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PATENTANSPRÜCHE 1. Substituierte Thiazolidin-, Thiazan- und verwandte Carbonsäuren der allgemeinen Formel I
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in der R eine Hydroxylgruppe oder einen niederen Alkoxyrest bedeutet, R und R2 Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste darstellen, R3 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder Mercapto-nieder-alkylrest bedeutet, R4 ein Wasserstoffatom, eine Benzoylgruppe, einen niederen Alkanoylrest oder den Rest
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darstellt, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet, m den Wert 1,2 oder 3, n den Wert 0, 1 oder 2, (m + n) den Wert 2 oder 3 und p den Wert 0 oder 1 hat, mit der Massgabe, dass m den Wert 2 und n den Wert 1 haben, wenn X ein Sauerstoffatom bedeutet, sowie deren Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R eine Hydroxylgruppe oder einen niederen Alkoxyrest, Rl und R2 jeweils Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste, R3 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyloder Mercapto-niederalkylrest, R4 ein Wasserstoffatom, eine Benzoylgruppe oder einen niederen Alkanoylrest und X ein Schwefel- oder Sauerstoffatom bedeutet und m den Wert 1 oder 2, n den Wert 1 und p den Wert 0 oder 1 hat.
3.Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der Reine Hydroxyl-, Methoxy- oder Ethoxygruppe, RI, R2 und R3 Wasserstoffatome, Methyl- oder Ethylgruppen, R4 ein Wasserstoffatom, eine Acetyl- oder Benzoylgruppe und X ein Schwefelatom bedeutet und m den Wert 1 oder 2, n den Wert 1 und p den Wert 0 oder 1 hat.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R4 ein Wasserstoffatom bedeutet.
5. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel 1, in der R4 eine Acetylgruppe bedeutet.
6. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel 1, in der R4 eine Benzoylgruppe bedeutet.
7. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R4 den Rest
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bedeutet.
8. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R eine Hydroxylgruppe bedeutet.
9. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der p den Wert 1 hat.
10. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoffatom bedeutet.
11. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der X ein Schwefelatom bedeutet.
12. Verbindungen nach Anspruch 11 der allgemeinen Formel I, in der R eine Hydroxylgruppe, Ri, R2 und R3 Wasserstoffatome und R4 eine Benzoylgruppe bedeuten und m, n und p den Wert 1 haben.
13. Verbindungen nach Anspruch 11 der allgemeinen Formel I, in der Reine Hydroxylgruppe und Rl, R2, R3 und R4 Wasserstofatome bedeuten und m, n un p den Wert 1 haben.
14. Verbindungen nach Anspruch 11 der allgemeinen Formel I, in der Reine Hydroxylgruppe, Ri, R2 und R4 Wasserstoffatome und R3 eine Methylgruppe bedeuten und m, n und p den Wert 1 haben.
15. Verbindungen nach Anspruch 11 der allgemeinen Formel I, in der Reine Hydroxylgruppe, RI, R2 und R3 Wasserstoffatome und R4 eine Acetylgruppe bedeuten und m den Wert 2, n den Wert 1 und p den Wert 1 haben.
16. Verbindungen nach Anspruch 11 der allgemeinen Formel I, in der Reine Hydroxylgruppe und RI, R2, R3 und R4 Wasserstoffatome bedeuten und m den Wert 2, n den Wert 1 und p den Wert 1 haben.
Die Erfindung betrifft substituierte Thiazolidin-, Oxazan-, Thiazan- und verwandte Carbonsäuren sowie deren Ester der allgemeinen Formel I
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in der R eine Hydroxylgruppe oder einen niederen Alkoxyrest bedeutet, Rl und R2 jeweils Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste darstellen, R3 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder Mercapto-nieder-alkylrest bedeutet, R4 ein Wasserstoffatom, eine Benzoylgruppe, einen niederen Alkanoylrest oder den Rest
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darstellt, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet, m den Wert 1, 2 oder 3, n den Wert 0, 1 oder 2, (m + n) den Wert 2 oder 3 und p den Wert 0 oder 1 hat, mit der Massgabe, dass m den Wert 1 und n den Wert 1 haben, wenn X ein Sauerstoffatom bedeutet, sowie deren Salze und Derivate.
In der Formel (1) sind Asymmetriezentren mit einem Sternchen bezeichnet.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind charakterisiert durch eine unsubstituierte oder nieder-alkylsubstituierte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Carbonsäure mit einem Stickstoffatom und einem Schwefel- oder Sauerstoffatom im Ring, wobei die anderen Ringatome Kohlenstoffatome sind.
Bevorzugt sind Thiazolidin-, Thiazan und Morphilincarbonsäuren. Der Ring enthält neben dem Stickstoffatom ein weiteres Heteroatom, nämlich ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, wobei das Schwefelatom zur Sulfinylgruppe
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oder Sulfonylgruppe
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oxidiert sein kann. Die an das Stickstoffatom des Heterocyclus gebundene Seitenkette ist eine substituierte oder unsubstituierte Mercaptoalkanolygruppe. Die Verbindung kann auch in dimerer Form vorliegen, in der der schwefelhaltige substituierte Rest R4 eine ähnliche Einheit darstellt.
Die niederen Alkylreste umfassen geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste von Methyl bis Heptyl, z.B.
die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- und Isopentylgruppe. Die niederen Alkylenreste sind von der gleichen Art und enthalten 1 bis 7 Kohlenstoffatome. Auch die Alkoxyreste sind von der gleichen Art mit einer Sauerstoffbindung. Beispiele sind die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxyund tert.- Butoxygruppe. Unter den genannten Resten sind Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt und Reste mit oder 2 Kohlenstoffatomen besonders bevorzugt. Die niederen Alkanoylreste sind die Acylreste von niederen (bis zu 7 Kohlenstoffatome) Fettsäuren, wie die Acetyl-, Propionylund Butyrylgruppe, wobei die Acetylgruppe bevorzugt ist.
In bevorzugten Verbindungen der Formel (1) sind Reine Hydroxylgruppe oder ein niederer Alkoxyrest, insbesondere eine Hydroxyl-, Methoxy- oder Ethoxygruppe, R1 und R2 Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste, vorzugsweise Wasserstoffatome, Methyl- oder Ethylgruppen und insbesondere Wasserstoffatome, R3 ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest, insbesondere eine Methyl- oder Ethylgruppe, oder ein Mercapto-nieder-alkylrest, insbesondere eine Mercaptomethylgruppe, R4 ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkanoylrest, insbesondere eine Acetylgruppe, oder eine Benzoylgruppe, und X ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, insbesondere ein Schwefelatom, während m den Wert 1 oder 2, n den Wert 1 und p den Wert 0 oder 1, insbesondere den Wert 1, haben.
Die Verbindungen der Formel (I) und die bevorzugten Untergruppen können auf verschiedene Weise hergestellt werden. In einem bevorzugten Verfahren acyliert man eine Säure der allgemeinen Formel II
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in der Reine Hydroxylgruppe ist und die anderen Reste die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Säure der allgemeinen Formel III
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nach einer der bekannten Methoden, bei der die Säure (III) vor der Reaktion mit der Säure (II) aktiviert wird, z.B. unter
Bildung eines gemischten Anhydrids, symmetrischen Anhy drids, Säurechlorids, aktiven Esters, Woodward-Reagens K, N,N' -Carbonylbisimidazols oder N-Ethoxycarbonyl-2 ethoxy-1,2-dihydrochinolins. Falls Rein niederer Alkoxyrest ist, können diese Verfahren oder andere bekannte Methoden zur Kupplung derartiger Gruppen angewandt werden.
Ein Überblick über derartige Verfahren findet sich in Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl) Bd. XV, Teile 1 und
2(1974).
Die Säure (II) kann auch stufenweise acyliert werden. Bei spielsweise kann man ein Fragment des Acylierungsmittels (III) zunächst an die Säure (II) binden, indem man diese
Säure z.B. mit einem Halogenacylhalogenid der allgemeinen Formel (Illa)
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in der hal ein Halogenatom ist, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, wie etwa 3-Brompropionylchlorid, umsetzt. Hierbei entsteht eine Verbindung der Formel (Illb)
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Durch Umsetzen dieses Zwischenprodukts mit einem Thiol: R4-SH erhält man dann das gewünschte Produkt (1). Diese stufenweise Acylierung ist in den Beispielen erläutert.
