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PATENTANSPRÜCHE
1. Substituierte Aminosäuren der allgemeinen Formeln (I) und (XIII):
EMI1.1
in denen Rl eine Hydroxylgruppe oder einen niederen Alkoxyrest, R2 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder niederen Alkanoylrest, R3 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, und R4 ein Wasserstoffatom, eine Benzoylgruppe, einen niederen Alkanoylrest oder einen Rest der allgemeinen Formel:
:
EMI1.2
bedeutet, A ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder einen Hydrokyniederalkylrest, und B ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, Phenyl-, Phenylniederalkyl-, Hydroxyniederalkyl-, Hydroxyphenylniederalkyl-, Aminoniederalkyl-, Guanidinoniederalkyl-, Imidazolylniederalkyl-, Indolylniederalkyl-, Mercaptoniederalkyl-, Niederalkylmercaptoniederalkyl-, Carbamoylniederalkyl- oder Carboxyniederalkylrest darstellt, oder A und B zusammen einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel - (CH2)p - bedeuten, der mit dem Stickstoff- und Kohlenstoffatom, an das A und B gebunden sind, einen gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierten 5- oder 6gliedrigen Ring vervollständigt, X ein Sauerstoffoder Schwefelatom bedeutet, m den Wert 0, 1, 2, 3 oder 4, n den Wert 0 oder 1, und p den Wert 3 oder 4, sowie deren Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (II):
EMI1.3
in der Rl, R2, R3, R4, X, m und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben, sowie deren Salze.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (I), in der der Rest:
EMI1.4
einen von Glycin, Alanin, Leucin, Threonin, Phenylalanin, Lysin, Arginin, Glutamin, Histidin, Methionin, Serin, Cystein, Tyrosin, Valin, Asparagin, Glutaminsäure, Prolin, Hydroxyprolin, Phenylglycin, Tryptophan oder N-Methylphenylalanin abgeleiteten Rest bedeutet.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (I), in der A und B zusammen den Rest -(CH2)4- bedeuten und somit einen 6gliedrigen Ring vervollständigen.
5. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (I), in der Rl eine Hydroxylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder niederen Alkanoylrest, R3 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R4 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkanoyl- oder Benzoylrest, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, A ein Wasserstoffatom, B einen niederen Alkyl-, Guanidinoniederalkyl-, Aminoniederalkyl- oder Phenylniederalkylrest bedeutet, m den Wert 0 oder 1, und n den Wert 0 oder 1 hat.
6. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (I), in der R4 einen Rest der allgemeinen Formel:
EMI1.5
bedeutet.
7. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1, R2, R3, R4, X, m und n die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung haben.
8. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (I), in der X ein Sauerstoffatom bedeutet.
9. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (I), in der X ein Schwefelatom bedeutet.
10. Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel (II), in der R1 eine Hydroxylgruppe, R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom und X ein Schwefelatom bedeutet, und m und njeweils den Wert 1 haben.
11. Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel (II), in der Rl eine Hydroxylgruppe, R2, R, und R4 jeweils ein Wasserstoffatom und X ein Schwefelatom bedeutet, und m den Wert 0 und n den Wert 1 hat.
12. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (XIII), in der Rl eine Hydroxylgruppe und A und B zusammen die Gruppe - (CH2)3 - bedeuten.
Die Erfindung betrifft substituierte Acylderivate von Aminosäuren der allgemeinen Formel I:
EMI1.6
in der Rl eine Hydroxylgruppe oder einen niederen Alkoxyrest, R2 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder niederen Alkanoylrest, R3 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, und R4 ein Wasserstoffatom, eine Benzoylgruppe, einen niederen Alkanoylrest oder einen Rest der allgemeinen Formel:
:
EMI1.7
bedeutet, A ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder einen Hydroxyniederalkylrest, und B ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, Phenyl, Phenylniederalkyl-, Hydroxyniederalkyl-, Hydroxyphenylniederalkyl-, Aminoniederalkyl-, Guanidinoniederalkyl-, llmidazolylniederalkyl-, Indolylniederalkyl-, Mercaptoniederalkyl-, Niederalkylmercaptoniederalkyl-, Carbamoylniederalkyl- oder Carboxyniederalkylrest darstellt, oder A und B zusammen einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel - (CH2)p - bedeuten, der mit dem Stickstoff- und Kohlenstoffatom, an das A und B gebunden sind, einen gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierten 5- oder 6gliedrigen Ring vervollständigt, X ein Sauerstoffoder Schwefelatom bedeutet, m den Wert 0, 1, 2, 3 oder 4, n den Wert 0 oder 1, und p den Wert 3 oder 4 hat,
sowie deren Salze mit Säuren.
In der vorstehenden allgemeinen Formel I bedeuten die Sterne Asymmetriezentren.
Die Verbindungen der Erfindung weisen an den Seitenketten am Kohlenstoffatom in der B-Stellung zum Stickstoffatom substitutierte
Acylgruppen auf. Eine Seitenkette weist eine oder zwei schwefelhaltige Gruppen auf, während die andere Seitenkette eine sauerstoffoder schwefelhaltige Gruppe aufweist. Aufgrund ihrer Eigenschaften sind von den Verbindungen der allgemeinen Formel I bestimmte Untergruppen bevorzugt.
Allgemein bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, die von folgenden Aminosäuren abgeleitet sind oder deren Struktur einschliessen: Glycin, Alanin, Leucin, Threonin, Phenylalanin, Lysin, Arginin, Glutamin, Histidin, Methionin, Serin, Cystein, Tyrosin, Valin, Asparagin, Glutaminsäure, Prolin, Hydroxyprolin, Phenylglycin und Tryptophan.
Ferner sind Verbindungen der allgemeinen Formel I mit folgenden Bedeutungen bevorzugt:
R, bedeutet eine Hydroxylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder niederen Alkanoylrest (insbesondere ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Acetylgruppe), R3 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest (insbesondere ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe), R4 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkanoyl- oder Benzoylrest (insbesondere ein Wasserstoffatom oder die Acetylgruppe), X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, A ein Wasserstoffatom, B einen niederen Alkyl-, Guanidinoniederalkylrest (insbesondere die Guanidinopropylgruppe), Aminoniederalkylrest (insbesondere einen Amino-C3-C4-niederalkylrest) oder Phenylniederalkylrest (insbesondere die Phenylmethylgruppe), oder A und B vervollständigen einen 5- oder 6gliedrigen Ring, m hat den Wert 0 oder 1,
und n den Wert 0 oder 1. Vorzugsweise ist nur Alkylsubstituent R3 vorhanden. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, die sich von Prolin ableiten und der allgemeinen Formel II:
EMI2.1
entsprechen, wobei die einzelnen Symbole die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
Unter dem Ausdruck niederer Alkylrest sind beliebige geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen von Methyl bis Heptyl zu verstehen, beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- und Isopentylgruppe.
Eine entsprechende Bedeutung weisen die niederen Alkoxyreste auf, bei denen zusätzlich eine Bindung an Sauerstoff vorliegt. Beispiele dafür sind die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy- und tert.-Butoxygruppe. Von den vorgenannten Resten sind solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und insbesondere solche mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bevorzugt. Ein bevorzugter Phenylniederalkylrest ist die Phenylmethylgruppe. Als niedere Alkoxygruppen sind die Methoxy- und tert.-Butoxygruppe besonders bevorzugt. Unter den niederen Alkanoylresten sind vorzugsweise Acylreste von niederen Fettsäuren mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen zu verstehen. Beispiele dafür sind die Acetyl-, Propionylund Butyrylgruppe. Die Acetylgruppe wird besonders bevorzugt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und die bevorzugten Untergruppen lassen sich nach verschiedenen Verfahren herstellen.
Gemäss einem bevorzugten Verfahren wird eine Aminosäure der allgemeinen Formel III:
EMI2.2
in der A, B und Rl die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Säure der allgemeinen Formel IV:
EMI2.3
in der R2, R3, R4, X, m und n die vorstehende Bedeutung haben, acyliert. Dazu wird ein an sich übliches Verfahren angewendet, bei dem die Säure der allgemeinen Formel IV vor der Umsetzung mit der Aminosäure der allgemeinen Formel III aktiviert wird, beispielsweise durch Bildung eines gemischten Anhydrids, symmetrischen Anhydrids, Säurechlorids, aktiven Esters, durch Verwendung von Woodward-Reagenz K, N,N'-Carbonylbisimidazol, EEDQ (N Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydrochinolin) od. dgl. Ein Überblick über derartige Methoden findet sich in Houben-Weyl, "Me- thoden der organischen Chemie", Bd.
XV, Teile 1 und 2 (1974).
Wenn man als Produkt einen Ester erhält, beispielsweise wenn R, die tert.-Butoxygruppe bedeutet, lässt sich dieser Ester in die freie Carboxylgruppe überführen, indem man ihn mit Trifluoressigsäure und Anisol und anschliessend mit einer Base, wie Natriumhydrogencarbonat, behandelt. Umgekehrt kann die freie Säure nach üblichen Verfahren verestert werden.
Die Säuren der allgemeinen Formel IV, in der n den Wert 1 hat, lassen sich nach verschiedenen Verfahren synthetisieren. Ein bevorzugtes Verfahren besteht in der Addition von Thiolessigsäure an eine substituierte Acrylsäure der allgemeinen Formel V:
EMI2.4
Wenn n den Wert 0 hat, lassen sich die Säuren der allgemeinen Formel IV durch Umsetzung eines a-Halogenderivats der allgemeinen Formel VI:
EMI2.5
mit einer Thiolessigsäure oder Thiobenzoesäure herstellen, wobei man eine Säure der allgemeinen Formel VII:
EMI2.6
in der R6 einen niederen Alkylrest, vorzugsweise die Methylgruppe, oder einen Phenylrest bedeutet.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der n den Wert 0 hat, besteht in der Acylierung einer Aminosäure der allgemeinen Formel III mit einer Säure der allgemeinen Formel VI unter anschliessender Verdrängung mit Thiolessigsäure oder Thiobenzoesäure.
Die Disulfide der allgemeinen Formel I, in der R4 einen Rest der allgemeinen Formel:
EMI2.7
bedeutet, erhält man durch Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII:
EMI2.8
beispielsweise mit einer alkoholischen Jodlösung.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Säuren der allgemeinen Formel IV besteht in der Umsetzung eines Halogenderivats der allgemeinen Formel IX:
EMI3.1
oder der allgemeinen Formel X:
EMI3.2
mit Thiolessigsäure oder p-Methoxybenzylmercaptan unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel XI:
EMI3.3
bzw. einer Verbindung der allgemeinen Formel XII:
EMI3.4
wobei R, einen niederen Alkanoylrest, beispielsweise die Acetylgruppe oder den Rest
EMI3.5
bedeutet. Nach der Kupplungsreaktion der Säuren der allgemeinen Formel XI oder XII an die Aminosäure der allgemeinen Formel III wird der niedere Alkanoylrest durch Ammonolyse, beispielsweise mit konzentriertem Ammoniak, und die
EMI3.6
-Gruppe durch Acidolyse, beispielsweise mit Trifluormethansulfonsäure, entfernt.
Gegenstand der Erfindung sind auch intramolekulare Disulfide, wobei die beiden Schwefelatome, wenn X ein Schwefelatom bedeutet, einen Dithiolanring bilden. Diese Verbindungen weisen die allgemeine Formel XIII:
EMI3.7
auf, in der R1, A und B die vorstehende Bedeutung haben. Diese Verbindungen lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel III auf die vorstehend beschriebene Weise mit 1,2-Dithiolan-4-carbonsäure acyliert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I haben 2 oder 3 asymmetrische Kohlenstoffatome, die, wie vorstehend erwähnt, in der eingangs angegebenen Formel durch Sterne gekennzeichnet sind.
Diese Verbindungen existieren demgemäss in diastereoisomeren Formen oder als racemische Gemische. Sämtliche dieser Formen fallen unter den Gegenstand der Erfindung. Die vorstehend erwähnten Synthesen können unter Verwendung der Racemate oder eines der Enantiomeren als Ausgangsprodukte durchgeführt werden. Bei der Verwendung eines racemischen Ausgangsmaterials können die im Produkt enthaltenen Stereoisomeren nach üblichen chromatographischen Verfahren oder durch übliche fraktionierende Kristallisation getrennt werden. Im allgemeinen wird das in bezug auf das Kohlenstoffatom der Aminosäure L-Isomere bevorzugt.
Die Verbindungen der Erfindung bilden mit verschiedenen anorganischen und organischen Basen Salze, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind. Beispiele für derartige Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie die bevorzugten Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie Calcium und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen, wie Dicyclohexylaminsalze, Benzathine, N Methyl-D-glucamine, Hydrabaminsalze und Salze mit Aminosäuren, wie Arginin und Lysin. Bevorzugt werden die nicht toxischen, physiologisch verträglichen Salze, wenngleich auch die anderen Salze wertvolle Produkte darstellen, beispielsweise bei der Isolierung oder Reinigung der Produkte.
