AT398073B - Antiviral und immunstimulierend wirkende neue salze, sowie verfahren zu deren herstellung und verwendung der salze - Google Patents

Antiviral und immunstimulierend wirkende neue salze, sowie verfahren zu deren herstellung und verwendung der salze Download PDF

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Description

AT 398 073 B
Die Erfindung betrifft neue salzartige Verbindungen, die gegen Viren wirksam sind und das Immunsystem stimulieren. Die Erfindung betrifft ferner die Herstellung dieser Verbindungen, die diese Verbindungen enthaltenden antiviralen und immunstimulierenden Arzneimittelpräparate und deren Herstellung.
Die mehrfach ungesättigten ω-3-Fettsäuren, wie 5,8,11,14,17-Eikosapentaensäure (im folgenden: EPA) und 4,7,10,13,16,19-Dokosahexaensäure (im folgenden : DHA) haben, wie schon mehrfach beobachtet wurde, eine Wirkung geben Viren. In seinen in vitro vorgenommenen Versuchen zeigte Szads (Antimicrobial Agents and Chemotherapy 12, 523 /1977/), daß diese Fettsäuren fähig sind, die Replikation der Viren zu verhindern. Diese Tatsache wurde von Reinhardt et al. (J. of Virology 25, 479 /1978/), die die Replikationshemmung an dem Bakteriophagen PR4 untersuchten, bestätigt.
In der US-PS 4 513 008 ist die antivirale Wirkung der mehrfach ungesättigten Fettsäuren, darunter auch die der EPA und der DHA, ausführlich beschrieben. In Tierversuchen mit Mäusen und Meerschweinchen wurde die Wirkung von EPA und DHA mit der Wirkung des gegenwärtig am häufigsten angewendeten antiviralen Mittels, des "Acyclovir"s [9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-guanin], verglichen. Es konnte gezeigt werden, daß insbesondere die DHA enthaltenden Präparate gegen Herpesviren vorteilhafter waren als das Acyclovir.
In der Fachliteratur befassen sich noch zahlreiche Autoren mit der antiviralen Wirkung von DHA und EPA, zum Beispiel Whitaker et al. (Proc. Natl. Acad. Sei. USA 76, 5919 /1979/ sowie Goodnight et al. (Arteriosclerosis 2, 87 /1982/) und Yoshiaki (Biochimica et Biophysica Acta 80, 793 /1984/).
Prickett et el. (Immunology 46, 819 /1982/) zeigten, daß Die Eikosapentaensäure als ein Analoges der Arachidonsäure die humorale Immunantwort stimuliert. Die auf Eialbumin einsetzende spezifische IgG- und IgE-Produktion in Sprague-Dawley-Ratten (Inzucht) steigt bei Verabreichung EPA-reicher Diät auf den 4-8fachen Wert der Kontrolle an. Gemäß dem Artikel induziert die EPA-reiche Diät eine angestiegene Antikörper-Antwort. Die Untersuchungen zeigten weiterhin, daß die EPA ihre Wirkung über die Hemmung des suppressiv wirkenden Prostaglandin-Systems ausübt, d.h. fähig ist, die Altersimmunschwäche und sonstige krankhafte Prozesse (autoimmune Prozesse, Tumorgenese) zu hemmen beziehungsweise zu korrigieren. Diese Feststellungen werden auch durch die Arbeiten von Kelley et al. (J. of Immunol. 134, 1914 /1985/) und Homey et al. (Clin. Exp. Immunol. 65, 473 /1986/) gestützt.
Seit langem ist durch die in vitro vorgenommenen Untersuchungen von Pearson et al. (Proc. Soc. Exp Biol. Med. 79, 409 /1952/) bekannt, daß I-Lysin auf das Virus der Encephalomyelitis hemmend wirkt. Später fand Tankersley (J. Bact. 87, 609 /1964/), daß Lysin unter in vitro Bedingungen in menschlichen Zellen die Replikation des Herpes Simplex Virus (HSV) verhindert. Kagan zeigte 1974 auf Grund seiner an Menschen vorgenommenen Versuche (The Lancet T 137 /1974/), daß die durch oralen wie auch durch genitalen Herpes Simplex verursachten Läsionen durch eine Behandlung mit I-Lysin sehr schnell verschwinden.
