Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aryloxy. und Arylthio-alkansäuren und deren Salzen.
Verbinduneen der allgemeinen Formel I
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in welcher R1 eine Alkylgruppe mit höchstens 14 Kohlenstoffato men oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 - 7 Kohlen.
stoffatomen, R2 Wasserstoff oder die Methylgruppe und X und Y unabhängig voneinander Sauerstoff od. Schwefel bedeuten, sowie ihre Alkali- und Erdalkalimetallsalze sind bis jetzt nicht bekannt geworden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie z.B. die 2-(6,7,8,9.Tetrahydro-dibenzofuran-2.yloxy).octan.
säure die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-dodecan- säure, die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy)-octan.
säure, die 2-(6,7,8,4-Tetrahydro-dibenzofuran-3 -yloxy)-dodecan- säure, die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio)-octan.
säure. die 2-(6,7,8,9-Tetrahyd ro-dibenzofuran-3- ylthio)-dod ecan- säure, die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio)-octan säure. die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3 -yloxy)-octan säure, die 2-(6,7,8,9-Tetrahydrodibenzothiophen-3 -ylthio)-octan säure und die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ylthio)-octan- säure, besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie zeigen bei peroraler Verabreichung insbesondere hypolipämische Wirksamkeit, die sich z.B. an der Senkung des Cholesterin- und Triglyceridspiegels in Blut und Leber bei mehrmaliger Verabreichung in Dosen von 2mal 10 mg/kg pro die an männlichen Ratten nach Standardmethoden nachweisen lässt. Das Gesamtcholesterin wird nach R.
Richterich und K. Lauber Ivgl. Klin. Wochenschrift 40, 1252-1256 (1962)] direkt im Serum bestimmt. Ferner werden nach J. Solch et al. '[vgl. J. Biol. Chem. 226, 497 (1957)] Serum- sowie Leberlipide extrahiert und Triglyceride und Gesamtcholesterin mit dem Autoanalyser nach G. Kessler und H. Lederer '[vgl. Automation in der Analytischen Chemie (1965), Technicon GmbH, Frankfurt/Main. Seite 863-872, bzw. W. D. Block et al., ibid. Seite 970-971] bestimmt.
Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch eine im Vergleich zur hypolipämischen Wirksamkeit nur geringe heDatomegale Wirkung aus.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist R, als Alkylgruppe mit höchstens 14 Kohlenstoffatomen z.B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-, Hexyl-, Isohexyl-, 3,3 -Dimethyl-butyl-, Heptyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl- oder Tetradecylgruppe und als Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen z.B. die Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit Alkali- und Erdalkalimetallen werden erfindungsgemäss in der Weise hergestellt, dass man ein funktionelles Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel I hydrolysiert und gewünschtenfalls eine freie Carbonsäure der allgemeinen Formel I in ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz überführt.
Als funktionelle Derivate von Aryloxy- bzw. Aryl thioalkansäuren der allgemeinen Formel I kommen deren Ester, z.B. niedere Alkylester oder der Cyclohexyl-, Phenyl- oder Benzylester, sowie Nitrile, Amide und niedere Imidoalkylester in Betracht. Diese funktionellen Derivate von Carbonsäuren der allgemeinen Formel I können durch Erhitzen in einer wässrigen Mineralsäure, beispielsweise durch Kochen in 60-70S0iger Schwefelsäure oder in einem Gemisch von z.B. 6n Salzsäure und Eisessig, hydrolysiert werden. Die bei dieser Arbeitsweise erhaltenen freien Carbonsäuren der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls in ein Alkali- bzw. Erdalkalisalz übergeführt werden. Bei der Durchführung des Verfahrens mit verdünnten Mineralsäuren muss wegen der Schwerlöslichkeit der Ausgangsmaterialien in Wasser ein Lösungsvermittler zugesetzt werden.
Als solche kommen mit Wasser mischbare, organische Lösungsmittel in Frage, wie z.B. niedere Alkanole, Tetrahydrofuran oder, wie bereits erwähnt, Eisessig. Die Hydrolyse kann jedoch auch in alkalischem Medium, beispielsweise durch Erwärmen in alkanolischen oder wässrig-alkanolischen Alkalihydroxidlösungen auf Temperaturen zwischen etwa 500 und der Siedetemperatur des eingesetzten Reaktionsmediums durchgeführt werden. Aus den bei dieser Arbeitsweise direkt erhaltenen Alkalimetallsalzen können gewünschtenfalls die freien Säuren der allgemeinen Formel I erhalten werden, indem man beispielsweise die Alkalisalze in Wasser löst und Mineralsäure zusetzt.
