FI94591C - Menetelmä antiviraalisten ja immunostimuloivien farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä antiviraalisten ja immunostimuloivien farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI94591C FI94591C FI891145A FI891145A FI94591C FI 94591 C FI94591 C FI 94591C FI 891145 A FI891145 A FI 891145A FI 891145 A FI891145 A FI 891145A FI 94591 C FI94591 C FI 94591C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- lysine
- acid
- active ingredients
- fatty acids
- dha
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
Description
94591
Menetelmä antiviraalisten ja immunostimuloivien farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on menetelmä antiviraalisten ja immunostimuloivien farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi.
ω-3-monityydyttymättömien rasvahappojen [5,8,11,14,17-eikosa-pentaeenihappo (seuraavassa EPÄ) ja 4,7,10,13,16,19-dokosa-heksaeenihappo (seuraavassa DHA)] edullinen antiviraalinen vaikutus on saanut huomattavasti huomiota osakseen. Szads [Antimicrobial Agents and Chemotherapy 12, 523 (1977)] on osoittanut in vitro-kokeissa, että monityydyttymättömät rasvahapot, esim. sekä EPÄ että DHA, pystyvät inhiboimaan vi-rusreplikaatiota. Tätä ovat tukeneet Reinhardt et ai. [J. of Virology 25, 479 (1978)] tutkimalla replikaation inhibointia PR 4-bakteriofagissa.
Monityydyttymättömien rasvahappojen, myös EPÄ:n ja DHA:n an-tiviraalista vaikutusta on esitetty yksityiskohtaisesti US-patenttijulkaisussa 4,513,008. EPÄ:n ja DHA:n vaikutusta verrattiin eläinkokeissa hiirissä ja marsuissa asykloviriin (9-(2-hydroksietoksimetyyli)guaniini), joka on käytetyin antiviraalinen aine tällä hetkellä. On todettu, että koostumuksilla, jotka sisälsivät etenkin DHA:ta, oli edullisempi vaikutus herpes-viruksen suhteen kuin asyklovirillä.
Kirjallisuudessa on esitetty useita artikkeleita DHA:n ja EPÄ:n antiviraalisesta vaikutuksesta, kuten: Whitaker et ai. [Proc. Natl. Acad. Sei. USA 76, 5919 (1979)] samoin kuin Goodnight et ai. [Arteriosclerosis, 2, 87 (1982)] ja Yoshia-ki [Biochimica et Biophysica Acta 793, 80 (1984)].
Prickett et ai. [Immunology 46, 819 (1982)] ovat osoittaneet, että humoraalista immuunireaktiota stimuloidaan eiko-sapenteenihapolla kuten arakidonihappoanalogilla. EPA-rik-kaassa dieetissä spesifinen IgG:n ja IgE:n tuotanto reaktio- 2 94591 na valkuaiselle kasvaa sukusiitetyissä Sprague-Dawley-rotis-sa 4-...8-kertaiseen arvoon verrattuna kontrolliin. Tämän julkaisun mukaisesti parannettu vasta-ainereaktio saadaan aikaan EPA-rikkaalla dieetillä. Edelleen tutkimuksilla osoitetaan, että EPÄ vaikuttaa inhiboimalla suppressiivistä prostaglandiini-järjestelmää, jolloin se voi inhiboida tai vast, korjata ikääntymisestä ja muista patologisista prosesseista [autoimmuuniprosessit, tumorogeneesi (kasvaimien kehittyminen)] johtuvaa immuunijärjestelmän vajaatoimintaa. Näitä lausuntoja tukevat Kelley et ai. [J. of Immunol. 134, 1914 (1985)] samoin kuin Homey et ai. [Clin. Exp. Immunol.
65, 473 (1986)].
Pearson'in et al.:n [Proc. Soc. Exp. Biol. Med. TS_, 409 (1952)] vivo-tutkimusten perusteella on ollut pitkään tunnettua, että L-lysiinillä on enkefalomyeliitti-virusta inhiboiva vaikutus. Myöhemmin Tankersley [J. Bact. 87, 609 (1964)] kiinnitti huomiota siihen seikkaan, että herpes simplex-viruksen (seuraavassa HSV) replikaatiota inhiboidaan lysiinillä ihmisen soluissa in vitro-olosuhteissa. Ihmisen tutkimuksiin perustuen Kagan esitti [The Lancet l, 137 (1974)], että sekä oraalisesti että genitaalisesti HSV-indusoidut vammat hävisivät nopeasti käsiteltäessä L-lysiinillä.