Die Salze werden auf an sich übliche Weise durch Umsetzung der freien Säuren mit einem oder mehreren Äquivalenten einer entsprechenden Base, die das gewünschte Kation liefert, in einem Lösungsmittel oder einem Medium, in dem das Salz unlöslich ist, oder in Wasser unter anschliessender Entfernung des Wassers durch Gefriertrocknen hergestellt. Durch Neutralisation der Salze mit einer unlöslichen Säure, beispielsweise einem Kationenaustauscherharz in der Wasserstofform, beispielsweise das Polystyrolsulfonsäureharz Dowex 50 (vgl. Mikes, ,,Laboratory Handbook of Chromatographic Methods", Van Nostrand, 1961, S. 256), oder mit einer wässerigen Säure und Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, wie Essigsäureäthylester oder Dichlormethan, erhält man die freien Säuren, worauf gegebenenfalls andere Salze hergestellt werden können.
Weitere experimentelle Details ergeben sich aus den nachstehenden Beispielen, die auch als Modelle für die Herstellung von anderen Verbindungen der Erfindung dienen.
Die Verbindungen der Erfindung, d.h. der allgemeinen Formeln I sowie XIII, hemmen die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I in Angiotensin II. Sie sind daher wertvolle Wirkstoffe zur Senkung oder Behebung von durch Angiotensin bedingter Hypertension. Durch die Einwirkung des Enzyms Renin auf Angiotensinogen, ein Pseudoglobulin im Blutplasma, wird Angiotensin I gebildet.
Angiotensin I wird durch das Angiotensin Converting Enzyme (ACE) zu Angiotensin II umgewandelt.
Das letztgenannte Produkt ist eine aktive Pressorsubstanz, die bei verschiedenen Arten von Hypertension bei verschiedenen Arten von Säugetieren, wie beim Menschen sowie bei Ratten und Hunden, als Verursacher verwickelt sind. Die Verbindungen der Erfindung wirken in die Reaktionsfolge Angiotensinogen I Angiotensin 1 Angiotensin II ein, indem sie das Angiotensin Converting Enzyme hemmen und die Bildung der Pressorsubstanz Angiotensin II vermindern oder ganz unterdrücken.
Die Hemmung des Angiotensin Converting Enzyme durch die Verbindungen der allgemeinen Formeln I sowie XIII kann in vitro mit isoliertem Angiotensin Converting Enzyme aus Kaninchenlungen gemäss dem Verfahren von Cushman und Cheung [vgl.
"Biochem. Pharmacol.", Bd. 20 (1971), S. 1637] und mit isoliertem glatten Muskel [vgl. I. O'Keefe und Mitarb., "Federation Proc.",
Bd. 31 (1972), S. 511] gemessen werden. Dabei zeigen die Verbindungen der Erfindung eine starke Hemmwirkung auf die kontrahie rende Aktivität von Angiotensin I und eine potenzierende Wirkung auf die kontrahierende Aktivität von Bradykinin.
Durch eine Verabfolgung von Präparaten mit einem Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen der allgemeinen Formel I oder
XIII bzw. deren physiologisch verträglichen Salzen an Patienten oder Säugetiere mit Hochdruck wird die angiotensinabhängige Hy pertension verringert. Dabei sind zur Blutdrucksenkung Einzeldosen oder vorzugsweise 2- bis 4fach unterteilte tägliche Dosen auf der
Basis von etwa 5 bis 1000 mg und vorzugsweise etwa 10 bis 500 mg/ kg/d geeignet. Die von S.L. Engel, T.R. Schaeffer, M.H. Waugh und
B. Rubin, ,,Proc. Soc. Exp. Biol. Med.", Bd. 143 (1973), S. 483, be schriebenen Tierversuche geben dafür wertvolle Anhaltspunkte.
Vorzugsweise werden die Präparate oral verabfolgt. Es kann auch eine parenterale Verabfolgung, beispielsweise auf subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder intraperitonealem Weg erfol gen.
Die Verbindung der Erfindung können zur oralen Verabfolgung zu Arzneipräparaten, wie Tabletten, Kapseln oder Elixieren oder zur parenteralen Verabfolgung zu sterilen Lösungen oder Suspensionen verarbeitet werden. Dazu werden etwa 10 bis 500 mg einer Verbindung oder eines Gemisches aus Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren physiologisch verträgliche Salze mit einem physiologisch verträglichen Trägerstoff, Verdünnungsmittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisator, Aromastoff od. dgl. nach üblicher pharmakologischer Praxis zu den jeweiligen Dosiseinheiten verarbeitet. Die Wirkstoffmenge in diesen Präparaten wird so gewählt, dass eine geeignete Dosierung innerhalb des vorstehend angegebenen Bereichs erzielt wird.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1:
2- (Acetylthiomethyl)-3- (acetylthio)propansäure
Eine Lösung von 3,36 g (40 mmol) Thiolessigsäure in 40 ml 1N- Kaliumhydroxidlösung wird tropfenweise zu einer Lösung von 2 Brommethyl-3-brompropansäure in 20 ml 1N-Kaliumhydroxid- lösung gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, sodann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in das Dicyclohexylammoniumsalz vom Fp. 116 bis 118ob übergeführt. Das Salz wird durch Verteilung zwischen Essigsäureäthylester und 1 Oprozentiger Kaliumhydrogensulfatlösung wieder in die freie Säure 2-(Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)propansäure zurückverwandelt.
Beispiel 2: 1-J (2-A cetylthiomethyl) -3- (acetylthio)propanoyl]-L-prolin- tert .-butylester
2,36 g 2.(Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)propansäure werden zu einer in einem Eisbad gekühlten Lösung von 1,71 g L-Prolin-tert. Butylester, 1,35 g Hydroxybenzotriazol und 2,06 g Dicyclohexylcarbodiimid in 15 ml Dichlormethan gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abfiltrieren des Dicyclohexylharnstoffs wird das Filtrat bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 3,7 g 1 -[(2-Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)propanoyl]-L- prolin-tert.-butylester als schweres Öl vom RrWert 0,7 (Kieselgel, Benzol/Essigsäure 7:1).
Beispiel 3: J-f (2-A cetylthiomethyl) -3- (acetylthio)propanoylj-L-prolin
A) 2,7 g 1 -[(2-Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)propanoylj-L- prolin-tert.-butylester werden in einem Gemisch aus Trifluoressigsäure und Anisol gelöst. Das Gemisch wird 1 h bei Raumtemperatur aufbewahrt. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Diese wässerige Lösung wird mit Essigsäureäthylester extrahiert, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureäthylester rückextrahiert. Diese zweite organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an einer mit Kieselgel gepackten Säule unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol und Essigsäure (7:1) chromatographiert.
Die das gewünschte Material enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Man erhält 1,3 g 1-[(2-Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)propanoyl]-L-prolin als Öl vom RfWert 0,3 (Kieselgel, Benzol/Essigsäure 75:25).
B) Eine Lösung von 1,44 g L-Prolin und 2,7 g Natriumcarbonat in 25 ml Wasser wird auf einem Eisbad mit 3,9 g 2-(Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)propansäurechlorid (hergestellt aus 2-(Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)propansäure und Thionylchlorid) versetzt.
Das Gemisch wird 2 h bei Raumtemperatur heftig gerührt. Nach Extraktion mit Essigsäureäthylester wird die wässerige Phase angesäuert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das als Rückstand erhaltene 1 -[(2-Acetylthiomethyl)-3 -(acetylthio)propanoyl]-L-prolin wird gemäss dem unter A angegebenen Verfahren chromatographiert.
Beispiel 4:
1- (2-Mercaptomethyl-3-mercaptopropanoyl) -L-prolin
1,2 g 1-[(2-Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)propanoyl]-L-prolin werden unter Argon in einem Gemisch aus 12 ml Wasser und 12 ml konzentriertem Ammoniak gelöst. Nach 20 min wird das Gemisch mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das als kristalliner Niederschlag ausgefallene 1 -(2-Mercaptomethyl-3-mercaptopropanoyl)-L- prolin wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 0,63 g Produkt vom Fp. 138 bis 140 C.
Beispiel 5:
2,3- (Diacetylthio)propansäure
Man verfährt wie in Beispiel 1 und verwendet 2,3-Dibrompropansäure anstelle von 2-Brommethyl-3-brompropansäure. Man erhält 2,3-(Diacetylthio)propansäure in Form eines Öls von RrWert 0,4 (Kieselgel, Benzol/Essigsäure 7:1).
Beispiel 6:
1-[2,3- (Diacetylthio)propanoylj-L-prolin-tert.-butylester
Man verfährt wie in Beispiel 2, verwendet aber 2,3-(Diacetylthio)propansäure anstelle von 2-(Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)propansäure. Man erhält 1 -[2,3-(Diacetylthio)propanoyl]-L-prolin- tert.-butylester in Form eines Öls vom Rf-Wert 0,5 (Kieselgel, Chloroform/Methan 98:2).
Beispiel 7:
1-[2,3- (Diacetylthio)propanoylj-L-prolin
Man verfährt wie in Beispiel 3 A, verwendet aber 1-[2,3- (Diacetylthio)propanoyl]-L-prolin-tert.-butylester anstelle von 1-[(2 Acetylthiomethyl)-3-acetylthiopropanoyl]-L-prolin-tert.-butylester.
Man erhält 1 -[2,3-(Diatecylthio)propanoyl]-L-prolin vom Rf-Wert 0,45 (Kieselgel, Benzol/Essigsäure 75:25).
Beispiel 8:
1- (2,3-Dimercaptopropanoyl)-L-prolin
Man verfährt wie in Beispiel 4, verwendet aber 1-[2,3- (Diacetylthio)propanoyl]-L-prolin anstelle von 1 -[(2-Acetylthio- methyl)-3-(acetylthio)propanoyl]-L-prolin. Man erhält 1-(2,3 Dimercaptopropanoyl)-L-prolin. Dieses Produkt wird nach Ansäuerung des Reaktionsgemisches durch Extraktion mit Essigsäureäthylester in Form eines Öls vom Rf-Wert 0,43 (Kieselgel, kein Indikator, Benzol/Essigsäure 75:25) gewonnen.
Beispiel 9:
2-Brom-3- (4-methoxybenzylmercapto)propansäure
Verwendet man im Verfahren von N. Izumiya, "Chemical Abstracts", Bd. 47, 3236, 3-(4-Methoxybenzyl)cystein anstelle von S- Benzylcystein, so erhält man 2-Brom-3-(4-methoxybenzylmercapto)propansäure.
Beispiel 10:
3- (4-Methoxybenzylmercapto)-2- (methylthio)propansäure
Eine Lösung von 15 g 2-Brom-3-(4-methoxybenzylmercapto)propansäure, 3 g Methylmercaptan und 4,6 g Natriumhydroxid in 25 ml 95prozentigem Äthanol wird 12 h unter Rückfluss erwärmt.
Das Natriumbromid wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 3-(4-Methoxybenzylmercapto)-2-(methylthio)propansäure.
Beispiel 11:
1-[3- (4-Methoxybenzylmercapto) -2- (methylthioJpropanoy¯I-L- prolln-tert.-bt±tylester
Man verfährt wie in Beispiel 2, verwendet aber 3-(4-Methoxybenzylmercapto)-2-(methylthio)propansäure anstelle von 2-(Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)propansäure. Man erhält 1-[3-(4-Methoxy- benzylmercapto)-2-(methylthio)propanoyl]-L-prolin-tert.-butylester.
Beispiel 12:
1-[3-Mercapto- (2-methylthio) propanoyll-L-prolin
0,5 g 1 -[3-(4-Methoxybenzylmercapto)-2-(methylthio)- propanoyl]-L-prolin-tert.-butylester werden unter Argon in einem Eisbad in einem Gemisch aus 2 ml Dichlormethan und 1,1 ml Anisol gelöst. Nach Zugabe von 1 g Trifluormethansulfonsäure wird das Gemisch 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Der nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird zwischen Wasser und Essigsäureäthylester verteilt.
Die organische Phase wird 6mal mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 1-[3-Mercapto-2-(methylthio)propanoyl]-L-prolin.
Beispiel 13: thyl-2-methylthiomethylacrylat
Eine Lösung von 4,8 g Methylmercaptan und 2,3 g Natrium in 75 ml wasserfreiem Äthanol wird tropfenweise zu einer Lösung von
19,3 g Äthyl-2-brommethylacrylat in 25 ml Äthanol gegeben. Nach 2 h wird mit 400 ml Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält Äthyl-2-methylthiomethylacrylat.
Beispiel 14: (2-Methylthiornethyl)acrylsäure
5 g Äthyl-2-methylthioacrylat werden 1 h mit 100 ml 1 Oprozentiger Schwefelsäure auf 80 C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die wässerige Phase mit Essigsäureäthylester extrahiert.