Falls das Produkt als Ester erhalten wird, z.B. wenn Rein niederer Alkoxyrest ist, kann der Ester durch alkalische Hydrolyse oder durch Behandlung mit Trifluoressigsäure und Anisol in die freie Carbonsäure überführt werden.
Umgekehrt kann man die freie Säure auf übliche Weise verestern.
Die Disulfide, bei denen R4 der Rest:
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ist, werden durch Oxidation einer Verbindung der Formel (IV)
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z.B. mit einer alkoholischen Jodlösung erhalten.
Die Verbindungen (I) weisen mindestens 1 und bis zu 4 asymmetrische Kohlenstoffatome auf. Diese Kohlenstoffatome sind in der Formel (I) mit einem Sternchen versehen.
Dementsprechend liegen die Verbindungen in Form von Diastereoisomeren oder entsprechenden racemischen Gemischen vor, die sämtlich Gegenstand der Erfindung sind. In den vorstehend beschriebenen Syntheseverfahren können sowohl die Racemate als auch die Enantiomeren aus Ausgangsmaterialien eingesetzt werden. Verwendet man ein racemisches Ausgangsmaterial, so können die erhaltenen Stereoisomeren auf übliche Weise aufgetrennt werden, z.B. durch Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation. Im allgemeinen ist das L-Isomer in Bezug auf das Kohlenstoffatom der Aminosäure das bevorzugte Isomere.
Die erfindungsgemässen Verbindungen bilden mit verschiedenen organischen und anorganischen Basen basische Salze, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind. Beispiele für derartige Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, vorzugweise Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, z.B. Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen, wie Dicyclohexylamin, Benzathin, N-Methyl D-glucamin und Hydrabamin, und Salze mit Aminosäuren, wie Arginin und Lysin. Die nicht-toxischen, physiologisch verträglichen Salze sind bevorzugt, obwohl auch andere Salze verwendbar sind, z.B. zum Isolieren oder Reinigen des Produkts, wie im Falle des Dicyclohexylaminsalzes.
Die Salze werden auf übliche Weise dadurch hergstellt, dass man die freie Säure mit einem oder mehreren Äquivalenten einer geeigneten Basen, die das gewünschte Kation liefert, in einem Lösungsmittel oder Medium umsetzt, in dem das Salz unlöslich ist, und filtriert oder in Wasser umsetzt und das Wasser durch Gefriertrocknung entfernt. Durch Neutralisation des Salzes mit einer unlöslichen Säure, z.B.
einem Kationenaustauscherharz in der H-Form (z.B. einem Polystyrolsulfonsäureharz: Dowex 50 (Mikes, Laboratory Handbook ofChromatographic Methods, Van Nostrand (1961) S. 256) oder mit einer wässrigen Säure und Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat oder Dichlormethan, erhält man die freie Säure und kann diese gegebenenfalls in ein anderes Salz überführen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen inhibieren die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I in Angiotensin II und eignen sich daher zur Verringerung oder Behebung der Angiotensininduzierten Hypertension. Angiotensin I entsteht durch Einwirkung des Enzyms Renin auf Angiotensinogen, einem Pseudoglobulin im Blutplasma. Angiotensin I wird durch das Angiotensin-umwandelnde Enzym ACE in Angiotensin II überführt.
Letzteres ist eine aktive druckerhöhende Substanz, die als Ursache für verschiedene Formen von Hypertension bei Säugetieren, wie Ratten und Hunden, gilt. Die erfindungsgemässen Verbindungen greifen in die Angiotensinogen Angiotensin I - Angiotensin II-Sequenz ein, indem sie das Angiotensin umwandelde Enzym inhibieren und die Bildung der druckerhöhenden Substanz Angiotensin II verringern oder unterbinden.
Die Hemmung des Angiotensin umwandelden Enzyms durch die Verbindungen (I) kann in vitro mit Angiotensin umwandelndem Enzym gemessen werden, das aus Kaninchenlungen isoliert worden ist; vgl. Cushman und Cheung [Biochem. Pharmacol., Bd. 20, S. 1637 (l971)j. Ferner kann ein Test mit präparierter glatter Muskulatur angewandt werden (E. O'Keefe et al., Federation Proc. Bd. 31, S. 511 (1972)), in dem sich die Verbindungen als wirksame Inhibitoren der kontrahierenden Wirkung von Angiotensin I sowie als Potentiatoren der kontrahierenden Aktivität von Brady kinin erweisen.
Klnm erwelsen.
Durch Verabreichung eines Arzneimittels, das eine oder mehrere Verbindungen (I) oder ein entsprechendes physiologisch verträgliches Salz enthält, an hypertonische Säugetiere erzielt man eine Verringerung oder Beseitigung der Angiotensinabhängigen Hypertension. Einzeldosen oder vorzugsweise 2 bis 4 unterteilte Tagesdosen auf der Basis von etwa 5 bis 1000 mg/kg und Tag, vorzugsweise etwa 10 bis 500 mg/kg und Tag, eignen sich zur Senkung des Blutdrucks.
Die Tiermodellversuche von S.L. Engel, T.R. Schaeffer, M.H.
Waugh und B. Rubin, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. Bd. S.
483 (1973) geben hierbei geeignete Richtlinien.
Die Arzneimittel werden vorzugsweise oral verabreicht, jedoch können auch andere Applikationsarten, z.B. subcutan, intramuskulär, intravenös oder intraperitoneal, angewandt werden.
Die Arzneimittel können z.B. als Tabletten, Kapseln oder Elixiere für die orale Verabreichung oder als sterile Lösungen oder Suspensionen für die parenterale Applikation formuliert werden. Etwa 10 bis 500 mg einer oder mehrerer Verbindungen (I) oder eines physiologisch verträglichen Salzes werden hierzu auf übliche Weise mit physiologisch verträglichen Trägerstoffen, Bindemitteln, Excipienten, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Geschmackskorrigentien und/ oder anderen Hilfsstoffen zu Dosierungseinheiten verarbeitet. Gegebenenfalls können die Arzneimittel noch weitere Wirkstoffe enthalten. Die Wirkstoffkonzentration der Arzneimittel wird so gewählt, dass eine geeignete Dosierung im oben genannten Bereich erzielt wird.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 3-(3-Benzoylthiopropanoyl)-4-L-thiazolidincarbonsäure
Eine in einem Eisbad gekühlte Lösung von 6,6 g L-4-Thiazolidincarbonsäure in 50 ml 1 n Natronlauge wird nachein ander unter kräftigem Rühren mit 25 ml 2 n Natronlauge und
8,5 g 3-Brompropionylchlorid versetzt. Nach 3 Stunden gibt man eine Suspension von 7,5 g Thiobenzoesäure und 4,8 g
Kaliumcarbonat in 50 ml Wasser zu, rührt das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht und filtriert. Das Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit
Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet und zur Trockene eingedampft, worauf man den
Rückstand an Silicagel mit Benzol/Essigsäure (7:1) chromatographiert und das gereinigte Material aus Ethylacetat/
Ether/Hexan kristallisiert. Hierbei erhält man die gewünschte Verbindung, F. 105 bis 106"C.
Das Produkt wird in Wasser gelöst und mit einer äquiva lenten Menge Natronlauge versetzt. Durch Gefriertrocknung der Lösung erhält man das Natriumsalz.
Beispiel2
3-(3-(Mercaptopropanoyl)-L-4-thiazilidincarbonsäure
6,7 g 3-(3-Benzoylthiopropanoyl)-L-4-thiazolidincarbon säure werden unter Argonschutz in einem Gemisch aus 15 ml
Wasser und 7,5 ml konzentriertem Ammoniak gelöst. Nach
1 stündiger Lagerung bei Raumtemperatur verdünnt man das
Reaktionsgemisch mit 20 ml Wasser und filtriert. Das Filtrat wird mit Ethylacetat extrahiert, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Der zweite Ethylacetatextrakt wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstands aus Ethyl.
acetat erhält man die gewünschte Verbindung F. 110 bis 112 C.
Beispiel 3 3-Acetylthio-2-methylpropionsäure
Ein Gemisch aus 50 g Thioessigsäure und 40,7 g Metha crylsäure wird 1 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt und dann 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.