Griffith et al. (Dermatologica 156, 257 /1978/) untersuchten unter Einbeziehung von 45 Patienten die therapeutische Wirkung des I-Lysins in unterschiedlichen Dosen, während verschieden langer Behandlungszeiten an mit HSV I und HSV II infizierten Kranken. Das Alter der Patienten (in erster Linie Frauen) lag zwischen 8 und 60 Jahren. Die Autoren stellten fest, daß das I-Lysin auf HSV nur supprimierend wirkt, jedoch nicht heilte.
Ziel der Erfindung war die Bereitstellung neuer therapeutisch wirksamer Salze und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimittelpräparaten, die die günstigen Wirkungen der ω-3-ungesättigten Fettsäuren und der Aminosäuren, wie Lysin, Ornithin und Histidin, in sich vereinen und stärker wirken als alle bisher bekannten antiviralen Mittel.
Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß die aus ω-3-ungesättigten Fettsäuren, insbesondere aus EPA und DHA, mit Aminosäuren beziehungsweise deren Derivaten, insbesondere mit Lysin, gebildeten Salze eine starke antivirale und immunstimulierende Wirkung aufweisen.
Gegenstand der Erfindung sind demnach neue, antiviral und immunstimulierend wirkende Salze der allgemeinen Formel R - COO- AH+ ,(l) worin R für eine wenigstens zwei Doppelbindungen enthaltende Alkylgruppe der Kettenlänge C18-C2«. steht und A eine im lebenden Organismus vorkommende Aminosäure und/oder deren C1-* Alkylester, Amid und/oder Alkalisalz bedeutet.
Die Salze der allgemeinen Formel (I) werden erfindungsgemäß hergestellt, indem man eine Aminosäure A (die Bedeutung von A ist die gleiche wie oben) mit einer Säure der allgemeinen Formel 2
AT 398 073 B R - COOH ,(ll) worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, in einem polaren Lösungsmittel umsetzt.
Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind die von wenigstens zwei Doppelbindungen 5 enthaltenden ω-3-ungesättigten Fettsäuren der Kettenlänge C18-C24. mit basischen Aminosäuren beziehungsweise deren Derivaten gebildeten Salze bevorzugt.
Die Wirksamkeit und die auf Zellkulturen eventuell ausgeübte Toxizität der erfindungsgemäßen Salze wurden an Hand der auf Vermehrung und Morphologie von Hep-2-Zellkulturen (epitheliale Tumorzellinie menschlichen Ursprungs) ausgeübten Wirkung untersucht. Das untersuchte Salz war das von I-Lysin mit io einem Gemisch mehrfach ungesättigter ω-3-Fettsäuren (das 44,6 % DHA und 27,6 % EPA enthielt) gebildete Salz. Zur Durchführung der Versuche dienten Gewebekulturplatten aus Kunststoff, von denen jede 6x4 Vertiefungen mit je 1,9 cm2 Grundfläche aufwies.
