JP5710150B2

JP5710150B2 - 潜伏性感染疾患の再発抑制剤

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Publication number: JP5710150B2
Application number: JP2010089406A
Authority: JP
Inventors: 治夫大西
Original assignee: Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2010-04-08
Filing date: 2010-04-08
Publication date: 2015-04-30
Anticipated expiration: 2030-04-08
Also published as: JP2011219405A

Description

本発明は、潜伏性感染症の再発抑制のための医薬組成物および／または潜伏性感染症の再発抑制方法に関する。

人類は、最近においても、ウイルス、細菌、真菌、および／または原虫等の病原体による感染症、さらにはプリオン等の病原物質による感染症によって少なからず苦しめられている。これまで、病原体に直接作用し、病原体を死滅させる、抗血清、ワクチン、グロブリン製剤、抗生物質、インターフェロン、抗ウイルス薬、および抗真菌剤等の感染症治療薬が、これらの感染症の克服を目指して発見・開発され、人類の健康維持・増進に貢献してきた。

一般に感染症は、感染初期に急性期を経ることが多い。急性期においては、発熱および／または発疹等の何らかの症状が出現することによって感染が認識される。そして、その症状に基づいて、感染病原体の特定および治療薬の選択がされる。急性期における病原体の爆発的な増殖は治療薬の投与によって抑制され、多くの病原体は宿主の免疫機能と相まって駆逐される。しかし、病原体の一部が薬剤耐性を獲得し、および／または免疫機能をかいくぐり、宿主内に潜伏することもある。

例えば、成人後のＨＢＶ（Ｂ型肝炎ウイルス）感染は、一過性の急性肝炎を経て臨床的には治癒する。しかし、極めてわずかのＨＢＶが免疫系をかいくぐり、肝臓に潜伏し続けることがある。このような潜伏感染時には、ＨＢＶの増殖が見られず、ＨＢＶの増殖を逆転写酵素を阻害することによって防ぐ、ラミブジン等の抗ウイルス薬は無効である。そして、リツキシマブ投与等によってＨＢｓ抗体濃度が低下したときに、ＨＢＶが再活性化して、肝炎を増悪させ、重症肝炎または劇症肝炎を発症させる場合がある。ラミブジンは重大な副作用が少なく、抗ウイルス効果が高いが、長期投与に伴う耐性ウイルス（ＹＭＤＤ変異ウイルス）の出現が高頻度で見られる。

また、例えば、ＨＳＶ（単純ヘルペスウイルス）感染症では、皮膚／粘膜の痛み、水疱、および／またはびらん等の急性症状が出現するが、これらの急性症状は、通常、数日間で治癒する。しかし、ＨＳＶは、感染部位へ神経線維を供給する神経細胞が集まった神経節の中で、免疫系をかいくぐり、潜伏し続ける。そして、発熱、精神的ストレス、および／または免疫機能の低下等が引き金となって、ＨＳＶが再活性化することがある。なお、初回感染のときに抗ウイルス薬等によって治療しても、神経への慢性感染を予防することはできない。

このように、免疫系をかいくぐり、生体組織に潜伏しているウイルス等病原体の存在を実際に確認することは容易ではない。しかも、それによる症状が認められない以上、従来の抗ウイルス薬等の感染症治療薬の長期投与による治療は一般的に困難である。その主な理由として、長期投与における副作用の問題および薬剤耐性病原体出現の問題が挙げられる。

多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡｓ）は、分子内に複数の炭素−炭素二重結合を有する脂肪酸と定義され、二重結合の位置により、ω３、ω６等に分類される。ω３多価不飽和脂肪酸（ω３ＰＵＦＡｓ）としては、α−リノレン酸、イコサペント酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）等が例示される。

ω３多価不飽和脂肪酸を富む食餌を摂取することにより感染抵抗性を高めるという試みがなされている（特許文献１）。これは、ω３多価不飽和脂肪酸を補充することにより感染に伴う内毒素ショックに対する生存率が高まったという知見に基づいている。

また、Ｏ−リングテストに基づき抗ウイルス効果が期待されたＥＰＡを、ＨＳＶ感染による難治性疼痛患者に投与し鍼療法または電気療法を併用したところ、疼痛が軽快したとの報告がある（非特許文献１）。

また、試験管内において、ＥＰＡまたはＤＨＡ存在下でＨＳＶを細胞に感染させた場合、感染阻止効果が認められたが、ＥＰＡメチルエステルでは効果が認めらなかったとの知見がある（特許文献２）。

特公平７−５９５０８号公報米国特許第４５１３００８号明細書

ＯｍｕｒａＹ，Ａｃｕｐｕｎｃｔｕｒｅ＆ｅｌｅｃｔｒｏ−ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９０年，第１５巻，第１号，ｐ５１−６９