Griffith et ai. [Dermatologies 156, 257 (1978)] tutkivat L- .. lysiinin terapeuttista vaikutusta 45 potilaassa, joilla oli HSV I- ja HSV II-infektio, eri annoksilla vaihtelevin käsit-telyjaksoin. Potilaiden ikä (pääasiassa naisia) oli 8-60 vuotta. Todettiin, että L-lysiinillä oli ainoastaan suppres-siivinen, mutta ei parantavaa vaikutusta HSV:hen.
·. Tämän keksinnön tehtävänä on saada aikaan uusia farmaseutti- siä koostumuksia, jotka yhdistävät ω-3-tyydyttymättömien rasvahappojen edulliset terapeuttiset vaikutukset aminohappojen ja määrättyjen elintärkeiden aminohappojen, etenkin lysiinin, ornitiinin ja histidiinin vaikutusten kanssa ja joilla on voimakkaampi vaikutus kuin millään tähän asti tunnetulla antiviraalisella aineella.
3 94591
Keksintö perustuu siihen havaintoon, että ω-3-tyydyttymättö-mien rasvahappojen, etenkin EPÄ:n ja DHA:n, sekä vastaavien aminohappojen, etenkin lysiinin erikseen sinänsä tunnettuja antiviraalisia vaikutuksia parannetaan synergistisesti niistä muodostetussa seoksessa ja lisäksi seoksella on myös immunostimuloiva vaikutus.
Siten tämän keksinnön kohteena on menetelmä antiviraalisen ja/tai immunostimuloivan farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, joka koostumus sisältää aktiivisina aineosina elävissä organismeissa esiintyviä aminohappoja (kuten tau-riinia, sykloseriiniä, homoseriiniä, homokysteiiniä, kanava-niinia, sarkosiiniä, hydroksiproliinia, hydroksilysiiniä, 4-hydroksifenyylialaniiniä, perusaminohappoja) ja/tai niiden johdannaisia, joiden karboksyyliryhmä on substituoitu 0χ_4-alkyyliryhmällä tai aminoryhmällä tai alkalimetalli-, maa-alkalimetalli- tai ammoniumkationilla, edullisesti natrium-tai kaliumkationilla, tai näiden yhdisteiden hydraatteja ja/tai suoloja yhdessä yhden tai useamman Cxe-24~rasva^aPon kanssa, joka sisältää vähintään kaksi kaksoissidosta sisältävän alkyyliryhmän, valinnaisesti sekoitettuna kantoainei-den ja/tai lisäaineiden ja antioksidanttien kanssa, joita käytetään yleisesti farmaseuttisessa teollisuudessa, jolloin aminohapon ja rasvahapon (-happojen) moolisuhde on 1:4 -4:1.
Keksinnön mukaisten koostumusten komponentteina käytetään edullisesti Ci8-24"®"3"rasvahaPP°ja/ jotka sisältävät vähintään kaksi kaksoissidosta, ja luonteeltaan emäksisiä aminohappoja. On edullista käyttää lysiiniä, histidiiniä tai or-nitiiniä tai niiden johdannaisia emäksisen luonteen omaavina perusaminohappoina.
Tavallisesti farmaseuttisessa teollisuudessa käytettyjä aineita, kuten laktoosia, tärkkelystä tai magnesiumstearaattia voidaan käyttää kantoaineina ja lisäaineina keksinnön mukaisissa koostumuksissa.
♦ 4 . 94591
Koostumuksen hapettumisen inhiboimiseksi on edullista käyttää α-tokoferolla (E-vitamiinia), glutationia tai tavanomaisia antioksidantteja, kuten butyylihydroksitolueenia.
Keksinnön mukaisista koostumuksista tutkittiin seosten aktiivisuutta ja mahdollista toksisuutta, jotka sisälsivät ω-3-monityydyttymätöntä rasvahapposeosta (27,6 % EPÄ:ta ja 44,6 % DHA:ta) ja lysiiniä moolisuhteissa 1:1, 1:4 ja vastaavasti 4:1 (testikoostumukset), niiden vaikutuksen perusteella Hep 2-solujen (ihmisperäinen epiteelituumorisolukan-ta) lisääntymiseen ja morfologiaan. Nämä kokeet suoritettiin muovisilla kudosviljelylevyillä, jotka sisälsivät 6x4 onttoa tilaa (kolot, joiden pohjapinta-ala oli 1,9 cm2).
