Saadaan 6,3 g ruskeaa öljyistä tuotetta.
Esimerkki 12 L-leusiinia 1,0 g (7,6 mmoolia) vettä 5,0 ml natriumhydroksidia 0,3 g (7,6 mmoolia) ω-3-rasvahappoa 2,54 g (7,6 mmoolia)
Saadaan 3,70 g ruskeaa kiteistä tuotetta, joka muuttuu nesteeksi ilmassa.
Esimerkki 13 L-treoniiniä 0,5 g (4,2 mmoolia) vettä 10,0 ml natriumhydroksidia 0,16 g (4,2 mmoolia) ω-3-rasvahappoa 1,4 g (4,2 mmoolia)
Saadaan 1,95 g keltaista kiteistä tuotetta, sp. 204 - 213°C (haj aantuen).
Esimerkki 14 L-asparagiinihappoa 1,0 g (7,5 mmoolia) vettä 40,0 ml natriumhydroksidia 0,6 g (15,0 mmoolia) ω-3-rasvahappoa 2,5 g (7,5 mmoolia)
Saadaan 3,97 g keltaista kiteistä suolaa, sp. 200eC (hajaantuen ).
li
Esimerkki 15 13 93949 7,1 mmoolia natriummetallia liuotetaan 20 ml:aan vedetöntä etanolia, sitten liuos jäähdytetään 0 - 10eC:seen ja siihen lisätään 1,5 g (7,1 mmoolia) L-arginiini-hydrokloridia. Sekoitetaan huoneen lämmössä 20 minuutin ajan, sitten seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan alennetussa paineessa. Haihdutusjäännös liuotetaan liuokseen, jossa on 0,28 g (7,1 mmoolia) natriumhydroksidia 15 ml:ssa vettä, ja sitten lisätään 2,37 g (7,1 mmoolia) ω-3-monityydyttymätöntä rasvahap-poseosta (sisältää 27,6 g EPA:ta, 44,6 % DHA:ta ja 0,1 % E-vitamiinia). Seosta sekoitetaan 40°C:ssa typpiatmosfäärissä 2 tunnin ajan ja sitten liuotin tislataan pois alennetussa, 4-5,3 kPa:n paineessa, jolloin saadaan 4,05 g keltaista kiteistä suolaa, sp. 207 - 211eC (hajaantuen).
Esimerkki 16 2,0 g (11,0 mmoolia) L-tyrosiiniä liuotetaan huoneen lämpötilassa liuokseen, jossa on 0,44 g (11,0 mmoolia) natriumhydroksidia 20 ml:ssa vettä ja 20 ml:ssa metanolia, sitten tähän liuokseen lisätään tipoittain 40eC:ssa 3,68 g (11,0 mmoolia) ω-3-monityydyttymätöntä rasvahapposeosta (sama koostumus kuin esimerkissä 1). Reaktioseosta sekoitetaan typpiatmosfäärissä 40eC:ssa 2 tunnin ajan ja sitten liuottimet haihdutetaan alennetussa, 4-5,3 kPa:n paineessa, jol-: loin saadaan kellertävä, kiinteä jauhemainen kiteinen suola- jäännös, saanto 6,18 g, sp. 150*C (hajaantuen osittain).
Seuraavissa esimerkeissä 17 ja 18 noudatetaan esimerkin 16 menetelmää sillä erotuksella, että suola muodostetaan käyttämällä vastaavaa aminohappoa L-tyrosiinin sijasta.
Esimerkki 17 93949 L-seriiniä 1,0 g (9,5 mmoolia) metanolia 10,0 ml vettä 15,0 ml natriumhydroksidia 0,38 g (9,5 mmoolia) ω-3-rasvahapposeosta 3,17 g (9,5 mmoolia) (esimerkin 1 mukainen)
Haihduttamisen jälkeen saadaan 4,5 g vaaleanruskeaa kiteistä tuotetta, joka hajaantuu yli 175eC:ssa.
Esimerkki 18 glutamiinia 2,0 g (13,77 mmoolia) metanolia 20,0 ml vettä 105,0 ml natriumhydroksidia 0,55 g (13,77 mmoolia) ω-3-rasvahapposeosta 4,60 g (13,77 mmoolia)
Saadaan 7,11 g ruskehtavaa jauhemaista kiteistä suolaa, sp. 181 - 190eC.
Esimerkki 19
Farmaseuttisen koostumuksen valmistus kapselin muodossa
Esimerkissä l valmistettu suolaseos täytetään käyttämällä tunnettua kapselointimenetelmää koviin gelatiinikapseleihin, joihin mahtuu 500 mg aktiivista aineosaa.
Esimerkki 20 Tablettien valmistus
Esimerkissä 1 valmistetusta suolaseoksesta valmistetaan tabletteja, jotka sisältävät seuraavia komponentteja: 93949 esim. 1 mukaista suolaseosta 500 mg laktoosia 120 mg tärkkelystä 63 mg polyvinyylipyrrolidonia 3,5 mg magnesiumstearaattia 3,5 mg
Haluttaessa tabletit voidaan päällystää sokeripäällysteellä käyttämällä päällystyskonetta (= panning machine).
t