潜伏状態にある感染症の再発を抑制するために、長期間の投与に耐えうる高い安全性を有する新しいタイプの医薬品が求められている。

ω３多価不飽和脂肪酸は、長期間の投与に適した高い安全性を有する。しかし、ω３多価不飽和脂肪酸が、感染症に対して、感染急性期の全身性の炎症症状の抑制、感染顕在期に発生した痛みの緩和、感染成立の抑制といった効果を有する可能性は示唆されていたものの、潜伏状態にある感染症の再発を抑制する作用を有するかどうかは知られていなかった。

本発明者は、感染顕在期に感染症治療薬を投与された（治療を受けた）経歴を有するものの、潜伏感染の可能性が想定される患者に、ω３ＰＵＦＡｓ、特にＥＰＡエチルエステルを継続的に投与しておくと、感染症の再発が抑制されることを見出し、本発明を完成した。また、潜在性感染症の再発による症状の具体例である帯状疱疹後神経痛について、ω３ＰＵＦＡｓが治療効果を有することを見出した。

すなわち、本発明は以下の医薬組成物を提供する。
（１） ω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、潜伏性感染症の再発抑制のための医薬組成物。
（２） ω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、帯状疱疹後神経痛発症抑制のための医薬組成物。
（３） ω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、帯状疱疹後神経痛治療用医薬組成物。
（４）イコサペント酸、ドコサヘキサエン酸、α−リノレン酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを前記有効成分として含有することを特徴とする、上記（１）ないし（３）のいづれかに記載の医薬組成物。
（５）イコサペント酸エチルエステルを前記有効成分として含有することを特徴とする、上記（１）ないし（４）のいずれかに記載の医薬組成物。
（６）感染顕在期に感染症治療薬を投与された（治療を受けた）経歴を有する患者に適用することを特徴とする、上記（１）ないし（５）のいずれかに記載の医薬組成物。

また、本発明は以下の方法を提供する。
（１） ω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有する医薬組成物を投与する、潜伏性感染症の再発抑制方法。
（２） ω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有する医薬組成物を投与する、帯状疱疹後神経痛発症抑制方法。
（３） ω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有する医薬組成物を投与する、帯状疱疹後神経痛治療方法。
（４）イコサペント酸、ドコサヘキサエン酸、α−リノレン酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを前記有効成分として含有する医薬組成物を投与する、上記（１）ないし（３）のいずれかに記載の方法。
（５）イコサペント酸エチルエステルを前記有効成分として含有する医薬組成物を投与する、上記（１）ないし（３）のいずれかに記載の方法。
（６）感染顕在期に感染症治療薬を投与された（治療を受けた）経歴を有する患者に適用することを特徴とする、上記（１）ないし（５）のいずれかに記載の方法。

本発明の医薬組成物は、安全性が高いため、潜伏状態にある感染症の再活性化に備えた長期投与が可能である。本発明の医薬組成物を継続的に投与することで、従来の感染症治療薬によって得られた治療効果を長期にわたり維持することが可能となる。また、感染が顕在化した場合にも、本発明の医薬組成物を継続的に投与することで、病態の進行を抑制し、抗ウイルス薬等の従来の感染症治療薬による治療の回数を減らすことができる。これらは、特に、高齢者等、従来の感染症治療薬の投与期間・回数が制限される患者の負担とリスクを軽減することとなる。さらに、本発明の医薬組成物は、病原体に直接作用する従来の感染症治療薬とは作用機序が異なるため、耐性を持った新たな病原体を出現させることなく、長期投与が可能である。

以下に本発明を詳細に説明する。
１．ω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステル
多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡｓ）は、分子内に複数の炭素−炭素二重結合を有する脂肪酸と定義される。そして、ＰＵＦＡｓは、分子中の二重結合の位置により、ω３、ω６等に分類される。ω３多価不飽和脂肪酸（ω３ＰＵＦＡｓ）として、α−リノレン酸、ＥＰＡ、ＤＨＡ等が例示される。

本発明で用いられる「ＰＵＦＡｓ」の語は、特に断らない限りは、多価不飽和脂肪酸のみならず、その製薬上許容される塩、エステル、アミド、リン脂質、およびグリセリド等の多価不飽和脂肪酸誘導体までも含む意味で用いられる。

本発明で用いられるω３ＰＵＦＡｓは、合成品、半合成品または天然品のいずれでもよい。さらに、これらを含有する天然油の形態でもよい。ここで、天然品とは、ω３ＰＵＦＡｓを含有する天然油から公知の方法によって抽出されたもの、もしくは粗精製されたもの、またはそれらを更に高度に精製したものを意味する。半合成品は、微生物等により産生された多価不飽和脂肪酸を含み、さらにその多価不飽和脂肪酸または天然の多価不飽和脂肪酸にエステル化もしくはエステル交換等の化学処理を施したものも含む。本発明では、ω３ＰＵＦＡｓとして、これらのうちの１種を単独で、または２種以上を組み合わせて用いることができる。