Varastoliuos, joka sisälsi testiyhdistettä 10 mg/ml, valmistettiin Eagle MEM-väliaineeseen (valmistaja Serva GmbH Co., Heidelberg, Saksan Liittotasavalta). Määräerä varastoliuosta laimennettiin 10-kertaiseksi, saatu liuos laimennettiin 2-kertaiseksi ja sitten laimentamalla kahdesti ;viimeksi mainittu liuos 2-kertaiseksi valmistettiin testiyhdisteiden liuoksia, joissa oli asteittain pienempi konsentraatio (liuokset n:ot 1 - 5). Solut käsiteltiin 1 ml:11a liuosta, jolloin jokainen sisälsi aktiivista aineosaa seuraavissa konsentraatioissa:
Liuos Aktiivisen aineosan n:o_konsentraatio uq/ml 1 10.000 2 1.000 3 500 4 250 5 125 Käsittely kesti tunnin ajan, sitten viljelyt pestiin kahdesti puskuroidulla natriumkloridiliuoksella (fosfaatti-puskuroitu suolaliuos, seuraavassa PBS), sitten viljelyihin li s 94591 sättiin ravintoväliainetta. 24 tunnin kuluttua ja metanolil-la suoritetun kiinnittämisen jälkeen viljelyt värjättiin etanolisella Giemsa-liuoksella (valmistaja Reanal, Budapest, Unkari) ja solujen morfologiaa arvioitiin valomikroskoopil-la. Voitiin todeta, että testiyhdiste osoittautui toksiseksi ainoastaan yli 1000 yg/ml:n konsentraatiossa.
Virus-replikaatiota inhiboivaa vaikutusta tutkittiin Hep 2-soluilla yllä esitetyllä tavalla. HSV I-virusta käytettiin infektointiin. Viruksen konsentraatio oli n. 1000 PFU (plakkia muodostava yksikkö = plaque forming unit). Käytettiin liuoksia, jotka sisälsivät testiyhdistettä 1000, 500 ja vast. 250 yg/ml ja käsittelyä varten laimentamattomaan vi-russuspensioon lisättiin 0,1 ml liuosta. Seosta inkuboitiin 37eC:ssa tunnin ajan. Sitten solut käsiteltiin viruksella, jota oli esi-inkuboitu testiyhdisteen kanssa, ja sytopatolo-gisten muutosten (seuraavassa CP) muutoksia tarkkailtiin 7 päivän ajan. Voitiin todeta, että virus-replikaatio inhiboitiin suoraan testikoostumuksen 500 yg/ml:n tai 250 yg/ml:n annoksella: sytopatologisen annoksen (neg. log. CPD50) in-fektiivinen tiitteriarvo oli 1,75 - 2,04 laskettuna 0,1 ml:lie verrattuna käsittelemättömän kontrollivirusviljelyn neg. log. CPDso-arvoon, joka oli 4,5. Virus-inhibiition arvo ylittää kahdella suuruusluokalla kontrollin arvon. Samoissa olosuhteissa EPÄ ja DHA eivät omanneet mitään arvokasta virus- inhibiitiota ja itse lysiini inhiboi virus-replikaation määrään, joka oli ainoastaan n. yhden suuruusluokan korkeampi kuin kontrollin.
Vacciniavirus käsiteltiin myös in vitro-kokeessa, joka suoritettiin yllä esitetyllä tavalla. Testikoostumuksen vacci-: niaviruksessa mitattu infektiivinen tiitteriarvo (neg. log.
CPD50) oli 1,75 - 2,15 verrattuna käsittelemättömän kontrol-liviruksen arvoon 5,5, s.o. testikoostumuksella oli virusta inhiboiva vaikutus, joka oli kolme suuruusluokkaa vahvempi kuin kontrollin.
