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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Thiazolidin-, Thi- azan- und verwandter Carbonsäuren der allgemeinen Formel
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in der i R eine Hydroxylgruppe oder einen niederen Alkoxyrest bedeutet,
R, und R2 jeweils Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste darstellen,
R, ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet,
R, ein Wasserstoffatom,
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet, m den Wert 1, 2 oder 3, n den Wert 0, l oder 2, (m + n) den Wert 2 oder 3 und p den Wert 0 oder 1 hat, mit der Massgabe, dass m den Wert 2 und n den Wert 1 haben, wenn X ein
Sauerstoffatom bedeutet, sowie von deren Isomeren und Salzen.
In der Formel (1) sind Asymmetriezentren mit einem Sternchen bezeichnet.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind charakterisiert durch eine unsubstituier- te oder nieder-alkylsubstituierte 5-oder 6gliedrige heterocyclische Carbonsäure mit einem Stickstoff- atom und einem Schwefel- oder Sauerstoffatom im Ring, wobei die andern Ringatome Kohlenstoffatome sind. Bevorzugt sind Thiazolidin-, Thiazan-und Morpholincarbonsäuren. Der Ring enthält neben
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Die niederen Alkylreste umfassen geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste von Methyl bis Heptyl, z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert. Butyl-, Pentyl- und Isopentylgruppe. Die niederen Alkylenreste sind von der gleichen Art und enthalten 1 bis 7 Kohlenstoffatome. Auch die Alkoxyreste sind von der gleichen Art mit einer Sauerstoffbindung. Beispiele sind die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy- und tert.
Butoxygruppe. Unter den genannten Resten sind Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt und Reste mit l oder 2 Kohlenstoffatomen besonders bevorzugt. Die niederen Alkanoylreste sind die Acylreste von niederen (bis zu 7 Kohlenstoffatome) Fettsäuren, wie die Acetyl-, Propionyl- und Butyrylgruppe, wobei die Acetylgruppe bevorzugt ist.
In bevorzugten Verbindungen der Formel (I) sind R eine Hydroxylgruppe oder ein niederer Alkoxyrest, insbesondere eine Hydroxyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppe, R, und R2 Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste, vorzugsweise Wasserstoffatome, Methyl- oder Äthylgruppen und insbesondere Wasserstoffatome, R3 ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest, insbesondere eine Methyloder Äthylgruppe, oder ein Mercapto-nieder-alkylenrest, insbesondere eine Mercaptomethylgruppe, und X ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, insbesondere ein Schwefelatom, während m den Wert 1 oder 2, n den Wert 1 und p den Wert 0 oder 1, insbesondere den Wert 1, haben.
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Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine der allgemeinen Formel (I) entsprechende Verbindung, in der jedoch R, einen niederen Alkanolrest oder eine Benzoylgruppe darstellt, hydrolysiert und die erhaltene Verbindung, wenn gewünscht, in ein Salz überführt.
Die Hydrolyse wird in an sich bekannter Weise z. B. mittels wässerigem Alkali oder Ammoniak durchgeführt.
Die Ausgangsverbindungen können auf verschiedene Weise hergestellt werden. In einem bevorzugten Verfahren acyliert man eine Säure der allgemeinen Formel
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in der
R eine Hydroxylgruppe ist und die andern Reste die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Säure der allgemeinen Formel
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nach einer der bekannten Methoden, bei der die Säure (III) vor der Reaktion mit der Säure (II) aktiviert wird, z. B. unter Bildung eines gemischten Anhydrids, symmetrischen Anhydrids, Säurechlorids, aktiven Esters, Woodward-Reagens K, N, N'-Carbonylbisimidazols oder N-Äthoxycarbonyl- - Z-äthoxy-l. Z-dihydrochinolins. Falls R ein niederer Alkoxyrest ist, können dieses Verfahren oder andere bekannte Methoden zur Kupplung derartiger Gruppen angewendet werden.
Ein Überblick über derartige Verfahren findet sich in Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), Bd. XV, Teile 1 und 2 (1974).
Die Säure (II) kann auch stufenweise acyliert werden. Beispielsweise kann man ein Fragment des Acylierungsmittels (III) zunächst an die Säure (II) binden, indem man diese Säure z. B. mit einem Halogenacylhalogenid der allgemeinen Formel
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in der hal ein Halogenatom ist, vorzugsweise ein Chlor-oder Bromatom, wie etwa 3-Brompropionyl- chlorid, umsetzt. Hiebei entsteht eine Verbindung der Formel
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Durch Umsetzen dieses Zwischenproduktes mit einem Thiol : R -SH erhält man dann das gewünschte Produkt. Diese stufenweise Acylierung ist in den Beispielen erläutert.
Falls das Produkt als Ester erhalten wird, z. B. wenn R ein niederer Alkoxyrest ist, kann der Ester durch alkalische Hydrolyse oder durch Behandlung mit Trifluoressigsäure und Anisol in die freie Carbonsäure überführt werden. Umgekehrt kann man die freie Säure auf übliche Weise verestern.
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Die Verbindungen (I) weisen mindestens 1 und bis zu 4 asymmetrische Kohlenstoffatome auf.