Aus der Testsubstanz wurde mit Eagle MEM Medium (Hersteller: Serva GmbH, Heidelberg, BRD) eine stammlösung der Konzentration von 10 mg/ml hergestellt. Der klare Überstand der Stammlösung wurde 75 zunächst auf das Doppelte verdünnt. Mit der erhaltenen Lösung wurde die doppelte Verdünnung noch zweimal wiederholt, wodurch die in der folgenden Tabelle zusammengestellten Lösungen sinkender Konzentration entstanden (Lösungen 1-5). Die Zellkulturen wurden mit je 1 ml Lösung behandelt. Lösung Nr. Wirkstoff gehalt ug/ml 1 10 000 2 1 000 3 500 4 250 5 125
Die Einwirkungszeit betrug eine Stunde, dann wurden die Kulturen mit gepufferter Salzlösung (phospha-te buffer saline, PBS) zweimal gewaschen. Dann wurde Nährflüssigkeit zu den Kulturen gegeben. Nach 24 Stunden wurde mit Methanol fixiert, dann wurden die Kulturen mit 4 %iger äthanolischer Giemsa-Lösung (Hersteller: Reanal, Budapest, Ungarn) angefärbt, und die Morphologie der Zellen wurde mit einem Lichtmikroskop untersucht. Es erwies sich, daß die Testsubstanz erst in einer Konzentration von mehr als 1000 ug/ml toxisch ist.
Die Hemmwirkung auf die Virenvermehrung wurde auf die oben beschriebene Weise an Hep-2-Zellen untersucht. Zur Infektion wurde das Virus Herpes Simplex I in einer Konzentration von etwa 1000 PFU (plaque forming unit) verwendet. Aus der Testsubstanz wurden Lösungen der Konzentrationen von 1000, 500 und 250 ug/ml bereitet, und diese wurden in einer Menge von jeweils 0,1 ml zu der unverdünnten Virensuspension gegeben. Die Ansätze wurden bei 37 *C eine Stunde lang inkubiert. Dann wurden die Zellen mit dem zusammen mit der Testsubstanz vorinkubierten Virus behandelt, und die cytopathologischen Veränderungen wurden 7 Tage lang beobachtet.
Es wurde festgestellt, daß die Testsubstanz in Konzentrationen von 500 und 250 ug/ml die Vermehrung des Virus unmittelbar hemmt, der auf 0,1 ml bezogene negative Logarithmus der cytopathologischen Dosis (neg. log. CPDso) betrug 1,75, während der neg. log. CPDso der unbehandelten Kontrollvirenkultur bei 4,5 lag. Bezogen auf die Kontrolle übersteigt der Wert der Virushemmung zwei Größenordnungen. Unter den gleichen Bedingungen zeigten EPA und DHA keine wahrnehmbare Hemmwirkung, während Lysin die Replikation des Virus zwar hemmte, diese Hemmwirkung jedoch nur etwa eine Größenordnung ausmachte.
In auf die gleiche Weise vorgenommenen in vitro Versuchen wurde auch das Vaccina-Virus behandelt. Der auf die angegebene Weise ermittelte infektive Titer (neg. log. CPDso) des behandelten Virus betrug 1,75, der des unbehandelten Kontrollvirus 5,5, d.h. die Testsubstanz hemmte die Virusvermehrung bezogen auf die Kontrolle um drei Größenordnungen.