本発明では、ω３ＰＵＦＡｓとして、具体的には、ＥＰＡ、ＤＨＡ、およびα−リノレン酸ならびにこれらの製薬学上許容しうる塩およびエステルが例示される。製薬学上許容しうる塩およびエステルは、ナトリウム塩、カリウム塩等の無機塩基、ベンジルアミン塩、ジエチルアミン塩等の有機塩基、アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸との塩、エチルエステル等のアルキルエステル、およびモノ−、ジ−、トリ−グリセリド等のエステルが例示される。好ましくはエチルエステルであり、特にＥＰＡエチルエステル（ＥＰＡ−Ｅ）および／またはＤＨＡエチルエステル（ＤＨＡ−Ｅ）が好ましい。

本発明のω３ＰＵＦＡｓの純度は特に限定されない。本発明の医薬組成物に含まれる全脂肪酸中のω３ＰＵＦＡｓの含量は、好ましくは２５質量％以上、より好ましくは５０質量％以上、さらに好ましくは７０質量％以上、いっそう好ましくは８５質量％以上、とりわけ好ましくは本剤組成物がω３ＰＵＦＡｓ以外の他の脂肪酸成分を実質的に含まない態様である。例えば、ＥＰＡ−ＥおよびＤＨＡ−Ｅを用いる場合、ＥＰＡ−Ｅ／ＤＨＡ−Ｅの組成比および全脂肪酸中のＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅの含量比は特に問わないが、ＥＰＡ−Ｅ／ＤＨＡ−Ｅ組成比は、好ましくは０．８以上、より好ましくは、１．０以上、さらに好ましくは、１．２以上である。ＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅは高純度のもの、例えば、全脂肪酸およびその誘導体中のＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅ含量比が４０質量％以上のものが好ましく、５５質量％以上のものがより好ましく、８４質量％以上のものがさらに好ましく、９６．５質量％以上のものがいっそう好ましい。他の長鎖飽和脂肪酸含量は少ないことが好ましく、長鎖不飽和脂肪酸でもω６系、特にアラキドン酸含量は少ないことが望まれ、２質量％未満が好ましく、１質量％未満がより好ましい。

本発明の医薬組成物に用いられるＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅは、魚油または魚油の濃縮物に比べ、飽和脂肪酸やアラキドン酸等の心血管イベントに対して好ましくない不純物が少なく、栄養過多やビタミンＡ過剰摂取の問題もなく作用効果を発揮することが可能である。また、エステル体のため主にトリグリセリド体である魚油等に比べて酸化安定性が高く、通常の酸化防止剤添加により十分安定な組成物を得ることが可能である。

このＥＰＡ−Ｅは、日本において、閉塞性動脈硬化症（ＡＳＯ）および高脂血症治療薬として入手可能な高純度ＥＰＡ−Ｅ（９６．５質量％以上）含有軟カプセル剤（商品名エパデール：持田製薬社製）を用いることができる。また、ＥＰＡ−ＥとＤＨＡ−Ｅの混合物は、例えば、米国で高トリグリセリド血症（高ＴＧ血症）治療薬として市販されているロバザ（Ｌｏｖａｚａ：グラクソ・スミスクライン：ＥＰＡ−Ｅ約４６．５質量％、ＤＨＡ−Ｅ約３７．５質量％含有する軟カプセル剤）を使用することもできる。

精製魚油もω３ＰＵＦＡｓとして使用できる。

また、ω３ＰＵＦＡｓのモノグリセリド、ジグリセリドもしくはトリグリセリドまたはこれらの組合せ等も好ましく使用できる。例えば、インクロメガ（ｌｎｃｒｏｍｅｇａ）Ｆ２２５０、Ｆ２６２８、Ｅ２２５１、Ｆ２５７３、ＴＧ２１６２、ＴＧ２７７９、ＴＧ２９２８、ＴＧ３５２５およびＥ５０１５（クローダインターナショナルピーエルシー（ＣｒｏｄａＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＰＬＣ，Ｙｏｒｋｓｈｉｒｅ，Ｅｎｇｌａｎｄ））、ならびにＥＰＡＸ６０００ＦＡ、ＥＰＡＸ５０００ＴＧ、ＥＰＡＸ４５１０ＴＧ、ＥＰＡＸ２０５０ＴＧ、ＥＰＡＸ７０１０ＥＥ、Ｋ８５ＴＧ、Ｋ８５ＥＥおよびＫ８０ＥＥ（プロノババイオファーマ（ＰｒｏｎｏｖａＢｉｏｐｈａｒｍａ，Ｌｙｓａｋｅｒ，Ｎｏｒｗａｙ））等に例示される種々のω３ＰＵＦＡｓまたはその塩もしくはエステルを含有する市販製品を入手して使用することもできる。