Hierauf destilliert man das Reaktionsgemisch unter vermin dertem Druck und fängt die Fraktion mit einem Kp. 2,6 Torr von 128,5 bis 131"C auf.
Die gewünschte Verbindung kann auch dadurch isoliert werden, dass man das Reaktionsgemisch nach dem Ver dünnen mit Hexan kristallisieren lässt, F. 40 bis 42"C.
Beispiel 4
3-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-2-thiazolidincarbonsäure-methylester
4,4 g 2-Thiazolidincarbonsäuremethylester (C.A. Bd. 53, 12 281d) und 4,0 g 3-Hydroxybenzotriazol werden in 40 ml Dichlormethan gelöst, worauf man die Lösung rührt und in einem Eisbad abkühlt. Hierauf gibt man eine Lösung von 6,2 g Dicyclohexylcarbodiimid in 15 ml Dichlormethan und unmittelbar darauf eine Lösung von 4,9 g 3-Acetyl-2-methylpropionsäure in 5 ml Dichlormethan zu. Man rührt 15 Minuten in einem Eisbad und 16 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert dann den Niederschlag ab und wäscht das Filtrat bis zur Neutralreaktion. Durch Trocknen und Eindampfen der organischen Schicht unter vermindertem Druck erhält man die gewünschte Verbindung.
Beispiel 5
3-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-2-thiazolidincarbonsäure
2,9 g 3-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-2-thiazolidincarbonsäuremethylester werden in 30 ml Methanol gelöst und mit 30 ml 1 n Natronlauge versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, wobei man jede Stunde gleiche Mengen abzieht und durch Papierelektrophorese auf die Hydrolyse des Methylesters überprüft. Nach vollständiger Hydrolyse (etwa 3 Stunden) neutralisiert man das Reaktionsgemisch, dampft unter vermindertem Druck ein, um das Methanol abzutrennen, säuert mit konzentrierter Salzsäure an und extrahiert mit Ethylacetat. Durch Trocknen und Eindampfen der organichen Schicht erhält man die gewünschte Verbindung.
Beispiel 6
3-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-2-ethyl-4-thiazolidin- carbonsäure
Eine in einem Eis/Wasserbad gekühlte Lösung von 5,2 g 2-Ethyl-4-thiazolidincarbonsäure [z. Naturforschg, Bd. 17b, S. 765 (1962)] in 30 ml 1 n Natronlauge wird mit 5,4 g 3-Acetylthio-2-methylpropionsäurechlorid (hergestellt aus 3-Acetylthio-2-methylpropionsäure und Thionylchlorid; Kp. 80"C) sowie 15 ml 2 n Natronlauge versetzt. Nach 3stündigem Rühren bei Raumtemperatur extrahiert man das Gemisch mit Ether, säuert die wässrige Phase an und extrahiert mit Ethylacetat. Durch Trocknen der organischen Phase über Magnesiumsulfat und Eindampfen unter vermindertem Druck erhält man die gewünschte Verbindung.
Beispiel 7
2-Ethyl-3-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)-4-thiazolidin- carbonsäure 1 g 3-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-2-ethyl-4-thiazoli- dincarbonsäure werden unter Argon schutz in einem Gemisch aus 3 ml Wasser und 3 ml konzentriertem Ammoiniak gelöst.
Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Durch Trocknen der organischen Schicht und Eindampfen unter vermindertem Druck erhält man die gewünschte Verbindung.
Beispiel 8
3-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-5-methyl-4-thiazolidincarbonsäure
Unter Verwendung von 5-Methyl-4-thiazolidincarbonsäure [Org. Mag. Resonance, Bd. 6, S. 48 (1974)] anstelle von Ethyl-4-thiazolidincarbonsäure im Verfahren von Beispiel 6 und weitere Verarbeitung des Produkts gemäss Beispiel 7 werden 3-(Acetylthio-2-methylpropanoyl)-5-methyl-4-thiazolidincarbonsäure und 3-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)5-methyl-4-thiazolidincarbonsäure hergestellt.
Beispiel 9 3-[(2-Acetylthiomethyl)-3-acetylthiopropanoyl]-4-L-thia- zolidincarbonsäure
Eine Lösung von 1,66 g 4-L-Thiazolidincarbonsäure und 2,7 g Natriumcarbonat in 25 ml Wasser wird in einem Eisbad gekühlt und mit 3,9 g 2-(Acetylthiomethyl)-3-acetylthiopropionsäurechlorid (hergestellt aus 2-(Acetylthiomethyl)-3-acetylthiopropionsäure und Thionylchlorid) versetzt, worauf man das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur kräftig rührt. Nach dem Extrahieren mit Ethylacetat wird die wässrige Schicht angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Durch Trocknen der organischen Schicht und Eindampfen zur Trockene erhält man die gewünschte Verbindung.
Beispiel 10
3-[(2-Mercaptomethyl)-3-mercaptopropanoyl]-4-L-thiazolidincarbonsäure
Unter Verwendung von 3-[(2-Acetylthiomethyl)-3-acetyl- thiopropanoyl]-4-lthiazolidincarbonsäure anstelle von 3-(3 Acetylthio-2-methylpropanoyl)-2-ethyl-4-thiazolidincarbon- säure im Verfahren von Beispiel 7 wird die gewünschte Verbindung hergestellt.
Beispiel 11
3-(3-Mercaptopropanoyl)- 1 ,3-thiazan-4-carbonsäure
Unter Verwendung von 1 ,3-Thiazan-4-carbonsäure [J.
Biol. Chem., S.607(1957)] anstelle von 4-L-Thiazolidincarbonsäure im Verfahren von Beispiel 1 und weitere Verarbeitung des Produkts gemäss Beispiel 2 werden 3-(3-Benzoyl thiopropanoyl)- 1 ,3-thiazan-4-carbonsäuren und 3-(3-Mer captopropanoyl)- 1 ,3-thiazan-4-carbonsäure hergestellt.
Beispiel 12
3-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)- 1 ,3-thiazan-4-carbon- säure
Unter Verwendung von 1,3-Thiazan-4-carbonsäure anstelle von 2-Ethyl-4-thiazolidincarbonsäure im Verfahren von Beispiel 6 und weitere Verarbeitung des Produkts gemäss Beispiel 7 werden 3-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)- 1,3thiazan-4-carbonsäure und 3-(3-Mercapto-2-methylpropa noyl)- 1 ,3-thiazan-4-carbonsäure hergestellt.
Beispiel 13 3.[(2-Mercaptomethyl)-3-mercaptopropanoylj- 1,3 - thiazan-4-carbonsäure
Unter Verwendung von 1 ,3-Thiazan-4-carbonsäure anstelle von 4-Thiazolidincarbonsäure im Verfahren von Beispiel 9 und weitere Verarbeitung des Produkts gemäss Beispiel 7 werden 3-[(2-Acetylthiomethyl)-3-acethylthiopropa- noyl]- 1 ,3-thiazan-4-carbonsäure und 3-[(2-Mercaptomethyl) 3-mercaptopropanoyl]- 1 ,3-thiazan-4-carbonsäure hergestellt.
Beispiel 14 4-(3-Acetylthiopropanoyl)-3-methyl- ,4-thiazan-5 -carbonsäure
8,3 g 3-Acetylthiopropanoylchlorid werden zu einem Gemisch von 8 g 3-Methyl- 1 ,4-thiazan-5-carbonsäure [Acta.
Chem. Scand., Bd. 13, S. 623 (1959)] in Dimethylacetamid gegeben, wobei man die Temperatur unterhalb 25"C hält.
Hierauf versetzt man mit 10,1 g N-Methylmorpholin und erhitzt das Gemisch 1 Stunde auf einem Dampfbad. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur filtriert man den entstandenen Niederschlag ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen und mit I Oprozentiger Kaliumbisulfatlösung gewaschen. Durch Trocknen der organischen Schicht und Eindampfen zur Trockene erhält man die gewünschte Verbindung.
Beispiele 15
4-(3-Mercaptopropanoyl)-3-methyl- 1 ,4-thiazan-5-carbonsäure
Unter Verwendung von 4-(3-Acetylthiopropanoyl)-3 methyl- 1 ,4-thiazan-5-carbonsäure anstelle von 3-(3-Acetyl thio-2-methylpropanoyl)-2-ethyl-4-thiazolidincarbonsäure im Verfahren von Beispiel 7 wird die gewünschte Verbindung hergestellt.