Diese Kohlenstoffatome sind in der Formel (I) mit einem Sternchen versehen. Dementsprechend liegen die Verbindungen in Form von Diastereoisomeren oder entsprechenden racemischen Gemischen vor, deren Herstellungsverfahren sämtlich Gegenstand der Erfindung sind. In den vorstehend beschriebe- nen Syntheseverfahren können sowohl die Racemate als auch die Enantiomeren aus Ausgangsmateria- lien eingesetzt werden. Verwendet man ein racemisches Ausgangsmaterial, so können die erhaltenen
Stereoisomeren auf übliche Weise aufgetrennt werden, z. B. durch Chromatographie oder fraktionierte
Kristallisation. Im allgemeinen ist das L-Isomere in bezug auf das Kohlenstoffatom der Aminosäure das bevorzugte Isomere.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen bilden mit verschiedenen organischen und anorganischen Basen nach dem erfindungsgemässen Verfahren basische Salze. Beispiele für derartige
Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, vorzugsweise Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalime- tallsalze, z. B. Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen, wie Dicyclohexylamin,
Benzathin, N-Methyl-D-glucamin und Hydrabamin, und Salze mit Aminosäuren, wie Arginin und
Lysin. Die nichttoxischen, physiologisch verträglichen Salze sind bevorzugt, obwohl auch andere
Salze verwendbar sind, z. B. zum Isolieren oder Reinigen des Produktes, wie im Falle des Dicyclo- hexylaminsalzes.
Die Salze werden auf übliche Weise dadurch hergestellt, dass man die freie Säure mit einem oder mehreren Äquivalenten einer geeigneten Base, die das gewünschte Kation liefert, in einem
Lösungsmittel oder Medium umsetzt, in dem das Salz unlöslich ist, und filtriert oder in Wasser umsetzt und das Wasser durch Gefriertrocknung entfernt. Durch Neutralisation des Salzes mit einer unlöslichen Säure, z. B. einem Kationenaustauscherharz in der H-Form [z. B. einem Polystyrolsulfon- säureharz (Mikes, Laboratory Handbook of Chromatographic Methods, Van Nostrand, 1961, S. 256il oder mit einer wässerigen Säure und Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat oder Dichlormethan, erhält man die freie Säure und kann diese gegebenenfalls in ein anderes Salz überführen.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen inhibieren die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I in Angiotensin II und eignen sich daher zur Verringerung oder Behebung der Angiotensin-induzierten Hypertension. Angiotensin I entsteht durch Einwirkung des Enzyms Renin auf Angiotensinogen, einem Pseudoglobulim im Blutplasma. Angiotensin I wird durch das Angiotensinumwandelnde Enzym ACE in Angiotensin II überführt. Letzteres ist eine aktive druckerhöhende Substanz, die als Ursache für verschiedene Formen von Hypertension bei Säugetieren, wie Ratten und Hunden, gilt.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen greifen in die Angiotensinogen-Angiotensin 1-Angiotensin II-Sequenz ein, indem sie das Angiotensin umwandelnde Enzym inhibieren und die Bildung der druckerhöhenden Substanz Angiotensin II verringern oder unterbinden.
Die Hemmung des Angiotensin umwandelnden Enzyms durch die Verbindungen (I) kann in vitro mit Angiotensin umwandelndem Enzym gemessen werden, das aus Kaninchenlungen isoliert worden ist ; vgl. Cushman und Cheung (Biochem. Pharmacol., Bd. 20, S. 1637 [1971]). Ferner kann ein Test mit präparierter glatter Muskulatur angewendet werden (E. O'Keefe et al., Federation Proc., Bd. 31, S. 511 [1972]), in dem sich die Verbindungen als wirksame Inhibitoren der kontrahierenden Wirkung von Angiotensin I sowie als Potentiatoren der kontrahierenden Aktivität von Bradykinin erweisen.
Durch Verabreichung eines Arzneimittels, das eine oder mehrere Verbindungen (I) oder ein entsprechendes physiologisch verträgliches Salz enthält, an hypertonische Säugetiere erzielt man eine Verringerung oder Beseitigung der Angiotensin-abhängigen Hypertension. Einzeldosen oder vorzugsweise 2 bis 4 unterteilte Tagesdosen auf der Basis von etwa 5 bis 1000 mg/kg und Tag, vorzugsweise etwa 10 bis 500 mg/kg und Tag, eignen sich zur Senkung des Blutdruckes. Die Tier-
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Die Arzneimittel werden vorzugsweise oral verabreicht, jedoch können auch andere Applikationsarten, z. B. subcutan, intramuskulär, intravenös oder intraperitoneal, angewendet werden.
Die Arzneimittel können z. B. als Tabletten, Kapseln oder Elixiere für die orale Verabreichung oder als sterile Lösungen oder Suspensionen für die parenterale Applikation formuliert werden.
Etwa 10 bis 500 mg einer oder mehrerer Verbindungen (I) oder eines physiologisch verträglichen
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Salzes werden hiezu auf übliche Weise mit physiologisch verträglichen Trägerstoffen, Bindemitteln,
Bxzipienten, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Geschmackskorrigentien und/oder andern Hilfs- stoffen zu Dosierungseinheiten verarbeitet. Gegebenenfalls können die Arzneimittel noch weitere
Wirkstoffe enthalten. Die Wirkstoffkonzentration der Arzneimittel wird so gewählt, dass eine geeigne- te Dosierung im oben genannten Bereich erzielt wird.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 : 3- (3-Benzoylthiopropanoyl)-4-L-thiazolidincarbonsäure.