Die als Ausgangsstoffe benötigten funktionellen Derivate von Carbonsäuren der allgemeinen IFormel I können erhalten werden, indem man ein Alkalisalz eines Phenols'bzw. Thiophenols der allgemeinen Formel II
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mit entsprechenden 2-Bromalkansäureestern, -amiden und -nitrilen umsetzt.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsoder Verdünnungsmittel vorgenommen. Solche Lösungsoder Verdünnungsmittel sind zum Beispiel niedere Alkanole, wie Äthanol oder hydroxylgruppenfreie Lösungsmittel, wie N,N-Dimethyl-formamid, N,N-Dimethyl-acetamid oder N,N,N',N',N",N"-Hexamethyl-phosphorsäuretriamid.
Die Reaktionstemperaturen liegen zweckmässig zwischen 50 und 1500, vorzugsweise beim Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels. Die unter Normalbedingungen erreichbare Siedetemperatur des Lösungsmittels kann gewünschtenfalls durch Arbeiten im geschlossenen Ge fäss erhöht werden. Die Bildung der als Ausgangsma terial verwendeten Alkalisalze von Phenolen bzw. Thio phenolen der allgemeinen Formel II erfolgt vorzugs weise in situ, beispielsweise mit Hilfe eines Alkalimetallalkoholats, -hydroxids oder -hydrids, je nachdem ob ein wasserfreies Alkanol oder ein hydroxylgruppen freies Lösungsmittel als Reaktionsmedium verwendet wird.
Anstelle eines Alkalimetallhydrids kann auch ein entsprechendes Amid, beispielsweise Natriumamid, eingesetzt werden,
Ausgehend von den auf diese Weise erhaltenen Ni trilen können ferner die ebenfalls als Ausgangsmateria lien verwendbaren Imidoalkylester durch Umsetzung mit einem Alkanol in Gegenwart von Chlorwasserstoff hergestellt werden. Eine weitere Darstellungsmethode von funktionellen Derivaten der Carbonsäuren der allge meinen Formel I besteht ferner darin, dass man Mono ester oder Monoamide von entsprechenden substituier- ten Aryloxy- bzw. Arylthiomalonsäuren oder entspre chende substituierte Aryloxy- bzw. Arylthiocyanessig säuren decaboxyliert
Die als Ausgangsmaterialien zu verwendenden Phenole bzw.
Thiophenole der allgemeinen Formel II, nämlich das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ol, das 6,7,8,9 -Tetrahydro-dibenzofuran-3 -ol, das 6,7,8,9-Tetrahydro -dibenzofuran-2-thiol, das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofu ran-3-thiol, das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol, das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzethiophen-3-ol, das 6,7,8,9 -Tetrahydro-dibenzothiophen-2-thiol und das 6,7,8,9-Te trahydro-dibenzothiophen-3-thiol können nach verschiedenen Methoden erhalten werden.
Beispielsweise lässt sich das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ol in einfa cher Weise darstellen, indem man l-Morpholino-cyclohexen-(l) und p-Benzochinon bei Raumtemperatur in Methylenchlorid umsetzt und das zunächst erhaltene 5a,6,7,8,9, 9a-Hexahydro-Sa-morpholino-dibenzofuran- durch Kochen in wässriger Salzsäure zum 6,7,8,9-Tetrahydro - dibenzofuran - 2 - ol und Morpholin-hydrochlorid spaltet. [Vgl. G. Domschke, J. Prakt. Chem. 32, 144-157 (1966)].
Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung des 6,7,8,9- -Tetrahydro-dibenzofuran-2-ols, die gleichzeitig die Herstellung des 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3 -ols einschliesst, besteht darin, dass man 2-Chlor-cyclohexanon bzw. 2-Bromeyclohexanon mit einem Alkalimetallsalz des Hydrochinon-monomethyläthers bzw. Resorcinmonomethyläthers umsetzt und das zunächst erhaltene 2-(4-Methoxy-phenoxy)-cyclohexanon bzw. das 2-(3 -Methoxy-phenoxy)-cyclohexanon anschliessend in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie z.B. Phosphorsäure oder Schwefelsäure, in das 2-Methoxy-6,7,8.9-tetrahydro- bzw. das 3-Methoxy-6.7,8,9-tetrahydro-diben- zofuran überführt und anschliessend die Methylgruppe abspaltet. Die Abspaltung der Methylgruppe kann z.B.
durch I(ochen der Substanzen in einer Mischung von konz. Bromwasserstoffsäure und Eisessig oder durch Erhitzen mit Pyridin-hydrochlorid vorgenommen werden.