Die auf das Immunsystem ausgeübte Wirkung der erfindungsgemäßen Salze wurde in vitro an Hand der Aktivierung von Lymphozyten durch polyklone Mitogene an der Blast-Transformation der Lymphozyten untersucht. Eine mittels des Fico-Uromiro-Gradienten (Scand. J. Clin. Lab. Invest. 21,97 /1968/) gewonnene Lymphozyten-Zellpopulation wurde in die Vertiefungen flacher Platten pipettiert, und zu jeder der parallelen Kulturen wurden 25 ug/ml Concanavalin A (Con. A, Hersteller: Pharmacia, Uppsala, Schweden) und dann die 0,1, 1,0 beziehungsweise 10 ug/ml Wirkstoff enthaltenden Lösungen der Testsubstanzen gegeben. Als Kontrolle diente eine Kultur, zu der nur 25 ug/ml Concanavalin A gegeben wurden. Die Platten wurden bei 37 · C in einer 5 % CO2 enthaltenden Atmosphäre 72 Stunden lang inkubiert. In der 64. Stunde wurden zu jeder Probe 0,4 uCi 3H-Thymidin gegeben. Nach Ablauf der 72 Stunden wurden die Kulturen auf Glasfilter 3
AT 398 073 B filtriert. Die Filter wurden in Scintiilationsküvetten eingebracht und in je 5 ml Toluol, das ein Fluoreszenzmittel enthielt, mit einem die Betastrahlung messenden Zähler untersucht. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
Behandlung Wirkstoffkonz, ug/g Einschläge pro Minute (cpm) Wirkung Kontrolle (Con. A) 25 8969 ± 2984 I-Thyrosin 0,1 12915 ±2045 + 1,0 12313 ± 2003 I-Threonin 0,1 13371 ± 2894 + + 13883±1823 + I-Lysin 0,1 11063 ±1528 - 1,0 11833±1823 + Na-Salz des ω-3-Fettsäuregemischs (wie in Beispiel 1) 0,1 12332 ± 2235 - 1,0 12039±1640 - Kontrolle (Con. A) 25 8396 ± 2233 Salz Beispiel 16 0,1 14965 ± 2143 + + + 1,0 12517 ±2195 - Salz Beispiel 1 0,1 15985 ±2102 + + + 1,0 14068 ±1665 + + Kontrolle (Con. A) 25 8816 ± 2630 Salz Beispiel 13 0,1 6506 ± 2545 - 1,0 5115±1890 --
Zeichenerklärung: schwache signifikante Abnahme nicht signifikant + schwacher signifikanter Anstieg + + signifikanter Anstieg + + + starker signifikanter Anstieg
Aus den Untersuchungen geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Salze, insbesondere die mit Lysin und Tyrosin gebildeten Salze, eines Gemisches aus mehrfach ungesättigten Fettsäuren, eine starke immunstimuiierende Wirkung aufweisen, während die einzelnen Komponenten, für sich angewendet, entweder keine oder nur eine schwache signifikante Wirkung zeigten.
Als Ausgangsstoff zur Gewinnung der ungesättigten ω-3-Fettsäuren einer Kettenlänge von C18-C24 kommen in erster Linie die aus den Fischen der Nordsee, zum Beispiel dem Lachs und dem Dorsch, ferner aus Sardinen beziehungsweise die eins der Leber dieser Fische gewinnbaren Öle in Frage, jedoch können auch Fischöle aus Süßwasserfischen verwendet werden. Aus den Ölen können die ungesättigten «-3-Fettsäuren in an sich bekannter Weise (JACS 59,117 /1982/) gewonnen werden.
Die Erfindung betrifft auch Arzneimittelpräparate mit einem Gehalt an den erfindungsgemäßen Salzen. Diese Arzneimittelpräparate werden auf die übliche Weise hergestellt, indem der Wirkstoff mit den in der Arzneimittelindustrie üblichen Träger-, Streck- und Hilfsstoffen vermischt und zu Kapseln, Tabletten, Dragees oder anderen Darreichungsformen formuliert wird. Als Trägermittel und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel Lactose, Stärke und Magnesiumstearat in Betracht. Um eine Oxydation der Präparate zu vermeiden, werden als Haltbarkeitsmittel Antioxydantien (z.B. a-Tokoferol, das Vitamin E, Glutathion oder herkömmliche Antioxydantien wie Butylhydroxytoluol) verwerdet.
Die erfindungsgemäßen Salze und die aus ihnen hergestellten Arzneimittelpräparate haben folgende Hauptvorteile: 1. Sie können bei akuten Virusinfektionen, besonders vorteilhaft im Falle der Infektion mit Herpes Simplex, zum Zurückdrängen der im Anfangsstadium befindlichen Infektion verwendet werden. 4 ΑΤ 398 073 Β 2. Da sie das Immunsystem stimulieren, können sie auch gegen Retroviren, zur Beispiel gegen das Immunmangel-Syndrom (AIDS), das durch HTLV III und HTLV IV verursacht wird, angewendet werden. 3. Die Salze werden ausschließlich aus physiologisch essentiellen Wirkstoffen natürlichen Ursprungs gebildet, d.h. sie können, falls die Gefahr einer Virusinfektion besteht oder das Immunsystem angegriffen ist, auch über lange Zeit hinweg präventiv oder als Kur verabreicht worden. 4. Sie wirken auch von innen, d.h. von der in der antiviralen Therapie üblichen, unbequemen äußerlichen Behandlung kann abgegangen werden.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.