Ί-- e 94591
Keksinnön mukaisten koostumusten in vitro-vaikutusta immuunijärjestelmään tutkittiin aktivoimalla lymfosyyttejä poly-klonaalisilla mitogeeneillä. Lymfosyyttien blasti-transfor-maatiota tutkittiin siten, että lymfosyyttisolupopulaatio, joka oli valmistettu Fico Uromiro-gradientissa [Scand. J. Clin. Lab. Invest. 21, 97 (1968)], pipetoitiin laakapohjais-ten levyjen reikiin ja sitten kuhunkin rinnakkaisviljelyyn lisättiin 25 pg/ml Concanavaline A:ta (seuraavassa: Con A) (valmistaja Pharmacia, Uppsala, Ruotsi) ja sitten liuosta, joka sisälsi uusia keksinnön mukaisia koostumuksia 0,1, 1,0 tai vast. 10 yg/ml. Kontrollina käytettiin viljelyä, joka sisälsi 25 pg/ml Con A:ta ilman testikoostumusta. Levyt pidettiin ilman atmosfäärissä, joka sisälsi 5 % hiilidioksidia, 37°C:ssa 72 tunnin ajan ja sitten jokaiseen näytteeseen lisättiin 0,4 yCi ^H-tymidiiniä 64 tunnin kuluttua ennen viljelyn päättymistä. 72 tunnin kuluttua viljelyt suodatettiin lasisuodattimen läpi, suodokset laitettiin tuikekyvet-tiin ja radioaktiivisuus mitattiin 5 ml:ssa tolueeniliuosta käyttämällä beta-laskinlaitetta. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
l: 7 94591 n:o Yhdiste Aktiivisen aine- Laskuja/min Vaikutuksen osan konsentraa- cpm arviointi _tio ^g/g_ 1. Kontrolli 25 896912984 (Con A) 2. L-tyrosiini 0,1 1291512045 heikosti mer kittävä kasvu 1.0 1231312003 3. L-lysiini 0,1 1106311528 ei merkit tävä 1.0 1183311823 heikosti mer kittävä kasvu 4. ω-3-rasvahappo- 0,1 1233212235 ei merkit- seoksen (esim. 1 tävä koostumus)
Na-suola 1,0 1203911640 ei merkit tävä 5. Kontrolli 25 839612233 (Con A) 6. Esimerkin 5 0,1 1460511747 erittäin tuote merkittävä kasvu 1.0 1201012285 ei merkit tävä 7. Esimerkin 1 0,1 1608512063 erittäin tuote merkittävä • kasvu 1.0 1468111769 merkittävä kasvu 8. Esimerkin 3 0,1 1266111548 merkittävä tuote kasvu β 94591 « · 1.0 1242011452 merkittävä kasvu 9. Esimerkin 4 0,1 1192012005 merkittävä tuote kasvu 1.0 1224011950 merkittävä kasvu Näistä tutkimuksista nähdään, että keksinnön mukaiset koostumukset, etenkin monityydyttymättömien rasvahappojen seos, jota käytettiin yhdessä lysiinin ja tyrosiinin kanssa, tuottavat merkittävän testituloksen, s.o. niillä on voimakas immunostimuloiva vaikutus, kun taas itse keksinnön mukaisten testiaineiden erillisillä komponenteilla ei näyttänyt olevan mitään biologista vaikutusta tai niillä oli ainoastaan heikko biologinen vaikutus.
On edullista käyttää koostumuksen yhden komponentin muodostavien ω-3-tyydyttymättömien Cia-24_rasvahappojen lähtöaineena ennen kaikkea öljyjä, jotka voidaan saada pohjoisten merien kaloista, kuten lohesta, turskasta, sardiinista tai niiden maksasta, mutta voidaan käyttää myös öljyjä, jotka saadaan makean veden kaloista, ω-3-monityydyttymättömät rasvahapot saadaan yllä mainituista öljyistä käyttämällä tunnettua menetelmää [J. Am. Chem. Soc. 59, 117 (1982)]. Näillä :· rasvahapoilla on taipumus hapettua. Hapettumisen estämiseksi käytetään edullisesti antioksidantteja, kuten esim. E-vita-miinia.
Yllä mainitut aktiiviset aineosat voidaan muuntaa kapseleiksi, tableteiksi, rakeiksi tai muiksi tunnetuiksi farmaseut-*: tisiksi koostumuksiksi, jotka valmistetaan sinänsä tunnetul la tavalla.
Keksinnön mukaisen farmaseuttisen koostumuksen pääetuina voidaan mainita seuraavat: i 9 94591 a) Koostumuksen aktiivisten aineosien antiviraalista terapeuttista vaikutusta lisätään synergistisesti.
b) Sitä voidaan käyttää akuutteja virus-infektioita vastaan, etenkin herpes-virusinfektiossa infektion tukahduttamiseksi alkuvaiheessa.
c) Immunostimuloivan vaikutuksensa johdosta sitä voidaan käyttää edullisesti retro-viruksia, etenkin immuunikato-syndroomia (esim. AIDS) vastaan, jotka on indusoitu HTLV
III- ja HTLV IV-viruksilla.
d) Se sisältää yksinomaan luonnollisia aktiivisia aineita, jotka ovat olennaisia biologiselta kannalta. Siten sitä voidaan käyttää profylaktiseen, pitkäaikaiseen, parantavaan hoitoon virusinfektiovaaran esiintyessä samoin kuin immuuni-järjestelmän sairauksissa.
e) Se vaikuttaa myös sisäisesti. Siten yleisesti antiviraa-lisessa terapiassa käytetty epämukava ulkoinen käsittely voidaan välttää.
