DE2519394A1 - Mittel zur behandlung von virusinfektionen - Google Patents

Mittel zur behandlung von virusinfektionen

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DE2519394A1 DE19752519394 DE2519394A DE2519394A1 DE 2519394 A1 DE2519394 A1 DE 2519394A1 DE 19752519394 DE19752519394 DE 19752519394 DE 2519394 A DE2519394 A DE 2519394A DE 2519394 A1 DE2519394 A1 DE 2519394A1
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    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
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Description

Institute Chemioterapico Italiano S.p.A*, Mailand/Italien
Mittel zur Behandlung von Virusinfektionen
Die Erfindung betrifft die Behandlung von Virusinfektionen und insbesondere die Behandlung von Tieren, die mit Viren von Herpes simplex, Poliomyelitis, Coxsackie oder Kuhpocken infiziert sind.
Infektionen, die durch Herpes simplex bewirkt sind, sind für das befallene Tier schmerzlich und sie sind schwierig zu behandeln. Es sind zwar schon wirksame Impfstoffe entwickelt worden, um Tiere vor dem Poliomyelitisvirus (nachstehend als Poliovirus bezeichnet) zu schützen,
£09885/1116
doch ist bislang noch keine Therapie für Tiere bekannt, die infiziert worden sind.
Genitale HerpesInfektionen, die einmal selten gewesen sind, sind beim derzeitigen sozialen Zustand in neuerer Zeit wieder häufiger geworden. Einige Autoren nehmen an, daß dieser Virus der Grund für bestimmte Krebstypen ist. Die Infektion ist schwierig oder unmöglich zu heilen und sie kann auf Kinder bei der Geburt übertragen werden« Das Bedürfnis für eine Behandlungsmethode dieser Krankheit wird daher immer wichtiger«
Aus Experientia 29, 1442-43, 1559-1561 (1973) und 30, 1272 (1974), ist es bereits bekannt, daß 2-Amino-4,6~dichlor~ pyrimidin dazu wirksam ist, das Wachstum von Poliovirus in vitro zu inhibieren, indem es die intrazellulare Zusammensetzung des Virusteilchens stört« Diese Verbindung wirkt bei der Stufe der Capsidvorläufer und stört dort die Bildung des strukturellen VPO-Proteins. Diese Verbindung hat sich aber zur Behandlung von Virusinfektionen als nicht wirksam erwiesen, da Aminosäuren, wie Cystein, Cystin und Glutamin, die gleichfalls vorhanden sind, die Wirkung des Pyrimidine stören. Es besteht daher ein Bedürfnis für eine Verhinderung dieser Störung.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein Mittel zur Behandlung von Virusinfektionen, insbesondere von solchen, die durch Herpes-simplex-Viren oder Polioviren hervorgerufen werden, zur Verfügung zu stellen.
Es wurde nun gefunden, daß eine Kombination einer Pyrimidinverbindung der allgemeinen Formel:
-3-
5Q9885/ 1116
NHR
worin R Wasserstoff, Formyl, (-CH) oder Acetyl (-C-CH,) be-
Il Il ■>
Ο· 0
deutet, und aus Cysteamin (2-Aminoäthanthiolf das auch als MEA bekannt ist) das Wachstum von Herpes-simplex-, Coxsackie-, Kuhpocken- und Polioviren in Gegenwart von Aminosäuren wirksam inhibiert.
Die Erfindung baut sich daher auf der Entdeckung auf, daß einige Pyrimidinderivate als Inhibitoren für das Wachstum von Polioviren, Herpes-simplex-Viren, Coxsackie-IL -Viren und Kuhpockenviren bei Dosierungen wirksam sind, welche auf den makromolekularen Stoffwechsel und auf die Replikation der nicht-infizierten Zellen keinen augenscheinlichen Effekt haben.