２．潜伏性感染症の再発抑制
本発明の医薬組成物は、潜伏性感染症の再発抑制のために用いられる。潜伏感染とは、臨床的に認められる症状を示さず、体内に病原体が存続している状態のことである。潜伏性感染症とは感染症のうち、潜伏感染の状態を示す感染症と定義する。ただし、感染成立からその直後の感染急性期にいたるまでの潜伏期間はここでいう潜伏感染には該当しない。したがって、インフルエンザウイルス感染症、エボラウイルス感染症等の急性感染症は本発明から除かれる。潜伏性感染症の例としては、単純ヘルペスウイルス感染症、水痘・帯状疱疹ウイルス感染症、プリオン感染症等が挙げられる。

潜伏性感染症の再発とは、潜伏状態にある病原体が再活性化し、感染が顕性となる状態を意味する。感染が顕性となるとは、発疹、発熱、発痛、血中からの病原体の検出等、臨床的に認められる症状を示すようになることであり、感染が顕性となっている期間を感染顕在期と定義する。

潜伏性感染症の再発の抑制とは、潜伏状態にある病原体が再活性化し、感染が顕性となる状態に至ることを防ぐことを言う。すなわち、病原体が再活性化し何らかの症状を発症するまでの期間を延長すること、病原体が再活性化し何らかの症状を発症する率を低下させること、および／または発症した場合の重症度を低下させること、を意味する。

本発明の医薬組成物を潜伏状態にある病原体の再活性化に備えて継続的に投与することによって、病原体の再活性化による発症の抑制、または発症した場合の症状の重症化を抑制する効果が期待できる。また、潜伏状態にある病原体の再活性化による発症の後でも、本発明の医薬組成物を継続的に投与することによって、病態の進行を抑制し治療する効果を期待できる。

潜伏性感染症の再発の好適な例は、帯状疱疹後神経痛の発症である。帯状疱疹は水痘・帯状疱疹ウイルスの回帰感染に伴う疾患であり、特徴的な皮膚病変を呈する。通常５〜１０日間の抗ウイルス薬投与により皮疹が消失するが、ウイルスは再び感覚神経節に潜伏感染する。帯状疱疹治癒後の再発症状として、帯状疱疹後神経痛が発症することがある。本発明の組成物を、帯状疱疹後神経痛を発症する可能性のある患者に継続的に投与しておくと、帯状疱疹後神経痛の発症を抑制できる。帯状疱疹後神経痛を発症する可能性のある患者の好ましい具体例は、帯状疱疹が発症している感染顕在期に、抗ウイルス薬投与を受けた経歴を有する患者である。また、本発明の組成物は、帯状疱疹後神経痛が認められた後に投与を開始した場合でも、帯状疱疹後神経痛の症状の重症度を軽減させ、もしくは消失させる治療効果を発揮する。

潜伏性感染症の再活性化による疾患のほかの例としては、麻疹ウイルスによる亜急性硬化性全脳炎（ＳＳＰＥ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）による尖圭コンジローマ、ＨＴＬＶ−１ウイルス感染による成人Ｔ細胞白血病およびＨＴＬＶ−１脊髄症等が挙げられる。また、プリオン感染によるクロイツフェルト・ヤコブ病、クールー病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、致死性家族性不眠症等が挙げられる。本発明の組成物を、これらの疾患を発症する可能性のある患者に継続的に投与しておくと、発症を抑制する効果が期待できる。例えば、硬膜移植暦のある患者は、プリオン病を発症する可能性があるので、このような患者を本発明の組成物の投与対象とすることができる。また、これらの疾患では発症から徐々に病態が進行していくので、発症に気づいた後に本発明の組成物の投与を開始することで、病態の進行を遅らせる効果や治療する効果が期待できる。

本発明の医薬組成物は、その有効成分であるω３ＰＵＦＡｓが生体内組織および細胞に取り込まれて細胞膜脂質ラフトの脂質構成を変化させることによって、細胞内に潜伏しているウイルス等の再活性化を抑制すると考えられる。脂質ラフトは、レトロウイルス、ＲＮＡウイルスおよびＤＮＡウイルス等多くのウイルスの侵入、ゲノムの複製、ウイルス蛋白の輸送、集合および出芽に関与していることが知られている（ＹｕｙａｍａＫら，ＴｒｅｎｄｓｉｎＧｌｙｃｏｓｃｉｅｎｃｅａｎｄＧｌｙｃｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２００３年，第１５巻，ｐ１３９；ＢｒｉｇｇｓＪＡら，ＪＧｅｎＶｉｏｌ，２００３年，第８４巻，ｐ７５７；ＣｈａｚａｌＮら，ＭｉｃｒｏｂｉｏｌＭｏｌＢｉｏｌＲｅｖ，２００３年，第６７巻，ｐ２２６；ＤｕｎｃａｎＭＪら，ＣｅｌｌＭｉｃｒｏｂｉｏｌ，２００２年，第４巻，ｐ７８３；ＬｉｎｄｗａｓｓｅｒＯＷら，ＪＶｉｏｌ，２００１年，第７５巻，ｐ７９１３；ＳｕｏｍａｌａｉｎｅｎＭ，Ｔｒａｆｆｉｃ，２００２年，第３巻，ｐ７０５）。さらに、脂質ラフトは、正常型プリオン（ＰｒＰ（Ｃ））から異常型プリオン（ＰｒＰ（Ｓｃ））への転換に関与することも知られている（ＴａｙｌｏｒＤＲら，ＭｏｌＭｅｍｂｒＢｉｏｌ，２００６年，第２３巻，ｐ８９）。

