JP4976307B2 - 新規な抗ウイルス性および免疫刺激性の医薬組成物 - Google Patents
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Description
I.試験物質の組成物のコード
SIN−E1:ω−3−ポリ不飽和脂肪酸のl−リジン1水和物の塩(ハンガリー特許209,973号の実施例1参照)
SIN−E2:ω−3−ポリ不飽和脂肪酸エステル+l−リジンHCl(本明細書の実施例3参照)
SIN−E3:ω−3−ポリ不飽和脂肪酸エステル+l−リジンHCl+カルシウムグルコネート(本明細書の実施例1参照)
1.サル初代培養腎臓細胞での毒性試験
サル初代培養腎臓細胞を試験物質SIN−E1、SIN−E2およびSIN−E3のあらゆる希釈(1:3、1:10、1:30、1:100)で処理した。3時間のインキュベーションの後、結果として生ずる組織における物質の毒性作用を調べた(Arens, M. and Travis, S.: J. of Clinical Microbiology, 38, 1758-1762 (2000)参照)。
サル2次培養腎臓細胞のSIN−E1、SIN−E2およびSIN−E3で前処理したウイルスによる感染の検討。
種々の希釈のウイルスを試験物質とともに、それらが1:1の比で混合され、0.5%の希釈に対応するように、1時間インキュベーションした(表1参照)。その後、その前処理したウイルスをサル2次培養腎臓細胞に感染させた。第7日目に、処理していないウイルスと試験物質SIN−E1、SIN−E2およびSIN−E3で前処理したウイルスの両方に対して、顕微鏡で検討することにより、単純ヘルペスウイルスのサル腎臓細胞に対する細胞変性作用を測定した。この試験の目的は、細胞に対する試験物質の直接的な抗ウイルス効果を測定することである(Lawetz, C, Liuzzi, M. : Antiviral Res. 39 (1), 35-46 (1998)参照)。
項目2で記載した実験で完全な不活性化を示す希釈および次に高い希釈を用いて、実験を10%子牛血清含む維持培養培地および血清無しのブランクと共に繰り返し、第7日目に、実験を項目2に記載のように評価した。
細胞を、倒立顕微鏡を用いて、毒性試験の場合、3時間インキュベーションの後に、そして、抗ウイルス効果の試験の場合、7日後に調べた。形態の変化、細胞壁の空洞、分離並びに損傷を記録した。
1.組織培養における試験物質の毒性検討
組織:サル2次培養腎臓細胞、細胞数は5X106である。
−2倍の連続希釈系列を、3試験物質全てから調製し、該組織に供し、その後37℃で3時間インキュベーションした。
−ブランクは該組織のみを含んだ。
−3時間後、物質を除去し、100μlの2%子牛血清を含むパーカー(Parker)の培地を全てのプレートに添加し、そして形態変化を顕微鏡により記録した。
−3時間後の試験に基づいて、物質SIN−E1は1:32768の希釈で毒性が無く、一方、SIN−E2およびSIN−E3は1:2048の希釈で毒性がないことが示された。
−翌日、顕微鏡による試験を繰り返し、同じ結果を得た。
−その後、SIN−E1については1:32768希釈を「濃縮」と呼び、一方、SIN−E2およびSIN−E3については、それは1:2048希釈であった(記録された結果を表1に示す)。
実施された毒性試験は、明らかに、物質SIN−E1が、物質SIN−E2およびSIN−E3より、少なくとも1桁毒性が強いことを示した。試験物質SIN−1については、標準溶液の1:32768の最終希釈で毒性が消失し、一方、物質SIN−E2およびSIN−E3については、すでに1:2048の最終希釈で消失したことが明らかである。以下の試験の過程において、上記最終希釈を基礎とした。
−組織:サル2次培養腎臓細胞、細胞数:5X106
−ウイルスから10−1−10−8の希釈を調製し、そして、その感染力価を測定した。表2では、負の対数/0.1mlの感染力価を入れた。
−1:32768の希釈を試験物質SIN−E1から調製し、それぞれ、1:2048の希釈を試験物質SIN−E2およびSIN−E3から調製した。これらの希釈を、「濃縮」と呼んだ。
−試験を1:3、1:10、1:30および1:100の希釈の「濃縮」希釈液で実施した。
−ウイルスおよび試験物質の希釈液を1:1の比で混合した。
−これをその後1時間インキュベーションした。
−その後、組織上の培地を除去し、ウイルスおよび試験物質の希釈液から100μlを適当な列に供した。
−続いて、1h、37℃でインキュベーションした。
−物質を取り除き、2%子牛血清を含むパーカーの培地100μlをそれに添加した。
物質を37℃で維持し、7日に渡って顕微鏡で評価し、処理してないウイルスと比較した。
結果を表2で示す。