Das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol sowie das 6,7,8.9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-thiol können in einfacher Weise ausgehend von den entsprechenden 2bzw. 3-Hydroxyverbìndungen erhalten werden, indem man diese mit einem N,N-Dialkyl-thiocarbaminsäure- chlorid umsetzt, und die in 2- bzw. 3-Stellung vorliegende N,N-Dialkvl-thiocarbamoyloxygruppe zur N,N -Dialkyl-carbamoylthiogruppe umlagert und anschliessend hydrolysiert. Die Umlagerung wird zweckmässig durch mehrstündiges Erhitzen der Substanzen auf Temperaturen von 250-300 vorgenommen. '[Vgl. auch M. S.
Newman und H. A. Karnes J. Org. Chem. 31, 39803984 (1966)].
Zur Darstellung des 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ols und des 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen -3-ols setzt man beispielsweise 2-Chlor- bzw. 2-Brom -cyclohexanon mit einem Alkalisalz des 4-Methoxy- bzw.
,3-Methoxy-thiophenols zum 2-(4-Methoxy-phenylthio) -cyclohexanon bzw. 2-(3 -Methoxy-phenylthio)-cyclohexanon um und führt diese Verbindungen durch anschliessenden Ringschluss mit Phosphorsäure und Ätherspaltung mit Pyridinhydrochlorid in das 6,7,8,9-Tetrahydro- -dibenzothiophen-2- bzw. -3-ol über. Aus diesen Verbindungen können schliesslich das 6,7,8,9-Tetrahydro -dibenzothiophen-2-thiol und das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo-thiophen-3-thiol wieder durch Umsetzung mit N,N-Dialkyl-thiocarbaminsäurechlorid, Umlagerung der in 2- bzw. 3-Stellung vorliegenden N,N-Dialkyl-thiocarbamoyloxygruppe in die N,N-Dialkyl-carbamoylthiogruppe und anschliessende Hydrolyse erhalten werden.
[Vgl. M. S. Newman und H. S. Karnes, J. Org. Chem. 31, 3980-3984 (1966)].
Die von der allgemeinen formel II mitumfassten, als Ausgangsstoffe benötigten Phenole und Thiophenole der allgemeinen Formel IIa und IIb
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in welchen X und Y die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, sowie das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol sind bisher nicht bekannt geworden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten 2-'Bromalkan- säureester, -amide und -nitrile können in analoger Weise wie der 2-Brompropionsäureäthylester [vgl. Ann. 197, 13 (1879)] dargestellt werden. Eine andere Methode besteht in der allgemein bekannten isc-Bromierung von Alkansäuren und anschliessende Überführung dieser Säuren in an sich bekannter Weise in die entsprechenden Ester Amide und Nitrile.
Als Alkali- und Erdalkalimetallsalze von unter die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäuren kommen beispielsweise deren Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium- und Calciumsalze in Frage. Die Herstellung dieser Salze erfolgt beispielsweise durch Zusammengeben von Säure und Base in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Äthanol oder Aceton Wasser. Entstandene, relativ schwer lösliche Salze können durch Abfiltrieren isoliert werden, leichtlösliche durch Eindampfen des Lösungsmittels. Ferner lassen sich Salze, die im verwendeten Lösungsmittel relativ schwer löslich sind, auch durch doppelte Umsetzung eines andern Salzes der Säure mit der Base oder einem geeigneten Salz derselben herstellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und die Alkali- und Erdalkalinnetallsalze der unter diese Formel fallenden freien Carbonsäuren werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral oder parenteral verabreicht.
Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 0,5 - 10 mg/ kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien und Kapseln, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10-250 mg, z.B. 50 oder 100 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes einer von der allgemeinen Formel I umfassten freien Carbonsäure.
Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z.B. in Mischung mit tFüllstof- fen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetadisulfit (NaXO) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeignete Flüssigkeiten, wie flüssigen Poly äthylenglykolen, gelöst oder suspendiert.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und von Salzen derselben näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Der Ausdruck mMol bedeutet Millimol = 0,001 Mol. Bei der Benennung der hergestellten Verbindungen werden Alkylreste, die von der normalen, unverzweigten Kette abweichen, durch Bezeichnungen wie sek.-, tertiär- oder iso-Alkyl gekennzeichnet. Fehlen diese Bezeichnungen, so ist stets der normale, unverzweigte Rest gemeint.