Man erhält (2-Methylthiomethyl)acrylsäure.
Beispiel 15
3- (Acetylthio)-2-(methylthiomethyl)propansäure
Ein Gemisch aus 5,5 g 2-(Methylthiomethyl)acrylsäure und 5 ml Thiolessigsäure wird auf einem Dampfbad erwärmt, bis das NMR Spektrum das Verschwinden des Vinylprotons anzeigt. Sodann wird das Gemisch zur Entfernung von überschüssiger Thiolessigsäure eingeengt. Man erhält 3-(Acetylthio)-2-(methylthiomethyl)propansäure.
Beispiel 16 1-J (3-A cetylthio) -2- methylthiomethyl)propanoyl7-L-prolin
Eine Lösung von 1,44 g L-Prolin und 2,7 g Natriumcarbonat in
25 ml Wasser wird auf einem Eisbad mit 3,6 g 3-(Acetylthio)-2 (methylthiomethyl)propansäurechlorid (hergestellt aus der Säure von Beispiel 15 und Thionylchlorid) versetzt. Das Gemisch wird 2 h heftig bei Raumtemperatur gerührt. Nach Extraktion mit Essig säureäthylester wird die wässerige Phase angesäuert und mit Essig säureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 1-[(3-
Acetylthio)-2-(methylthiomethyl)propanoyl]-L-prolin.
Beispiel 17 1-J3-Mercapto-2- (inethylthiomethyl)propanoyll-L-prolin
1,2 g 1-[3-(Acetylthio)-2-(methylthiomethyl)propanoyl]-L-prolin werden unter Argon in einem Gemisch aus 12 ml Wasser und 12 ml konzentriertem Ammoniak gelöst. Nach 20 min wird das Reaktions gemisch angesäuert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 1 -[3-Mercapto-2-(methylthiomethyl)propanoyl]-L-prolin.
Beispiel 18: 2-Acetoxymethyl-3- (acetylthio)propansäure
A) Man verfährt wie in Beispiel 15, verwendet aber 2-(Acetoxymethyl)acrylsäure [vgl. "J. Org. Chem.", Bd. 28 (1963), S. 2835] anstelle von 2-(Methylthiomethyl)acrylsäure. Man erhält 2-Acetoxy methyl-3-(acetylthio)propansäure..
B) Man verfährt wie in Beispiel 15, verwendet aber 2-(Hydroxymethyl)acrylsäure [vgl. ,,J. Org. Chem.", Bd. 28 (1963), S. 2835] anstelle von 2-(Methylthiomethyl)acrylsäure. Das erhaltene Produkt wird mit Essigsäureanhydrid acetyliert. Man erhält 2-Hydroxymethyl-3-(acetylthio)propansäure und 2-Acetoxymethyl-3 (acetylthio)propansäure.
Beispiel 19 1-[(2-Acetoxymethyl)-3- (acetylthio) propanoyll-L-prolin
Man verfährt wie in Beispiel 16, verwendet aber 2-(Acetoxymethyl)-3-(acetylthio)propansäure anstelle von 3-Acetylthio-2methylthiomethylpropansäure. Man erhält 1-[(2-Acetoxymethyl)-3- (acetylthio)propanoyl]-L-prolin.
Beispiel 20:
1- (2-Hydroxy-3-mercaptopropanoyl) -L-prolin
1,5 g 1-[2-Acetoxymethyl-3-(acetylthio)propanoyl]-L-prolin werden unter Argon in einem Gemisch aus 12 ml Wasser und 12 ml konzentriertem Ammoniak gelöst. Nach 1 h wird das Reaktionsgemisch in etwa zur Trockne eingedampft und mit Wasser verdünnt.
Die erhaltene Lösung wird auf eine mit dem Kationenaustauscherharz Dowex 50 in der Wasserstofform gepackte Säule aufgesetzt.
Das wässerige Eluat wird auf ein geringes Volumen eingeengt und gefriergetrocknet. Man erhält 1 -(2-Hydroxymethyl)-3-(mercapto- propanoyl)-L-prolin.
Beispiel 21: 2-Acetylthiometllyl-S-oxo-6-methylheptansäure
Man verfährt wie in Beispiel 15, verwendet aber 2-Methylen-5oxo-6-methylheptansäure [vgl. ,,Agr. Biol. Chem.", Bd. 37 (1973), S. 2365] anstelle von (2-Methylthiomethyl)acrylsäure. Man erhält 2 Acetylthiomethyl-5-oxo-6-methylheptansäure.
Beispiel 22: 1-f (2-Acetylllzinmethyl) -5-oxo-6-methylüeptanoyll-L-prnlln- tert.-butylester
Man verfährt wie in Beispiel 2, verwendet aber 2-Acetylthiomethyl-5-oxo-6-methylheptansäure anstelle von 2-(Acetylthiomethyl)3-acetylthiopropansäure. Man erhält 1-[(2-Acetylthiomethyl)-5-oxo- 6-methylheptanoyl]-L-prolin-tert.-butylester.
Beispiel 23: 1-[ (2-Acetyl'hiomethyi)-5-oxo-6-methylüeptanoyl'-Lprnhn
Man verfährt wie in Beispiel 3, verwendet aber 1-[(2-Acetylthio methyl)-5-oxo-6-methylheptanoylj-L-prolin-tert.-butylester anstelle von 1 -[(2-Acetylthiomeffiyi)-3-ncetylthiopropanoyU-L-prohn-tert.- butylester. Man erhält 1 -[(2-Acetylthiomethyl)-5-oxo-6-methylhep- tanoyl]-L-prolin.
Beispiel 24: 1-f (2-Acetyl'i3iornedi) -5-hydroxy-6-methylheptanoyl]-L-prolin
1,5 g 1-[(2-Acetylthiomethyl)-5-oxo-6-methylheptanoyl]-L-prolin werden in 10 ml kaltem Methanol gelöst und mit 0,12 g Natrium borhydrid versetzt. Nach 2 h wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml
Wasser verdünnt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit
Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird getrock net und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 1 -[(2-Acetylthiomethyl)-5-hydroxy-6-methylheptanoyl]-L- prolin.
Beispiel 25:
1- (2-Mercaptomethyl-S-hydroxy-6-methylheptanoyl)-L-prolin
Man verfährt wie in Beispiel 17, verwendet aber l-[(2-Acetylthio- methyl)-5-hydroxy-6-methylheptanoyl]-L-prolin anstelle von 1-[3 Acetylthio-2-(methylthiomethyl)propanoyl]-L-prolin. Man erhält 1 (2-Mercaptomethyl-5-hydroxy-6-methylheptanoyl)-L-prolin.
Beispiel 26:
1- (2-Benzoylthio-3-niethoxybutanoyl) -L-prolin
Eine Lösung von 5,75 g L-Prolin in 50 ml 1N-Natriumhydroxid- lösung wird in einem Eisbad gekühlt und unter heftigem Rühren mit 25 ml 2N-Natriumhydroxidlösung und 10,7 g 2-Brom-3-methoxybuttersäurechlorid [hergestellt aus 2-Brom-3-methoxybuttersäure [vgl. "J. Am. Chem. Soc.", Bd. 71(1949), S. 1096] und Thionylchlorid] versetzt. Nach 3 h werden 7,5 g Benzoesäure und 4,8 g Kaliumcarbonat zugegeben. Sodann wird das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch angesäuert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an einer mit Kieselgel gepackten Säule unter Verwendung von Benzol und Essigsäure chromatographiert.
Man erhält l-(2-Benzoylthio-3- methoxybutanoyl)-L-prolin Beispiel 27:
1- (2-Mercapto-3-methoxybutanoyl) -L-prolin
Man verfährt wie in Beispiel 17, verwendet aber l-(2-Benzoylthio-3-methoxybutanoyl)-L-prolin anstelle von 1 -[3-Acetylthio-2- (methylthiomethyl)propanoyl]prolin. Man erhält 1-(2-Mercapto-3methoxybutanoyl)-L-prolin.
Beispiel 28:
1-[2-Benzoylthio-3- (methylthio)propanoyl]-L-prolin
Man verfährt wie in Beispiel 26, verwendet aber 2-Brom-3 (methylthio)propansäure (vgl. ,,Chemical Abstracts", Bd. 47, 3236) anstelle von 2-Brom-3-methoxybuttersäure. Man erhält 1 -[2-Ben- zoylthio-3-(methylthio)propanoyl]-L-prolin .
Beispiel 29: 1-[2-Mercapto-3- (methylthio)propanoylj-L-prolin
Man verfährt wie in Beispiel 17, verwendet aber l-[2-Benzoyl- thio-3-(methylthio)propanoyl]-L-prolin anstelle von 1 -[3-Acetylthio- 2-(methylthiomethyl)propanoyl]-L-prolin. Man erhält 1-[2-Mer- capto-3-(methylthio)propanoyl]-L-prolin.
Beispiel 30: 1,1'-fDithiohis-[ (2-methylthioinethyl) -3-propanoyljjbis-
L-prolin
2,0 g 1 -[3-Mercapto-2-(methylthiomethyl)propanoylj-L-prolin werden in 40 ml 0,5N-Natriumhydroxidlösung gelöst. Sodann wird eine äthanolische Jodlösung bis zur beständigen Gelbfärbung zugesetzt, wobei der pH-Wert durch sorgfältige Zugabe von 1N-Na- triumhydroxidlösung im Bereich von 5 bis 7 gehalten wird. Die gelbe Farbe wird durch Zusatz einer geringen Menge Natriumthiosulfat beseitigt. Nach Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure wird die wässerige Phase mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 1,1 -[Dithiobis-[(2-methylthiomethyl)-3-propanoyl]]bis-L-prolin.
Beispiel 31: 1, 1'-fDithiobis- (2-hydroxymethyl-3-propanoyl) ]bis-L-prolin
Man verfährt wie in Beispiel 30, verwendet aber 1-(2-Hydroxymethyl-3-mercaptopropanoyl)-L-prolin anstelle von 1 -[3-Mercapto- 2-(methylthiomethyl)propanoyl]-L-prolin. Man erhält l,l'-[Dithio- bis-(2-hydroxymethyl-3-propanoyl)]bis-L-prolin.
Beispiel 32: I-(2-Mercaplomethyl-3-mercaptopropanoyll
Man verfährt wie in Beispiel 2, verwendet aber Pipecolinsäuretert.-butylester anstelle von L-Prolin-tert.-butylester. Das Produkt wird anschliessend den Verfahren von Beispiel 3 und 4 unterworfen.
Man erhält 1 -[(2-Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)propanoy- pipecolinsäure-tert.-butylester, 1 -[(2-Acetylthiomethyl)-3-(acetyl- thio)propanoyl]pipecolinsäure und 1-(2-Mercaptomethyl-3-mer- captopropanoyl)pipecolinsäure.
Beispiel 33: 1- (2.Hydroxytnethyl-3-mercaptopropanoyl)prpecolinsäure
Man verfährt wie in Beispiel 19, verwendet aber Pipecolinsäure anstelle von L-Prolin und unterwirft dann das Produkt dem Verfahren von Beispiel 20. Man erhält 1-[2-Acetoxymethyl-3-(acetylthio)propanoyl]pipecolinsäure und 1 -(2-Hydroxymethyl-3-mercaptopro- panoyl)pipecolinsäure.
Beispiel 34: N-f(2-Mercaptomethyl) -3-rnercaptoprepanoyll-L4eucin
Man verfährt wie in Beispiel 3 B, verwendet aber L-Leucin anstelle von L-Prolin und unterwirft dann das Produkt dem Verfahren von Beispiel 4. Man erhält 1-[(2-Acetylthiomethyl)-3-acetylthiopro- panoyl]-L-leucin und 1 -[(2-Mercaptomethyl)-3-mercaptopropanoyl]- L-leucin.
Beispiel 35: N-[ (2-Mercaptomethyl) -3-mercaptopropanoyl7-L-phenylalanin
Man verfährt wie in Beispiel 3 B, verwendet aber L-Phenylalanin anstelle von L-Prolin und unterwirft dann das Produkt dem Verfahren von Beispiel 4. Man erhält 1 -[(2-Acetylthiomethyl)-3-acetylthio- propanoyl]-L-phenylalanin und 1-[(2-Mercaptomethyl)-3- mercaptopropanoyl]-L-phenylalanin.
Beispiel 36: Naf (2-Acetylthiomerhyl) -3- (acetylthio)propanoylJ-L-arginin
8,7 g L-Arginin werden in 50 ml IN wässeriger Natriumhydroxidlösung gelöst. Die Lösung wird unter Rühren in einem Eisbad gekühlt. Sodann werden 25 ml 2N-Natriumhydroxidlösung und hierauf 15,6 g 2-(Acetylthiomethyl)-3-acetylthiopropansäurechlorid zugesetzt. Das Gemisch wird vom Eisbad weggenommen und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die wässerige Phase wird auf eine mit dem Kationenaustauscherharz Dowex 50 in der Wasserstofform beschickte Säule aufgesetzt. Nach Waschen mit Wasser, um saures Material zu eluieren, wird mit Pyridin/Essigsäure-Puffer vom pH Wert 6,5 NQ-[(2-Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)propanoyl]-L- arginin eluiert.