Keksinnön mukaisia koostumuksia havainnollistetaan lähemmin seuraavissa ei-rajoittavissa esimerkeissä.
Esimerkki 1 164 g (1 mooli) L-lysiini-monohydraattia ja 320 g (n. 1 moo li) ω-3-monotyydyttymätöntä rasvahapposeosta (sisältää 27,6 % EPÄ:ta ja 44,6 % DHA:ta) sekoitetaan huoneen lämpötilassa. Näin saatu homogeeninen seos täytetään käyttämällä tunnettua kapselointimenetelmää koviin gelatiinikapseleihin, joihin mahtuu 500 mg aktiivista aineosaa.
Esimerkki 2 155 g (1 mooli) L-histidiiniä ja 320 g (n. 1 mooli) ω-3-mo-nityydyttymätöntä rasvahapposeosta (sisältää 27,6 % EPÄ:ta ja 44,6 % DHA:ta) sekoitetaan keskenään. Muutoin noudatetaan esimerkin 1 menetelmää.
ίο . 94591
Esimerkki 3 41.0 g (0,25 moolia) L-lysiini-monohydraattia ja 320 g (n. 1 mooli) ω-3-monityydyttymätöntä rasvahapposeosta (sisältää n.
90.0 % EPÄ:ta ja 0,1 % E-vitamiinia) sekoitetaan keskenään, sitten noudatetaan esimerkin 1 menetelmää.
Esimerkki 4
Noudatetaan esimerkin 3 menetelmää sillä erotuksella, että käytetään 164 g (1 mooli) L-lysiini-monohydraattia ja moni-tyydyttymättömänä rasvahappona 328 g (1 mooli) dokosaheksee-nihappoa (DHA) [valmistaja Sigma Co., St. Louis, USA, luettelonumero D-6508 (1987)].
Esimerkki 5
Noudatetaan esimerkin 1 menetelmää sillä erotuksella, että käytetään 181 g (1,0 moolia) L-tyrosiiniä L-lysiinin sijasta.
Esimerkki 6
Noudatetaan esimerkin 1 menetelmää sillä erotuksella, että käytetään 120 g (1,0 moolia) L-treoniiniä L-lysiinin sijasta.
Esimerkki 7 • ·
Noudatetaan esimerkin 3 menetelmää sillä erotuksella, että käytetään 1,64 g (1 mooli) L-lysiini-monohydraattia ja 80 g (n. 0,25 moolia) ω-3-monityydyttymätöntä rasvahapposeosta (sisältää n. 90,0 % DHA:ta ja 0,1 % E-vitamiinia).
Esimerkki 8
Noudatetaan esimerkin 3 menetelmää sillä erotuksella, että käytetään 164 g (1 mooli) L-lysiini-monohydraattia ja moni-tyydyttymättömän rasvahapposeoksen sijasta 302 g (1 mooli) • · 11 94591 eikosapenteenihappoa (EPÄ) [valmistaja Sigma, St. Louis, USA, luettelonumero E-7006 (1987)].
Esimerkki 9
Noudatetaan esimerkin 1 menetelmää sillä erotuksella, että käytetään 132 g (1,0 mooli) L-ornitiiniä L-lysiinin sijasta.
Esimerkki 10
Noudatetaan esimerkin 3 menetelmää sillä erotuksella, että käytetään 33 g (0,25 moolia) L-ornitiiniä L-lysiinin sijasta.
Esimerkki 11
Noudatetaan esimerkin 4 menetelmää sillä erotuksella, että käytetään 132 g (1,0 moolia) L-ornitiiniä L-lysiinin sijasta.
Esimerkki 12
Noudatetaan esimerkin 1 menetelmää sillä erotuksella, että käytetään 133 g (1,0 moolia) L-asparagiinihappoa L-lysiinin sijasta.
Esimerkki 13 »
Noudatetaan esimerkin 1 menetelmää sillä erotuksella, että käytetään 211 g (1,0 moolia) L-arginiini-hydrokloridia L-lysiinin sijasta.
Esimerkki 14
Noudatetaan esimerkin 1 menetelmää sillä erotuksella, että käytetään 105 g (1,0 moolia) L-seriiniä L-lysiinin sijasta.