Beispiel I
In einem Rundkolben mit Rückflusskühler werden 6,2 g (18 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2- -yloxy)-heptansäure-äthylester in einer Lösung von 2,02 g (36 mMol) Kaliumhydroxid von 60 ml Methanol und 6 ml Wasser 4 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Nach dem Abkühlen dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, verteilt den Rückstand zwischen verdünnter Salzsäure und Äther und äthert aus. Die vereinigten Ätherlösungen werden mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und erneut eingedampft. Man erhält die rohe 2-(6,7,8,9-Tetrahydro- -dibenzofuran-2-yloxy)-heptansäure als farbloses Öl. Aus wässerigem Methanol kristallisiert reine 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-heptansäure vom Smp.
123 - 1240.
Analog und in gleicher Beschaffenheit erhält man die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-heptansäure aus dem 2-(6,7.8.9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-heptansäuremethyl-bzw.-propylester.
Analog erhält man aus 4,6 g (16 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran- -2-yloxy)-propionsäure-äthylester die 2 (6,7,8,9-Tetrahy- dro-dibenzofuran-2-yloxy)-propionsäure, Smp. 128-129 (aus Methanol-Wasser); aus 1,25 g (4 mMol) 246,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-yloxy)-2-methyl-propionsäure-äthylester die 2-f6,7,8,9- -Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-2-methyl-propionsäu- re, Smp. 136,5-138 (aus Methanol-Wasser):
aus 4,0 g (13 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-yloxy)-pentansäure-äthylester die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-pentansäure, Smp. 98-100 (aus Pentan); aus 3,0 g (9 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran- -2-yloxy)-isoheptansäure-äthylester die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-isoheptansäure, Smp. 66 bis 69 (aus Hexan); aus 11,6 g (35 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofu- ran-2-yloxy)-octansäure-äthylester die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-octansäure, Smp. 99-100 (aus Hexan);
aus 2,3 g (6 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydrodibenzofuran- -2-yloxy)-decansäure-äthylester die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro- -dibenzofuran-2-yloxy)-decansäure, Smp. 70-71 (aus Hexan); aus 4,0 g (10 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran- -2-yloxy)-dodecansäure-äthylester die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-dodecansäure, Smp. 65 bis 660 (aus Pentan); aus 2,5 g (6 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran- -2-yloxy)-tetradecansäure-äthylester die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-tetradecansäure, Smp. 52.5 bis 550 (aus Hexan);
aus 2,8 g (6 mMol) 2 < 6,7,8,9-TetrahydroSdibenzofuran- -2-yloxy)-hexadecansäure-äthylester die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-debenzofuran-2-yloxy)-hexadecansäure, Smp. 55 bis 560 (aus Hexan); aus 1,0 g (3 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran- -2-yloxy)-cyclopentanessigsäure-äthylester die 2-(6,7,8,9 -Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-cyclopentanessigsäure, Smp. 103-1040 (aus Hexan); aus 1,7 g (5 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran- -2-yloxy)-cyclohexanessigsäure-äthylester die 2-f6,7,8,9- -Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-cyclohexanessigsäure, Smp. 133-1340 (aus Methanol-Wasser);
aus 1,51 g (5 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran- -2-yloxy)-buttersäure-athylester die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzpfiran-2-yloxy)-buttersäure, Smp. 95,5-97 .
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Ester wurden auf folgende Weise hergestellt: a) In einem Rundkolben mit Rückflusskühler, Tropftrichter, Kaliumhydroxid-Trockenrohr, Rührer und Gaseinleitungsrohr fügt man 4,0 g (21,0 mMol) 6.7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ol zu einer Lösung von 0.48 g (21,0 mMol) Natrium in 50 ml abs. Äthanol unter Stickstoff. Zu der so erhaltenen Lösung des Natrium-6.7,8,9- -tetrahydro-dibenzofuran-2-olats tropft man unter Rühren 4,98 g (21,0 mMol) 2-Brom-heptansäure-äthylester und kocht 4 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Äther. Nach Waschen mit Wasser bis pH = 7 und Trocknen mit Magnesiumsulfat dampft man die Ätherlösung ein, wobei man ein hellgelbes Öl erhält.