Beispiel 1 : 164 g (1 Mol) l-Lysin-monohydrat werden in 500 ml Wasser bei Raumtemperatur gelöst und zu der Lösung innerhalb von 5 Minuten 320 g (etwa 1 Mol) eines Gemisches ω-3-ungesättigter Fettsäuren (das Gemisch enthält 27,6 % EPA, 44,6 % DHA und 0,1 % Vitamin E) tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wird unter schwachem Erwärmen (40 ”C) in einer N2-Atmosphäre 3 Stunden lang gerührt und dann im Vakuum (4000-5300 Pa) eingedampft. Man erhält 465 g eines kristallinen Salzes, dessen Fettsäurezusammensetzung mit der der Ausgangssubstanz übereinstimmt. Schmp.: 188-195 *C (Zers.)
Beispiel 2: 155 g (1 Mol) I-Histidin werden bei Raumtemperatur in 450 ml Wasser gelöst und zu der Lösung innerhalb von 5 Minuten tropfenweise 320 g (etwa 1 Mol) des Fettsäuregemisches gemäß Beispiel 1 gegeben. Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise auf und erhält 471 g einer kristallinen Substanz, die bei 192-200 ’C unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 3:
Man arbeitet auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt I-Histidin 133 g l-( + )-Ornithin. Man erhält 449 g einer kristallinen Substanz, die bei 189-195 “C unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 4: 1,64 g (0,01 Mol) l-Lysin-monohydrat werden bei Raumtemperatur in 5 ml Wasser gelöst und zu der Lösung in kleinen Portionen 3,02 g (0,01 Mol) Eikosapentaensäure (Hersteller: Sigma, St. Louis, USA; Katalognummer: E-7006 /1987/) gegeben. Das Gemisch wird unter ^-Atmosphäre 3 Stunden lang bei 40 ‘C gehalten und dann unter verminderten Druck (4000-5300 Pa) eingedampft. Man erhält 4,9 g eines geiblichbraunen kristallinen Salzes, das bei 194-196 · C unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 5 :
Man arbeitet auf die im Beispiel 4 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt Eikosapentaensäure 3,28 g (0,01 Mol) Dokosahexaensäure (Hersteller: Sigma, Katalognummer: D-6508 /1987/). Man erhält 4,85 g eines kristallinen Salzes, das bei 195-198 “C unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 6 :
Man arbeitet auf die im Beispiel 4 angegebene Weise, verwerdet jedoch statt l-Lysin-monohydrat 1,55 g (0,01 Mol) I-Histidin. Man erhält 4,8 g eines kristallinen Salzes, das bei 196-200 *C unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 7:
Man arbeitet auf die im Beispiel 4 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt l-Lysin-monohydrat 1,55 g (0,01 Mol) I-Histidin und statt EPA 3,28 g (0,01 Mol) DHA. Man erhält 3,78 g eines kristallinen Salzes, das bei 196-199 *C unter Zersetzung schmilzt. 5
AT 398 073 B
Beispiel 8:
Man arbeitet auf die im Beispiel 4 beschriebene Weise mit den Unterschied, daß man statt I-Lysin-monohydrat 1,32 g (0,01 Mol) l-(+)-0mithin einsetzt. Das erhaltene kristalline Salz (4,6 g) schmilzt unter 5 Zersetzung bei 190-193 “C.