本発明者は、ω３ＰＵＦＡｓを投与することによって、ラフトを構成する脂肪環境が変化し、免疫系以外の宿主側の反応を介して、宿主の体内に潜伏している病原体の再活性化を抑制できることを見出した。また、潜伏状態にある病原体の再活性化による発症の後でも、本発明の医薬組成物を継続的に投与することによって脂質ラフトの構成が変化し、ウイルス等の病原体の増殖や活性を抑制し、病態の進行を抑制し治療する効果を発揮できることを見出した。

したがって、本発明の態様の一つは、ω３ＰＵＦＡｓを有効成分として含有することを特徴とする、脂質ラフトが関連する感染性疾患の治療剤である。しかし、ω３ＰＵＦＡｓ投与により脂質ラフトの構成を変化させるためには、少なくとも１週間以上の投与を要するため、急性の感染症への適用は困難である。

また、ω３ＰＵＦＡｓは長期投与に適した安全性を有するため、従来の抗ウイルス薬等の感染症治療薬が適用できなかった、潜伏性感染症の治療に適している。したがって、本発明の好ましい態様は、ω３ＰＵＦＡｓを有効成分として含有することを特徴とする、潜伏性感染症の治療剤である。また、本発明の好ましい態様は、特に高齢者における潜伏性感染症およびそれに関連する病態の治療である。

３．医薬組成物および投与方法
本発明の医薬組成物に用いられるω３ＰＵＦＡｓの投与量および投与期間は対象となる作用を現すのに十分な量および期間であるが、その剤形、投与方法、１日当たりの投与回数、症状の程度、体重、年齢等によって適宜増減することができる。

経口投与する場合は、例えばＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅとして０．１〜１０ｇ／日、好ましくは０．３〜６ｇ／日、より好ましくは０．６〜４ｇ／日、さらに好ましくは０．９〜２．７ｇ／日を１〜３回に分けて投与するが、必要に応じて全量を１回または数回に分けて投与してもよい。また、投与時間は食中または食後が好ましく、食直後（３０分以内）投与がより好ましい。上記投与量を経口投与する場合、投与期間は少なくとも２週間以上、好ましくは３ヶ月以上、より好ましくは１年以上、さらに好ましくは３年以上である。また、例えば１日おきに投与する、１週間に２〜３日投与することもできる。

健常成人男子にＥＰＡ−Ｅを連続経口投与した場合、ＥＰＡ血漿中濃度は１週間で定常状態に達する。薬理学的、臨床的観点からみた場合の一つの指標としてＥＰＡ／ＡＡ（アラキドン酸）比がよく用いられるが、血漿中ＥＰＡ／ＡＡは投与１週間で１．０を超え、投与前の２倍程度となる。継続投与の指標としては、投与後１週間目のω３ＰＵＦＡｓの血中濃度を維持できるように、および／または血漿中ＥＰＡ／ＡＡ比が１．０以上となるように、投与量および投与間隔を調整すればよい。

本発明の医薬組成物は、有効成分であるω３ＰＵＦＡｓが生体内組織の脂肪酸成分として取り込まれ、細胞膜脂質ラフトの脂質構成を変化させるという特異な作用機序により、細胞内に潜伏しているウイルス等の再活性化を抑制する作用を発揮すると考えられる。したがって、病原体に直接作用する従来の感染症治療薬とは作用機序が異なる。そのため、本発明の医薬組成物は、従来の感染症治療薬で問題となる、耐性を持つ新たな病原体を出現させることがない。

本発明の医薬組成物は、有効成分であるω３ＰＵＦＡｓが、生体内組織および細胞に取り込まれ、細胞膜上に存在するラフトの脂質構成を変化させて、潜伏性感染症の再発抑制効果を発揮できる程度に、生体内組織に取り込まれる量を設定すればよく、医薬品として一般的に使用されている通常のω３ＰＵＦＡｓ用量より低く設定することも可能である。例えば、ＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅの場合、１日あたりの投与量は、好ましくは０．１ｇ以上２ｇ未満、より好ましくは０．２ｇ以上１．８ｇ以下、さらに好ましくは０．３ｇ以上０．９ｇ以下であり、低用量の場合、好ましくは０．１ｇ以上０．３ｇ以下である。