Den rohen 2- (6.7,8.9-Tetrahydrc-dibenzofuran.2-yloxy)-hep- tansäure-äthylester, der noch mit 6,7,8.9-Tetrahydro-di- benzofuran-2-ol verunreinigt ist, reinigt man durch Säulenchromatographie (Neutrales Kieselgel 0,05 - 0.2 mm Merck, Lösungsmittel Benzol). Die den gewünschten Ester enthaltenden Benzolfraktionen werden vereinigt und eingedampft. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man den reinen 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran- -2-yloxy)-heptansäure-äthylester, ein leicht gelbstichiges Öl,nD23 : 1,5248.
Analog erhält man: aus 4,0 g (21,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-ol und 3,8 g (21,0 mMol) 2-Brom-propionsäureäthyl- ester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)propionsäure-äthylester, nD20 : 1,5408; aus 1,88 g (10,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-ol und 1,95 g (10,0 mMol) 2-Brom-2-methyl-propionsäure-äthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran- -2-yloxy)-2-methyl-propionsäure-äthylester, nD23 : 1,5361; aus 3,76 g (20,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-ol und 4,18 g (20,0 mMol) 2-Brom-pentansäure-äthyl- ester den - 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)- -pentansäure-äthylester, nD20 :
1,5324; aus 1,88 g (10,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-ol und 2,23 g (10,0 mMol) 2-Brom-heptansäure-methylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-heptansäure-methylester, nD20: 1,5320; aus 1,88 g (10,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-ol und 2,6 g (10,0 mMol) 2-Brom-heptansäure-propylester de 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -heptansäure-propylester, nD20 : 1,5220; aus 1,88 g (10,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-ol und 2,37 g (10,0 mMol) 2-Brom-isoheptansäure -äthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-isoheptansäure-äthylester, nD20 :
1,5241: aus 3,76 g (20,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-ol und 5,02 g (20,0 mMol) 2-Brom-octansäure-äthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-oG tansäure-äthylester, nD20 : 1,5219; aus 1,88 g (10,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-ol und 2,79 g (10,0 mMol) 2-Brom-decansäure-äthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)- -decansäure-äthylester, nD20 : 1,5262; aus 3,0 g (16,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-ol und 4,91 g (16,0 mMol) 2-Brom-dodecansäure -äthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-dodecansäure-äthylester, nD22 :
1,5133; aus 1,88 g (10,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-ol und 3,35 g (10,0 mMol) 2-Brom-tetradecansäure -äthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yl- oxy)-tetradecansäure-äthylester, n' > 20': 1,5098; aus 1,88 g (10,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-ol und 3,63 g (10,0 mMol) 2-Brom-hexadecansäure- -äthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-hexadecansäure-äthylester, nD20 : 1,5062; aus 1,88 g (10.0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-ol und 2,35 g (10,0 mMol) α-Brom-cycolpentanessig- säure-äthylester den α-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-yloxy)-cyclopentanessigsäure-äthylester, nD20 :
1,5423; aus 1,88 g (10.0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-ol und 2,49 g (10,0 mMol) α-Brom-cyclohexanessig- säure-äthylester den α(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran- -2-yloxy)-cyclohexanessigsäure-äthylester, nD20 : 1,5422; aus 1,88 g (10.0 mMol) 6,7.8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-ol und 1,95 g (10,0 mMol) 2-Brom-buttersäure-äthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -buttersäure-äthylester, nD30 : 1,5372.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ol kann folgendermassen hergestellt werden: b) in einem Dreihalsrundkolben mit Thermometer, Rührer und Rückflusskühler werden 36,7 g (0.25 Mol) des Natriumsalzes des Hydrochinon-monomethyläthers portionsweise in eine Lösung von 46,6 g (0,264 Mol) 2 -Brom-cyclohexanon in 130 ml absolutem Toluol eingetragen, wobei die Temperatur von 250 auf 500 steigt.
Der so erhaltene gelbe Brei wird nun 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei sich das Natriumsalz des Hy- drochinon-monomethyläthers allmählich löst und gleichzeitig Natriumbromid ausfällt. Nach dem Abkühlen nimmt man in 700 ml Äther auf und wäscht die ätherische Lösung viermal mit insgesamt 200 ml 15%iger Kalilauge und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Man erhält so das 2-(4 -Methoxy-phenoxy)-cyclohexanon als gelbes Öl. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äther-Hexan erhält man das reine 2-(4-Methoxy-phenoxy)-cyclohexanon in Form blassgelber Nadeln vom Smp. 77-790.
c) In einem Rundkolben mit Rührer werden 4,0 g (18,0 mMol) 2-(4-Methoxy-phenoxy)-cyclohexanon portionsweise in 40 ml Phosphorsäure (d = 1,71) eingetragen, wobei eine grüne Lösung entsteht, die anschliessend 2¸ Stunden auf 105 erhitzt wird. Dabei wechselt die Farbe der Lösung von grün nach rotbraun, und es scheidet sich gleichzeitig ein fast farbloses öl ab. Nach dem Abkühlen giesst man das Reaktionsgemisch auf Eis und extrahiert zweimal mit insgesamt 200 ml Äther.