Claims (4)

93949
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten yleisen kaavan (I) R-COO_AH+ (I) mukaisten suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R merkitsee vähintään kaksi kaksoissidosta sisältävää C,g.24-alkyyliryhmää ja "A" merkitsee aminohappoa, kuten L-lysiiniä, L-tyrosii- nia tai näiden kaltaista elävissä organismeissa esiintyvää aminohappoa, tai tämän CM-alkyyliesteriä tai amidia tai alkalimetallisuolaa, tunnettu siitä, että emäskomponenttina toimiva amino-happo "A", jossa substituentit merkitsevät samaa kuin kaavassa (I), saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (II) R-COOH (II) mukaisen hapon kanssa, jossa kaavassa R merkitsee samaa kuin yllä, polaarisessa liuottimessa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että eikosapentaeenihappo saatetaan reagoimaan L-lysiinin kanssa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että dokosaheksaeenihappo saatetaan reagoimaan L-lysiinin kanssa. •
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että dokosaheksaeenihapon ja eikosapentaeenihapon seos saatetaan reagoimaan L-lysiinin kanssa. 95949
FI891144A 1988-03-09 1989-03-09 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten suolayhdisteiden valmistamiseksi FI93949C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU113188 1988-03-09
HU881131A HU199775B (en) 1988-03-09 1988-03-09 Process for production of formed by fatty acids salts of amin acids and medical compositions containing them

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI891144A0 FI891144A0 (fi) 1989-03-09
FI891144A FI891144A (fi) 1989-09-10
FI93949B true FI93949B (fi) 1995-03-15
FI93949C FI93949C (fi) 1995-06-26

Family

ID=10952971

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI891144A FI93949C (fi) 1988-03-09 1989-03-09 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten suolayhdisteiden valmistamiseksi

Country Status (16)

Country Link
JP (1) JP2751068B2 (fi)
KR (1) KR0140993B1 (fi)
AT (1) AT398073B (fi)
BE (1) BE1003663A3 (fi)
CA (1) CA1339147C (fi)
CH (1) CH678851A5 (fi)
DE (1) DE3907688C2 (fi)
ES (1) ES2010439A6 (fi)
FI (1) FI93949C (fi)
FR (1) FR2628419B1 (fi)
GB (1) GB2216522B (fi)
HU (1) HU199775B (fi)
IT (1) IT1229563B (fi)
LU (1) LU87470A1 (fi)
NL (1) NL8900573A (fi)
SE (1) SE508603C2 (fi)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04279523A (ja) * 1991-01-11 1992-10-05 Nisshin Flour Milling Co Ltd 免疫賦活油脂加工品
DE69231592T2 (de) * 1991-06-24 2001-06-21 Women's And Children's Hospital, North Adelaide Verfahren und zusammensetzungen zur behandlung von malaria und anderen erkrankungen
WO1995009622A1 (en) * 1993-10-06 1995-04-13 Peptide Technology Limited Polyunsaturated fatty acids and uses thereof
NL9401743A (nl) * 1994-10-20 1996-06-03 Prospa Bv Zouten van aminoalcoholen en farmaceutische formuleringen die deze bevatten.
AUPM906594A0 (en) * 1994-10-26 1994-11-17 Peptide Technology Limited Synthetic polyunsaturated fatty acid analogues
US5639858A (en) * 1995-03-22 1997-06-17 Tularik, Inc. Human signal transducer and binding assays
HU227588B1 (hu) * 2004-12-03 2011-09-28 Sinnex Mueszaki Fejlesztoe Es Tanacsado Kft Többszörösen telítetlen zsírsavak észtereit tartalmazó vírusellenes és immunstimuláns gyógyászati készítmény
WO2007079394A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 Revance Therapeutics, Inc. Arginine heteromers for topical administration
PL3236782T3 (pl) * 2014-12-23 2020-06-29 Evonik Operations Gmbh Sposób zwiększania stabilności kompozycji zawierającej wielonienasycone kwasy tłuszczowe omega-3
EP3248467A1 (de) * 2016-05-25 2017-11-29 Evonik Technochemie GmbH Verfahren zur herstellung einer zusammensetzung enthaltend omega-3-fettsäure-l-lysin-salze
EP3668498A1 (en) * 2017-08-15 2020-06-24 Evonik Operations GmbH Tablets with high active ingredient content of omega-3 fatty acid amino acid salts
US20230065371A1 (en) * 2020-01-30 2023-03-02 Silicycle Inc. Process for manufacturing solid neutral amino acid salts of polyunsaturated fatty acids