Eine in einem Eisbad gekühlte Lösung von 6, 6 g L-4-Thiazolidincarbonsäure in 50 ml In Natronlauge wird nacheinander unter kräftigem Rühren mit 25 ml 2n Natronlauge und 8, 5 g 3-Brom- propionylchlorid versetzt. Nach 3 h gibt man eine Suspension von 7, 5 g Thiobenzoesäure und
4, 8 g Kaliumcarbonat in 50 ml Wasser zu, rührt das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht und filtriert. Das Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet und zur Trockne eingedampft, worauf man den Rückstand an Silicagel mit Benzol/Essigsäure (7 : 1) chromatographiert und das gereinigte Material aus Äthylacetat/Äther/Hexan kristallisiert. Hiebei erhält man die gewünschte Verbindung, Fp.
105 bis 106 C.
Das Produkt wird in Wasser gelöst und mit einer äquivalenten Menge Natronlauge versetzt.
Durch Gefriertrocknung der Lösung erhält man das Natriumsalz.
Beispiel 2 :
3- (3-Mercaptopropanoyl)-L-4-thiazolidincarbonsäure.
6, 7 g 3- (3-Benzoylthiopropanoyl)-L-4-thiazolidincarbonsäure werden unter Argonschutz in einem Gemisch aus 15 ml Wasser und 7, 5 ml konzentriertem Ammoniak gelöst. Nach stündiger Lagerung bei Raumtemperatur verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 20 ml Wasser und filtriert. Das Filtrat wird mit Äthylacetat extrahiert, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und nochmals mit Äthylacetat extrahiert. Der zweite Äthylacetatextrakt wird getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äthylacetat erhält man die gewünschte Verbindung, Fp.
110 bis 112 C.
Beispiel 3 (Zwischenprodukt) : 3-Acetylthio-2-methylpropionsäure.
Ein Gemisch aus 50 g Thioessigsäure und 40, 7 g Methacrylsäure wird 1 h auf einem Dampfbad erhitzt und dann 18 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Hierauf destilliert man das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck und fängt die Fraktion mit einem Kp. 3,38 bar von 128, 5 bis 131 C auf.
Die gewünschte Verbindung kann auch dadurch isoliert werden, dass man das Reaktionsgemisch nach dem Verdünnen mit Hexan kristallisieren lässt, Fp. 40 bis 42OC.
Beispiel 4 :
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5, 4 g 3-Acetylthio-2-methylpropansäurechlorid (hergestellt aus 3-Acetylthio-2-methylpropansäure und Thionylchlorid, Kp. 80 C) und 15 ml 2N Natriumhydroxyd werden zu einer im Eiswasserbad gekühlten Lösung von 4, 2 g L-4-Thiazolidincarbonsäure in 30 ml N Natriumhydroxyd zugesetzt. Nach 3stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Mischung mit Äther extrahiert, und die wässerige Phase wird angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne konzentriert, wobei man die Titelverbindung erhält [Dicyclohexylaminsalz, kristallisiert aus Acetonitril, Fp. 172 bis 186 C (Sintern bei 130 C)].
Beispiel 5 :
3- (3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-4-thiazolidincarbonsäure.
1 g 3- (3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-L-4-thiazolidincarbonsäure wird in einer Mischung von 3 ml Wasser und 3 ml konz. Ammoniak unter Argonschutz gelöst. Die Mischung wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt und mit konz. Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die organische Schicht wird getrocknet und im Vakuum zur Trockne konzentriert, wobei man die Titelverbindung erhält [Dicyclohexylammoniumsalz, kristallisiert aus Rthylacetat/Hexan, Fp. 180 bis 188 C (Sintern bei 1700C) ].
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:(5, 1 g) wird mit 250 ml Acetonitril zum Rückfluss erhitzt, rasch abgekühlt und filtriert.
Das kristalline Produkt wird aus Isopropanol rekristallisiert, wobei man 2 g 3- (D-3-Acetylthio-2-methyl- propanoyl)-L-thiazolidin-4-carbonsäuredicyclohexylammoniumsalz, Fp. 202 bis 204 C,
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erhält. Das Salz wird durch Verteilen zwischen 10% igem wässerigem Kaliumbisulfat und Äthylacetat in die freie Säure übergeführt. Die organische Phase wird zur Trockne konzentriert und der Rück-
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Beispiel 8 :
4- (3-Acetylthiopropanoyl)-L-1,4-thiazan-5-carbonsäure.
6, 6 g (0, 036 Mol) L-4-Thiomorpholin-3-carbonsäure-hydrochlorid werden in 150 ml Dimethylacet- amid gelöst und mit 5, 97 g (0, 036 Mol) 3-Acetylthiopropanoylchlorid versetzt. Die Temperatur steigt hiebei auf 28 C. Anschliessend versetzt man die Lösung mit 10, 9 g (0, 108 Mol) N-Methylmorpholin, wobei die Temperatur auf 42 C ansteigt und sich sofort ein weisser Niederschlag bildet. Das Gemisch wird 1 h auf einem Dampfbad erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Beim Abfiltrieren des Feststoffes erhält man 9, 7 g 4- (3-Acetylthiopropanoyl)-L-l, 4-thiazan- -5-carbonsäure, Fp. 202 bis 204 C. Durch Entfernen des Lösungsmittels erhält man einen viskosen Rückstand, der mit Wasser und 20%iger Salzsäure digeriert wird.
Das abgeschiedene Öl wird dreimal mit je 150 ml Äthylacetat extrahiert, worauf man die Extrakte über Magnesiumsulfat trocknet, das Lösungsmittel abtrennt und den viskosen Rückstand (7, 5 g) durch Stehenlassen kristallisieren lässt. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan schmilzt das Produkt konstant bei 122 bis 125 C.