Ein erstes solches Derivat, das nachstehend als PY-11 abgekürzt wird, ist 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin, wobei es sich um eine bereits bekannte und bevorzugte Verbindung handelt. Die weiteren zwei Derivate, die als neu angesehen werden, sind 2-Formamido-4,6-dichlorpyrimidin
NHCHO · PY-24
-4-509 885/ 1 1 16
und 2-Acetamido-4,6-dichlorpyrimidin
PY-25
NHCOCH.
Die bevorzugte Verbindung kann nach allen geeigneten Methoden hergestellt werden, z.B. nach der Methode von M..J* Langerman in 11J. Am. Chem. Soc."9 73, Seite 3011 (1951)« Eine geeignete Methode wird dort im Beispiel 1 angegeben. Das für die Erfindung verwendete Material sollte in pharmazeutisch annehmbarer Qualität vorliegen und von störenden Verunreinigungen frei sein.
Die Formamid©- und Acetamidoderivate können nach bekannten Reaktionen aus PY-11 durch Formylierung mit Ameisensäure und Essigsäureanhydrid und durch Acetylierung mit Acetylchlorid hergestellt werden, wie es in den Beispielen 2 und 3 beschrieben wird. Die für die Erfindung verwendeten Materialien sollten in pharmazeutisch annehmbarer Qualität vorliegen und von störenden Verunreinigungen frei sein.
Cysteamin ist ebenfalls eine bekannte Verbindung. Es kann nach allen geeigneten Methoden hergestellt werden, von denen viele bekannt sind. Ein solches Verfahren wird z.B. von D.A. Shirley in "Preparation of Organic Intermediates", (Wiley, New York, 1951), Seite 189, beschrieben. Die Qualität des für die Erfindung verwendeten Cysteamins sollte vom pharmazeutischen Grad sein und die Verbindung sollte von störenden Verunreinigungen frei sein.
-5-509885/1116
Durch Versuche in vitro hat es sich gezeigt, daß PY-11 und die anderen zwei Derivate dazu imstande sind, das Wachstum von Polioviren, insbesondere von Polio-1-Viren, zu inhibieren, wenn ihre Konzentration in dein Medium genügend hoch ist, d.h. wenn eine minimale wirksame Konzentration von etwa 30 Mikrogramm pro ml vorliegt. Es ist jedoch gleichfalls gefunden worden, daß diese Aktivität gestört wird, wenn bestimmte Aminosäuren in dem Medium, insbesondere Cystein, Cystin und Glutamin, vorhanden sind. In diesem Zusammenhang ist zu beachten s daß diese Aminosäuren in vivo immer vorhanden sind, so daß in der Praxis die durch sie hervorgerufene Störung als unvermeidbar erscheint. Die oben beschriebenen Erscheinungen sind auch mit Viren von Herpes simplex beobachtet worden.
Der Erfindung liegt nun die Entdeckung zugrunde, daß diese Störung in der Weise neutralisiert oder verhindert werden kann, indem man Cysteamin (Thioäthanolamin oder abgekürzt MEA) mit dem Pyridimin kombiniert. Die Menge von MEA, die für diesen Zweck notwendig ist, beträgt etwa 2 Gew.-5o, bezogen auf das Gev/icht d^s Pyrimidinderivats.
Somit sieht man gemäß der Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Virusinfektionen, die durch Polioviren, Herpes-simplex-Viren, Coxsackie-Viren (insbesondere vom B1-Stamm) und Kuhpockenviren bewirkt v/erden, vor, bei der man der infizierten Zone mindestens eines der drei Pyrimidinderivate, wie sie oben beschrieben wurden, in Kombination mit einer bestimmten Menge von etwa 1 bis 3% Cysteamin verabreicht. Die bevorzugte Menge beträgt etwa 2%.
-6-
509885/1116
In vivo durchgeführte Tests mit Kaninchen mit einer herpetischen Keratitis, die mit einer Salbe behandelt worden waren, welche PY-11 und 2% Cysteamin enthielt, haben die Durchführbarkeit der Erfindung bestätigt. Eine geeignete Formulierung für die Behandlung einer Herpes-simplex-Infektion ist z.B. eine Salbe, die etwa 0,k% des angegebenen Derivats und 0,008Jo Cysteamin enthält. Im allgemeinen kann jede pharmazeutisch annehmbare Salbe, Creme oder Lotion dazu verwendet werden, um die erfindungsgemäße Kombination zu formulieren. Es sind viele solche Zubereitungen bekannt und dem Galeniker geläufig.