Beispiel 37:
Na (2-Mercaptomethyl-3-mercaptopropanoyl) -L-arginin
1 g NQ-[(2-Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)propanoyl]-L-arginin wird in einem Gemisch aus 5 ml Wasser und 5 ml konzentriertem Ammoniak gelöst. Nach 30 min wird die Lösung zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird auf eine mit Dowex 50 in der Wasserstofform gepackte Säule aufgesetzt. Nach Waschen mit Wasser zur Entfernung von saurem Material erhält man durch Elution mit Pyridin/Essigsäure-Puffer vom pH-Wert 6,5 NQ-(2-Mercaptomethyl- 3-mercaptopropanoyl)-L-arginin.
Beispiel 38: Nal (2-A cetylthiometl'yl) -3- (acetylthio)propanoyl-Ne-tert.- butyloxycarbonyl-L-lysin-tert.-butylester
Man verfährt wie in Beispiel 2, verwendet aber Ng-tert.-Butyl- oxycarbonyl-L-lysin-tert.-butylester anstelle von L-Prolin-tert.butylester. Man erhält NQ-tert.-butyloxycarbonyl-L-lysin-tert.-butyl- ester.
Beispiel 39: Na[ (2-A ce¯yWlionethyll -3- (acetylthio)propanoyl7-L-lysin
3 g NQ-[(2-Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)propanoyl]-Ng-tert.- butyloxycarbonyl-L-lysin-tert.-butylester werden in einem Gemisch aus Trifluoressigsäure und Anisol gelöst. Das Gemisch wird 1 h bei Raumtemperatur stehenlassen. Sodann wird die Trifluoressigsäure unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird zwischen Diäthyläther und Wasser verteilt. Die wässerige Phase wird auf eine mit Dowex 50 gepackte Säule aufgesetzt. Nach dem Auswaschen von sauren Bestandteilen mit Wasser erhält man durch Elution mit Pyridin/Essigsäure-Puffer vom pH-Wert 6,5 Nα-[(2-Acetylthio- methyl)-3-(acetylthio)propanoyl]-L-lysin.
Beispiel 40: Nα(2-Mercaptomethyl-3-mercaptopropanoyl)-L-lysin
Man verfährt wie in Beispiel 37, verwendet aber N-[(2-Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)propanoyl]-L-lysin anstelle von Na-[(2- Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)propanoyl]-L-arginin. Man erhält NQ-(2-Mercaptomethyl-3-mercaptopropanoyl)-L-lysin.
Beispiel 41: N-[ (1Mercaptomethyl/ -3-mercaptopropanoy¯Ilycin
Man verfährt wie in Beispiel 3 B, verwendet aber Glycin anstelle von L-Prolin und unterwirft das Produkt dem Verfahren von Beispiel 4. Man erhält N-[(2-Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)propanoyl]glycin und N-[(2-Mercaptomethyl)-3-mercaptopropanoyl]glycin.
Beispiel 42: N-['(2-Mercaptomethyl) -3-mercaptopropanoyll-L-glutamin
Man verfährt wie in Beispiel 3 B, verwendet aber L-Glutamin anstelle von L-Prolin und unterwirft das Produkt dem Verfahren von Beispiel 4. Man erhält N-[(2-Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)propanoyl]-L-glutamin und 1 -[(2-Mercaptomethyl)-3- mercaptopropanoyl]-L-glutamin .
Beispiel 43:
N-[(2-Mercaptomethyl)-3-mercaptopropanoyl]-L-threonin
Man verfährt wie in Beispiel 3 B, verwendet aber L-Threonin anstelle von L-Prolin und unterwirft das Produkt dem Verfahren von Beispiel 4. Man erhält N-[(2-Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)propanoyl]-L-threonin und 1 -[(2-Mercaptomethyl)-3-mercapto- propanoyl]-L-threonin.
Beispiel 44: I-[ 62-Mercaptomethyl) -3-mercaptopropanoyl]-4-hydroxy-
L-prolin
Man verfährt wie in Beispiel 3 B, verwendet aber 4-Hydroxy-Lprolin anstelle von L-Prolin und unterwirft das Produkt dem Verfahren von Beispiel 4. Man erhält 1-[(2-Acetylthiomethyl)-3-(acetyl thio)propanoyl]-4-hydroxy-L-prolin und 1-[(2-Mercaptomethyl)-3- mercaptopropanoyl]-4-hydroxy-L-prolin.
Beispiel 45: Na.f (2-Mercaptomethyl)-3-mercaptopropanoyll-L-histidin
Man verfährt wie in Beispiel 36, verwendet aber L-Histidin anstelle von L-Arginin und unterwirft das Produkt dem Verfahren von Beispiel 37. Man erhält Na-[(2-MercaptomethyI)-3-mercapto- propanoyl]-L-histidin.
Beispiel 46: N-[(2-Mercaptomethyl)-3-mercaptopropanoyll-L-tryptophan
Man verfährt wie in Beispiel 3 B, verwendet aber L-Tryptophan anstelle von L-Prolin und unterwirft das Produkt dem Verfahren von Beispiel 4. Man erhält N-[(2-Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)propanoyl)-L-tryptophan und N-[(2-Mercaptomethyl)-3-mercapto- propanoyl]-L-tryptophan.
Beispiel 47:
Na-[ (2-Hydroxymethyl) -3-mercaptopropanoyl]-L-arginin
Man verfährt wie in Beispiel 36, verwendet aber 2-(Acetoxymethyl)-3-(acetylthio)propansäurechlorid anstelle von 2-(Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)propansäurechlorid und unterwirft das Produkt dem Verfahren von Beispiel 37. Man erhält Nα-[2-Acet- oxymethyl)-3-(acetylthio)propanoyl]-L-arginin und NQ-[(2-Hydroxy- methyl)-3-mercaptopropanoyl]-L-arginin.
Beispiel 48: Na-[ (2-Hydroxymethyl) -3-mercaptopropanoyl]-L-lysin
Man verfährt wie in Beispiel 38, verwendet aber 2-(Acetoxymethyl)-3-(acetylthio)propansäure anstelle von 2-(Acetylthiomethyl)-3 (acetylthio)propansäure und unterwirft das Produkt dem Verfahren von Beispiel 39 und 40. Man erhält Na-[(2-Acetoxymethyl)-3- (acetylthio)propanoy]-N#-tert.-butyloxycarbonyl-L-lysin-tert.-butyl- ester, NQ-[(2-Acetoxymethyl)-3-(acetylthio)propanoyl]-L-lysin und NQ-[(2-Hydroxymethyl)-3-mercaptopropanoyl]-L-lysin .
Beispiel 49: N-[ (2-Hydroxymethyl) -3-mercaptopropanoyllglycin
Man verfährt wie in Beispiel 19, verwendet aber Glycin anstelle von L-Prolin und unterwirft das Produkt dem Verfahren von Beispiel 20. Man erhält N-[(2-Acetoxymethyl)-3-(acetylthio)propanoyl]- glycin und N-[(2-Hydroxymethyl)-3-mercaptopropanoyl]glycin.
Beispiel 50: N-[ (2-Hydroxymethyl) -3-mercaptopropanoylj-L4eucin
Man verfährt wie in Beispiel 19, verwendet aber L-Leucin anstelle von L-Prolin und unterwirft das Produkt dem Verfahren von Beispiel 20. Man erhält N-[(2-Acetoxymethyl)-3-(acetylthio)propanoyl]- L-leucin und N-[(2-Hydroxymethyl)-3-mercaptopropanoyl]-Lleucin.
Beispiel 51: N-[ (2-Hydroxymethyl) -3-mercaptopropanoyl]-L-phenylalanin
Man verfährt wie in Beispiel 19, verwendet aber L-Phenylalanin anstelle von L-Prolin und unterwirft das Produkt dem Verfahren von Beispiel 20. Man erhält N-[(2-Acetoxymethyl)-3-(acetylthio)propanoyl]-L-phenylalanin und N-[(2-Hydroxymethyl)-3-mercap topropanoyl]-L-phenylalanin.
Beispiel 52: N-f (2-Hydroxymethyl) -3-mercaptopropanoylj-L-serin
Man verfährt wie in Beispiel 19, verwendet aber L-Serin anstelle von L-Prolin und unterwirft das Produkt dem Verfahren von Beispiel 20. Man erhält N-[(2-Acetoxymethyl)-3-(acetylthio)propanoyl]- L-serin und N-[(2-Hydroxymethyl)-3-mercaptopropanoyl]-L-serin.
Beispiel 53: N-[ (2-Hydroxymethyl) -3-mercaptopropanoylj-L-cystein
Man verfährt wie in Beispiel 19, verwendet aber S-Äthylcarbamoyl-L-cystein anstelle von L-Prolin und unterwirft das Produkt dem Verfahren von Beispiel 20. Man erhält N-[(2-Acetoxymethyl)-3 (acetylthio)propanoyl]-S-äthylcarbamoyl-L-cystein und N-[(2-Hy droxymethyl)-3-mercaptopropanoyl]-L-cystein.
Beispiel 54: N-[ (2-Hydroxymethyi) -3-mercapropropanoy¯I-l-methionin
Man verfährt wie in Beispiel 19, verwendet aber L-Methionin an stelle von L-Prolin und unterwirft das Produkt dem Verfahren von Beispiel 20. Man erhält N-[(2-Acetoxymethyl)-3-(acetylthio)propanoyl]-L-methionin und N-[(2-Hydroxymethyl)-3-mercaptopropanoyl]-L-methionin.
Beispiel 55: N-[(2-Hydroxymethyl) -3-mercaptopropanoyl]-L-asparagin
Man verfährt wie in Beispiel 19, verwendet aber L-Asparagin anstelle von L-Prolin und unterwirft das Produkt dem Verfahren von Beispiel 20. Man erhält N-[(2-Acetoxymethyl)-3-(acetylthio)propanoyl]-L-asparagin und N-[(2-Hydroxymethyl)-3-mercaptopropanoyl]-L-asparagin.
Beispiel 56: N-[ (2-Hydroxymethyl) -3-mercaptopropanoyl]-L-glutaminsäure
Man verfährt wie in Beispiel 19, verwendet aber L-Glutaminsäure anstelle von L-Prolin und unterwirft das Produkt dem Verfahren von Beispiel 20. Man erhält N-[(2-Acetoxymethyl)-3-(acetylthio)propanoyl]-L-glutaminsäure und N-[(2-Hydroxymethyl)-3 mercaptopropanoyl]-L-glutaminsäure.
Beispiel 57: N-[ (2-Hydroxymethyl) -3-mercaptopropanoyll-L-tyrosin
Man verfährt wie in Beispiel 19, verwendet aber L-Tyrosin anstelle von L-Prolin und unterwirft das Produkt dem Verfahren von Beispiel 20. Man erhält N-[(2-Acetoxymethyl)-3-(acetylthiomethyl)propanoyl]-L-tyrosin und N-[(2-Hydroxymethyl)-3-(mercapto)pro panoyU-L-tyrosin.
Beispiel 58: N,N'-[Dithiobis-(2-hydroxymethyl)-3-propanoylybis-L-phenyl- alanin
Man verfährt wie in Beispiel 30, verwendet aber N-[(2-Hydroxy methyl)-3-mercaptopropanoylj-L-phenylalanin anstelle von 1-(3 Mercapto-2-methylthiopropanoyl)-L-prolin. Man erhält N,N'-[Di thiobis-(2-hydroxymethyl)-3-propanoyl]bis-L-phenylalanin.
Beispiel 59: 2-A cetoxy-3-acetylthiopropansäure
Man verfährt wie in Beispiel 15, verwendet aber 2-Acetoxyacrylsäure anstelle von 2-(Methylthiomethyl)acrylsäure. Man erhält 2 Acetoxy-3-acetylthiopropansäure.
Beispiel 60: Na- - (2-Hydroxy-3-mercaptopropanoyl) -L-lysin
Man verfährt wie in Beispiel 38, verwendet aber 2-Acetoxy-3 (acetylthio)propansäure anstelle von 2-(Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)propansäure und unterwirft das Produkt dem Verfahren von Beispiel 39 und 40. Man erhält Na-[2-Acetoxy-3-(acetylthio)- propanoyl]-Ng-tert.-butyloxycarbonyl-L-lysin-tert.-butylester, Na-[2-
Acetoxy-3-(acetylthio)propanoyl]-L-lysin und Na-(2-Hydroxy-3- mercaptopropanoyl)-L-lysin.