Beispiel 9 :
4- (3-Mercaptopropanoyl)-L-1,4-thiazan-5-carbonsäure.
Wässeriges Ammoniak (13 ml konzentriertes Ammoniumhydroxyd in 30 ml Wasser) wird 15 min unter Stickstoff gerührt und mit 6, 8 g (0, 024 Mol) fester 4- (3-Acetylthiopropanoyl)-L-l, 4-thiazan- - 5-carbonsäure versetzt. Bei 5 bis 100C bildet sich sofort eine klare Lösung, die unter Stickstoff 1 h bei Raumtemperatur gerührt wird. Anschliessend extrahiert man die Lösung mit 100 ml Äthylacetat und säuert die wässerige Schicht mit 20%iger Salzsäure stark an. Das abgeschiedene Öl wird dreimal mit je 150 ml Äthylacetat extrahiert, worauf man die Extrakte vereinigt und über Magnesiumsulfat trocknet. Durch Abtrennen des Lösungsmittels erhält man 5, 6 g einer halbkristallinen Masse, die offenbar nennenswerte Mengen des Ausgangsmaterials enthält.
Das abgetrennte Material (5, 6 g) wird nochmals weitere 2 h mit 12 ml konzentriertem Ammoniumhydroxyd in 25 ml Wasser hydrolysiert. Die erhaltene Lösung wird angesäuert und das abgeschiedene Öl wird dreimal mit je 150 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Abtrennen des Lösungsmittels erhält man 2, 7 g (48%) der gewünschten Verbindung als
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Elementaranalyse für C.
H" NO, S2 :
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<tb>
<tb> N <SEP> C <SEP> H <SEP> S <SEP> SH
<tb> ber. <SEP> : <SEP> 5, <SEP> 95 <SEP> ; <SEP> 40, <SEP> 82 <SEP> ; <SEP> 5, <SEP> 56 <SEP> ; <SEP> 27, <SEP> 25 <SEP> ; <SEP> 100%
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 6, <SEP> 13 <SEP> ; <SEP> 40, <SEP> 85 <SEP> ; <SEP> 5, <SEP> 46 <SEP> ; <SEP> 27, <SEP> 38 <SEP> ; <SEP> 96%
<tb>
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Beispiel 10 : DL-3- (3-Acetylthiopropanoyl)-2-thiazolidincarbonsäure.
Eine Mischung von 56 ml Wasser und 63 ml THF, die in einem Eis-Salzbad gekühlt ist, wird mit 7 g Thiazolidin-2-carbonsäure und 9, 1 g Natriumbicarbonat versetzt. Dann werden 5 ml ss -Acetylthiopropanoylchlorid zugesetzt, während die Mischung im Eisbad kräftig gerührt wird, und der pH-Wert wird durch Zusatz von festem Natriumbicarbonat auf ungefähr 7 gehalten. Nach 1 h wird die Mischung mit N HCI angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2 SO,) und im Vakuum zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird an einer Silicagelsäule mit einem Lösungsmittelgemisch von Chloroform-Methanol-Essigsäure (20 : 2 : 1) chromatographiert. Das gereinigte Material, 9, 3 g, wird in das Dicyclohexylammoniumsalz, 13 g, Fp. 197 bis 198 C, übergeführt.
Das Salz kann durch Verteilen zwischen O, 2N Schwefelsäure und Äthylacetat in die freie Säure rückgeführt werden.
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Eine Mischung von 40 ml Wasser und 35 ml 5%igem konz. wässerigem Ammoniak wird mit 7 g DL-3- (3-AcetylthiopropanoylJ-2-thiazolidincarbonsäure unter Argonschutz versetzt. Nach 20 min Rühren bei Raumtemperatur wird die Mischung mit Dichlormethan extrahiert, und die wässerige Schicht wird angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne konzentriert. Das zurückbleibende Öl wird in Methanol-Äther in das Dicyclohexylammoniumsalz übergeführt ; 5, 7 g, Fp. 206 bis 210 C (Sintern bei 200 C). Das Salz kann durch Verteilen zwischen Äthylacetat und 0, 3N Schwefelsäure in die freie Säure rückgeführt werden.
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Zusatz von wässerigem Natriumbicarbonat auf 8 bis 8, 2 gehalten.
Nach 1 1/2 h wird die Mischung angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in Acetonitril in das Dicyclohexylammoniumsalz übergeführt ; 5, 7 g, Fp. 187 bis 189 C. Das Salz wird durch Verteilen zwischen 10% igem Kaliumbisulfat und Äthylacetat in die Säure rückgeführt, 3, 5 g, Fp. 110 bis 112 C.
Beispiel 13 :
DL-4- (3-Merca ptopropanoyl) -3-morpholincarbonsäure.
Der Thioester von Beispiel 12 (3, 4 g) wird in einem Gemisch von 8 ml konz. Ammoniak und 19 ml Wasser gelöst. Nach 2 h bei Raumtemperatur wird die Mischung angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne konzentriert ; 2, 7 g.
Rf : 0, 54 (Silicagel, Methanol).
Beispiel 14 : 3- (3-Acetylthiopropanoyl) -2-methyl-4-L-thiazolidin-carbonsä ure.
Eine im Eisbad gekühlte Lösung von 1, 70 g 2-Methyl-4-L-thiazolidincarbonsäure und 2, 7 g Natriumcarbonat in 25 ml Wasser wird mit 3-Acetylthiopropansäurechlorid versetzt, und die Mischung wird 2 h bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Nach Extraktion mit Äthylacetat wird die wässerige Schicht angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet und zur Trockne konzentriert, wobei man die Titelverbindung, Fp. 119 bis 122 C, erhält.