Man wäscht die ätherische Lösung mit ln Natronlauge und Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Man erhält das 2-Methoxy -6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran als braunes öl, das zweimal im Kugelrohr bei 0,005 Torr zwischen 80- 1000 destilliert wird. Das so erhaltene, reine 2-Methoxy -6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran ist ein tarbloses Öl, nD20 : 1,5783.
d) In einem Rundkolben mit Rückflusskühler und Kaliumhydroxid-Trockenrohr werden 3,0 g (14,85 mMol) 2-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran 2 3/4 Stunden unter Rühren mit 20,0 g Pyridinhydrochlorid auf 1700 erhitzt. Dann wird das noch heisse Reaktioiisgemisch auf eine Mischung von 200 g Eis und 100 ml In Salzsäure gegossen und noch 1/2 Stunde gerührt.
Das in weissen Kristallen ausfallende 6,7,8,9-Tetra hydro-dibenzofuran-2-ol wird abgenutscht und solange mit kaltem Wasser gewaschen, bis das Waschwasser neutral ist. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man reines 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ol als weisses Pulver, Smp. 106-107 .
Beispiel 2
In einem Rundkolben mit Rückflusskühler werden 5,7 g (16 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3 -yloxy)-octansäure-äthylester in einer Lösung von 2,0 g (35 mMol) Kaliumhydroxid in 50 ml Methanol und 5 ml Wasser 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, verteilt den Rückstand zwischen verdünnter Salzsäure und Äther und äthert aus. Die vereinigten Ätherlösungen werden mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet u. erneut eingedampft, wobei die rohe 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-yl- oxy)-octansäure als gelbes öl zurückbleibt. Nach zweimaliger Kristallisation aus Hexan erhält man reine 2 -(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy)-octansäure in Form blassgelber Kristalle vom Smp. 75-790.
Analog erhält man: aus 3,1 g (10,7 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy)-propionsäure-äthylester die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy)-propionsäure, Smp. 144 (aus Benzol-Hexan); aus 2,1 g (7 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran- -2-yloxy)-buttersäure-äthylester die 2 - (6,7,8,9' - Tetrahy- dro-dibenzofuran-3-yloxy)-buttersäure, Smp. 106 - 1070 (aus Hexan); aus 2,4 g (8 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -3-yloxy)-2-methyl-propionsäure-äthylester die 2-(6,7,8,9 -Tetrahdro-dibenzofuran-3-yloxy)-2-methyl-propionsäure, Smp. 78-80 (aus Hexan); aus 3,9 g (11,3 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofu- ran-3-yloxy)-isoheptansäure-äthylester die 2-(6,7,8,9-Tetranhdro-dibenzofuran-3-yloxy)-isoheptansäure, Smp. 104 bis 1050 (aus Hexan);
aus 6,0 g (14,5 mMol) 2)(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofu- ran-3-yloxy)-dodecansäure-äthylester die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy)-dodecansäure, Smp. 87 bis 87,50 (aus Hexan); aus 5,6 g (12,0 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy)-hexadecansäure-äthylester die 2-(6,7,8,9-Te- trahydro - dibenzofuran - 3 - yloxy)-hexadecansäure, Smp.
77,5 - 78,50 (aus Methanol-Wasser); aus 2,8 g (7,8 mMol) a-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofu- ran-3-yloxy)-cyclohexanessigsäure-äthylester die a-(6,7,- 8,9-Tetrahydro -dibenzofuran - 3 - yloxy)-cyclohexanessigsäure, Smp. 118-120 (aus Hexan).
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Ester können auf folgende Weise hergestellt werden: a) In einem Rundkolben mit Rückflusskühler, Tropftrichter, Kaliumhydroxid-Trockenrohr, Rührer und Gaseinleitungsrohr fügt man 3,76 g (20,0 mMol) 6,7,8,9 -Tetrahydro-dibenzofuran-3-ol zu einer Lösung v. 0,46 g (20,0 mMol) Natrium in 80 ml abs. Äthanol unter Stickstoff. Zu der so erhaltenen Lösung des Natrium-6,7.8,9 -tetrahydro-dibenzofuran-3-olats tropft man unter Rühren 5,02 g (20,0 mMol) 2-Brom-octansäure-äthylester und kocht 3 Stunden unter Rückfluss, Nach dem Abkühlen dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Äther. Man trennt die Ätherphase ab und dampft sie nach Waschen mit Wasser bis pH = 7 und Trocknen mit Magnesiumsulfat im Vakuum ein, wobei man ein hellgelbes öl erhält.