Beispiel 16
4-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-3-methyl- 1 ,4-thiazan- 5-carbonsäure
Unter Verwendung von 3-Acetylthio-2-methylpropanoylchlorid anstelle von 3-Acetylthiopropanoylchlorid im Verfahren von Beispiel 14 und weitere Verarbeitung des Produkts gemäss Beispiel 7 werden 4-(3-Acetylthio-2-methylpro panoyl)3-methyl-l ,4-thiazan-5-carbonsäure und 4-(3-Mercapto-2-methyl-propanoyl)-3-methyl- 1 ,4-thiazan-5-carbonsäure hergestellt.
Beispiel 17 4-[(2-Mercaptomethyl)-3 -mercaptopropanoyl]-3-methyl- 1,4-thiazan-5-carbonsäure
Unter Verwendung von 2-(Acetylthiomethyl)-3-acetylthio propionsäurechlorid anstelle von 3-Acetylthiopropanoylchlorid im Verfahren von Beispiel 14 und weitere Verarbeitung des Produkts gemäss Beispiel 7 werden 4-[(2-Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)-propanoyl]-3-methyl- 1,4-thiazan-5carbonsäure und 4-[(2-Mercaptomethyl)-3-mercaptopropa noyl]-3-methyl- 1 ,4-thiazan-5-carbonsäure hergestellt.
Beispiel 18
4-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)- 1 -oxo- 1 ,4-thiazan-5- carbonsäure
Unter Verwendung von 3 -Acetylthio-2-methylpropa- noylchlorid anstelle von 3-Acetylthiopropanoylchlorid und von l-Oxo-1,4-thiazan-5-carbonsäure [C.A., Bd. 55,95801] anstelle von 3-Methyl- 1 ,4-thiazan-5-carbonsäure im Verfahren von Beispiel 14 und weitere Verarbeitung des Endproduktes gemäss Beispiel 7 werden 4-(3-Acetylthio-2-methyl propanoyl)-l-oxo-l ,4-L-thiazan-5-carbonsäure und 4-(3 Mercapto-2-methylpropanoyl)-1 -oxo- 1 ,4-L-thiazan-5-car- bonsäure hergestellt.
Beispiel 19
4-[(3-Acetylthio)-2-methylpropanoyl]- 1,4-thiazan-3-carbonsäureethylester
Unter Verwendung von 1 ,4-Thiazan-3-carbonsäureethyl- ester [J. Chem. Soc., 5.203 (1976)] anstelle von 2-Thiazolidincarbonsäuremethylester im Verfahren von Beispiel 4 wird die gewünschte Verbindung hergestellt.
Beispiel 20
4-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)- 1 ,4-thiazan-3-carbonsäure
Unter Verwendung von 4-[(3-Acetylthio)-2-methylpropa- noyl]- 1 ,4-thiazan-3-carbonsäureethylester anstelle von 3-(3 Acetyl-thio-2-methylpropanoyl)-2-thiazolidincarbonsäure- methylester im Verfahren von Beispiel 5 wird die gewünschte Verbindung hergestellt.
Beispiel 21
N-[(2-Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)-propanoyl]-3-mor- pholincarbonsäure
Unter Verwendung von 3-Morpholincarbonsäure anstelle von 4-Thiazolidincarbonsäure im Verfahren von Beispiel 9 wird die gewünschte Verbindung hergestellt.
Beispiel 22 N-[(2-Mercaptomethyl)-3-mercaptopropanoyl]-3-morpho- lincarbonsäure
Unter Verwendung von N-[(2-Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)-propanoyl]-3-morpholincarbonsäure anstelle von 3-[(2 Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)-propanoyl]-4-L-thiazolidincarbonsäure im Verfahren von Beispiel 10 wird die gewünschte Verbindung hergestellt.
Beispiel 23 3-(2-Benzoylthiopropanoyl)-4-L-thiazolidincarbonsäure
Unter Verwendung von 2-Brompropionylchlorid anstelle von 3-Brompropionylchlorid im Verfahren von Beispiel 1 wird die gewünschte Verbindung hergestellt.
Beispiel 24
3-(2-Mercaptopropanoyl)-4-L-thiazolidincarbonsäure
Unter Verwendung von 3-(2-Benzoylthiopropanoyl)-4-L- thiazolidincarbonsäure anstelle von 3-(3-Benzoylthiopropanoyl)-4-L-thiazolidincarbonsäure im Verfahren von Beispiel 2 wird die gewünschte Verbindung hergestellt.
Beispiel 25 3,3 ' -[Dithio-bis-(3-propanoyl)j-bis-L-thiazolidin-4-car- bonsäure
Eine alkoholische Jodlösung wird zu einem äquimolaren wässrigen Gemisch von 3-(3-Mercaptopropanoyl)-L-thiazolidin-4-carbonsäure gegeben, bis eine bleibende Gelbfärbung entsteht, wobei man den pH durch vorsichtige Zugabe von 1 n Natronlauge zwischen 5 und 7 hält. Die Gelbfärbung wird dann mit einigen Tropfen Natriumthiosulfat beseitigt, worauf man das Gemisch mit konzentrierter Salzsäure ansäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Durch Trocknen der organischen Schicht und Eindampfen unter vermindertem Druck erhält man die gewünschte Verbindung.
Beispiel 26 1,1 -Dioxo-3-methyl- 1 ,4-thiazan-5-carbonsäure
Eine Lösung von 6 g 3-Methyl- 1 ,4-thiazan-5-carbonsäure in 300 ml Essigsäure wird 6 Stunden bei 45"C gerührt, wobei man 25 ml 30prozentiges Wasserstoffperoxid mit einer Geschwindigkeit von 5 ml/Std. zugibt. Durch Stehenlassen der Lösung über Nacht und Abtrennen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man die gewünschte Verbindung.
Beispiel 27 1 I -Dioxo-4-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)-3-methyl- 1,4-thiazan-5-carbonsäure
Unter Verwendung von 1,1 -Dioxo-3-methyl- 1 ,44hiazan-5- carbonsäure anstelle von 3-Methyl-1,44hiazan-5-carbon- säure im Verfahren von Beispiel 16 und weitere Verarbeitung des Produkts gemäss Beispiel 7 werden 1,1-Dioxo-4-(3-ace- tylthio-2-methylpropanoyl)-3-methyl- 1 ,4-thiazan-5-carbon- säure und 1,1 -Dioxo-4-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)-3- methyl- 1 ,4-thiazan-5-carbonsäure hergestellt.
Beispiel 28
3-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-4-thiazolidincarbonsäure
Unter Verwendung von L-4-Thiazolidincarbonsäure anstelle von 2-Ethyl-4-thiazolidincarbonsäure im Verfahren von Beispiel 6 und weitere Verarbeitung des Produkts gemäss Beispiel 7 werden 3-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-L-4- thiazolidincarbonsäure (Dicyclohexylammoniumsalz kristallisiert aus Acetonitril sintert bei 130"C und schmilzt bei 172- 188 C) und 3-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-4- thiazolidincarbonsäure (Dicyclohexylammoniumsalz kristallisiert aus Äthylacetat-Hexan sintert bei 170"C und schmilzt bei 180-188"C) hergestellt.
Beispiel 29
3,3' -[Dithio-bis-(2-methyl-3-propanoyl]-bis4hiazolidin-2- carbonsäure
Unter Verwendung von 3-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-thiazolidin-2-carbonsäure anstelle von 3-(3-Mercapto propanoyl)- L-thiazolidin-4-carbonsäure im Verfahren von Beispiel 25 wird die gewünschte Verbindung hergestellt.
Beispiel 30
4-(3-Acetylthiopropanoyl)-L- 1 ,44hiazan-5-carbonsäure
6,6 g (0,036 Mol) L-4-Thiomorpholin-3-carbonsäurehydrochlorid werden in 150 ml Dimethylacetamid gelöst und mit 5,97 g (0,036 Mol) 3-Acetylthiopropanoylchlorid versetzt.
Die Temperatur steigt hierbei auf 28"C. Anschliessend versetzt man die Lösung mit 10,9 g (0,108 Mol) N-Methylmorpholin, wobei die Temperatur auf 42"C ansteigt und sich sofort ein weisser Niederschlag bildet. Das Gemisch wird 1 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Beim Abfiltrieren des Feststoffs erhält man 9,7 g 4-(3-Acetylthiopropanoyl)-L-1,4- thiazan-5-carbonsäure, F. 202 bis 204"C. Durch Entfernen des Lösungsmittels erhält man einen viskosen Rückstand, der mit Wasser und 20prozentiger Salzsäure digeriert wird.