実施された試験は、1:3(1.5mg/ml)および1:10(0.5mg/ml)の希釈において、3試験物質全てが、完全にウイルス増殖を阻害したことを示した。1時間以内の部分的不活性化は、SIN−E1およびSIN−E2については、1:30(0.15mg/ml)の希釈でさえ認められ、SIN−E3については、この希釈でさえ完全な阻害が認められ、それはSIN−E2および対照の両方に比較して有意であった。SIN−E3については、部分的不活性化が1:100(0.05mg/ml)の希釈で見出されたが、この結果は、統計的に有意ではない。
実験を項目2で記載したように実施した。
試験化合物のヘルペスウイルスに対する不活化活性は、タンパク質の存在によって影響されない、なぜなら、血清不含培地において(表4参照)および10%子牛血清含有培地の両方において(表3参照)、それは明らかである。
−従来技術と対照的に、本発明は、長期の保管で安定な医薬組成物を製造し、期間中のω−3−ポリ不飽和脂肪酸の酸化を有効に防止する利益を有する、
−本発明で特定される方法の適用は、他の、および/または新しい抗ウイルス剤を含む付加的な組み合わせの、簡単で経済的な製造を供給する、
−ω−3−ポリ不飽和脂肪酸のエステル類、およびそれらを含む組成物の毒性は、親であるω−3−ポリ不飽和脂肪酸類またはそれらを含む組成物の毒性よりも低いことが示された、
−本発明により製造される組み合わせは、さらに、同時により有効なウイルス複製の阻害を提供する、生物学的により万能で、より融通が利く抗ウイルス治療を可能にする、
−本発明に記載される方法は、ω−3−ポリ不飽和脂肪酸の塩基成分との塩の製造、そして記述した困難により被る費用に伴う技術的問題を排除する。
カプセル形態の製造(表におけるコードSIN−E3)
35重量%の5,8,11,14,17−エイコサペンタエン酸エチルエステル(EPAエチルエステル)および25重量%の4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸エチルエステル(DHAエチルエステル)を含む、濃縮された海水魚油由来のω−3−ポリ不飽和脂肪酸のエステルの混合物(362g)を、室温で、l−リジン塩酸塩(203g)および亜鉛グルコネート(30g)と混合する。このようにして、均一な混合物を得、その後、コロイドのシリカゲル(25g)およびレシチン(1g)を補足する。更なる均一化の後、物質を、既知の方法を用いて1000のソフトゼラチンカプセルに充填する。
カプセル形態の製造
組成物が、32.8重量%の5,8,11,14,17−エイコサペンタエン酸エチル(EPAエチルエステル)および22.2重量%の4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸エチルエステル(DHAエチルエステル)からなるω−3−ポリ不飽和脂肪酸エチルエステル(362g)の混合物、および実施例1で特定される活性成分および添加剤を含むが、天然酵母(1g)に組み込まれたセレンが補足されているという相違はあるが、全ての点において、実施例1で記載された方法に従う。
カプセル形態の製造(表におけるSIN−E2)
35重量%の5,8,11,14,17−エイコサペンタエン酸エチル(EPAエチルエステル)および25重量%の4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸エチルエステル(DHAエチルエステル)を含む、濃縮された海水魚油由来のω−3−ポリ不飽和脂肪酸のエステルの混合物(362g)を、室温で、l−リジン塩酸塩(203g)と混合する。このようにして、均一な混合物を得、その後、コロイドのシリカゲル(25g)およびレシチン(1g)を補足する。更なる均一化の後、物質を、既知の方法を用いて1000のソフトゼラチンカプセルに充填する。
カプセル形態の製造
ω−3−ポリ不飽和脂肪酸エチルエステルの混合物の代わりに、5,8,11,14,17−エイコサペンタエン酸のトリグリセリドエステル(EPAトリグリセリドエステル)および4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸のトリグリセリドエステル(DHAトリグリセリドエステル)の混合物を用いる以外は、全ての点において、実施例1で記載された方法に従う。
Claims (19)
- 活性成分として、20−85重量%のω−3−ポリ不飽和脂肪酸エステル、およびl−リジンまたはその塩を含み、任意に1から10重量%の亜鉛塩および任意に0.05から0.30重量%のセレン含有酵母を含むことを特徴とする抗ウイルス剤であって、該酵母に含まれるセレンまたはセレン化合物の量が、投与単位あたり75μg以下であり、該ω−3−ポリ不飽和脂肪酸エステルが20−70重量%の5,8,11,14,17−エイコサペンタエン酸エステルおよび4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸エステルを含有する海水魚油濃縮物に由来する、抗ウイルス剤。