Den rohen 2-(6,7,8,9-Tetrahydro- -dibenzofuran-3-yloxy)-octansäure-äthylester, der noch mit 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3 -ol verunreinigt ist, reinigt man durch Säulenchromatographie (Neutra les'Kieselgel 0,05-0,2 mm Merdk, Lösungsmittel Benzol). Die den gewünschten tester enthaltenden Benzolfraktionen werden vereinigt und eingedampft. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man den reinen 2 -(6,7,8,9 - Tetrahydro - dibenzofuran-3-yloxy) - octansäure -äthylester, ein leicht gelbstichiges öl, nD20 : 1,5233.
Analog erhält man: aus 2,82 g (15,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -3-ol und 2,8 g (15,0 mMol) 2-Brom-propiopionsäure-äthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy) -propionsäure-äthylester, nD20 : 1,5426; aus 1,88 g (10,0 mMol) 6,7,8.9-Tetrahydro-dibenzofuran -3-ol und 1,95 g (10,0 mMol) 2-Brom-buttersäure-äthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy) -buttersäure-äthylester, nD20 :
1,5376; aus 2,82 g (15,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -3-ol und 2,92 g (15,0 mMol) 2-Brom-2-methyl-propionsäure-äthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -3-yloxy)-2-methyl-propionsäure-äthylester, nD20o 1,5366; aus 2,82 g (15,0 mMol) 6,7,3,9-Tetrahydro-dibenzofuran -3-ol und 3.56 g 2-Brom-isoheptansäure-äthylester den 2 - (6,7,8 - Tetrahydro-dibenzofuran-3 -yloxy) - isoheptansäure-äthyiester, nD20 : 1,5260; aus 3,76 g (20,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -3-ol und 6,14 g (20,0 mMol) 2-Brom-dodecansäure -äthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy)-dodecansäure-äthylester, nD20 :
1,5155; aus 2,82 g (15,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -3-ol und 5,45 g (15,0 mMol) 2-Brom-hexadecansäure -äthylester den 2-(6,7.8,9-Tetrahydro-di'benzofuran-3-yl oxy)-hexadecansäure-äthylester, nD20 : 1,5075; aus 3,76 g (20,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -3-ol und 4,99 g (20,0 mMol) cc-Brom-cyclohexanessig- säure-äthylester den α-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran- -3-yloxy)-cyclohexanessigsäure-äthylester, nD20 : 1,5445.
Das als Ausgangsstoff verwendete 6,7,8,9-Tetrahy- dro-dibenzofuran-3-ol kann folgendermassen hergestellt werden: b) In einem Dreihalsrundkolben mit Thermometer, Rührer und Rückflusskühler werden 300,0 g (2,05 Mol) des Natriumsalzes des Resorcin-monomethyläthers portionsweise in eine Lösung von 382,0 g (2,16 Mol) 2 -Brom-cyclohexanon in 825 ml absolutem Toluol einpe tragen, wobei die Temperatur von 250 auf 600 steigt.
Der so erhaltene gelbe Brei wird nun 2'Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei sich das Natriumsalz des Resorcinmonomethyläthers allmählich löst und gleichzeitig Natriumbromid ausfällt. Nach dem Abkühlen verteilt man das Reaktionsgemisch zwischen Äther und Wasser, trennt die Ätherphase ab und wäscht diese viermal mit insgesamt 2,0 Liter 15%iger Kalilauge und Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Man erhält so das rohe 2 3-Methoxy-phen- oxy)-cyclohexanon als gelbes Öl. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus ÄtherSHexan erhält man das reine 2 -(3 -Methoxy-phenoxy)-cyclohexanon in Form blassgelber Kristalle vom Smp. 72,5-730. Die nicht kristallisierenden Mutterlaugen können ebenfalls nach c) weiterverarbeitet werden.
c) In einem Rundkolben mit Rührer werden 134,0 g (0,61 Mol) 2-(3-Methoxy-phenoxy)-cyclohexanon portionsweise in 1340 ml Phosphorsäure (d = 1,71) eingetragen, wobei eine grüne Lösung entsteht, die anschliessend 2 Stunden auf 1050 erhitzt wird. Nach dem Abkühlen giesst man das Reaktionsgemisch auf Eis und extrahiert mit Äther. Man wäscht die ätherische Lösung mit In Natronlauge und Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Man erhält ein Gemisch von 3- und 1-Methoxy-6,7,3,9-tetra- hydro-dibenzofuran in Form eines braunen Öls, das bei 0,005 Torr zwischen 99 - 1080 destilliert wird.