Zur Behandlung von systemischen Virusinfektionen, z.B. von solchen, die durch Polio-, Coxsackie- und Kuhpockenviren hervorgerufen werden, wird die erfindungsgemäße Kombination oral in einem geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Träger verabreicht. Die Kombination wird in einer genügenden Menge verabreicht, daß eine wachstumsinhibierende Blutkonzentration von mindestens 30 ii g/ml oder mehr zugeführt wird.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.
Beispiel 1
2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin:
2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin wurde nach einer modifizierten Methode von M.J. Langerman, "J. Am. Chem. Soc." 73, Seite 3011 (1951), hergestellt. In ein Reaktionsgefäß, das mit einem Rückflußkühler und einer Wärmequelle ausgerüstet war, wurden 1,27 g (0,1 Mol) 2-Amino-4,6-dihydro-
—7—
509885/1 1 16
xypyrimidin, 13,0 g (0,9 MoI) Phosphoroxychlorid und 3,6 g (0,3 MoI) Dimethylanilin gegeben. Diese Stoffe wurden durch Rühren gemischt und sodann etwa 8 h bei etwa 107°C am Rückfluß gekocht.
Überschüssiges Phosphoroxychlorid wurde durch Eindampfen entfernt und der dicke geschmolzene Rückstand wurde sorgfältig unter Rühren in 80 ml heißes Wasser (von etwa 800C) gegossen, wodurch eine Suspension erhalten wurdec Es wurde genügend konzentrierte Natriumhydroxidlösung zugesetzt, daß die Suspension ausgeprägt basisch gemacht wurde, d.h. daß ein pH-Wert von 8 oder mehr erzielt wurde. Das Gemisch wurde sodann filtriert und der Filterkuchen wurde mit Wasser gewaschen, bis die WaschflUssigkeiten neutral waren. Das Produkt wurde aus Benzol umkristallisiert. Auf diese Weise wurde 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin (PY-11) mit einem Schmelzpunkt von 2210C erhalten; Ausbeute 70%.
PY-11 wurde mit folgendem Ansatz in ein Collyrium formuliert:
PY-11 0,4 g
Cysteamin.HCl 0,008 g
Natriumcarboxymethylcellulose 0,5 g
Propylenglykol 28,0 g
Es wurde genügend bidestilliertes Wasser zugesetzt, daß 100 g erhalten wurden.
Diese Lotion wurde täglich mit 2 Tropfen pro Auge menschlichen Patienten verabreicht, die an Herpes keratitis litten, bis die Keratitis sich klärte.
-8-
509885/ 1116
PY-11 wurde mit dem folgenden Ansatz in ein Kolloidgel formuliert:
PY-11 0,4 g
Cysteamin.HCl 0,008 g
Natriumcarboxymethylcellulose 2,0 g
Propylenglykol 28,0 g
Bidestilliertes Wasser wurde in einer genügenden Menge zugesetzt, daß 100 g erhalten wurden.
Dieses Gel wurde topisch täglich menschlichen Patienten verabreicht, die an genitalen Herpesinfektionen litten, bis die Läsionen verschwanden«.
PY-11 verminderte in einem aminosäurenfreien Medium erheblich das Wachstum von Rlio-1- und Coxsackie-B^-Viren« Wenn jedoch 1-Cystein und 1-Glutamin zu den Medien gegeben wurden, dann war die antivirale Wirkung weniger augenscheinlich. Wenn jedoch Cysteamin zu den Medien gegeben wurde, dann wurde die antivirale Wirkung von PY-11 völlig wiederhergestellt. Ähnliche Ergebnisse wurden bei Kuhpocken- und Herpes-simplex-Viren erzielt.