Das abgeschiedene Öl wird dreimal mitje 150 ml Äthylacetat extrahiert, worauf man die Extrakte über Magnesiumsulfat trocknet, das Lösungsmittel abtrennt und den viskosen Rückstand (7,5 g) durch Stehenlassen kristallisieren lässt. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan schmilzt das Pro dukt konstant bei 122 bis 125"C.
Beispiel 31
4-(3-Mercaptopropanoyl)-L- 1 ,4-thiazan-5-carbonsäure
Wässriges Ammoniak (13 ml konzentriertes Ammoniumhydroxid in 30 ml Wasser) wird 15 Minuten unter Stickstoff gerührt und mit 6,8 g (0,024 Mol) fester 4-(3-Acetylthiopro panoyl)-L-l,4-thiazan-5-carbonsäure versetzt. Bei 5 bis 10 C bildet sich sofort eine klare Lösung, die unter Stickstoff 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt wird. Anschliessend extrahiert man die Lösung mit 100 ml Ethylacetat und säuert die wässrige Schicht mit 20prozentiger Salzsäure stark an.
Das abgeschiedene Öl wird dreimal mitje 150 ml Ethylacetat extrahiert, worauf man die Extrakte vereinigt und über Magnesiumsulfat trocknet. Durch Abtrennen des Lösungsmittels erhält man 5,6 g einer halbkristallinen Masse, die offenbar nennenswerte Mengen des Ausgangsmaterials enthält. Das abgetrennte Material (5,6 g) wird nochmals weitere 2 Stunden mit 12 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid in 25 ml Wasser hydrolysiert. Die erhaltene Lösung wird angesäuert und das abgeschiedene Öl wird dreimal mitje 150 ml Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Abtrennen des Lösungsmittels erhält man 2,7 g (48%) der gewünschten Verbindung als viskose Masse nach dem Trocknen über Nacht bei Raumtemperatur und einem Druck von 1 Torr.
Elementaranalyse für CsH,3NO3S2:
Ber.: N 5,95% C 40,82% H 5,56% S 27,25% SH 100%
Gef.: N 6,13% C 40,85% H 5,46% S 27,38% SH 96%
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PATENT CLAIMS 1. Substituted thiazolidine, thiazano and related carboxylic acids of the general formula I
EMI1.1
in which R represents a hydroxyl group or a lower alkoxy radical, R and R2 represent hydrogen atoms or lower alkyl radicals, R3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl or mercapto-lower alkyl radical, R4 represents a hydrogen atom, a benzoyl group, a lower alkanoyl radical or the radical
EMI1.2
X represents an oxygen or sulfur atom or a sulfinyl or sulfonyl group, m the value 1, 2 or 3, n the value 0, 1 or 2, (m + n) the value 2 or 3 and p the value 0 or 1, with the proviso that m is 2 and n is 1 when X is an oxygen atom, and their salts.
2. Compounds according to claim 1 of the general formula I, in which R is a hydroxyl group or a lower alkoxy radical, Rl and R2 are each hydrogen atoms or lower alkyl radicals, R3 is a hydrogen atom, a lower alkyl or mercapto-lower alkyl radical, R4 is a hydrogen atom, a benzoyl group or a lower one Alkanoylrest and X represents a sulfur or oxygen atom and m is 1 or 2, n is 1 and p is 0 or 1.
3.Verbindungen according to claim 1 of the general formula I, in the pure hydroxyl, methoxy or ethoxy group, RI, R2 and R3 hydrogen atoms, methyl or ethyl groups, R4 is a hydrogen atom, an acetyl or benzoyl group and X is a sulfur atom and m has the value 1 or 2, n has the value 1 and p has the value 0 or 1.
4. Compounds according to claim 1 of the general formula I, in which R4 denotes a hydrogen atom.
5. Compounds according to claim 1 of the general formula 1, in which R4 denotes an acetyl group.
6. Compounds according to claim 1 of the general formula 1, in which R4 is a benzoyl group.
7. Compounds according to claim 1 of the general formula I, in which R4 the rest
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means.
8. Compounds according to claim 1 of the general formula I, in which R denotes a hydroxyl group.
9. Compounds according to claim 1 of the general formula I, in which p has the value 1.
10. Compounds according to claim 1 of the general formula I, in which X represents an oxygen atom.
11. Compounds according to claim 1 of the general formula I, in which X denotes a sulfur atom.
12. Compounds according to claim 11 of the general formula I in which R is a hydroxyl group, R 1, R 2 and R 3 are hydrogen atoms and R 4 is a benzoyl group and m, n and p are 1.
13. Compounds according to claim 11 of the general formula I in which pure hydroxyl group and Rl, R2, R3 and R4 are hydrogen atoms and m, n and p have the value 1.
14. Compounds according to claim 11 of the general formula I in which pure hydroxyl group, R 1, R 2 and R 4 are hydrogen atoms and R 3 is a methyl group and m, n and p have the value 1.
15. Compounds according to claim 11 of the general formula I, in which pure hydroxyl group, RI, R2 and R3 are hydrogen atoms and R4 is an acetyl group and m is 2, n is 1 and p is 1.
16. Compounds according to claim 11 of the general formula I in which pure hydroxyl group and RI, R2, R3 and R4 are hydrogen atoms and m has the value 2, n the value 1 and p the value 1.
The invention relates to substituted thiazolidinic, oxazanic, thiazanic and related carboxylic acids and their esters of the general formula I.
EMI2.1
in which R represents a hydroxyl group or a lower alkoxy radical, Rl and R2 each represent hydrogen atoms or lower alkyl radicals, R3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl or mercapto-lower alkyl radical, R4 represents a hydrogen atom, a benzoyl group, a lower alkanoyl radical or the radical
EMI2.2
X represents an oxygen or sulfur atom or a sulfinyl or sulfonyl group, m is 1, 2 or 3, n is 0, 1 or 2, (m + n) is 2 or 3 and p is 0 or 1, with the proviso that m is 1 and n is 1 when X is an oxygen atom, and their salts and derivatives.
In the formula (1) asymmetry centers are marked with an asterisk.
The compounds according to the invention are characterized by an unsubstituted or lower alkyl-substituted 5- or 6-membered heterocyclic carboxylic acid with one nitrogen atom and one sulfur or oxygen atom in the ring, the other ring atoms being carbon atoms.
Thiazolidine, thiazane and morpholine carboxylic acids are preferred. In addition to the nitrogen atom, the ring contains a further heteroatom, namely an oxygen or sulfur atom, the sulfur atom forming the sulfinyl group
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or sulfonyl group
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can be oxidized. The side chain attached to the nitrogen atom of the heterocycle is a substituted or unsubstituted mercaptoalkanoly group. The compound can also be in dimeric form in which the sulfur-containing substituted radical R4 represents a similar unit.
The lower alkyl residues include straight chain or branched hydrocarbon residues from methyl to heptyl, e.g.
the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl and isopentyl group. The lower alkylene radicals are of the same type and contain 1 to 7 carbon atoms. The alkoxy radicals are also of the same type with an oxygen bond. Examples are the methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy and tert-butoxy groups. Among the radicals mentioned, radicals with 1 to 4 carbon atoms are preferred and radicals with or 2 carbon atoms are particularly preferred. The lower alkanoyl residues are the acyl residues of lower (up to 7 carbon atoms) fatty acids such as the acetyl, propionyl and butyryl group, with the acetyl group being preferred.
In preferred compounds of the formula (1), pure hydroxyl group or a lower alkoxy radical, in particular a hydroxyl, methoxy or ethoxy group, R1 and R2 are hydrogen atoms or lower alkyl radicals, preferably hydrogen atoms, methyl or ethyl groups and in particular hydrogen atoms, R3 is a hydrogen atom lower alkyl radical, in particular a methyl or ethyl group, or a mercapto-lower alkyl radical, in particular a mercaptomethyl group, R4 is a hydrogen atom, a lower alkanoyl radical, in particular an acetyl group or a benzoyl group, and X is a sulfur or oxygen atom, in particular a sulfur atom, while m has the value 1 or 2, n the value 1 and p the value 0 or 1, in particular the value 1.