Beispiel 15 :
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ptopropanoyl) -2-methyl-4-L-thiazolidincarbonsä ure.3-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-4-L-thiazolidincarbonsäure nach der Arbeitsweise von Beispiel 5 ein, erhält man 3- (3-Mercaptopropanoyl)-2-methyl-4-L-thiazolidincarbonsaure, Fp. 89 bis 95 .
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Beispiel 16 :
3- (2-Mercaptoacetyl)-4-L-thiazolidincarbonsäure.
Setzt man Chloracetylchlorid an Stelle von 3-Brompropanoylchlorid nach der Arbeitsweise von
Beispiel 1 ein und verfährt dann wie in Beispiel 2, erhält man 3- (2-Mercaptoacetyl)-4-L-thiazoli- dicarbonsäure, Fp. 115 bis 122 C.
Beispiel 17 :
3- (3-Mercaptopropanoyl)-1,3-thiazan-4-carbonsäure.
Setzt man 1,3-Thiazan-4-carbonsäure (J.Biol.Chem., 607 [1957]) an Stelle von 4-L-Thiazolidin- carbonsäure nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 ein und unterwirft dann das Produkt, 3- (3-Ben- zoylthiopropanoyl)-1,3-thiazan-4-carbonsäure der Arbeitsweise von Beispiel 2, erhält man 3- (3-Mer-
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<tb>
<tb> N <SEP> C <SEP> H <SEP> S
<tb> ber. <SEP> : <SEP> 5, <SEP> 95 <SEP> 40, <SEP> 83 <SEP> 5, <SEP> 57 <SEP> 27, <SEP> 25% <SEP>
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 6, <SEP> 02 <SEP> 40, <SEP> 96 <SEP> 5, <SEP> 54 <SEP> 26, <SEP> 94% <SEP>
<tb>
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The invention relates to a process for the preparation of new substituted thiazolidine, thiazane and related carboxylic acids of the general formula
EMI1.1
in which i R represents a hydroxyl group or a lower alkoxy radical,
R and R2 each represent hydrogen atoms or lower alkyl radicals,
R represents a hydrogen atom or a lower alkyl radical,
R, a hydrogen atom,
X represents an oxygen or sulfur atom or a sulfinyl or sulfonyl group, m is 1, 2 or 3, n is 0, 1 or 2, (m + n) is 2 or 3 and p is 0 or 1 , with the proviso that m is 2 and n is 1 when X is a
Oxygen means, and their isomers and salts.
In the formula (1) asymmetry centers are marked with an asterisk.
The compounds obtainable according to the invention are characterized by an unsubstituted or lower-alkyl-substituted 5-membered or 6-membered heterocyclic carboxylic acid with one nitrogen atom and one sulfur or oxygen atom in the ring, the other ring atoms being carbon atoms. Thiazolidinic, thiazanic and morpholine carboxylic acids are preferred. The ring contains beside
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The lower alkyl radicals include straight-chain or branched hydrocarbon radicals from methyl to heptyl, e.g. B. the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert. Butyl, pentyl and isopentyl group. The lower alkylene radicals are of the same type and contain 1 to 7 carbon atoms. The alkoxy radicals are also of the same type with an oxygen bond. Examples are the methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy and tert.
Butoxy group. Among the radicals mentioned, radicals having 1 to 4 carbon atoms are preferred and radicals having 1 or 2 carbon atoms are particularly preferred. The lower alkanoyl residues are the acyl residues of lower (up to 7 carbon atoms) fatty acids such as the acetyl, propionyl and butyryl group, with the acetyl group being preferred.
In preferred compounds of formula (I) R is a hydroxyl group or a lower alkoxy radical, in particular a hydroxyl, methoxy or ethoxy group, R, and R2 are hydrogen atoms or lower alkyl radicals, preferably hydrogen atoms, methyl or ethyl groups and in particular hydrogen atoms, R3 is a hydrogen atom , a lower alkyl radical, in particular a methyl or ethyl group, or a mercapto-lower alkylene radical, in particular a mercaptomethyl group, and X is a sulfur or oxygen atom, in particular a sulfur atom, while m is 1 or 2, n is 1 and p is 1 0 or 1, especially the value 1.
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The process according to the invention is characterized in that a compound corresponding to the general formula (I), but in which R represents a lower alkanol radical or a benzoyl group, is hydrolyzed and, if desired, the compound obtained is converted into a salt.
The hydrolysis is carried out in a manner known per se, for. B. carried out by means of aqueous alkali or ammonia.
The starting compounds can be prepared in various ways. In a preferred process, an acid of the general formula is acylated
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in the
R is a hydroxyl group and the other radicals have the above meaning, with an acid of the general formula
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by one of the known methods in which the acid (III) is activated before the reaction with the acid (II), e.g. B. to form a mixed anhydride, symmetrical anhydride, acid chloride, active ester, Woodward reagent K, N, N'-carbonylbisimidazole or N-ethoxycarbonyl- - Z-ethoxy-l. Z-dihydroquinoline. If R is a lower alkoxy radical, this method or other known methods for coupling such groups can be used.
An overview of such processes can be found in Methods of Organic Chemistry (Houben-Weyl), Vol. XV, Parts 1 and 2 (1974).