Beispiel 9 :
Man arbeitet auf die im Beispiel 4 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt l-Lysin-monohydrat 1,32 70 g (0,01 Moi) l-( + )-0mithin und statt EPA 3,28 g (0,01 Mol) DHA. Man erhält 4,55 g eines kristallinen Salzes, das bei 191-195 °C unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 10 : 75 2 g (22 Mol) I-Alanin werden bei Raumtemperatur in der Lösung von 0,88 g (22 mMol) NaOH in 20 ml
Wasser gelöst. Zu der erhaltenen Lösung werden bei 40 "C 7,5 g (22 mMol) des Fettsäuregemisches gemäß Beispiel 1 gegeben. Das Gemisch wird unter N2-Atmosphäre bei 40 ”C 2 Stunden lang gerührt und dann das Lösungsmittel im Vakuum (4000-5300 Pa) abdestilliert. Man erhält 10,4 g eines hellbraunen, pastenartigen festen Produktes, das bei 210-220 *C schmilzt. 20 In den Beispielen 11-14 wird auf die im Beispiel 10 angegebene Weise gearbeitet, jedoch wird statt I-Alanin die jeweils angegebene Aminosäure verwendet.
Beispiel 11 : 25 1,5 g I-Prolin (13,0 mMol) 40.0 ml Wasser 0,52 g NaOH (13,0 mMol) 4,35 g Fettsäuregemisch wie in Beispiel 1 (13,0 mMol)
Man erhält 6,3 g eines braunen öligen Produktes. 30
Beispiel 12: 1.0 g I-Leucin (7,6 mMol) 5.0 ml Wasser 35 0,3 g NaOH (7,6 mMol) 2,54 g Fettsäuregemisch (7,6 mMol)
Man erhält 3,70 g eines braunen kristallinen Produktes, das an der Luft zerfließt.
Beispiel 13 : 40 0,5 g I-Threonin (4,2 mMol) 10.0 ml Wasser 0,16 g NaOH (4,2 mMol) 1.4 g Fettsäuregemisch (4,2 mMol) 45 1,95 g gelbes, kristallines Produkt, Schmp.: 204-213 *C (Zers.)
Beispiel 14: 1.0 g l-Asparaginsäure (7,5 mMol) so 40,0 ml Wasser 0,6 g NaOH (15,0 mMol) 2.5 g Fettsäuregemisch (7,5 mMol) 3,97 g gelbes kristallines Salz, Schmp.: 200 * C (Zers.) 55 Beispiel 15: 1,5 g (7,1 mMol) l-Arginin.HCI werden in 20 ml auf 0-10 °C gekühlten wasserfreien Alkohols gelöst, in dem vorher 7,1 mMol metallisches Natrium gelöst worden waren. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 6
AT 398 073 B 20 Minuten lang gerührt, danach filtriert und schließlich im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in der Lösung von 0,28 g (7,1 mMol) NaOH in 15 ml Wasser gelöst. Zu der erhaltenen Lösung werden 2,37 g (7,1 mMol) des Fettsäuregemisches der in Beispiel 1 angegebenen Zusammensetzung gegeben. Das Gemisch wird unter N2-Atmosphäre bei 40 “02 Stunden lang gerührt und dann das Lösungsmittel im Vakuum 5 (4000-5300 Pa) abdestilliert. Man erhält 4,05 g eines gelben kristallinen Salzes, das bei 207-211 * C schmilzt (Zers.).
Beispiel 16 : io 2,0 g (11,0 mMol) I-Tyrosin werden bei Raumtemperatur in der mit 20 ml Wasser und 20 ml Methanol bereiteten Lösung von 0,44 g (11,0 mMol) NaOH gelöst. Zu der Lösung werden bei 40 ’C tropfenweise 3,68 g (11,0 mMol) des Fettsauregemisches der in Beispiel 1 angegebenen Zusammensetzung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter ^-Atmosphäre bei 40 eC 2 Stunden lang gerührt und dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (4300-5300 Pa) abdestilliert. Man erhält 6,18 g eines gelben 75 kristallinen pulverförmigen Salzes, das bei 150 '0 unter partieller Zersetzung schmilzt.