Beispiel 61: 1-[ (1 ,2-Dithiolan-4-yl) carbonyll-L-prolin
Man verfährt wie in Beispiel 2, verwendet aber 1,2-Dithiolan-4 carbonsäure anstelle von 2-(Acetylthiomethyl)-3-acetylthio propansäure und unterwirft das Produkt dem Verfahren von Bei spiel 3. Man erhält 1 -[1 ,2-(Dithiolan-4-yl)carbonyl]-L-prolin-tert.- butylester und 1-[1,2-(Dithiolan-4-yl)carbonyl]-L-prolin.
Beispiel 62: N-[(2-Hydroxymethyl)-3-mercaptopropanoyll-N-methyl-L- phenylalanin
Man verfährt wie in Beispiel 19, verwendet aber N-Methyl-L phenylalanin anstelle von L-Prolin und unterwirft das Produkt dem
Verfahren von Beispiel 20. Man erhält N-[(2-Acetoxymethyl)-3 (acetylthio)propanoylj-N-methyl-L-phenylalanin und N-[(2-Hy droxymethyl)-3-mercaptopropanoyl]-N-methyl-L-phenylalanin.
Die racemischen Formen der Endprodukte der vorstehenden
Beispiele werden gebildet, wenn man von den jeweiligen Ausgangs aminosäuren anstelle der L-Form die DL-Form verwendet.
In entsprechender Weise erhält man die Endprodukte in der D
Form, wenn man Ausgangsaminosäuren in der D-Form anstelle der
L-Form einsetzt.
Beispiel 63:
Aus folgenden Bestandteilen werden 1000 Tabletten mit jeweils
100 mg 1 -(2-Mercaptomethyl-3-mercaptopropanoyl)-L-prolin hergestellt: 1 -(2-Mercaptomethyl-3-mercaptopropanoyl)-L-prolin 100 g
Maisstärke 50 g
Gelatine 7,5 g
Mikrokristalline Cellulose (Avicel) 25 g
Magnesiumstearat 2,5 g
Das 1 -(2-Mercaptomethyl-3-mercaptopropanoyl)-L-prolin und die Maisstärke werden mit einer wässerigen Lösung der Gelatine vermischt. Das Gemisch wird getrocknet und zu einem feinen Pulver zermahlen. Anschliessend wird das Granulat mit der mikrokristallinen Cellulose und dem Magnesiumstearat vermischt. Sodann wird das Gemisch zu 1000 Tabletten mit jeweils 100 mg Wirkstoffgehalt verpresst.
Beispiel 64:
Zweiteilige Gelatinekapseln Nr. 1 werden jeweils mit einem Gemisch aus folgenden Bestandteilen gefüllt:
1-(2,3-Dimercaptopropanoyl)-L-prolin 250 mg
Magnesiumstearat 7 mg
Lactose (USP) 193 mg Beispiel 65:
Gemäss Beispiel 63 werden unter Verwendung von l-(2-Mer- captomethyl-3-mercaptopropanoyl)pipecolinsäure anstelle von 1-(2 Mercaptomethyl-3-mercaptopropanoyl)-L-prolin 1000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von jeweils 100 mg hergestellt.
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PATENT CLAIMS
1. Substituted amino acids of the general formulas (I) and (XIII):
EMI1. 1
in which Rl is a hydroxyl group or a lower alkoxy radical, R2 is a hydrogen atom, a lower alkyl or lower alkanoyl radical, R3 is a hydrogen atom or a lower alkyl radical, and R4 is a hydrogen atom, a benzoyl group, a lower alkanoyl radical or a radical of the general formula:
:
EMI1. 2nd
means A is a hydrogen atom, a lower alkyl or a hydrokyniederalkyl, and B is a hydrogen atom, a lower alkyl, phenyl, phenyl-lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, hydroxyphenyl-lower alkyl, amino-lower alkyl, guanidino-lower alkyl, imidazolyl-lower alkyl, indolyl-lower alkyl, mercapton-lower alkyl , Niederalkylmercaptoniederalkyl-, Carbamoylniederalkyl- or Carboxyniederalkylrest, or A and B together represent a divalent radical of the general formula - (CH2) p -, with the nitrogen and carbon atom to which A and B are attached, one optionally by a hydroxyl group substituted 5- or 6-membered ring completed, X represents an oxygen or sulfur atom, m the value 0, 1, 2, 3 or 4, n the value 0 or 1, and p the value 3 or 4, and their salts.
2nd Compounds according to claim 1 of the general formula (II):
EMI1. 3rd
in which Rl, R2, R3, R4, X, m and n have the meaning given above, and their salts.
3rd Compounds according to claim 1 of the general formula (I) in which the remainder:
EMI1. 4th
means a residue derived from glycine, alanine, leucine, threonine, phenylalanine, lysine, arginine, glutamine, histidine, methionine, serine, cysteine, tyrosine, valine, asparagine, glutamic acid, proline, hydroxyproline, phenylglycine, tryptophan or N-methylphenylalanine.
4th Compounds according to claim 1 of the general formula (I), in which A and B together represent the radical - (CH2) 4- and thus complete a 6-membered ring.
5. Compounds according to Claim 1 of the general formula (I), in which Rl is a hydroxyl group, R2 is a hydrogen atom, a lower alkyl or lower alkanoyl radical, R3 is a hydrogen atom or a lower alkyl radical, R4 is a hydrogen atom, a lower alkanoyl or benzoyl radical, X is a compound Oxygen or sulfur atom, A is a hydrogen atom, B is a lower alkyl, guanidino-lower alkyl, amino-lower alkyl or phenyl-lower alkyl radical, m is 0 or 1, and n is 0 or 1.
6. Compounds according to Claim 1 of the general formula (I), in which R4 is a radical of the general formula:
EMI1. 5
means.
7. Compounds according to claim 2, characterized in that R1, R2, R3, R4, X, m and n have the meaning given in claim 5.
8th. Compounds according to claim 1 of the general formula (I) in which X represents an oxygen atom.
9. Compounds according to claim 1 of the general formula (I), in which X denotes a sulfur atom.
10th Compounds according to Claim 2 of the general formula (II), in which R1 denotes a hydroxyl group, R2, R3 and R4 each denote a hydrogen atom and X denotes a sulfur atom, and m and n each have the value 1.
11. Compounds according to claim 2 of the general formula (II), in which Rl is a hydroxyl group, R2, R and R4 each represent a hydrogen atom and X is a sulfur atom, and m is 0 and n is 1.
12. Compounds according to claim 1 of the general formula (XIII), in which Rl is a hydroxyl group and A and B together represent the group - (CH2) 3 -.
The invention relates to substituted acyl derivatives of amino acids of the general formula I:
EMI1. 6
in which R1 is a hydroxyl group or a lower alkoxy radical, R2 is a hydrogen atom, a lower alkyl or lower alkanoyl radical, R3 is a hydrogen atom or a lower alkyl radical, and R4 is a hydrogen atom, a benzoyl group, a lower alkanoyl radical or a radical of the general formula:
:
EMI1. 7
means, A is a hydrogen atom, a lower alkyl or a hydroxy lower alkyl, and B is a hydrogen atom, a lower alkyl, phenyl, phenyl-lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, hydroxyphenyl-lower alkyl, amino-lower alkyl, guanidino-lower alkyl, llmidazolyl-lower alkyl, indolyl-lower alkyl, mercapton-lower alkyl, Niederalkylmercaptoniederalkyl-, Carbamoylniederalkyl- or Carboxy-Niederalkylrest represents, or A and B together represent a divalent radical of the general formula - (CH2) p - which with the nitrogen and carbon atom to which A and B are attached, one optionally substituted by a hydroxyl group 5- or 6-membered ring completed, X represents an oxygen or sulfur atom, m has the value 0, 1, 2, 3 or 4, n has the value 0 or 1, and p has the value 3 or 4,
and their salts with acids.
In the general formula I above, the stars represent centers of asymmetry.
The compounds of the invention have substituted on the side chains on the carbon atom in the B position to the nitrogen atom
Acyl groups. One side chain has one or two sulfur-containing groups, while the other side chain has an oxygen or sulfur-containing group. Because of their properties, certain subgroups of the compounds of the general formula I are preferred.
Generally preferred are compounds of the general formula I which are derived from the following amino acids or include their structure: glycine, alanine, leucine, threonine, phenylalanine, lysine, arginine, glutamine, histidine, methionine, serine, cysteine, tyrosine, valine, asparagine, Glutamic acid, proline, hydroxyproline, phenylglycine and tryptophan.
Compounds of the general formula I with the following meanings are also preferred:
R represents a hydroxyl group, R2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl or lower alkanoyl radical (in particular a hydrogen atom, a methyl or acetyl group), R3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl radical (in particular a hydrogen atom or the methyl group), R4 represents a hydrogen atom, one lower alkanoyl or benzoyl radical (in particular a hydrogen atom or the acetyl group), X an oxygen or sulfur atom, A a hydrogen atom, B a lower alkyl or guanidino lower alkyl radical (in particular the guanidinopropyl group), amino lower alkyl radical (in particular an amino-C3-C4-lower alkyl radical) or phenyl-lower alkyl group (in particular the phenylmethyl group), or A and B complete a 5- or 6-membered ring, m has the value 0 or 1,
and n is 0 or 1. Preferably only alkyl substituent R3 is present. Compounds of the general formula I which are derived from proline and of the general formula II are particularly preferred:
EMI2. 1
correspond, wherein the individual symbols have the meaning given above.
The term lower alkyl radical means any straight-chain or branched hydrocarbon radicals having 1 to 7 carbon atoms from methyl to heptyl, for example the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert. -Butyl, pentyl and isopentyl group.
The lower alkoxy radicals, in which there is also a bond to oxygen, have a corresponding meaning. Examples include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy and tert. -Butoxy group. Of the abovementioned radicals, those having 1 to 4 carbon atoms and in particular those having 1 to 2 carbon atoms are preferred. A preferred phenyl-lower alkyl group is the phenylmethyl group. The lower alkoxy groups are methoxy and tert. -Butoxy group particularly preferred. The lower alkanoyl radicals are preferably to be understood as acyl radicals of lower fatty acids with up to 7 carbon atoms. Examples include the acetyl, propionyl and butyryl groups. The acetyl group is particularly preferred.
The compounds of general formula I and the preferred subgroups can be prepared by various methods.
According to a preferred method, an amino acid of the general formula III:
EMI2. 2nd
in which A, B and Rl have the above meaning, with an acid of the general formula IV:
EMI2. 3rd
in which R2, R3, R4, X, m and n have the above meaning, acylated. For this purpose, a conventional method is used in which the acid of the general formula IV is activated before the reaction with the amino acid of the general formula III, for example by forming a mixed anhydride, symmetrical anhydride, acid chloride, active ester, using Woodward Reagent K, N, N'-carbonylbisimidazole, EEDQ (N ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline) or the like An overview of such methods can be found in Houben-Weyl, "Methods of Organic Chemistry", Vol.
XV, Parts 1 and 2 (1974).
If you get an ester as a product, for example when R, the tert. -Butoxy group means, this ester can be converted into the free carboxyl group by treating it with trifluoroacetic acid and anisole and then with a base such as sodium hydrogen carbonate. Conversely, the free acid can be esterified by customary methods.
The acids of the general formula IV, in which n has the value 1, can be synthesized by various processes. A preferred method consists in the addition of thiolacetic acid to a substituted acrylic acid of the general formula V:
EMI2. 4th
If n has the value 0, the acids of the general formula IV can be reacted by reacting an a-halogen derivative of the general formula VI:
EMI2. 5
produce with a thiolacetic acid or thiobenzoic acid, wherein an acid of the general formula VII:
EMI2. 6
in which R6 denotes a lower alkyl radical, preferably the methyl group, or a phenyl radical.
A further process for the preparation of compounds of the general formula I in which n has the value 0 consists in the acylation of an amino acid of the general formula III with an acid of the general formula VI with subsequent displacement with thiolacetic acid or thiobenzoic acid.
The disulfides of the general formula I in which R4 is a radical of the general formula:
EMI2. 7
means, by oxidation of a compound of general formula VIII:
EMI2. 8th
for example with an alcoholic iodine solution.
Another process for the preparation of the acids of the general formula IV consists in the reaction of a halogen derivative of the general formula IX:
EMI3. 1
or the general formula X:
EMI3. 2nd
with thiolacetic acid or p-methoxybenzyl mercaptan to form a compound of general formula XI:
EMI3. 3rd
respectively. a compound of the general formula XII:
EMI3. 4th
where R, a lower alkanoyl radical, for example the acetyl group or the radical
EMI3. 5
means. After the coupling reaction of the acids of the general formula XI or XII to the amino acid of the general formula III, the lower alkanoyl radical is removed by ammonolysis, for example with concentrated ammonia, and the
EMI3. 6
-Group removed by acidolysis, for example with trifluoromethanesulfonic acid.