The acid (II) can also be acylated in stages. For example, you can first bind a fragment of the acylating agent (III) to the acid (II) by z. B. with a haloacyl halide of the general formula
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in which hal is a halogen atom, preferably a chlorine or bromine atom, such as 3-bromopropionyl chloride. This creates a connection of the formula
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The desired product is then obtained by reacting this intermediate with a thiol: R -SH. This stepwise acylation is explained in the examples.
If the product is obtained as an ester, e.g. B. if R is a lower alkoxy radical, the ester can be converted into the free carboxylic acid by alkaline hydrolysis or by treatment with trifluoroacetic acid and anisole. Conversely, the free acid can be esterified in the usual way.
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The compounds (I) have at least 1 and up to 4 asymmetric carbon atoms.
These carbon atoms are marked with an asterisk in formula (I). Accordingly, the compounds are in the form of diastereoisomers or corresponding racemic mixtures, the preparation processes of which are all the subject of the invention. Both the racemates and the enantiomers from starting materials can be used in the synthesis processes described above. If a racemic starting material is used, the resulting ones can be obtained
Stereoisomers are separated in the usual way, e.g. B. by chromatography or fractional
Crystallization. In general, the L isomer is the preferred isomer with respect to the carbon atom of the amino acid.
The compounds obtainable according to the invention form basic salts with various organic and inorganic bases by the process according to the invention. Examples of such
Salts are ammonium salts, alkali metal salts, preferably sodium and potassium salts, alkaline earth metal salts, e.g. B. calcium and magnesium salts, salts with organic bases, such as dicyclohexylamine,
Benzathine, N-methyl-D-glucamine and hydrabamine, and salts with amino acids such as arginine and
Lysine. The non-toxic, physiologically acceptable salts are preferred, although others
Salts are usable, e.g. B. for isolating or cleaning the product, as in the case of the dicyclohexylamine salt.
The salts are prepared in a conventional manner by combining the free acid with one or more equivalents of a suitable base which provides the desired cation
Reacting solvent or medium in which the salt is insoluble, and filtered or converted into water and the water removed by freeze-drying. By neutralizing the salt with an insoluble acid, e.g. B. a cation exchange resin in the H form [e.g. B. a polystyrene sulfonic acid resin (Mikes, Laboratory Handbook of Chromatographic Methods, Van Nostrand, 1961, p. 256il) or with an aqueous acid and extraction with an organic solvent, such as ethyl acetate or dichloromethane, the free acid is obtained and can optionally be in transfer another salt.
The compounds obtained according to the invention inhibit the conversion of the decapeptide angiotensin I to angiotensin II and are therefore suitable for reducing or eliminating angiotensin-induced hypertension. Angiotensin I is caused by the action of the enzyme renin on angiotensinogen, a pseudoglobulim in the blood plasma. Angiotensin I is converted to angiotensin II by the angiotensin converting enzyme ACE. The latter is an active pressure-increasing substance that is considered to be the cause of various forms of hypertension in mammals, such as rats and dogs.
The compounds which can be prepared according to the invention intervene in the angiotensinogen-angiotensin 1-angiotensin II sequence by inhibiting the angiotensin converting enzyme and reducing or preventing the formation of the pressure-increasing substance angiotensin II.
The inhibition of the angiotensin converting enzyme by the compounds (I) can be measured in vitro with angiotensin converting enzyme which has been isolated from rabbit lungs; see. Cushman and Cheung (Biochem. Pharmacol., Vol. 20, p. 1637 [1971]). A smooth muscle test can also be used (E. O'Keefe et al., Federation Proc., Vol. 31, p. 511 [1972]), in which the compounds are effective inhibitors of the contracting action of angiotensin I as well as potentiators of the contracting activity of bradykinin.
By administering a drug containing one or more compounds (I) or a corresponding physiologically acceptable salt to hypertonic mammals, a reduction or elimination of angiotensin-dependent hypertension is achieved. Single doses or preferably 2 to 4 divided daily doses based on about 5 to 1000 mg / kg and day, preferably about 10 to 500 mg / kg and day, are suitable for lowering the blood pressure. The animal-
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The drugs are preferably administered orally, but other types of administration, e.g. B. subcutaneously, intramuscularly, intravenously or intraperitoneally.
The drugs can e.g. B. formulated as tablets, capsules or elixirs for oral administration or as sterile solutions or suspensions for parenteral administration.
About 10 to 500 mg of one or more compounds (I) or a physiologically acceptable one
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Salt are for this purpose in the usual way with physiologically compatible carriers, binders,
Excipients, preservatives, stabilizers, taste correctives and / or other auxiliaries processed into dosage units. If necessary, the medicinal products can also be used
Contain active ingredients. The active ingredient concentration of the medicinal products is selected so that a suitable dosage in the above range is achieved.
The examples illustrate the invention.
Example 1: 3- (3-Benzoylthiopropanoyl) -4-L-thiazolidinecarboxylic acid.
A solution of 6.6 g of L-4-thiazolidinecarboxylic acid in 50 ml, cooled in an ice bath, is added in succession with 25 ml of 2N sodium hydroxide solution and 8.5 g of 3-bromopropionyl chloride with vigorous stirring. After 3 h, a suspension of 7.5 g of thiobenzoic acid and
4.8 g of potassium carbonate in 50 ml of water, the reaction mixture is stirred at room temperature overnight and filtered. The filtrate is acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer is dried and evaporated to dryness, whereupon the residue is chromatographed on silica gel with benzene / acetic acid (7: 1) and the purified material is crystallized from ethyl acetate / ether / hexane. The desired connection is obtained here, mp.