The compounds of formula (I) and the preferred subgroups can be prepared in various ways. In a preferred process, an acid of the general formula II is acylated
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in the pure hydroxyl group and the other radicals have the above meaning, with an acid of the general formula III
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by one of the known methods in which the acid (III) is activated before the reaction with the acid (II), e.g. under
Formation of a mixed anhydride, symmetrical anhydride, acid chloride, active ester, Woodward reagent K, N, N'-carbonylbisimidazole or N-ethoxycarbonyl-2 ethoxy-1,2-dihydroquinoline. If the lower alkoxy radical is pure, these methods or other known methods for coupling such groups can be used.
An overview of such processes can be found in Methods of Organic Chemistry (Houben-Weyl) Vol. XV, Parts 1 and
2 (1974).
The acid (II) can also be acylated in stages. For example, you can first bind a fragment of the acylating agent (III) to the acid (II) by this
Acid e.g. with a haloacyl halide of the general formula (Illa)
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in which hal is a halogen atom, preferably a chlorine or bromine atom, such as 3-bromopropionyl chloride. This creates a compound of the formula (Illb)
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By reacting this intermediate with a thiol: R4-SH, the desired product (1) is then obtained. This stepwise acylation is explained in the examples.
If the product is obtained as an ester, e.g. if the lower alkoxy radical is pure, the ester can be converted into the free carboxylic acid by alkaline hydrolysis or by treatment with trifluoroacetic acid and anisole.
Conversely, the free acid can be esterified in the usual way.
The disulfides, where R4 the rest:
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is by oxidation of a compound of formula (IV)
EMI3.3
e.g. obtained with an alcoholic iodine solution.
The compounds (I) have at least 1 and up to 4 asymmetric carbon atoms. These carbon atoms are marked with an asterisk in formula (I).
Accordingly, the compounds are in the form of diastereoisomers or corresponding racemic mixtures, all of which are the subject of the invention. Both the racemates and the enantiomers from starting materials can be used in the synthetic processes described above. If a racemic starting material is used, the stereoisomers obtained can be separated in a conventional manner, e.g. by chromatography or fractional crystallization. In general, the L isomer is the preferred isomer with respect to the carbon atom of the amino acid.
The compounds according to the invention form basic salts with various organic and inorganic bases, which are likewise the subject of the invention. Examples of such salts are ammonium salts, alkali metal salts, preferably sodium and potassium salts, alkaline earth metal salts, e.g. Calcium and magnesium salts, salts with organic bases such as dicyclohexylamine, benzathine, N-methyl D-glucamine and hydrabamine, and salts with amino acids such as arginine and lysine. The non-toxic, physiologically acceptable salts are preferred, although other salts can also be used, e.g. to isolate or clean the product, as in the case of the dicyclohexylamine salt.
The salts are prepared in a conventional manner by reacting the free acid with one or more equivalents of a suitable base, which provides the desired cation, in a solvent or medium in which the salt is insoluble, and filtering or reacting in water and the water removed by freeze drying. By neutralizing the salt with an insoluble acid, e.g.
a cation exchange resin in the H form (for example a polystyrene sulfonic acid resin: Dowex 50 (Mikes, Laboratory Handbook of Chromatographic Methods, Van Nostrand (1961) p. 256) or with an aqueous acid and extraction with an organic solvent, such as ethyl acetate or dichloromethane, is obtained the free acid and can optionally convert it to another salt.
The compounds according to the invention inhibit the conversion of the decapeptide angiotensin I to angiotensin II and are therefore suitable for reducing or eliminating angiotensin-induced hypertension. Angiotensin I is caused by the action of the enzyme renin on angiotensinogen, a pseudoglobulin in the blood plasma. Angiotensin I is converted into angiotensin II by the angiotensin converting enzyme ACE.
The latter is an active pressure-increasing substance that is considered to be the cause of various forms of hypertension in mammals, such as rats and dogs. The compounds according to the invention intervene in the angiotensin I-angiotensin II sequence by inhibiting the enzyme converting angiotensin and reducing or preventing the formation of the pressure-increasing substance angiotensin II.
The inhibition of the angiotensin converting enzyme by the compounds (I) can be measured in vitro with angiotensin converting enzyme which has been isolated from rabbit lungs; see. Cushman and Cheung [Biochem. Pharmacol., Vol. 20, p. 1637 (l971) j. A smooth muscle test can also be used (E. O'Keefe et al., Federation Proc. Vol. 31, p. 511 (1972)), in which the compounds are effective inhibitors of the contracting action of angiotensin I and as potentiators of Brady kinin's contracting activity.
Klnm choose.
By administering a drug containing one or more compounds (I) or a corresponding physiologically acceptable salt to hypertonic mammals, a reduction or elimination of angiotensin-dependent hypertension is achieved. Single doses or preferably 2 to 4 divided daily doses based on about 5 to 1000 mg / kg and day, preferably about 10 to 500 mg / kg and day, are suitable for lowering the blood pressure.
S.L.'s animal model experiments Engel, T.R. Schaeffer, M.H.
Waugh and B. Rubin, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. Vol. S.
483 (1973) provide suitable guidelines.
The drugs are preferably administered orally, but other types of administration, e.g. subcutaneously, intramuscularly, intravenously or intraperitoneally.
The drugs can e.g. be formulated as tablets, capsules or elixirs for oral administration or as sterile solutions or suspensions for parenteral administration. For this purpose, about 10 to 500 mg of one or more compounds (I) or a physiologically tolerable salt are processed to dosage units in the customary manner with physiologically tolerable carriers, binders, excipients, preservatives, stabilizers, taste correctors and / or other auxiliaries. If necessary, the medicinal products can also contain other active substances. The active ingredient concentration of the medicinal products is selected so that a suitable dosage in the above range is achieved.
The examples illustrate the invention.
Example 1 3- (3-Benzoylthiopropanoyl) -4-L-thiazolidinecarboxylic acid
A solution of 6.6 g of L-4-thiazolidinecarboxylic acid in 50 ml of 1N sodium hydroxide solution, cooled in an ice bath, is successively mixed with 25 ml of 2N sodium hydroxide solution and vigorously
8.5 g of 3-bromopropionyl chloride were added. After 3 hours, a suspension of 7.5 g of thiobenzoic acid and 4.8 g is added
Potassium carbonate in 50 ml of water, the reaction mixture is stirred at room temperature overnight and filtered. The filtrate is acidified with concentrated hydrochloric acid and with
Extracted ethyl acetate. The organic layer is dried and evaporated to dryness, whereupon the
Chromatograph the residue on silica gel with benzene / acetic acid (7: 1) and the purified material from ethyl acetate /
Ether / hexane crystallized. This gives the desired compound, F. 105 to 106 "C.
The product is dissolved in water and mixed with an equivalent amount of sodium hydroxide solution. The sodium salt is obtained by freeze-drying the solution.
Example2
3- (3- (Mercaptopropanoyl) -L-4-thiazilidinecarboxylic acid
6.7 g of 3- (3-benzoylthiopropanoyl) -L-4-thiazolidinecarboxylic acid are protected under argon in a mixture of 15 ml
Dissolved water and 7.5 ml of concentrated ammonia. To
1 hour storage at room temperature you dilute that
Reaction mixture with 20 ml of water and filtered. The filtrate is extracted with ethyl acetate, acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted again with ethyl acetate. The second ethyl acetate extract is dried and evaporated to dryness. By crystallization of the residue from ethyl.
Acetate gives the desired compound F. 110 to 112 C.
Example 3 3-Acetylthio-2-methylpropionic acid
A mixture of 50 g of thioacetic acid and 40.7 g of methacrylic acid is heated on a steam bath for 1 hour and then left to stand at room temperature for 18 hours.
The reaction mixture is then distilled under reduced pressure and the fraction is collected with a bp. 2.6 Torr of 128.5 to 131 ° C.
The desired compound can also be isolated by letting the reaction mixture crystallize after dilution with hexane, F. 40 to 42 "C.