The invention also relates to intramolecular disulfides, where the two sulfur atoms, when X represents a sulfur atom, form a dithiolane ring. These compounds have the general formula XIII:
EMI3. 7
in which R1, A and B have the above meaning. These compounds can be prepared by acylating a compound of the general formula III with 1,2-dithiolane-4-carboxylic acid in the manner described above.
The compounds of the general formula I have 2 or 3 asymmetric carbon atoms which, as mentioned above, are identified by asterisks in the formula given at the outset.
These compounds accordingly exist in diastereoisomeric forms or as racemic mixtures. All of these forms are the subject of the invention. The syntheses mentioned above can be carried out using the racemates or one of the enantiomers as starting materials. If a racemic starting material is used, the stereoisomers contained in the product can be separated by customary chromatographic methods or by customary fractional crystallization. In general, this is preferred with respect to the carbon atom of the amino acid L isomers.
The compounds of the invention form salts with various inorganic and organic bases, which are also the subject of the invention. Examples of such salts are ammonium salts, alkali metal salts such as the preferred sodium and potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium salts, salts with organic bases such as dicyclohexylamine salts, benzathines, N methyl-D-glucamines, hydrabamine salts and salts with amino acids such as arginine and Lysine. Preference is given to the non-toxic, physiologically tolerable salts, although the other salts are also valuable products, for example in the isolation or purification of the products.
The salts are prepared in a conventional manner by reacting the free acids with one or more equivalents of a corresponding base which gives the desired cation, in a solvent or in a medium in which the salt is insoluble, or in water with subsequent removal of the water made by freeze drying. By neutralizing the salts with an insoluble acid, for example a cation exchange resin in the hydrogen form, for example the polystyrene sulfonic acid resin Dowex 50 (cf. Mikes, "Laboratory Handbook of Chromatographic Methods", Van Nostrand, 1961, p. 256), or with an aqueous acid and extraction with an organic solvent, such as ethyl acetate or dichloromethane, the free acids are obtained, whereupon other salts can optionally be prepared.
Further experimental details emerge from the examples below, which also serve as models for the preparation of other compounds of the invention.
The compounds of the invention, i. H. of general formulas I and XIII inhibit the conversion of the decapeptide angiotensin I to angiotensin II. They are therefore valuable active ingredients for lowering or eliminating hypertension caused by angiotensin. Angiotensin I is formed by the action of the enzyme renin on angiotensinogen, a pseudoglobulin in the blood plasma.
Angiotensin I is converted to angiotensin II by the angiotensin converting enzyme (ACE).
The latter product is an active pressor substance that is implicated in various types of hypertension in various types of mammals, such as humans, rats and dogs. The compounds of the invention act in the angiotensinogen I angiotensin 1 angiotensin II reaction sequence by inhibiting the angiotensin converting enzyme and reducing or completely suppressing the formation of the pressor substance angiotensin II.
The inhibition of the angiotensin converting enzyme by the compounds of the general formulas I and XIII can be carried out in vitro using isolated angiotensin converting enzyme from rabbit lungs according to the method of Cushman and Cheung [cf.
"Biochem. Pharmacol. ", Vol. 20 (1971), p. 1637] and with isolated smooth muscle [cf. I. O'Keefe and co-workers. , "Federation Proc. ",
Vol. 31 (1972), p. 511] can be measured. The compounds of the invention show a strong inhibitory effect on the contracting activity of angiotensin I and a potentiating effect on the contracting activity of bradykinin.
By administration of preparations containing one or more compounds of the general formula I or
XIII or their physiologically tolerable salts in patients or mammals with high pressure, the angiotensin-dependent Hy pertension is reduced. In order to lower blood pressure, individual doses or preferably 2 to 4 times divided daily doses are on the
Suitable from about 5 to 1000 mg and preferably about 10 to 500 mg / kg / d. That of S. L. Engel, T. R. Schaeffer, M. H. Waugh and
B. Ruby, ,, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. ", Vol. 143 (1973), p. 483, described animal experiments provide valuable clues for this.
The preparations are preferably administered orally. Parenteral administration, for example by subcutaneous, intramuscular, intravenous or intraperitoneal route, can also be achieved.
The compounds of the invention can be processed for oral administration to medicinal products such as tablets, capsules or elixirs or for parenteral administration to sterile solutions or suspensions. About 10 to 500 mg of a compound or a mixture of compounds of the general formula I or whose physiologically compatible salts with a physiologically compatible carrier, diluent, binder, preservative, stabilizer, flavoring agent or. the like processed to the respective dose units according to customary pharmacological practice. The amount of active substance in these preparations is selected so that a suitable dosage is achieved within the range specified above.
The examples illustrate the invention.
Example 1:
2- (acetylthiomethyl) -3- (acetylthio) propanoic acid
A solution of 3.36 g (40 mmol) of thiolacetic acid in 40 ml of 1N potassium hydroxide solution is added dropwise to a solution of 2 bromomethyl-3-bromopropanoic acid in 20 ml of 1N potassium hydroxide solution. The mixture is stirred at room temperature overnight, then acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried and evaporated under reduced pressure. The residue is in the dicyclohexylammonium salt of mp. 116 to 118ob transferred. The salt is converted back into the free acid 2- (acetylthiomethyl) -3- (acetylthio) propanoic acid by distribution between ethyl acetate and 1% potassium hydrogen sulfate solution.
Example 2: 1-J (2-A cetylthiomethyl) -3- (acetylthio) propanoyl] -L-prolinert. -butyl ester
2.36 g 2. (Acetylthiomethyl) -3- (acetylthio) propanoic acid are added to a solution of 1.71 g of L-proline tert-cooled in an ice bath. Butyl ester, 1.35 g of hydroxybenzotriazole and 2.06 g of dicyclohexylcarbodiimide in 15 ml of dichloromethane. The reaction mixture is stirred at room temperature overnight. After filtering off the dicyclohexylurea, the filtrate is washed until neutral. The organic phase is dried and evaporated to dryness under reduced pressure. 3.7 g of 1 - [(2-acetylthiomethyl) -3- (acetylthio) propanoyl] -L-prolin-tert are obtained. -butyl ester as a heavy oil with an Rr value of 0.7 (silica gel, benzene / acetic acid 7: 1).
Example 3: J-f (2-A cetylthiomethyl) -3- (acetylthio) propanoylj-L-proline
A) 2.7 g of 1 - [(2-acetylthiomethyl) -3- (acetylthio) propanoylj-L-prolin-tert. -butyl esters are dissolved in a mixture of trifluoroacetic acid and anisole. The mixture is kept at room temperature for 1 hour. The solvent is then removed under reduced pressure. The residue is washed in saturated sodium bicarbonate solution. This aqueous solution is extracted with ethyl acetate, acidified with concentrated hydrochloric acid and back extracted with ethyl acetate. This second organic phase is dried and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is chromatographed on a column packed with silica gel using a mixture of benzene and acetic acid (7: 1).
The fractions containing the desired material are combined and evaporated to dryness. 1.3 g of 1 - [(2-acetylthiomethyl) -3- (acetylthio) propanoyl] -L-proline are obtained as an oil with an Rf value of 0.3 (silica gel, benzene / acetic acid 75:25).
B) A solution of 1.44 g L-proline and 2.7 g sodium carbonate in 25 ml water is on an ice bath with 3.9 g 2- (acetylthiomethyl) -3- (acetylthio) propanoic acid chloride (made from 2- (acetylthiomethyl ) -3- (acetylthio) propanoic acid and thionyl chloride) were added.
The mixture is stirred vigorously at room temperature for 2 h. After extraction with ethyl acetate, the aqueous phase is acidified and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried and evaporated to dryness. The 1 - [(2-acetylthiomethyl) -3 - (acetylthio) propanoyl] -L-proline obtained as a residue is chromatographed according to the procedure given under A.
Example 4:
1- (2-mercaptomethyl-3-mercaptopropanoyl) -L-proline
1.2 g of 1 - [(2-acetylthiomethyl) -3- (acetylthio) propanoyl] -L-proline are dissolved under argon in a mixture of 12 ml of water and 12 ml of concentrated ammonia. After 20 minutes, the mixture is acidified with concentrated hydrochloric acid. The 1 - (2-mercaptomethyl-3-mercaptopropanoyl) -L-proline which has precipitated as a crystalline precipitate is filtered off and dried. 0.63 g of product of mp. 138 to 140 C.
Example 5:
2,3- (diacetylthio) propanoic acid
The procedure is as in Example 1 and 2,3-dibromopropanoic acid is used instead of 2-bromomethyl-3-bromopropanoic acid. 2,3- (Diacetylthio) propanoic acid is obtained in the form of an oil with an Rr value of 0.4 (silica gel, benzene / acetic acid 7: 1).
Example 6:
1- [2,3- (Diacetylthio) propanoylj-L-prolin-tert. -butyl ester
The procedure is as in Example 2, but 2,3- (diacetylthio) propanoic acid is used instead of 2- (acetylthiomethyl) -3- (acetylthio) propanoic acid. 1 - [2,3- (Diacetylthio) propanoyl] -L-prolinert is obtained. -butyl ester in the form of an oil with an Rf value of 0.5 (silica gel, chloroform / methane 98: 2).
Example 7:
1- [2,3- (Diacetylthio) propanoylj-L-prolin
The procedure is as in Example 3A, but 1- [2,3- (diacetylthio) propanoyl] -L-prolin-tert is used. -butyl ester instead of 1 - [(2 acetylthiomethyl) -3-acetylthiopropanoyl] -L-prolin-tert. -butyl ester.
1 - [2,3- (Diatecylthio) propanoyl] -L-proline with an Rf value of 0.45 is obtained (silica gel, benzene / acetic acid 75:25).
Example 8:
1- (2,3-dimercaptopropanoyl) -L-prolin
The procedure is as in Example 4, but 1- [2,3- (diacetylthio) propanoyl] -L-proline is used instead of 1 - [(2-acetylthio-methyl) -3- (acetylthio) propanoyl] -L-proline. 1- (2,3 Dimercaptopropanoyl) -L-prolin is obtained. After acidification of the reaction mixture, this product is obtained by extraction with ethyl acetate in the form of an oil with an Rf value of 0.43 (silica gel, no indicator, benzene / acetic acid 75:25).
Example 9:
2-bromo-3- (4-methoxybenzylmercapto) propanoic acid
Is used in the process of N. Izumiya, Chemical Abstracts, Vol. 47, 3236, 3- (4-methoxybenzyl) cysteine instead of S-benzylcysteine, 2-bromo-3- (4-methoxybenzylmercapto) propanoic acid is obtained.
Example 10:
3- (4-methoxybenzylmercapto) -2- (methylthio) propanoic acid
A solution of 15 g of 2-bromo-3- (4-methoxybenzylmercapto) propanoic acid, 3 g of methyl mercaptan and 4.6 g of sodium hydroxide in 25 ml of 95 percent ethanol is heated under reflux for 12 h.
The sodium bromide is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is dissolved in water, acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried and evaporated to dryness. 3- (4-Methoxybenzylmercapto) -2- (methylthio) propanoic acid is obtained.
Example 11:
1- [3- (4-Methoxybenzylmercapto) -2- (methylthioJpropanoy¯I-L- prolln-tert. -bt ± tylester
The procedure is as in Example 2, but 3- (4-methoxybenzylmercapto) -2- (methylthio) propanoic acid is used instead of 2- (acetylthiomethyl) -3- (acetylthio) propanoic acid. 1- [3- (4-Methoxy-benzylmercapto) -2- (methylthio) propanoyl] -L-prolin-tert is obtained. -butyl ester.
Example 12:
1- [3-Mercapto- (2-methylthio) propanoyll-L-proline
0.5 g of 1 - [3- (4-methoxybenzylmercapto) -2- (methylthio) propanoyl] -L-proline tert. Butyl esters are dissolved in a mixture of 2 ml dichloromethane and 1.1 ml anisole under argon in an ice bath. After adding 1 g of trifluoromethanesulfonic acid, the mixture is stirred at room temperature for 30 min. The residue obtained after removal of the solvent under reduced pressure is distributed between water and ethyl acetate.
The organic phase is washed 6 times with water, dried and evaporated to dryness under reduced pressure. 1- [3-Mercapto-2- (methylthio) propanoyl] -L-proline is obtained.
Example 13: ethyl 2-methylthiomethylacrylate
A solution of 4.8 g of methyl mercaptan and 2.3 g of sodium in 75 ml of anhydrous ethanol is added dropwise to a solution of
19.3 g of ethyl 2-bromomethyl acrylate in 25 ml of ethanol. After 2 h, the mixture is diluted with 400 ml of water and extracted with methylene chloride. The organic phase is dried and evaporated to dryness under reduced pressure. Ethyl 2-methylthiomethylacrylate is obtained.