本発明の医薬組成物は、有効成分をそのまま投与するか、または一般的に用いられる適当な担体、媒体、賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、香味剤、もしくは必要に応じて滅菌水や植物油、さらに無害性有機溶媒、無害性溶解補助剤（例えばグリセリン、プロピレングリコール）、乳化剤、懸濁化剤（例えばツイーン８０、アラビアゴム溶液）、等張化剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、無痛化剤、嬌味剤、着香剤、保存剤、抗酸化剤、緩衝剤、もしくは着色剤等の添加剤と適宜選択組み合わせて適当な医薬用製剤を調製して投与することができる。添加剤として、例えば、乳糖、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール、トコフェロール、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化チタン、タルク、ジメチルポリシロキサン、二酸化ケイ素、カルナウバロウ等を含有しうる。

特に、ω３ＰＵＦＡｓは高度に不飽和であるため、抗酸化剤、例えば、ブチレート化ヒドロキシトルエン、ブレチート化ヒドロキシアニソール、プロピルガレート、没食子酸、医薬として許容されうるキノンおよびα−トコフェロールから選ばれる少なくとも１種を抗酸化剤として有効量含有させることが望ましい。

製剤の剤形は、本発明の医薬組成物の有効成分の併用形態によっても異なり、特に限定されないが、好ましくは経口製剤または非経口製剤であり、より好ましくは経口製剤である。経口製剤としては、錠剤、フィルムコーティング錠、カプセル剤、マイクロカプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、経口用液体製剤、シロップ剤、ゼリー剤、または吸入剤の形が好ましく例示される。また、非経口製剤としては、軟膏、坐剤、注射剤（乳濁性、懸濁性、非水性）、用時乳濁もしくは懸濁して用いる固形注射剤、輸液製剤、または経皮吸収剤等の外用剤が好ましく例示される。経口製剤は経口または吸入で、非経口製剤は静脈内、動脈内、直腸内もしくは膣内投与または外用で、それぞれの剤形によって好ましい経路で患者に投与される。経口服用できる患者に対しては、簡便な経口製剤が望ましく、とりわけカプセル、例えば、軟質カプセルまたはマイクロカプセルに封入して、または錠剤もしくはフィルムコーティング錠で、経口投与することが好ましい。また、経口製剤は腸溶製剤または徐放化製剤として経口投与することも好ましく、透析患者や嚥下困難な患者等に対しては、ゼリー剤として経口投与することも好ましい。

本発明の医薬組成物は、ω３ＰＵＦＡｓ以外に、第二の薬剤を含有することも可能である。第二の薬剤は特に限定されないが、本発明の効果を減弱しないことが好ましく、例えば、肝庇護剤、血糖降下剤、高脂血症治療薬、降圧剤、抗酸化剤、抗炎症剤等が例示される。

本発明の医薬組成物は、有効成分に加え、薬学的に許容され得る賦形剤を含むことができる。適宜、公知の抗酸化剤、コーティング剤、ゲル化剤、嬌味剤、着香剤、保存剤、抗酸化剤、乳化剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、着色剤等を含有させてもよい。

本発明の医薬組成物は、常法に従って製剤化することが可能である。ω３ＰＵＦＡｓの粉末は、例えば、（Ａ）ＥＰＡ−Ｅ、（Ｂ）食物繊維、（Ｃ）デンプン加水分解物及び／又は低糖化還元デンプン分解物、及び（Ｄ）水溶性抗酸化剤を含有する水中油型乳化液を、高真空下で乾燥させ、粉砕処理する（特開平１０−９９０４６号公報）等公知の方法により得られる。得られたＥＰＡ−Ｅの粉体を用いて、常法に従い、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、フィルムコーティング錠、チュアブル錠、徐放錠、口腔内崩壊錠（ＯＤ錠）等を得ることができる。チュアブル錠であれば、例えば、ＥＰＡ−Ｅをヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水溶性高分子溶液中に乳化し、得られた乳化液を乳糖等の添加剤に噴霧して粉粒体を得（特開平８−１５７３６２号公報）、打錠する等公知の方法により得ることができる。口腔内崩壊錠であれば、例えば特開平８−３３３２４３号公報等、口腔用フィルム製剤であれば、例えば特開２００５−２１１２４号公報等、公知の方法に準じて製造することができる。

本発明の医薬組成物は、有効成分の薬理作用を発現できるように、放出および／または吸収されることが望ましい。本発明の配合剤は、有効成分の放出性に優れる、有効成分の吸収性に優れる、有効成分の分散性に優れる、配合剤の保存安定性に優れる、または患者の服用利便性もしくはコンプライアンスに優れる、のうちの少なくともいずれか１以上の効果を持つことが望ましい。