In den Beispielen 17 und 18 wird auf die im Beispiel 16 angegebene Weise gearbeitet, statt I-Tyrosin werden jedoch die angegebenen Aminosäuren eingesetzt
Beispiel 17: 20 1.0 g I-Serin (9,5 mMol) 10.0 ml Methanol 15.0 ml Wasser · 0,38 g NaOH (9,5 mMol) 25 3,17 g (9,5 mMol) Fettsäuregemisch gemäß Beispiel 1
Nach dem Eindampfen erhält man 4,5 g eines hellbraunen kristallinen Produktes, das bei 175 ”C unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 18: 30 2.0 g Glutamin (13,77 mMol) 20.0 ml Methanol 105.0 ml Wasser 0,55 g NaOH (13,77 mMol) 35 4,60 g Fettsäuregemisch (13,77 mMol) 7,11 g pulverförmige braune Kristalle, Schmp.: 181-190 *C.
Beispiel 19 : 40 Herstellung von Kapseln
Das gemäß Beispiel 1 hergestellte Salzgemisch wird mittels eines bekannten Verfahrens in zur Aufnahme von 500 mg Wirkstoff geeignete Hartgelatinekapseln gefüllt. . 45 Beispiel 20 :
Herstellung von Tabletten
Aus dem gemäß Beispiel 1 hergestellten Salzgemisch werden Tabletten folgender Zusammensetzung so hergestellt:
Salz gemäß Beispiel 1 500 mg Lactose 120 mg Stärke 63 mg Polyvinylpyrrolidon 3,5 mg Magnesiumstearat 3,5 mg 7

Claims (11)

  1. AT 398 073 B Die Tabletten können gewünschtenfalls auf einer Dragiermaschine mit einem Zuckerüberzug versehen werden. Patentansprüche 1. Antiviral und immunstimulierend wirkende neue Salze der allgemeinen Formel R - COO- AH+ ,(l) worin R für eine wenigstens zwei Doppelbindungen enthaltende Alkylgruppe der Kettenlänge C13-C24 steht und A eine im lebenden Organismus vorkommende Amminosäure und/oder deren Ci -4 Alkylester, Amid und/oder Alkalisalz bedeutet.
  2. 2. Das mit Eikosapentaensäure gebildete Salz von I-Lysin.
  3. 3. Das mit Dokosahexaensäure gebildete Salz von I-Lysin.
  4. 4. Das mit einem Gemisch von Eikosapentaensäure und Dokosahexaensäure gebildete Salz von I-Lysin.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung von neuen Salzen der allgemeinen Formel R - COO" AH+ , (I) worin die Bedeutung von R und A die gleiche wie in Anspruch 1 ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Aminosäure A (die Bedeutung von A ist die gleiche wie in Anspruch 1) mit einer Säure der allgemeinen Formel R - COOH , (II) worin die Bedeutung von R die gleiche wie in Anspruch 1 ist, in einem polaren Lösungsmittel umsetzt.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man Eikosapentaensäure mit I-Lysin umsetzt.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man Dokosahexaensäure mit I-Lysin umsetzt.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Gemisch aus Eikosapentaensäure und Dokosahexaensäure mit I-Lysin umsetzt.
  9. 9. Arzneimittelpräparate mit antiviraler und immunstimmulierender Wirkung, gekennzeichent durch einen Gehalt an Salzen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelpräparaten mit antiviraler und immunstimulierender Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß man Salze der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 mit den in der Arzneimittelherstellung üblichen Träger-, Streck- und Hilfsstoffen vermischt und zu Arzneimitteipräparaten formuliert.
  11. 11. Verwendung der Salze der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung antiviraler und immunstimulierender Arzneimittelpräparate. 8
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