Weitere Ergebnisse haben gezeigt, daß PY-11 das Wachstum von Polio-Virus-1 verhinderte, wenn es zu Kulturen innerhalb von 2 h nach der Inokulierung zugesetzt wurde. Es hatte keinen augenscheinlichen Effekt, weder auf die Naßsynthese der PiNA des infektiösen Virus noch auf die durch den Virus bedingte Beschädigung der Zelle. Die Wirkung von PY-11 schien auf die Verschlechterung der Zusammenstellung der Capsidvorläufer begrenzt zu sein, wodurch die Bildung von infektiösen Teilchen verhindert wurde.
-9-
509885/1116
Bei Kuhpockenviren konnte PY-11 so spät wie 7 bis 8 h nach der Inokulierung zugesetzt werden und es wurde immer noch das Viruswachstum zu einem Zeitpunkt verhindert, als die Synthese der Virus-DNA und der Frühproteine vervollständigt worden war und die Zellen einen cytopathischen Effekt erhielten.
Die antivirale Aktivität wird in der folgenden Tabelle angegeben:
Antivirale Aktivität im Kulturmedium
PY-11 PY-24 PY-25
maximale nicht-cytotoxische
Konzentration, lig/ml 250 10 10
antivirale Aktivität*gegen
Polio 1 99%
Coxsackie B1 99
Kuhpocken 90
Herpes simplex 90 85 85
"Inhibieruiig des Viruswachsbums Ik5I 24 h. Beispiel 2
2-Formamido-4,6-dichlorpyrimidin:
Ein 250-ml-Dreihalskolben wurde mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und einem Rückflußkühler mit Trokkenrohr versehen. In den Kolben wurden 70 ml einer 98%igen Ameisensäure und 3,85 g (0,025 Mol) 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin, hergestellt gemäß Beispiel 1, eingegeben. 30 ml
-10-
90% 85%
90 80
90 90
5Ö9885/1116
Essigsäureanhydrid wurden langsam unter Rühren zugesetzt, daß die Temperatur unterhalb 500C gehalten wurde. Nach beendigter Zugabe des Essigsäureanhydrids wurde das Gemisch 6 weitere h auf 500C erhitzt und sodann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Überschüssige Ameisensäure und überschüssiges Essigsäureanhydrid wurden im Vakuum abgedampft. Der feste Rückstand wurde aus 15 ml Äthylalkohol kristallisiert. Auf diese Weise wurden 3,7 g 2-Formamido-4,6-dichlorpyrimidin·(PY-24) in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 142 bis 144°C und einer Ausbeute von 77% erhalten.
Analyse:
Berechnet für C5ELCl2N^Os
C 31,28%; H Λ,57%; Cl 36,93%;
N 21,89%; 0 8,33%; Gefunden: C 31,20%; H 1,60%; Cl 36,98%; N 21,92%; 0 8,30%.
PY-24 wurde auf die Inhibierung des Viruswachstums gegen Polio-1-Virus, Co^sackie-B,. -Virus, Herpes-simplex-Virus und Kuhpockenvirus gemäß Beispiel 1 untersucht. Die Verbindung war hoch wirksam und das Cysteamin verhinderte eine Störung durch Aminosäuren.
Die antivirale Aktivität ist in der Tabelle des Beispiels angegeben.
Beispiel 3
2-Acetamido-4,6-dichlorpyrimidin:
Ein 250-ml-Dreihalskolben wurde mit einem mechanischen Rüh-
-11-
9 885/1116
rer und einem Rückflußkühler mit einem Trockenrohr versehen. Der Kolben wurde mit 50 ml Essigsaureanhydrid und 3,85 g (0,025 Mol) 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin beschickt. Sodann wurden langsam 10 ml Acetylchlorid zugesetzt und das Gemisch wurde 8 h auf 1100C erhitzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Das kristalline feste Produkt, das sich gebildet hatte, wurde abfil- · triert und mit ¥asser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Es wurde sodann aus 50%igem Alkohol umkristallisiert* Auf diese Weise wurden 3,8 g 2-Acetamido-4,6-dichlorpyrimidin (PY-25) in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 2000C und einer Ausbeute von 74,5% erhalten.