105 to 106 C.
The product is dissolved in water and mixed with an equivalent amount of sodium hydroxide solution.
The sodium salt is obtained by freeze-drying the solution.
Example 2:
3- (3-mercaptopropanoyl) -L-4-thiazolidinecarboxylic acid.
6.7 g of 3- (3-benzoylthiopropanoyl) -L-4-thiazolidinecarboxylic acid are dissolved under argon protection in a mixture of 15 ml of water and 7.5 ml of concentrated ammonia. After storage for one hour at room temperature, the reaction mixture is diluted with 20 ml of water and filtered. The filtrate is extracted with ethyl acetate, acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted again with ethyl acetate. The second ethyl acetate extract is dried and evaporated to dryness.
Crystallization of the residue from ethyl acetate gives the desired compound, mp.
110 to 112 C.
Example 3 (intermediate): 3-acetylthio-2-methylpropionic acid.
A mixture of 50 g of thioacetic acid and 40.7 g of methacrylic acid is heated on a steam bath for 1 h and then left to stand at room temperature for 18 h. The reaction mixture is then distilled under reduced pressure and the fraction is collected with a bp of 3.38 bar from 128.5 to 131 ° C.
The desired compound can also be isolated by allowing the reaction mixture to crystallize after dilution with hexane, m.p. 40 to 42OC.
Example 4:
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5.4 g of 3-acetylthio-2-methylpropanoic acid chloride (prepared from 3-acetylthio-2-methylpropanoic acid and thionyl chloride, bp 80 ° C.) and 15 ml of 2N sodium hydroxide are added to a solution of 4.2 g of L-4- cooled in an ice water bath. Thiazolidine carboxylic acid added in 30 ml of N sodium hydroxide. After stirring for 3 hours at room temperature, the mixture is extracted with ether, and the aqueous phase is acidified and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness in vacuo to give the title compound [dicyclohexylamine salt, crystallized from acetonitrile, mp. 172 to 186 C (sintering at 130 C)].
Example 5:
3- (3-Mercapto-2-methylpropanoyl) -L-4-thiazolidinecarboxylic acid.
1 g of 3- (3-acetylthio-2-methylpropanoyl) -L-4-thiazolidinecarboxylic acid is concentrated in a mixture of 3 ml of water and 3 ml. Ammonia dissolved under argon protection. The mixture is stirred for 30 min at room temperature and with conc. Acidified hydrochloric acid. The organic layer is dried and concentrated to dryness in vacuo to give the title compound [dicyclohexylammonium salt, crystallized from rylacetate / hexane, mp. 180 to 188 ° C. (sintering at 1700 ° C.)].
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: (5.1 g) is refluxed with 250 ml of acetonitrile, cooled rapidly and filtered.
The crystalline product is recrystallized from isopropanol, 2 g of 3- (D-3-acetylthio-2-methylpropanoyl) -L-thiazolidine-4-carboxylic acid dicyclohexylammonium salt, mp. 202 to 204 C,
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receives. The salt is converted into the free acid by partitioning between 10% aqueous potassium bisulfate and ethyl acetate. The organic phase is concentrated to dryness and the back
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Example 8:
4- (3-acetylthiopropanoyl) -L-1,4-thiazane-5-carboxylic acid.
6.6 g (0.036 mol) of L-4-thiomorpholine-3-carboxylic acid hydrochloride are dissolved in 150 ml of dimethylacetamide and mixed with 5.97 g (0.036 mol) of 3-acetylthiopropanoyl chloride. The temperature rises to 28 C. The solution is then mixed with 10.9 g (0.88 mol) of N-methylmorpholine, the temperature rising to 42 C and a white precipitate forming immediately. The mixture is heated on a steam bath for 1 h and then left to stand at room temperature overnight. Filtering off the solid gives 9.7 g of 4- (3-acetylthiopropanoyl) -Ll, 4-thiazane -5-carboxylic acid, mp. 202 to 204 C. Removing the solvent gives a viscous residue which is mixed with water and 20% hydrochloric acid is digested.
The separated oil is extracted three times with 150 ml of ethyl acetate, whereupon the extracts are dried over magnesium sulfate, the solvent is separated off and the viscous residue (7.5 g) is left to crystallize. After recrystallization from acetone / hexane, the product melts constantly at 122 to 125 C.
Example 9:
4- (3-mercaptopropanoyl) -L-1,4-thiazane-5-carboxylic acid.
Aqueous ammonia (13 ml of concentrated ammonium hydroxide in 30 ml of water) is stirred for 15 min under nitrogen and mixed with 6.8 g (0.024 mol) of solid 4- (3-acetylthiopropanoyl) -Ll, 4-thiazane-5-carboxylic acid . At 5 to 100C, a clear solution forms immediately, which is stirred under nitrogen for 1 h at room temperature. The solution is then extracted with 100 ml of ethyl acetate and the aqueous layer is strongly acidified with 20% hydrochloric acid. The separated oil is extracted three times with 150 ml of ethyl acetate, whereupon the extracts are combined and dried over magnesium sulfate. By separating the solvent, 5, 6 g of a semi-crystalline mass is obtained, which apparently contains significant amounts of the starting material.
The separated material (5.6 g) is hydrolyzed for a further 2 hours with 12 ml of concentrated ammonium hydroxide in 25 ml of water. The solution obtained is acidified and the separated oil is extracted three times with 150 ml of ethyl acetate. The extracts are combined and dried over magnesium sulfate. When the solvent is separated off, 2.7 g (48%) of the desired compound are obtained as
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Elemental analysis for C.