12 94591
Esimerkki 15
Noudatetaan esimerkin 1 menetelmää sillä erotuksella, että käytetään 145 g (1,0 moolia) L-glutamiinia L-lysiinin sijasta.
Esimerkki 16 Tablettien valmistus
Esimerkissä 1 valmistetusta koostumuksesta valmistetaan tabletteja, jotka sisältävät seuraavia komponentteja: esim. 1 mukaista koostumusta 500 mg laktoosia 120 mg tärkkelystä 63 mg polyvinyylipyrrolidonia 3,5 mg magnesiumstearaattia 3,5 mg
Haluttaessa tabletit voidaan päällystää sokeripäällysteellä , käyttämällä päällystyskonetta (= panning machine).
> · ·
Claims (4)
1. Menetelmä antiviraalisen ja immmunostimuloivan farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että sekoitetaan keskenään aktiivisina aineosina elävissä organismeissa esiintyviä aminohappoja ja/tai niiden johdannaisia, jotka sisältävät karboksyyliryhmän, joka on substituoitu C^-alkyyliryhmällä tai aminoryhmällä tai alkalimetalli-, maa-alkalimetalli tai ammoniumkationilla, tai näiden yhdisteiden hydraatteja ja/tai suoloja, ja yksi tai useampi, kala-öljystä valmistettava C18_24-omega-3-rasvahappo, valinnanvaraisesti yhdessä sellaisten kantoaineiden ja/tai lisäaineiden ja antioksidanttien kanssa, joita käytetään yleisesti farmaseuttisessa teollisuudessa, jolloin aminohapon ja rasvahapon (rasvahappojen) moolisuhde on 1:4...4:1.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aktiivisina aineosina käytetään eikosapentaeeni-happoa (EPÄ) ja L-lysiiniä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aktiivisina aineosina käytetään dokosaheksa-eenihappoa (DHA) ja L-lysiiniä.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu ·· siitä, että aktiivisina aineosina käytetään dokosaheksaeeni- happoa, eikosapentaeenihappoa ja L-lysiiniä. m 94591 14
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU881132A HU209973B (en) | 1988-03-09 | 1988-03-09 | Process for production of antiviral and immunstimular pharmaceutical composition |
| HU113288 | 1988-03-09 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI891145A0 FI891145A0 (fi) | 1989-03-09 |
| FI891145A FI891145A (fi) | 1989-09-10 |
| FI94591B FI94591B (fi) | 1995-06-30 |
| FI94591C true FI94591C (fi) | 1995-10-10 |
Family
ID=10952974
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI891145A FI94591C (fi) | 1988-03-09 | 1989-03-09 | Menetelmä antiviraalisten ja immunostimuloivien farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH01316316A (fi) |
| KR (1) | KR890014103A (fi) |
| BE (1) | BE1002890A3 (fi) |
| CA (1) | CA1334576C (fi) |
| CH (1) | CH678918A5 (fi) |
| DE (1) | DE3907649C2 (fi) |
| FI (1) | FI94591C (fi) |
| FR (1) | FR2628324B1 (fi) |
| GB (1) | GB2216418B (fi) |
| HU (1) | HU209973B (fi) |
| IT (1) | IT1229562B (fi) |
| LU (1) | LU87471A1 (fi) |
| NL (1) | NL8900574A (fi) |
| SE (1) | SE8900828L (fi) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU210122B (en) * | 1988-03-23 | 1995-02-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Process for production of composition against thromboembolytic conditions of circulating system and heart |
| JPH04279523A (ja) * | 1991-01-11 | 1992-10-05 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | 免疫賦活油脂加工品 |
| GB9304746D0 (en) * | 1993-03-09 | 1993-04-28 | Scotia Holdings Plc | Treatment of viral infections |
| CA2159116A1 (en) * | 1993-03-26 | 1994-10-13 | Constantin Romulus Dinu | Pharmaceutical composition for the treatment of certain viruses and autoimmune diseases and the procedure of its preparation |
| GB9318611D0 (en) * | 1993-09-08 | 1993-10-27 | Sandoz Nutrition Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| WO1995009622A1 (en) * | 1993-10-06 | 1995-04-13 | Peptide Technology Limited | Polyunsaturated fatty acids and uses thereof |