Example 14: (2-Methylthiornethyl) acrylic acid
5 g of ethyl 2-methylthioacrylate are heated to 80 C with 100 ml of 1% sulfuric acid for 1 h. After cooling, the aqueous phase is extracted with ethyl acetate.
(2-Methylthiomethyl) acrylic acid is obtained.
Example 15
3- (acetylthio) -2- (methylthiomethyl) propanoic acid
A mixture of 5.5 g of 2- (methylthiomethyl) acrylic acid and 5 ml of thiolacetic acid is heated on a steam bath until the NMR spectrum indicates the disappearance of the vinyl proton. The mixture is then concentrated to remove excess thiolacetic acid. 3- (Acetylthio) -2- (methylthiomethyl) propanoic acid is obtained.
Example 16 1-J (3-A cetylthio) -2-methylthiomethyl) propanoyl7-L-proline
A solution of 1.44 g L-proline and 2.7 g sodium carbonate in
25 ml of water are mixed on an ice bath with 3.6 g of 3- (acetylthio) -2 (methylthiomethyl) propanoic acid chloride (prepared from the acid from Example 15 and thionyl chloride). The mixture is stirred vigorously at room temperature for 2 h. After extraction with ethyl acetate, the aqueous phase is acidified and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried and evaporated under reduced pressure. You get 1 - [(3-
Acetylthio) -2- (methylthiomethyl) propanoyl] -L-proline.
Example 17 1-J3-Mercapto-2- (inethylthiomethyl) propanoyll-L-proline
1.2 g of 1- [3- (acetylthio) -2- (methylthiomethyl) propanoyl] -L-proline are dissolved under argon in a mixture of 12 ml of water and 12 ml of concentrated ammonia. After 20 min, the reaction mixture is acidified and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried and evaporated to dryness. 1 - [3-Mercapto-2- (methylthiomethyl) propanoyl] -L-proline is obtained.
Example 18: 2-acetoxymethyl-3- (acetylthio) propanoic acid
A) The procedure is as in Example 15, but 2- (acetoxymethyl) acrylic acid is used [cf. "J. Org. Chem. ", Vol. 28 (1963), p. 2835] instead of 2- (methylthiomethyl) acrylic acid. 2-Acetoxy methyl-3- (acetylthio) propanoic acid is obtained. .
B) The procedure is as in Example 15, but 2- (hydroxymethyl) acrylic acid is used [cf. ,, J. Org. Chem. ", Vol. 28 (1963), p. 2835] instead of 2- (methylthiomethyl) acrylic acid. The product obtained is acetylated with acetic anhydride. 2-Hydroxymethyl-3- (acetylthio) propanoic acid and 2-acetoxymethyl-3 (acetylthio) propanoic acid are obtained.
Example 19 1 - [(2-Acetoxymethyl) -3- (acetylthio) propanoyll-L-proline
The procedure is as in Example 16, but 2- (acetoxymethyl) -3- (acetylthio) propanoic acid is used instead of 3-acetylthio-2methylthiomethylpropanoic acid. 1 - [(2-acetoxymethyl) -3- (acetylthio) propanoyl] -L-proline is obtained.
Example 20:
1- (2-Hydroxy-3-mercaptopropanoyl) -L-proline
1.5 g of 1- [2-acetoxymethyl-3- (acetylthio) propanoyl] -L-proline are dissolved under argon in a mixture of 12 ml of water and 12 ml of concentrated ammonia. After 1 h the reaction mixture is evaporated to dryness approximately and diluted with water.
The solution obtained is placed on a column packed with the Dowex 50 cation exchange resin in the hydrogen form.
The aqueous eluate is concentrated to a small volume and freeze-dried. 1 - (2-hydroxymethyl) -3- (mercapto-propanoyl) -L-proline is obtained.
Example 21: 2-Acetylthiometlylyl-S-oxo-6-methylheptanoic acid
The procedure is as in Example 15, but 2-methylene-5oxo-6-methylheptanoic acid is used [cf. ,, Agr. Biol. Chem. ", Vol. 37 (1973), p. 2365] instead of (2-methylthiomethyl) acrylic acid. 2 acetylthiomethyl-5-oxo-6-methylheptanoic acid are obtained.
Example 22: 1-f (2-acetylllzinmethyl) -5-oxo-6-methylüeptanoyll-L-prnlln- tert. -butyl ester
The procedure is as in Example 2, but 2-acetylthiomethyl-5-oxo-6-methylheptanoic acid is used instead of 2- (acetylthiomethyl) 3-acetylthiopropanoic acid. 1 - [(2-acetylthiomethyl) -5-oxo-6-methylheptanoyl] -L-prolin-tert is obtained. -butyl ester.
Example 23: 1- [(2-Acetyl'hiomethyi) -5-oxo-6-methylüeptanoyl'-alcohol
The procedure is as in Example 3, but 1 - [(2-acetylthio methyl) -5-oxo-6-methylheptanoylj-L-prolin-tert is used. -butyl ester instead of 1 - [(2-acetylthiomeffiyi) -3-ncetylthiopropanoyU-L-prohn-tert. - butyl ester. 1 - [(2-acetylthiomethyl) -5-oxo-6-methylheptanooyl] -L-proline is obtained.
Example 24: 1-f (2-Acetyl'i3iornedi) -5-hydroxy-6-methylheptanoyl] -L-proline
1.5 g of 1 - [(2-acetylthiomethyl) -5-oxo-6-methylheptanoyl] -L-proline are dissolved in 10 ml of cold methanol and 0.12 g of sodium borohydride is added. After 2 h the reaction mixture with 100 ml
Diluted water, acidified with concentrated hydrochloric acid and with
Extracted ethyl acetate. The organic phase is dried and evaporated to dryness under reduced pressure. 1 - [(2-acetylthiomethyl) -5-hydroxy-6-methylheptanoyl] -L-proline is obtained.
Example 25:
1- (2-mercaptomethyl-S-hydroxy-6-methylheptanoyl) -L-proline
The procedure is as in Example 17, but 1 - [(2-acetylthio-methyl) -5-hydroxy-6-methylheptanoyl] -L-proline is used instead of 1- [3 acetylthio-2- (methylthiomethyl) propanoyl] -L- prolin. 1 (2-mercaptomethyl-5-hydroxy-6-methylheptanoyl) -L-proline is obtained.
Example 26:
1- (2-Benzoylthio-3-niethoxybutanoyl) -L-proline
A solution of 5.75 g of L-proline in 50 ml of 1N sodium hydroxide solution is cooled in an ice bath and, with vigorous stirring, with 25 ml of 2N sodium hydroxide solution and 10.7 g of 2-bromo-3-methoxybutyric acid chloride [prepared from 2- Bromine-3-methoxybutyric acid [cf. "J. At the. Chem. Soc. ", Vol. 71 (1949), p. 1096] and thionyl chloride] were added. After 3 hours, 7.5 g of benzoic acid and 4.8 g of potassium carbonate are added. The mixture is then stirred at room temperature overnight. The reaction mixture is then acidified and extracted with ethyl acetate. The organic phase is evaporated to dryness. The residue is chromatographed on a column packed with silica gel using benzene and acetic acid.
L- (2-Benzoylthio-3-methoxybutanoyl) -L-proline is obtained Example 27:
1- (2-mercapto-3-methoxybutanoyl) -L-proline
The procedure is as in Example 17, but using 1- (2-benzoylthio-3-methoxybutanoyl) -L-proline instead of 1 - [3-acetylthio-2- (methylthiomethyl) propanoyl] proline. 1- (2-Mercapto-3methoxybutanoyl) -L-proline is obtained.
Example 28:
1- [2-Benzoylthio-3- (methylthio) propanoyl] -L-proline
The procedure is as in Example 26, but 2-bromo-3 (methylthio) propanoic acid is used (cf. "Chemical Abstracts", Vol. 47, 3236) instead of 2-bromo-3-methoxybutyric acid. 1 - [2-Benzoylthio-3- (methylthio) propanoyl] -L-proline is obtained.
Example 29: 1- [2-Mercapto-3- (methylthio) propanoylj-L-proline
The procedure is as in Example 17, but using l- [2-benzoyl-thio-3- (methylthio) propanoyl] -L-proline instead of 1 - [3-acetylthio-2- (methylthiomethyl) propanoyl] -L-proline. 1- [2-Mercapto-3- (methylthio) propanoyl] -L-proline is obtained.
Example 30: 1,1'-fDithiohis- [(2-methylthioinethyl) -3-propanoyljjbis-
L-prolin
2.0 g of 1 - [3-mercapto-2- (methylthiomethyl) propanoylj-L-proline are dissolved in 40 ml of 0.5N sodium hydroxide solution. An ethanolic iodine solution is then added until the color changes to yellow, the pH being kept in the range from 5 to 7 by careful addition of 1N sodium hydroxide solution. The yellow color is removed by adding a small amount of sodium thiosulfate. After acidification with concentrated hydrochloric acid, the aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried and evaporated to dryness. 1.1 - [Dithiobis - [(2-methylthiomethyl) -3-propanoyl]] bis-L-proline is obtained.
Example 31: 1, 1'-fDithiobis- (2-hydroxymethyl-3-propanoyl)] bis-L-proline
The procedure is as in Example 30, but 1- (2-hydroxymethyl-3-mercaptopropanoyl) -L-proline is used instead of 1 - [3-mercapto-2- (methylthiomethyl) propanoyl] -L-proline. One obtains l, l '- [dithio-bis- (2-hydroxymethyl-3-propanoyl)] bis-L-proline.
Example 32: I- (2-mercaplomethyl-3-mercaptopropanoyll
The procedure is as in Example 2, but Pipecolinsäuretert is used. -butyl ester instead of L-proline tert. -butyl ester. The product is then subjected to the procedures of Examples 3 and 4.
1 - [(2-Acetylthiomethyl) -3- (acetylthio) propanoy-pipecolic acid tert. -butyl ester, 1 - [(2-acetylthiomethyl) -3- (acetylthio) propanoyl] pipecolic acid and 1- (2-mercaptomethyl-3-mer-captopropanoyl) pipecolic acid.
Example 33: 1- (2nd Hydroxytethyl-3-mercaptopropanoyl) prepecolic acid
The procedure is as in Example 19, but pipecolic acid is used instead of L-proline and the product is then subjected to the procedure of Example 20. 1- [2-Acetoxymethyl-3- (acetylthio) propanoyl] pipecolic acid and 1 - (2-hydroxymethyl-3-mercaptopropanoyl) pipecolic acid are obtained.
Example 34: N-f (2-mercaptomethyl) -3-rnercaptoprepanoyll-L4eucin
The procedure is as in Example 3 B, but L-leucine is used instead of L-proline and the product is then subjected to the procedure of Example 4. 1 - [(2-acetylthiomethyl) -3-acetylthiopropanoyl] -L-leucine and 1 - [(2-mercaptomethyl) -3-mercaptopropanoyl] - L-leucine are obtained.
Example 35: N- [(2-mercaptomethyl) -3-mercaptopropanoyl7-L-phenylalanine
The procedure is as in Example 3 B, but L-phenylalanine is used instead of L-proline and the product is then subjected to the procedure of Example 4. 1 - [(2-acetylthiomethyl) -3-acetylthio-propanoyl] -L-phenylalanine and 1 - [(2-mercaptomethyl) -3-mercaptopropanoyl] -L-phenylalanine are obtained.
Example 36: Naf (2-acetylthiomerhyl) -3- (acetylthio) propanoylJ-L-arginine
8.7 g L-arginine are dissolved in 50 ml IN aqueous sodium hydroxide solution. The solution is cooled in an ice bath with stirring. 25 ml of 2N sodium hydroxide solution and then 15.6 g of 2- (acetylthiomethyl) -3-acetylthiopropanoic acid chloride are then added. The mixture is removed from the ice bath and stirred for 2 hours at room temperature. The reaction mixture is extracted with ethyl acetate. The aqueous phase is placed on a column loaded with the Dowex 50 cation exchange resin in the hydrogen form. After washing with water to elute acidic material, elution is carried out with pyridine / acetic acid buffer with pH 6.5 NQ - [(2-acetylthiomethyl) -3- (acetylthio) propanoyl] -L-arginine.
Example 37:
Na (2-mercaptomethyl-3-mercaptopropanoyl) -L-arginine
1 g of NQ - [(2-acetylthiomethyl) -3- (acetylthio) propanoyl] -L-arginine is dissolved in a mixture of 5 ml of water and 5 ml of concentrated ammonia. After 30 min the solution is evaporated to dryness. The residue is placed on a column packed with Dowex 50 in the hydrogen form. After washing with water to remove acidic material, elution with pyridine / acetic acid buffer of pH 6.5 gives NQ- (2-mercaptomethyl-3-mercaptopropanoyl) -L-arginine.