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4887011A (fi) * 1972-02-04 1973-11-16
US4513008A (en) * 1982-07-30 1985-04-23 The Vinoxen Company, Inc. Virucidal compositions and therapy
GB8327911D0 (en) * 1983-10-19 1983-11-23 Ciba Geigy Ag Salts as corrosion inhibitors
US4537772A (en) * 1984-05-02 1985-08-27 Merck & Co., Inc. Enhancing absorption of drugs from gastrointestinal tract using acylcarnitines
FR2587900B1 (fr) * 1985-10-01 1988-10-07 Morelle Jean Associations acides gras-acides amines basiques, douees de proprietes emollientes, emulsifiantes et antioxydantes, destinees a la cosmetique, la dermatologie et l'alimentation
JPS63230632A (ja) * 1987-03-20 1988-09-27 Nippon Oil & Fats Co Ltd リポキシゲナ−ゼ代謝刺激剤
DE3726299A1 (de) * 1987-06-26 1989-02-23 Dietl Hans Fettemulsion zur intravenoesen anwendung

Also Published As

Publication number Publication date
DE3907688C2 (de) 1996-09-05
IT8919705A0 (it) 1989-03-09
FI891144A (fi) 1989-09-10
SE8900827D0 (sv) 1989-03-09
HUT49564A (en) 1989-10-30
AT398073B (de) 1994-09-26
NL8900573A (nl) 1989-10-02
GB2216522B (en) 1992-01-02
FR2628419A1 (fr) 1989-09-15
ATA50989A (de) 1994-01-15
CA1339147C (en) 1997-07-29
JPH024746A (ja) 1990-01-09
KR890014451A (ko) 1989-10-23
GB8905384D0 (en) 1989-04-19
GB2216522A (en) 1989-10-11
BE1003663A3 (fr) 1992-05-19
FI93949C (fi) 1995-06-26
FI891144A0 (fi) 1989-03-09
JP2751068B2 (ja) 1998-05-18
HU199775B (en) 1990-03-28
CH678851A5 (fi) 1991-11-15
SE8900827L (sv) 1989-09-10
FR2628419B1 (fr) 1992-02-14
DE3907688A1 (de) 1989-09-21
SE508603C2 (sv) 1998-10-19
LU87470A1 (fr) 1990-10-02
ES2010439A6 (es) 1989-11-01
IT1229563B (it) 1991-09-04
KR0140993B1 (ko) 1998-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI94591C (fi) Menetelmä antiviraalisten ja immunostimuloivien farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi
FI93949B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten suolayhdisteiden valmistamiseksi
RU95108332A (ru) Производные индола и их таутомерные формы, смеси их изомеров и фармацевтическая композиция с антиопухолевой или ингибирующей протеин-тирозин-киназы активностью и способ торможения зависящего от протеин-тирозин-киназы заболевания или борьбы с аберрантным ростом клеток млекопитающего или человека
GB1591229A (en) Substituted acyl derivatives of amino acids
US5869714A (en) Salts of omega-3-polyunsaturated fatty acids and pharmaceutical formulations containing them
JP4976307B2 (ja) 新規な抗ウイルス性および免疫刺激性の医薬組成物
KR20220128361A (ko) 모발 성장을 촉진하기 위한 화합물의 합성
AU662411B2 (en) Novel lipophilic oligopeptides with immunomodulating activity
DE3243370A1 (de) Benzoylthioverbindungen, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel
JPS641474B2 (fi)
FR2680508A1 (fr) Nouveaux composes amidiques des 1-(alcoxybenzyl)piperazines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP0382251B1 (en) New adamantyl comprising tripeptides, derivatives and hydrochlorides thereof, their preparation and use
Parham et al. The Reaction of Myleran with L-Cysteine Ethyl Ester1, 2
CH637374A5 (en) Substituted amino acids
CA2083507A1 (en) Nicotinylalanine as a therapeutic agent acting on the central nervous system
CA1138776A (en) Process for producing d-penicillamine and preparation containing same
Otani et al. N-benzoyl Derivatives of Amino Acids and Amino Acid Analogs as Growth Inhibitors in Microbial Antitumor Screen
WINITZ et al. Chemically Defined Diets
WO2024086777A2 (en) Compounds and methods for treating diseases caused by viruses and bacteria
JPH11130672A (ja) 脂質過酸化抑制剤
JPH04330095A (ja) 生理活性ポリペプチド、その製造法および抗菌剤
HU208156B (en) Process for producing /n-(gamma-glutamyl)-glycyl/-alanine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed

Owner name: BIOREX KFT