| IT1264987B1 (it) * | 1993-12-14 | 1996-10-17 | Prospa Bv | Sali di un acido grasso poliinsaturo e formulazioni farmaceutiche che li contengono |
| AUPM906594A0 (en) * | 1994-10-26 | 1994-11-17 | Peptide Technology Limited | Synthetic polyunsaturated fatty acid analogues |
| DE19503993A1 (de) * | 1995-02-08 | 1996-08-14 | Johann Friedrich Dr Med Desaga | Verwendung eines Produktes zur enteralen Versorgung mit Lebensmittelinhaltsstoffen oder Arzneimittelinhaltsstoffen |
| US5639858A (en) * | 1995-03-22 | 1997-06-17 | Tularik, Inc. | Human signal transducer and binding assays |
| AU5002196A (en) * | 1995-03-28 | 1996-10-16 | Novo Nordisk A/S | Immunosuppressive agents |
| HU227588B1 (hu) * | 2004-12-03 | 2011-09-28 | Sinnex Mueszaki Fejlesztoe Es Tanacsado Kft | Többszörösen telítetlen zsírsavak észtereit tartalmazó vírusellenes és immunstimuláns gyógyászati készítmény |
| RU2010129825A (ru) * | 2007-12-17 | 2012-01-27 | Юриверсити Оф Флорида Рисерч Фаундейшн, Инк. (Us) | Материалы и способы для лечения патологической пролиферации глазных сосудов |
| FR3031451B1 (fr) * | 2015-01-13 | 2018-03-23 | Greentech | Sel d'un triglyceride, preparation et utilisations |
| CA3025425A1 (en) * | 2016-05-25 | 2017-11-30 | Evonik Technochemie Gmbh | Tablets with high active ingredient content of omega-3 fatty acid amino acid salts |
| EP3248467A1 (de) * | 2016-05-25 | 2017-11-29 | Evonik Technochemie GmbH | Verfahren zur herstellung einer zusammensetzung enthaltend omega-3-fettsäure-l-lysin-salze |
| EP3648748A1 (en) | 2017-07-06 | 2020-05-13 | Evonik Operations GmbH | Enteric coated solid dosage form comprising omega-3 fatty acid amino acid salts |
| WO2019034698A1 (en) | 2017-08-15 | 2019-02-21 | Evonik Technochemie Gmbh | TABLET WITH HIGH ACTIVE INGREDIENT CONTENT OF OMEGA-3 FATTY ACID AMINO ACID SALTS |
| WO2021023857A1 (en) | 2019-08-08 | 2021-02-11 | Evonik Operations Gmbh | Solubility enhancement of poorly soluble actives |
| TW202120076A (zh) | 2019-08-08 | 2021-06-01 | 德商贏創運營有限公司 | 用於製造多不飽和脂肪酸鹽之下游製程 |
| DE102022003441A1 (de) | 2022-09-17 | 2024-03-28 | Jutta Ibrahim | Nahrungsergänzungsmittel Omega3 und essentielle Aminosäure(n) |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1256162A (en) * | 1968-08-16 | 1971-12-08 | Braun Fa B | Improvements in and relating to liquid products for intravenous administration |
| FR2215212B1 (fi) * | 1973-01-18 | 1976-03-05 | Seperic Ch | |
| FR2508797B1 (fr) * | 1981-07-03 | 1986-03-14 | Charles Chany | Medicament comprenant le produit de la reaction d'un acide carboxylique en c1 a c6 sur un amino-acide basique |
| GB2118437B (en) * | 1982-03-01 | 1984-12-12 | Efamol Ltd | Composition for treating alcoholism |
| US4513008A (en) * | 1982-07-30 | 1985-04-23 | The Vinoxen Company, Inc. | Virucidal compositions and therapy |
| DE3229956A1 (de) * | 1982-08-12 | 1984-02-16 | Erichsen, Friedrich Karl, Dr., 2351 Schillsdorf | Arzneimittel mit cytostatischer wirkung |
| DE3514328C1 (de) * | 1985-04-19 | 1986-09-11 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts, 6900 Heidelberg | Verwendung von L-Ornithin bei der selektiven Hemmung von cytotoxischen T-Lymphozyten-Effektorzellen |
| WO1988001861A1 (en) * | 1986-09-17 | 1988-03-24 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Nutritional support or therapy for individuals at risk or under treatment for atherosclerotic, vascular, cardiovascular, and/or thrombotic diseases |
| EP0310639B1 (en) * | 1987-02-20 | 1993-03-03 | Shriners Hospitals For Crippled Children | Omega-3 fatty acids in traumatic injury treatment |
| DE3726299A1 (de) * | 1987-06-26 | 1989-02-23 | Dietl Hans | Fettemulsion zur intravenoesen anwendung |
-
1988