Example 38: Nal (2-A cetylthiomethyl) -3- (acetylthio) propanoyl-Ne-tert. - Butyloxycarbonyl-L-lysine tert. -butyl ester
The procedure is as in Example 2, but using Ng-tert. -Butyl-oxycarbonyl-L-lysine tert. -butyl ester instead of L-proline tert. butyl ester. NQ-tert is obtained. -butyloxycarbonyl-L-lysine tert. -butyl ester.
Example 39: Na [(2-A ce¯yWlionethyll -3- (acetylthio) propanoyl7-L-lysine
3 g NQ - [(2-acetylthiomethyl) -3- (acetylthio) propanoyl] -Ng-tert. - Butyloxycarbonyl-L-lysine tert. -butyl esters are dissolved in a mixture of trifluoroacetic acid and anisole. The mixture is left to stand at room temperature for 1 h. The trifluoroacetic acid is then removed under reduced pressure. The residue is distributed between diethyl ether and water. The aqueous phase is placed on a column packed with Dowex 50. After washing out acidic constituents with water, elution with pyridine / acetic acid buffer of pH 6.5 gives N - [(2-acetylthio-methyl) -3- (acetylthio) propanoyl] -L-lysine.
Example 40: Nα (2-mercaptomethyl-3-mercaptopropanoyl) -L-lysine
The procedure is as in Example 37, but using N - [(2-acetylthiomethyl) -3- (acetylthio) propanoyl] -L-lysine instead of Na - [(2-acetylthiomethyl) -3- (acetylthio) propanoyl] -L- arginine. NQ- (2-mercaptomethyl-3-mercaptopropanoyl) -L-lysine is obtained.
Example 41: N- [(1Mercaptomethyl / -3-mercaptopropanoy¯Ilycin
The procedure is as in Example 3 B, but glycine is used instead of L-proline and the product is subjected to the procedure of Example 4. N - [(2-acetylthiomethyl) -3- (acetylthio) propanoyl] glycine and N - [(2-mercaptomethyl) -3-mercaptopropanoyl] glycine are obtained.
Example 42: N - ['(2-mercaptomethyl) -3-mercaptopropanoyll-L-glutamine
The procedure is as in Example 3 B, but L-glutamine is used instead of L-proline and the product is subjected to the procedure of Example 4. N - [(2-acetylthiomethyl) -3- (acetylthio) propanoyl] -L-glutamine and 1 - [(2-mercaptomethyl) -3-mercaptopropanoyl] -L-glutamine are obtained.
Example 43:
N - [(2-mercaptomethyl) -3-mercaptopropanoyl] -L-threonine
The procedure is as in Example 3 B, but L-threonine is used instead of L-proline and the product is subjected to the procedure of Example 4. N - [(2-acetylthiomethyl) -3- (acetylthio) propanoyl] -L-threonine and 1 - [(2-mercaptomethyl) -3-mercapto-propanoyl] -L-threonine are obtained.
Example 44: I- [62-mercaptomethyl) -3-mercaptopropanoyl] -4-hydroxy-
L-prolin
The procedure is as in Example 3 B, but 4-hydroxy-lproline is used instead of L-proline and the product is subjected to the procedure of example 4. 1 - [(2-acetylthiomethyl) -3- (acetylthio) propanoyl] -4-hydroxy-L-proline and 1 - [(2-mercaptomethyl) -3-mercaptopropanoyl] -4-hydroxy-L-proline are obtained.
Example 45: Well. f (2-mercaptomethyl) -3-mercaptopropanoyll-L-histidine
The procedure is as in Example 36, but L-histidine is used instead of L-arginine and the product is subjected to the procedure of Example 37. Na - [(2-mercaptomethyl) -3-mercapto-propanoyl] -L-histidine is obtained.
Example 46: N - [(2-mercaptomethyl) -3-mercaptopropanoyll-L-tryptophan
The procedure is as in Example 3 B, but L-tryptophan is used instead of L-proline and the product is subjected to the procedure of Example 4. N - [(2-acetylthiomethyl) -3- (acetylthio) propanoyl) -L-tryptophan and N - [(2-mercaptomethyl) -3-mercapto-propanoyl] -L-tryptophan are obtained.
Example 47:
Na- [(2-hydroxymethyl) -3-mercaptopropanoyl] -L-arginine
The procedure is as in Example 36, but 2- (acetoxymethyl) -3- (acetylthio) propanoic acid chloride is used instead of 2- (acetylthiomethyl) -3- (acetylthio) propanoic acid chloride and the product is subjected to the procedure of Example 37. Nα - [2-acetoxymethyl) -3- (acetylthio) propanoyl] -L-arginine and NQ - [(2-hydroxymethyl) -3-mercaptopropanoyl] -L-arginine are obtained.
Example 48: Na- [(2-hydroxymethyl) -3-mercaptopropanoyl] -L-lysine
The procedure is as in Example 38, but 2- (acetoxymethyl) -3- (acetylthio) propanoic acid is used instead of 2- (acetylthiomethyl) -3 (acetylthio) propanoic acid and the product is subjected to the procedure of Examples 39 and 40. Na - [(2-acetoxymethyl) -3- (acetylthio) propanoy] -N # -tert is obtained. -butyloxycarbonyl-L-lysine tert. -butyl ester, NQ - [(2-acetoxymethyl) -3- (acetylthio) propanoyl] -L-lysine and NQ - [(2-hydroxymethyl) -3-mercaptopropanoyl] -L-lysine.
Example 49: N- [(2-hydroxymethyl) -3-mercaptopropanoyllglycine
The procedure is as in Example 19, but using glycine instead of L-proline and the product is subjected to the procedure of Example 20. N - [(2-acetoxymethyl) -3- (acetylthio) propanoyl] glycine and N - [(2-hydroxymethyl) -3-mercaptopropanoyl] glycine are obtained.
Example 50: N- [(2-hydroxymethyl) -3-mercaptopropanoylj-L4eucine
The procedure is as in Example 19, but L-leucine is used instead of L-proline and the product is subjected to the procedure of Example 20. N - [(2-acetoxymethyl) -3- (acetylthio) propanoyl] - L-leucine and N - [(2-hydroxymethyl) -3-mercaptopropanoyl] -leucine are obtained.
Example 51: N- [(2-hydroxymethyl) -3-mercaptopropanoyl] -L-phenylalanine
The procedure is as in Example 19, but L-phenylalanine is used instead of L-proline and the product is subjected to the procedure of Example 20. N - [(2-acetoxymethyl) -3- (acetylthio) propanoyl] -L-phenylalanine and N - [(2-hydroxymethyl) -3-mercap topropanoyl] -L-phenylalanine are obtained.
Example 52: N-f (2-hydroxymethyl) -3-mercaptopropanoylj-L-serine
The procedure is as in Example 19, but L-serine is used instead of L-proline and the product is subjected to the procedure of Example 20. N - [(2-acetoxymethyl) -3- (acetylthio) propanoyl] - L-serine and N - [(2-hydroxymethyl) -3-mercaptopropanoyl] -L-serine are obtained.
Example 53: N- [(2-hydroxymethyl) -3-mercaptopropanoylj-L-cysteine
The procedure is as in Example 19, but S-ethylcarbamoyl-L-cysteine is used instead of L-proline and the product is subjected to the procedure of Example 20. N - [(2-acetoxymethyl) -3 (acetylthio) propanoyl] -S-ethylcarbamoyl-L-cysteine and N - [(2-Hy droxymethyl) -3-mercaptopropanoyl] -L-cysteine are obtained.
Example 54: N- [(2-hydroxymethyi) -3-mercapropropanoy¯I-l-methionine
The procedure is as in Example 19, but L-methionine is used instead of L-proline and the product is subjected to the procedure of Example 20. N - [(2-acetoxymethyl) -3- (acetylthio) propanoyl] -L-methionine and N - [(2-hydroxymethyl) -3-mercaptopropanoyl] -L-methionine are obtained.
Example 55: N - [(2-hydroxymethyl) -3-mercaptopropanoyl] -L-asparagine
The procedure is as in Example 19, but L-asparagine is used instead of L-proline and the product is subjected to the procedure of Example 20. N - [(2-acetoxymethyl) -3- (acetylthio) propanoyl] -L-asparagine and N - [(2-hydroxymethyl) -3-mercaptopropanoyl] -L-asparagine are obtained.
Example 56: N- [(2-hydroxymethyl) -3-mercaptopropanoyl] -L-glutamic acid
The procedure is as in Example 19, but L-glutamic acid is used instead of L-proline and the product is subjected to the procedure of Example 20. N - [(2-acetoxymethyl) -3- (acetylthio) propanoyl] -L-glutamic acid and N - [(2-hydroxymethyl) -3 mercaptopropanoyl] -L-glutamic acid are obtained.
Example 57: N- [(2-hydroxymethyl) -3-mercaptopropanoyll-L-tyrosine
The procedure is as in Example 19, but L-tyrosine is used instead of L-proline and the product is subjected to the procedure of Example 20. N - [(2-acetoxymethyl) -3- (acetylthiomethyl) propanoyl] -L-tyrosine and N - [(2-hydroxymethyl) -3- (mercapto) per panoyU-L-tyrosine are obtained.
Example 58: N, N '- [Dithiobis- (2-hydroxymethyl) -3-propanoylybis-L-phenylalanine
The procedure is as in Example 30, but using N - [(2-hydroxymethyl) -3-mercaptopropanoylj-L-phenylalanine instead of 1- (3 mercapto-2-methylthiopropanoyl) -L-proline. N, N '- [Di thiobis- (2-hydroxymethyl) -3-propanoyl] bis-L-phenylalanine are obtained.
Example 59: 2-A cetoxy-3-acetylthiopropanoic acid
The procedure is as in Example 15, but 2-acetoxyacrylic acid is used instead of 2- (methylthiomethyl) acrylic acid. 2 acetoxy-3-acetylthiopropanoic acid are obtained.
Example 60: Na- - (2-Hydroxy-3-mercaptopropanoyl) -L-lysine
The procedure is as in Example 38, but 2-acetoxy-3 (acetylthio) propanoic acid is used instead of 2- (acetylthiomethyl) -3- (acetylthio) propanoic acid and the product is subjected to the procedure of Examples 39 and 40. Na- [2-acetoxy-3- (acetylthio) propanoyl] -Ng-tert is obtained. -butyloxycarbonyl-L-lysine tert. -butyl ester, Na- [2-
Acetoxy-3- (acetylthio) propanoyl] -L-lysine and Na- (2-hydroxy-3-mercaptopropanoyl) -L-lysine.
Example 61: 1- [(1, 2-dithiolan-4-yl) carbonyll-L-proline
The procedure is as in Example 2, but 1,2-dithiolane-4-carboxylic acid is used instead of 2- (acetylthiomethyl) -3-acetylthio propanoic acid and the product is subjected to the process of Example 3. 1 - [1, 2- (Dithiolan-4-yl) carbonyl] -L-prolin-tert is obtained. - butyl ester and 1- [1,2- (dithiolan-4-yl) carbonyl] -L-proline.
Example 62: N - [(2-hydroxymethyl) -3-mercaptopropanoyll-N-methyl-L-phenylalanine
The procedure is as in Example 19, but using N-methyl-L phenylalanine instead of L-proline and subjecting the product to this
Method of Example 20. N - [(2-acetoxymethyl) -3 (acetylthio) propanoylj-N-methyl-L-phenylalanine and N - [(2-Hy droxymethyl) -3-mercaptopropanoyl] -N-methyl-L-phenylalanine are obtained.
The racemic forms of the end products of the above
Examples are formed if the DL form is used instead of the L form of the respective starting amino acids.
The end products in D are obtained in a corresponding manner
Form, if you use starting amino acids in the D-form instead of
L-shape is used.
Example 63:
The following ingredients make 1000 tablets each
100 mg of 1 - (2-mercaptomethyl-3-mercaptopropanoyl) -L-proline prepared: 1 - (2-mercaptomethyl-3-mercaptopropanoyl) -L-proline 100 g
Corn starch 50 g
Gelatin 7.5 g
Microcrystalline cellulose (Avicel) 25 g
Magnesium stearate 2.5 g
The 1 - (2-mercaptomethyl-3-mercaptopropanoyl) -L-proline and the corn starch are mixed with an aqueous solution of the gelatin. The mixture is dried and ground to a fine powder. The granules are then mixed with the microcrystalline cellulose and the magnesium stearate. The mixture is then compressed into 1000 tablets, each containing 100 mg of active ingredient.
Example 64:
Two-part gelatin capsules no. 1 are filled with a mixture of the following components:
1- (2,3-dimercaptopropanoyl) -L-prolin 250 mg
Magnesium stearate 7 mg
Lactose (USP) 193 mg Example 65:
According to Example 63, 1000 tablets with an active substance content of 100 mg each are produced using 1- (2-mercapto-methyl-3-mercaptopropanoyl) pipecolic acid instead of 1- (2-mercaptomethyl-3-mercaptopropanoyl) -L-proline.