H "NO, S2:
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<tb> N <SEP> C <SEP> H <SEP> S <SEP> SH
<tb> calc. <SEP>: <SEP> 5, <SEP> 95 <SEP>; <SEP> 40, <SEP> 82 <SEP>; <SEP> 5, <SEP> 56 <SEP>; <SEP> 27, <SEP> 25 <SEP>; <SEP> 100%
<tb> found <SEP>: <SEP> 6, <SEP> 13 <SEP>; <SEP> 40, <SEP> 85 <SEP>; <SEP> 5, <SEP> 46 <SEP>; <SEP> 27, <SEP> 38 <SEP>; <SEP> 96%
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Example 10: DL-3- (3-acetylthiopropanoyl) -2-thiazolidinecarboxylic acid.
A mixture of 56 ml of water and 63 ml of THF, which is cooled in an ice-salt bath, is mixed with 7 g of thiazolidine-2-carboxylic acid and 9.1 g of sodium bicarbonate. Then 5 ml of ss-acetylthiopropanoyl chloride is added while stirring the mixture vigorously in an ice bath and the pH is kept at about 7 by adding solid sodium bicarbonate. After 1 h the mixture is acidified with N HCl and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water, dried (Na2 SO,) and concentrated to dryness in vacuo. The residue is chromatographed on a silica gel column using a mixed solvent of chloroform-methanol-acetic acid (20: 2: 1). The purified material, 9.3 g, is converted into the dicyclohexylammonium salt, 13 g, mp 197 to 198 ° C.
The salt can be recycled to the free acid by partitioning between 0.2N sulfuric acid and ethyl acetate.
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A mixture of 40 ml of water and 35 ml of 5% conc. 7 g of DL-3- (3-acetylthiopropanoylJ-2-thiazolidinecarboxylic acid under argon protection are added to aqueous ammonia. After stirring for 20 minutes at room temperature, the mixture is extracted with dichloromethane, and the aqueous layer is acidified and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate extracts are mixed with Washed water, dried and concentrated to dryness in vacuo. The remaining oil is converted into the dicyclohexylammonium salt in methanol ether; 5.7 g, mp 206 to 210 ° C. (sintering at 200 ° C.). The salt can be separated by dividing between ethyl acetate and 0, 3N sulfuric acid are returned to the free acid.
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Addition of aqueous sodium bicarbonate kept at 8 to 8.2.
After 1 1/2 hours the mixture is acidified and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and concentrated to dryness. The residue is converted into the dicyclohexylammonium salt in acetonitrile; 5, 7 g, mp. 187 to 189 C. The salt is returned to the acid by distributing between 10% potassium bisulfate and ethyl acetate, 3.5 g, mp. 110 to 112 C.
Example 13:
DL-4- (3-Merca ptopropanoyl) -3-morpholine carboxylic acid.
The thioester of Example 12 (3.4 g) is concentrated in a mixture of 8 ml. Dissolved ammonia and 19 ml of water. After 2 h at room temperature, the mixture is acidified and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water, dried and concentrated to dryness in vacuo; 2.7 g.
Rf: 0.54 (silica gel, methanol).
Example 14: 3- (3-Acetylthiopropanoyl) -2-methyl-4-L-thiazolidine carboxylic acid.
A solution of 1.70 g of 2-methyl-4-L-thiazolidinecarboxylic acid and 2.7 g of sodium carbonate in 25 ml of water, cooled in an ice bath, is mixed with 3-acetylthiopropanoic acid chloride, and the mixture is stirred vigorously at room temperature for 2 h. After extraction with ethyl acetate, the aqueous layer is acidified and extracted with ethyl acetate. The organic layer is dried and concentrated to dryness to give the title compound, mp 119-122 ° C.
Example 15:
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ptopropanoyl) -2-methyl-4-L-thiazolidinecarboxylic acid. 3- (3-acetylthio-2-methylpropanoyl) -4-L-thiazolidinecarboxylic acid according to the procedure of Example 5, 3- (3-mercaptopropanoyl) -2 is obtained -methyl-4-L-thiazolidine carboxylic acid, mp 89-95.
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Example 16:
3- (2-mercaptoacetyl) -4-L-thiazolidinecarboxylic acid.
If chloroacetyl chloride is used instead of 3-bromopropanoyl chloride according to the procedure of
Example 1 and then proceeded as in Example 2, 3- (2-mercaptoacetyl) -4-L-thiazolidicarboxylic acid, mp. 115 to 122 C.
Example 17:
3- (3-mercaptopropanoyl) -1,3-thiazane-4-carboxylic acid.
If 1,3-thiazane-4-carboxylic acid (J.Biol.Chem., 607 [1957]) is used instead of 4-L-thiazolidinecarboxylic acid according to the procedure of Example 1 and the product is then subjected to 3- ( 3-benzoylthiopropanoyl) -1,3-thiazane-4-carboxylic acid of the procedure of Example 2, 3- (3-Mer-
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<tb> N <SEP> C <SEP> H <SEP> S
<tb> calc. <SEP>: <SEP> 5, <SEP> 95 <SEP> 40, <SEP> 83 <SEP> 5, <SEP> 57 <SEP> 27, <SEP> 25% <SEP>
<tb> found <SEP>: <SEP> 6, <SEP> 02 <SEP> 40, <SEP> 96 <SEP> 5, <SEP> 54 <SEP> 26, <SEP> 94% <SEP>
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