Analyse:
Berechnet für CgH5Cl2N5O:
C 34,98%; H 2,45%; Cl 34,42%; N 20,39%; 0 7,76% Gefunden: C 34,88%; H 2,50%; Cl 34,47%; N 20,44%; 0 7,71%
PY-25 wurde auf die Inhibierung des Viruswachstums gegen Polio-1-Virus, Coxsackie-B^-Virus, Herpes-simplex-Virus und Kuhpockenvirus gemäß Beispiel 1 untersucht. Die Verbindung war hoch wirksam und das Cysteamin verhinderte eine Störung durch Aminosäuren.
Die antivirale Aktivität ist in der Tabelle des Beispiels angegeben.
Der überraschende Effekt des Vorhandenseins von Cysteamin kann leicht durch folgenden Versuch bestätigt \ferden.
-12-
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HEp-2-Zellmonoschichten (ATCC), 10 Zellen pro Probe, werden bei 40C 1 h mit 10 infektiösen Einheiten pro Zelle entweder von Poliovirus-1 (Brunender) oder von Herpessimplex-Virus (N.I.H. Bethesda) infiziert. Die Zellen werden bei 37° C entweder in einem vollständigen Eagle 1S-Minimum-Essential-Medium, welches Glutamin und Cystein enthält, oder in einem identischen Medium, das diese Aminosäuren nicht enthält, wobei beide Medien 2% Kalbserum enthalten und auf einen pH-Wert von·7,3 gebracht worden sind, inkubiert. Die Poliovirus-Ausbeute kann nach der Agarmethode (Dulbecco et al, J. Exp. Med. 99, 167) ermittelt werden. Die Herpesvirus-Ausbeute kann nach der Endpunktmethode ermittelt werden, wobei in beiden Fällen von 24-h-Kulturproben ausgegangen wird, die von Zelltrümmern durch Zentrifugierung befreit worden sind.
Auf diese Weise wurden in dem Aminosäuren enthaltenden Medium die folgenden Ergebnisse erhalten:
Antivirales Mittel Virusausbeute in der 24. h
Name Menge mcg/ml Polio Herpes
- - 3, 4 X 107 1,2 X 107
PY-11 90 7, 8 X 106 9,5 X 10b
PY-11 30 8, 5 X 106 9,9 X 106
PY-11 + Cysteamin 30 +0,6 5, 8 X 104 0,8 X 105
In dem aminosäurenfreien Kulturmedium, das 30 mcg/ml PY-11 (kein Cysteamin) enthielt, betrug die Poliovirus-Ausbeute zur 24. h 3 x 10 . Aus der obigen Tabelle geht daher hervor, wie die Aktivität von PY-11 in einem Aminosäuren enthaltenden Medium vermindert wird und wie vorteilhaft die Anwesenheit von Cysteamin.ist.
-13-
599885/ 11 1 6

Claims (7)

Patentansprüche
1. Mittel zur Behandlung von Virusinfektionen, dadurch gekennzeichnet , daß es eine Kombination darstellt, welche im wesentlichen aus einer Pyrimidinverbindung der allgemeinen Formel:
KHR ι
worin R Wasserstoff, -CH oder -C-CEU bedeutet, und aus
Il Il ~>
0 0
Cysteamin besteht.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Cysteamin in einer Menge von etva.1 bis 3%t bezogen auf cVas Cewicht der Pyrimidinverbindung, vorhanden ist.
3. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Cysteamin in einer Menge von etwa 2%, bezogen auf das Gewicht der Pyrimidinverbindung, vorhanden ist.
4. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent R der Pyrimidin verbindung Wasserstoff ist.
509885/1116
5. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß der Substituent R der Pyrimidinverbindung -CH ist.
It
6. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent R der Pyrimidinverbindung -C-CH, ist.
7. Mittel nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Kombination in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger mit einer Konzentration von etwa 0,4% der Pyrimidinverbindung und etwa 0,008% Cysteamin dispergiert ist.
5 09885/1116
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