- 活性成分として、20−85重量%のω−3−ポリ不飽和脂肪酸エステル、およびl−リジンまたはその塩を含み、任意に1から10重量%の亜鉛塩および任意に0.05から0.30重量%のセレン含有酵母を含むことを特徴とする免疫刺激剤であって、該酵母に含まれるセレンまたはセレン化合物の量が、投与単位あたり75μg以下であり、該ω−3−ポリ不飽和脂肪酸エステルが20−70重量%の5,8,11,14,17−エイコサペンタエン酸エステルおよび4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸エステルを含有する海水魚油濃縮物に由来する、免疫刺激剤。
- 亜鉛塩の量が、2から6重量%である、請求項1に記載の抗ウイルス剤または請求項2に記載の免疫刺激剤。
- セレン含有酵母の量が0.1から0.2重量%であり、該酵母に含まれるセレンまたはセレン化合物の量が投与単位あたり75μg以下である、請求項1−3のいずれかに記載の抗ウイルス剤または免疫刺激剤。
- 活性成分として、30から70重量%のω−3−ポリ不飽和脂肪酸エステルを含む魚油濃縮物を含むことを特徴とする、請求項1−4のいずれかに記載の抗ウイルス剤または免疫刺激剤であって、20から70重量%の5,8,11,14,17−エイコサペンタエン酸および20から70重量%の4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸が存在する、抗ウイルス剤または免疫刺激剤。
- ω−3−ポリ不飽和脂肪酸エステルを含む魚油濃縮物の量が、40から60重量%である、請求項5に記載の抗ウイルス剤または免疫刺激剤。
- ω−3−ポリ不飽和脂肪酸エステルを含む魚油濃縮物の量が、55から60重量%である、請求項5または6に記載の抗ウイルス剤または免疫刺激剤。
- 5,8,11,14,17−エイコサペンタエン酸の量が、25から45重量%である、請求項5−7のいずれかに記載の抗ウイルス剤または免疫刺激剤。
- 5,8,11,14,17−エイコサペンタエン酸の量が、30から40重量%である、請求項5−8のいずれかに記載の抗ウイルス剤または免疫刺激剤。
- 5,8,11,14,17−エイコサペンタエン酸の量が、31から35重量%である、請求項5−9のいずれかに記載の抗ウイルス剤または免疫刺激剤。
- 4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸の量が、25から45重量%である、請求項5−10のいずれかに記載の抗ウイルス剤または免疫刺激剤。
- 4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸の量が、30から40重量%である、請求項5−11のいずれかに記載の抗ウイルス剤または免疫刺激剤。
- 4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸の量が、31から35重量%である、請求項5−12のいずれかに記載の抗ウイルス剤または免疫刺激剤。
- 1級、2級または3級アルコールでエステル化されたω−3−ポリ不飽和脂肪酸、およびl−リジン塩としてl−リジン塩酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩またはシュウ酸塩を含むことを特徴とする、請求項1−13のいずれかに記載の抗ウイルス剤または免疫刺激剤。
- 1級、2級または3級アルコールでエステル化されたω−3−ポリ不飽和脂肪酸が、ω−3−ポリ不飽和脂肪酸エチルエステルまたはω−3−ポリ不飽和脂肪酸グリセロールエステルである、請求項14に記載の抗ウイルス剤または免疫刺激剤。
- l−リジン塩がl−リジン塩酸塩である、請求項14または15に記載の抗ウイルス剤または免疫刺激剤。
- 亜鉛塩として亜鉛グルコネートまたは亜鉛ラクテートを含むことを特徴とする、請求項1から16のいずれかに記載の抗ウイルス剤または免疫刺激剤。
- 天然セレン化合物または天然酵母に組み込まれたセレン化合物を含むことを特徴とする、請求項1から17のいずれかに記載の抗ウイルス剤または免疫刺激剤。
- ウイルス感染の治療のための、請求項1−18のいずれかに記載の抗ウイルス剤または免疫刺激剤。
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Cited By (1)
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