本発明の医薬組成物は、動物、とりわけ哺乳動物の潜伏性感染症の再発抑制に有効である。哺乳動物は特に限定されないが、好ましくはヒト、家畜動物または家庭用動物であり、特に好ましくはヒトである。また、家畜動物は当業者がそれと認識できるものであれば特に限定されないが、好ましくはウシ、ウマまたはブタである。また、家庭用動物は当業者がそれと認識できるものであれば特に限定されないが、好ましくはイヌ、ネコまたはウサギである。

本発明の医薬組成物は、特に、感染顕在期に感染症治療薬を投与された（治療を受けた）経歴を有する患者において、潜伏性感染症の再発抑制効果を示すことが期待される。ここでいう感染症治療薬としては、ウイルスの核酸合成阻害剤、逆転写酵素阻害剤といった、病原体に直接作用し効果を発揮するものや、宿主の免疫機能を賦活し病原体および感染細胞の駆除に導くもの等が挙げられる。これら従来の感染症治療薬と本発明の組成物とは、作用機序の点で異なっている。従来の感染症治療薬の代表的なものとしては、アシクロビル等の抗ウイルス薬、インターフェロン等の免疫賦活剤等が挙げられる。

本発明の医薬組成物の投与を開始するタイミングは、特に限定されない。本発明の医薬組成物は、潜伏感染のおそれのある感染症に罹患したことが確認された時点、または罹患したおそれがあることが認識された時点より、投与を開始することができる。すなわち、本発明の医薬組成物の投与は、感染顕在期に投与してもよく、感染顕在期における従来の感染症治療薬の投与と並行して行わなくてもよい。また、感染顕在期における従来の感染症治療薬の投与終了後に本発明の医薬組成物の投与を開始してもよい。

次に本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

（実施例１）ω３ＰＵＦＡｓの帯状疱疹後神経痛発症抑制効果
（１−１）帯状疱疹後神経痛発症モデル動物の作製
帯状疱疹後神経痛発症モデル動物の作製方法は、特開２００２−３３０６６６号公報に記載の方法に準じて行う。マウス（ＢＡＬＢ／ｃ系雌性、６週齡、日本ＳＬＣ）に麻酔（ペントバルビタール、５ｍｇ／ｋｇ）を施し、右側後肢および腹部を脱毛する。脱毛した後肢の膝関節下部の表皮５×５ｍｍの範囲を注射針等で創傷し、１×１０^６ＰＦＵ／１０μｌのＨＳＶ−１（７４０１Ｈ株）を滴下し、塗布することにより感染させる。ヒトで帯状疱疹を引き起こすＶＺＶウイルスは、種特異性が高く、マウスに対して感染しないため、マウスで帯状疱疹と同等の症状を誘発できるＨＳＶ−１を用いればよい。

感染後５日目より７日間アシクロビルを１回１０ｍｇ、１日５回、３時間おきに経口投与する。抗ウイルス薬の投与により、ほとんどの動物では皮疹が消失し、帯状疱疹は治癒される。皮疹消失後の動物のうち、帯状疱疹後神経痛を発現する動物を選択する。皮疹消失後１０〜４０日目に、ｖｏｎＦｒｅｙＨａｉｒを用いる試験法、筆を用いてなでる試験法、輻射熱を用いる試験法、圧刺激または針刺激を用いる試験法、アセトン等気化性液体を用いた冷却刺激を用いる試験法等を用いて、痛み反応を調べ、帯状疱疹後神経痛を発現している動物を選択し、帯状疱疹後神経痛の発症率を算出する。

（１−２）ＥＰＡ−Ｅ投与による帯状疱疹後神経痛発症抑制
（１−１）で作製したモデル動物を用いて、ＥＰＡ投与群および対象群を設定する。ＥＰＡ投与群にはＥＰＡ−Ｅを１０００ｍｇ／ｋｇを５％アラビアゴム水溶液に懸濁して１日１回経口投与する。対照群には５％アラビアゴム水溶液を１日１回経口投与する。投与開始時期は、抗ウイルス薬投与開始時、または皮疹消失時のどちらかとする。皮疹消失後２５日目および４０日目に痛み反応を調べ、帯状疱疹後神経痛を発現している動物を選択し、帯状疱疹後神経痛の発症率を算出する。ＥＰＡ投与群では対照群に比べ、帯状疱疹後神経痛の発症率が低下する、および／または発症症例中の重症度率が低下する。

（実施例２）ω３ＰＵＦＡｓの脂質ラフトを介した抗ウイルス効果の確認
シミアンウイルス４０（ＳＶ４０）は細胞膜上の脂質ラフトを介したエンドサイトーシスによって細胞内に侵入する（Ｐｅｌｋｍａｎｓ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００２年，第２９６巻，ｐ５３５−５３９）。一方、水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）は、脂質ラフトを介さないクラスリン媒介型エンドサイトーシスによって細胞内に侵入する。被験物質の、ＳＶ４０およびＶＳＶに対する感染抑制効果を検定することで、被験物質が脂質ラフトに作用し抗ウイルス効果を発揮する物質かどうかを判定できる。