Example 4
3- (3-Acetylthio-2-methylpropanoyl) -2-thiazolidinecarboxylic acid methyl ester
4.4 g of methyl 2-thiazolidine carboxylate (C.A. Vol. 53, 12 281d) and 4.0 g of 3-hydroxybenzotriazole are dissolved in 40 ml of dichloromethane, whereupon the solution is stirred and cooled in an ice bath. A solution of 6.2 g of dicyclohexylcarbodiimide in 15 ml of dichloromethane is then added, followed immediately by a solution of 4.9 g of 3-acetyl-2-methylpropionic acid in 5 ml of dichloromethane. The mixture is stirred for 15 minutes in an ice bath and 16 hours at room temperature, then the precipitate is filtered off and the filtrate is washed until the reaction is neutral. The desired compound is obtained by drying and evaporating the organic layer under reduced pressure.
Example 5
3- (3-Mercapto-2-methylpropanoyl) -2-thiazolidinecarboxylic acid
2.9 g of 3- (3-acetylthio-2-methylpropanoyl) -2-thiazolidinecarboxylic acid methyl ester are dissolved in 30 ml of methanol and mixed with 30 ml of 1N sodium hydroxide solution. The reaction mixture is stirred at room temperature, equal amounts being drawn off every hour and checked for the hydrolysis of the methyl ester by paper electrophoresis. After complete hydrolysis (about 3 hours) the reaction mixture is neutralized, evaporated under reduced pressure to separate the methanol, acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The desired compound is obtained by drying and evaporating the organic layer.
Example 6
3- (3-acetylthio-2-methylpropanoyl) -2-ethyl-4-thiazolidinecarboxylic acid
A solution of 5.2 g of 2-ethyl-4-thiazolidinecarboxylic acid cooled in an ice / water bath [e.g. Naturforschg, vol. 17b, p. 765 (1962)] in 30 ml of 1N sodium hydroxide solution is mixed with 5.4 g of 3-acetylthio-2-methylpropionic acid chloride (prepared from 3-acetylthio-2-methylpropionic acid and thionyl chloride; bp 80 "C ) and 15 ml of 2N sodium hydroxide solution After stirring for 3 hours at room temperature, the mixture is extracted with ether, the aqueous phase is acidified and extracted with ethyl acetate, and the desired compound is obtained by drying the organic phase over magnesium sulfate and evaporating under reduced pressure.
Example 7
2-Ethyl-3- (3-mercapto-2-methylpropanoyl) -4-thiazolidine carboxylic acid 1 g of 3- (3-acetylthio-2-methylpropanoyl) -2-ethyl-4-thiazolidinedicarboxylic acid are protected under argon protection in one Mixture of 3 ml water and 3 ml concentrated ammonia dissolved.
The mixture is stirred for 30 minutes at room temperature and acidified with concentrated hydrochloric acid. The desired compound is obtained by drying the organic layer and evaporating under reduced pressure.
Example 8
3- (3-Mercapto-2-methylpropanoyl) -5-methyl-4-thiazolidinecarboxylic acid
Using 5-methyl-4-thiazolidine carboxylic acid [Org. Mag. Resonance, Vol. 6, p. 48 (1974)] instead of ethyl 4-thiazolidinecarboxylic acid in the process of Example 6 and further processing of the product according to Example 7, 3- (acetylthio-2-methylpropanoyl) -5-methyl- 4-thiazolidine carboxylic acid and 3- (3-mercapto-2-methylpropanoyl) 5-methyl-4-thiazolidine carboxylic acid.
Example 9 3 - [(2-Acetylthiomethyl) -3-acetylthiopropanoyl] -4-L-thiazolidine carboxylic acid
A solution of 1.66 g of 4-L-thiazolidine carboxylic acid and 2.7 g of sodium carbonate in 25 ml of water is cooled in an ice bath and mixed with 3.9 g of 2- (acetylthiomethyl) -3-acetylthiopropionoyl chloride (made from 2- (acetylthiomethyl) -3-acetylthiopropionic acid and thionyl chloride) were added, whereupon the mixture was stirred vigorously for 2 hours at room temperature. After extraction with ethyl acetate, the aqueous layer is acidified and extracted with ethyl acetate. The desired compound is obtained by drying the organic layer and evaporating to dryness.
Example 10
3 - [(2-mercaptomethyl) -3-mercaptopropanoyl] -4-L-thiazolidinecarboxylic acid
Using 3 - [(2-acetylthiomethyl) -3-acetylthiopropanoyl] -4-lthiazolidinecarboxylic acid instead of 3- (3 acetylthio-2-methylpropanoyl) -2-ethyl-4-thiazolidinecarboxylic acid in the procedure of Example 7 the desired connection is established.
Example 11
3- (3-mercaptopropanoyl) -1,3-thiazane-4-carboxylic acid
Using 1,3-thiazane-4-carboxylic acid [J.
Biol. Chem., S.607 (1957)] instead of 4-L-thiazolidinecarboxylic acid in the process of Example 1 and further processing of the product according to Example 2, 3- (3-benzoylthiopropanoyl) - 1, 3-thiazan-4- carboxylic acids and 3- (3-mer captopropanoyl) - 1, 3-thiazan-4-carboxylic acid.
Example 12
3- (3-Mercapto-2-methylpropanoyl) -1,3-thiazane-4-carboxylic acid
Using 1,3-thiazane-4-carboxylic acid instead of 2-ethyl-4-thiazolidinecarboxylic acid in the process of Example 6 and further processing of the product according to Example 7, 3- (3-acetylthio-2-methylpropanoyl) -1,3thiazane -4-carboxylic acid and 3- (3-mercapto-2-methylpropa noyl) - 1, 3-thiazane-4-carboxylic acid.
Example 13 3. [(2-Mercaptomethyl) -3-mercaptopropanoylj-1,3-thiazane-4-carboxylic acid
Using 1, 3-thiazane-4-carboxylic acid instead of 4-thiazolidinecarboxylic acid in the process of Example 9 and further processing of the product according to Example 7, 3 - [(2-acetylthiomethyl) -3-acethylthiopropa- noyl] - 1, 3 -thiazane-4-carboxylic acid and 3 - [(2-mercaptomethyl) 3-mercaptopropanoyl] - 1, 3-thiazane-4-carboxylic acid.
Example 14 4- (3-Acetylthiopropanoyl) -3-methyl, 4-thiazan-5-carboxylic acid
8.3 g of 3-acetylthiopropanoyl chloride are added to a mixture of 8 g of 3-methyl-1,4-thiazane-5-carboxylic acid [Acta.
Chem. Scand., Vol. 13, p. 623 (1959)] in dimethylacetamide, the temperature being kept below 25 ° C.
10.1 g of N-methylmorpholine are then added and the mixture is heated on a steam bath for 1 hour. After cooling to room temperature, the precipitate formed is filtered off and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The residue is taken up in ethyl acetate and washed with 10% potassium bisulfate solution. The desired compound is obtained by drying the organic layer and evaporating to dryness.
Examples 15
4- (3-mercaptopropanoyl) -3-methyl-1,4-thiazane-5-carboxylic acid
Using 4- (3-acetylthiopropanoyl) -3 methyl-1,4-thiazane-5-carboxylic acid instead of 3- (3-acetylthio-2-methylpropanoyl) -2-ethyl-4-thiazolidinecarboxylic acid in the procedure of Example 7 the desired connection is established.
Example 16
4- (3-mercapto-2-methylpropanoyl) -3-methyl-1,4-thiazane-5-carboxylic acid
Using 3-acetylthio-2-methylpropanoyl chloride instead of 3-acetylthiopropanoyl chloride in the process of Example 14 and further processing of the product according to Example 7, 4- (3-acetylthio-2-methylpro panoyl) 3-methyl-1,4-thiazane -5-carboxylic acid and 4- (3-mercapto-2-methyl-propanoyl) -3-methyl-1, 4-thiazane-5-carboxylic acid.
Example 17 4 - [(2-Mercaptomethyl) -3-mercaptopropanoyl] -3-methyl-1,4-thiazane-5-carboxylic acid
Using 2- (acetylthiomethyl) -3-acetylthio propionic acid chloride instead of 3-acetylthiopropanoyl chloride in the process of Example 14 and further processing of the product according to Example 7, 4 - [(2-acetylthiomethyl) -3- (acetylthio) propanoyl] - 3-methyl-1,4-thiazane-5-carboxylic acid and 4 - [(2-mercaptomethyl) -3-mercaptopropa noyl] -3-methyl-1,4-thiazane-5-carboxylic acid.