- 1988-03-09 HU HU881132A patent/HU209973B/hu unknown
-
1989
- 1989-03-06 CH CH819/89A patent/CH678918A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-03-09 JP JP1055242A patent/JPH01316316A/ja active Pending
- 1989-03-09 IT IT8919704A patent/IT1229562B/it active
- 1989-03-09 BE BE8900254A patent/BE1002890A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-03-09 FR FR8903085A patent/FR2628324B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-09 SE SE8900828A patent/SE8900828L/xx not_active Application Discontinuation
- 1989-03-09 FI FI891145A patent/FI94591C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-03-09 NL NL8900574A patent/NL8900574A/nl not_active Application Discontinuation
- 1989-03-09 GB GB8905385A patent/GB2216418B/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-09 LU LU87471A patent/LU87471A1/fr unknown
- 1989-03-09 DE DE3907649A patent/DE3907649C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-09 CA CA000593270A patent/CA1334576C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-09 KR KR1019890002920A patent/KR890014103A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH678918A5 (fi) | 1991-11-29 |
| FR2628324A1 (fr) | 1989-09-15 |
| GB2216418A (en) | 1989-10-11 |
| CA1334576C (en) | 1995-02-28 |
| FI891145A0 (fi) | 1989-03-09 |
| BE1002890A3 (fr) | 1991-07-16 |
| KR890014103A (ko) | 1989-10-21 |
| HUT60432A (en) | 1992-09-28 |
| DE3907649A1 (de) | 1989-09-28 |
| SE8900828L (sv) | 1989-09-10 |
| JPH01316316A (ja) | 1989-12-21 |
| IT1229562B (it) | 1991-09-04 |
| NL8900574A (nl) | 1989-10-02 |
| HU209973B (en) | 1995-01-30 |
| GB2216418B (en) | 1991-12-11 |
| FI94591B (fi) | 1995-06-30 |
| IT8919704A0 (it) | 1989-03-09 |
| DE3907649C2 (de) | 1996-07-11 |
| FI891145A (fi) | 1989-09-10 |
| LU87471A1 (fr) | 1990-10-02 |
| GB8905385D0 (en) | 1989-04-19 |
| FR2628324B1 (fr) | 1994-05-27 |
| SE8900828D0 (sv) | 1989-03-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI94591C (fi) | Menetelmä antiviraalisten ja immunostimuloivien farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi | |
| FI93949B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten suolayhdisteiden valmistamiseksi | |
| JPH01121300A (ja) | 乳汁に由来するポリペプチド成長因子 | |
| LV12766A (lv) | Composition of l-dopa esters | |
| US5869714A (en) | Salts of omega-3-polyunsaturated fatty acids and pharmaceutical formulations containing them | |
| Ivanovska et al. | Influence of cinnamic acid on lymphocyte proliferation, cytokine release and Klebsiella infection in mice | |
| KR101263963B1 (ko) | 항바이러스 및 면역자극 해산 어류 오일 조성물 | |
| JP2000500447A (ja) | 胸腺ホルモン由来のペプチド複合体、その医薬用途およびそれを含有する組成物 | |
| SE8406555D0 (sv) | A process for obtaining ready-for-fertilization sexual products from sexually mature fish | |
| AU728539B2 (en) | Myelopeptides and their therapeutic use | |
| DE68907268D1 (de) | Verwendung von phytinsaeure als antidot gegen alkoholvergiftung. | |
| Funk et al. | Utilization of the L-and DL-isomers of α-keto-β-methylvaleric acid by rats and comparative efficacy of the keto analogs of branched-chain amino acids provided as ornithine, lysine and histidine salts | |
| Ash et al. | Impact of Nippostrongylus brasiliensis (Nematoda) on the serum albumin and amino acid concentrations of rats fed adequate or protein-deficient diets | |
| KR100346334B1 (ko) | 스코폴레틴으로 이루어진 염증 치료용 약제 조성물 | |
| FR2691153A1 (fr) | Dodécapeptides monomère et dimère, utilisation en tant qu'agents anti-mégacaryocytaires. | |
| KR20050119083A (ko) | 슈퍼옥사이드 디스뮤타제 및 선택적인 5-리폭시게나아제저해제를 포함하는 조성물 및 그 적용 방법 | |
| JPH04330095A (ja) | 生理活性ポリペプチド、その製造法および抗菌剤 | |
| WINITZ et al. | Chemically Defined Diets |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BIOREX KFT |