ＨｅＬａ細胞をω３ＰＵＦＡｓを添加した培地または添加しない培地中で培養した後、ＳＶ４０またはＶＳＶを感染させる。数時間から数日インキュベート後、ウイルス感染細胞数を測定する。ω３ＰＵＦＡｓを添加した場合の感染細胞数と、ω３ＰＵＦＡｓ非添加の場合の感染細胞数を比較し、ω３ＰＵＦＡｓの抗ウイルス効果を判定する。ω３ＰＵＦＡｓは、ＳＶ４０に対しては抗ウイルス効果を示し、ＶＳＶに対しては抗ウイルス効果を示さないことから、ω３ＰＵＦＡｓが脂質ラフトに作用して抗ウイルス効果を発揮していることを確認できる。

（実施例３）ω３ＰＵＦＡｓ投与による帯状疱疹罹患患者における帯状疱疹後神経痛発症抑制効果
帯状疱疹を罹患し、抗ウイルス薬であるアシクロビル、ビダラビン、バラシクロビルまたはファムシクロビルによる治療を受けた患者に対し、ＥＰＡ−Ｅ投与群とＥＰＡ−Ｅ非投与群を設定する。ＥＰＡ−Ｅ投与群には、抗ウイルス薬の投与終了後、エパデールＳ（登録商標）９００（ＥＰＡ−Ｅ９００ｍｇ含有）を１日２回投与する。ＥＰＡ−Ｅ非投与群には、試験期間中、ＥＰＡまたはその製薬学上許容される塩もしくはエステルのいずれも投与しない。両群の帯状疱疹後神経痛発症率を経時的に追跡調査する。ＥＰＡ−Ｅ投与群では、ＥＰＡ−Ｅ非投与群に比べ、帯状疱疹後神経痛の発症率が低い、発症時期が遅くなる、および／または発症症例での重症度が軽減されていることを確認できる。

（実施例４）ω３ＰＵＦＡｓ投与による帯状疱疹罹患患者における帯状疱疹後神経痛抑制効果
帯状疱疹を罹患し、帯状疱疹後神経痛（ＰＨＮ）を発症した患者に対し、ＥＰＡ−Ｅを１日９００ｍｇ〜２７００ｍｇ経口投与したところ、全ての症例において帯状疱疹後神経痛の重症度が軽減され、あるいは完全に消失した（表１）。また、ＥＰＡ−Ｅ投与による副作用は認められなかった。この結果は、従来のＰＨＮ治療薬に比して、顕著な効果であった。従来のＰＨＮ治療薬の有効率（投与患者中、痛みの軽減効果が認められた患者数の割合）と副作用発現率との比較を表２に示す。既存のＰＨＮ治療薬の有効率、副作用発現率は、文献に記載のＮＮＴ（numbers needed to treat）およびＮＮＨ（numbers needed to harm）より算出した（村上和重ら、医学のあゆみ、２００７年、第２２３巻、第９号、ｐ７４７−７５２）。表２に示すように、既存のＰＨＮ治療薬の有効率は３０％前後であり、副作用発現率は２０％前後であるのに対し、ＥＰＡ−Ｅを投与した場合、有効率は１００％、副作用発現率は０％という顕著な効果を示した。また、ＰＨＮの発症が認められてからすぐにＥＰＡ−Ｅの投与を開始した方が症状の改善効果が高い傾向を示しており、ＰＨＮの発症前であっても帯状疱疹が発生した時点あるいは帯状疱疹の発症が予期される患者にω３ＰＵＦＡｓの投与を開始すれば、より高い治療効果および／またはＰＨＮの発症抑制効果が期待されることが示唆された。さらに、ＰＨＮの発症から数カ月以上にわたり痛みが継続している陳旧例（症例３、４、８〜１１）であっても、ＥＰＡ−Ｅ投与を開始して最短１週間で改善効果が認められた。ＰＨＮの陳旧例に対する治療は極めて困難とされているが、ＥＰＡ−Ｅ投与により改善が認められたことは驚くべき効果であった。長期にわたってＥＰＡ−Ｅ投与を行っても副作用は認められないことから、改善例（症例３、６、８〜１１）について引き続きＥＰＡ−Ｅ投与を行うことで、ＰＨＮ症状の消失に至ることが期待できる。

Claims

イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、陳旧性の帯状疱疹後神経痛治療用の経口投与用の医薬組成物。
前記有効成分としてイコサペント酸エチルエステルを含有することを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
感染顕在期に感染症治療薬を投与された経歴を有する患者に適用することを特徴とする、請求項１または２に記載の医薬組成物。
帯状疱疹後神経痛発症後、２か月以上経過した患者に適用することを特徴とする、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の医薬組成物。