Example 18
4- (3-mercapto-2-methylpropanoyl) -1-oxo-1,4-thiazane-5-carboxylic acid
Using 3-acetylthio-2-methylpropanoyl chloride instead of 3-acetylthiopropanoyl chloride and l-oxo-1,4-thiazane-5-carboxylic acid [CA, Vol. 55.95801] instead of 3-methyl-1,4 thiazane-5-carboxylic acid in the process of Example 14 and further processing of the end product according to Example 7 are 4- (3-acetylthio-2-methyl propanoyl) -l-oxo-l, 4-L-thiazane-5-carboxylic acid and 4th - (3 Mercapto-2-methylpropanoyl) -1-oxo- 1, 4-L-thiazan-5-carboxylic acid.
Example 19
4 - [(3-Acetylthio) -2-methylpropanoyl] - 1,4-thiazane-3-carboxylic acid ethyl ester
Using 1, 4-thiazane-3-carboxylic acid ethyl ester [J. Chem. Soc., 5.203 (1976)] instead of methyl 2-thiazolidinecarboxylate in the process of Example 4, the desired compound is prepared.
Example 20
4- (3-mercapto-2-methylpropanoyl) -1,4-thiazane-3-carboxylic acid
Using 4 - [(3-acetylthio) -2-methylpropanoyl] - 1, 4-thiazane-3-carboxylic acid ethyl ester instead of 3- (3 acetylthio-2-methylpropanoyl) -2-thiazolidinecarboxylic acid methyl ester in the process Example 5 produces the desired compound.
Example 21
N - [(2-Acetylthiomethyl) -3- (acetylthio) propanoyl] -3-morpholine carboxylic acid
Using 3-morpholine carboxylic acid instead of 4-thiazolidine carboxylic acid in the procedure of Example 9, the desired compound is prepared.
Example 22 N - [(2-mercaptomethyl) -3-mercaptopropanoyl] -3-morpholine carboxylic acid
Using N - [(2-acetylthiomethyl) -3- (acetylthio) propanoyl] -3-morpholine carboxylic acid instead of 3 - [(2 acetylthiomethyl) -3- (acetylthio) propanoyl] -4-L-thiazolidinecarboxylic acid in the process Example 10 produces the desired compound.
Example 23 3- (2-Benzoylthiopropanoyl) -4-L-thiazolidinecarboxylic acid
Using 2-bromopropionyl chloride instead of 3-bromopropionyl chloride in the procedure of Example 1, the desired compound is prepared.
Example 24
3- (2-mercaptopropanoyl) -4-L-thiazolidinecarboxylic acid
Using 3- (2-benzoylthiopropanoyl) -4-L-thiazolidinecarboxylic acid instead of 3- (3-benzoylthiopropanoyl) -4-L-thiazolidinecarboxylic acid in the procedure of Example 2, the desired compound is prepared.
Example 25 3,3 '- [Dithio-bis- (3-propanoyl) j-bis-L-thiazolidine-4-carboxylic acid
An alcoholic iodine solution is added to an equimolar aqueous mixture of 3- (3-mercaptopropanoyl) -L-thiazolidine-4-carboxylic acid until a permanent yellow color develops, the pH being kept between 5 and 7 by careful addition of 1N sodium hydroxide solution. The yellow color is then removed with a few drops of sodium thiosulfate, whereupon the mixture is acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The desired compound is obtained by drying the organic layer and evaporating under reduced pressure.
Example 26 1,1 -Dioxo-3-methyl-1,4-thiazane-5-carboxylic acid
A solution of 6 g of 3-methyl-1,4-thiazane-5-carboxylic acid in 300 ml of acetic acid is stirred at 45 ° C. for 6 hours, 25 ml of 30 percent hydrogen peroxide being added at a rate of 5 ml / hour. By standing the solution overnight and separation of the solvent under reduced pressure gives the desired compound.
Example 27 1 I -Dioxo-4- (3-mercapto-2-methylpropanoyl) -3-methyl-1,4-thiazane-5-carboxylic acid
Using 1,1-dioxo-3-methyl-1, 44hiazan-5-carboxylic acid instead of 3-methyl-1,44hiazan-5-carboxylic acid in the process of Example 16 and further processing of the product according to Example 7, 1 , 1-Dioxo-4- (3-acetylthio-2-methylpropanoyl) -3-methyl-1, 4-thiazane-5-carboxylic acid and 1,1-dioxo-4- (3-mercapto-2- methylpropanoyl) -3-methyl-1, 4-thiazane-5-carboxylic acid.
Example 28
3- (3-Mercapto-2-methylpropanoyl) -L-4-thiazolidinecarboxylic acid
Using L-4-thiazolidine carboxylic acid instead of 2-ethyl-4-thiazolidine carboxylic acid in the process of Example 6 and further processing of the product according to Example 7, 3- (3-acetylthio-2-methylpropanoyl) -L-4-thiazolidinecarboxylic acid (dicyclohexylammonium salt crystallizes from acetonitrile sinters at 130 "C and melts at 172-188 C) and 3- (3-mercapto-2-methylpropanoyl) -L-4-thiazolidinecarboxylic acid (dicyclohexylammonium salt crystallizes from ethyl acetate-hexane sinters at 170" C and melts at 180 -188 "C).
Example 29
3,3 '- [dithio-bis- (2-methyl-3-propanoyl] bis4hiazolidine-2-carboxylic acid
Using 3- (3-mercapto-2-methylpropanoyl) thiazolidine-2-carboxylic acid instead of 3- (3-mercapto propanoyl) - L-thiazolidine-4-carboxylic acid in the procedure of Example 25, the desired compound is prepared.
Example 30
4- (3-acetylthiopropanoyl) -L- 1,44hiazane-5-carboxylic acid
6.6 g (0.036 mol) of L-4-thiomorpholine-3-carboxylic acid hydrochloride are dissolved in 150 ml of dimethylacetamide, and 5.97 g (0.036 mol) of 3-acetylthiopropanoyl chloride are added.
The temperature rises to 28 ° C. 10.9 g (0.108 mol) of N-methylmorpholine are then added to the solution, the temperature rising to 42 ° C and a white precipitate forming immediately. The mixture is heated on a steam bath for 1 hour and then left overnight at room temperature. Filtering off the solid gives 9.7 g of 4- (3-acetylthiopropanoyl) -L-1,4-thiazane-5-carboxylic acid, mp 202 to 204 "C. Removing the solvent gives a viscous residue which is mixed with Water and 20 percent hydrochloric acid is digested.
The separated oil is extracted three times with 150 ml of ethyl acetate, whereupon the extracts are dried over magnesium sulfate, the solvent is separated off and the viscous residue (7.5 g) is left to crystallize. After recrystallization from acetone / hexane, the product melts constantly at 122 to 125 "C.
Example 31
4- (3-mercaptopropanoyl) -L- 1,4-thiazane-5-carboxylic acid
Aqueous ammonia (13 ml of concentrated ammonium hydroxide in 30 ml of water) is stirred for 15 minutes under nitrogen and 6.8 g (0.024 mol) of solid 4- (3-acetylthiopro panoyl) -L-1,4-thiazane-5-carboxylic acid are added. At 5 to 10 C, a clear solution forms immediately, which is stirred under nitrogen for 1 hour at room temperature. The solution is then extracted with 100 ml of ethyl acetate and the aqueous layer is strongly acidified with 20 percent hydrochloric acid.
The separated oil is extracted three times with 150 ml of ethyl acetate, whereupon the extracts are combined and dried over magnesium sulfate. Removal of the solvent gives 5.6 g of a semi-crystalline mass which apparently contains significant amounts of the starting material. The separated material (5.6 g) is hydrolyzed for a further 2 hours with 12 ml of concentrated ammonium hydroxide in 25 ml of water. The solution obtained is acidified and the separated oil is extracted three times with 150 ml of ethyl acetate. The extracts are combined and dried over magnesium sulfate. When the solvent is separated off, 2.7 g (48%) of the desired compound are obtained as a viscous mass after drying overnight at room temperature and a pressure of 1 torr.
Elemental analysis for CsH, 3NO3S2:
Calc .: N 5.95% C 40.82% H 5.56% S 27.25% SH 100%
Found: N 6.13% C 40.85% H 5.46% S 27.38% SH 96%