Auf diese Weise erhält man ein farbloses öl, das ausser 3-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran laut NMR-Spektrum ca. 8% 1-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran enthält und ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wird.
d) In einem Rundkolben mit Rückflusskühler und Kaliumhydroxid-Trockenrohr werden 129.1 g (0,64 Mol) eines nach b) erhaltenen Gemisches aus 3- und 1-Meth oxy-6,7,8,9-tetrahydroaibenzofuran 2 y4 Stunden unter Rühren mit 401,1 g Pyridinhydrochlorid auf 1700 erhitzt. Dann wird das noch heisse Reaktionsgemisch auf eine Mischung von 800 g Eis und 400 ml ln Salzsäure gegossen und noch y2 Stunde gerührt. Das ausgefallene Öl wird mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung eingeengt, wobei unter Kühlung das rohe 6.7,8,9 -Tetrahyd rodibenzofuran-3-ol kristallisiert. Man saugt es ab und kristallisiert es noch zweimal aus Äther-Benzin.
Man erhält so reines 6,7,3,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ol in Form hellgelber Kristalle vom Smp. 105 bis 1060, während das 6,7,8.9-Tetrahydro-dibenzofuran-l-ol in den Mutterlaugen verblei'bt.
Beispiel 3
In einem Rundkolben mit Rückflusskühler werden 1,4 g (3,73 mMol) 2-(6,7, 8,9-Tetrahydro-dibenzofuran- -2-ylthio)-octansäure-äthylester in einer Lösung von 0,414 g (7,4 mMol) Kaliumhydroxid in 20 ml Methanol und 1 ml Wasser 5 1/2 Stunden unter Rückfluss gekocht Nach dem Abkühlen dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Äther, säuert die wässerige Phase mit 2n 'Salzsäure an und äthert sie aus. Die vereinigten Ätherlösungen werden mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und erneut eingedampft.
Man erhält rohe 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio)-octansäure als farbloses Ö1. Aus Hexan kristallisiert die reine 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio)-otansäure in IForm weisser Kristalle vom Smp. 92-930.
Analog erhält man: aus 1,6 g (5,2 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio)-propionsäure-äthylester die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio)-propionsäure, Smp. 950 (aus Hexan); aus 2,7 g (8,47 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio)-2-methyl-propionsäure-äthylester die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran - 2- ylthio) -2 - methyl-propionsäure, Smp. 146-1470 (aus Äther-Hexan); aus 2,1 g (5,8 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofu- ran-2-ylthio)-isoheptansäure-äthylester die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro - dibenzofuran - 2 - ylthio) - isoheptansäure, Smp.
71,5 - 730 (aus Hexan); aus 0,8 g (1,645 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo- furan-2-ylthio)-hexadecansäure-äthylester die 2-(6,7,8,9 -Tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio)-hexadecansäure, Smp.
72 - 740 (aus Pentan).
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Ester können auf folgende Weise hergestellt werden: a) In einem Rundkolben mit Rückflusskühler, Tropftrichter, Kaliumhydroxid-Trockenrohr, Rührer und Gaseinleitungsrohr fügt man 1,0 g (4,9 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol zu einer Lösung von 0,112 g (4,9 mMol) Natrium in 10 ml abs. Äthanol unter tStick- stoff.
Zu der so erhaltenen Lösung des Natrium-6,7,8,9 -tetrahydro-dibenzofuran-2-thiolats tropft man unter Rühren 1,23 g (4,9 mMol) 2-Brom-octansäureäthylester und kocht 3 Stunden unter Rückfluss, wobei ständig Stickstoff durch die Lösung geleitet wird. Nach dem Abkühlen dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Äther. Nach Waschen mit Wasser bis pH = 7 und Trocknen mit Magnesiumsulfat dampft man die Ätherlösung ein, wobei man ein gelbes öl erhält. Den rohen 2 - (6,7, 8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio) -octansäure- -äthylester, der noch mit 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol verunreinigt ist, reinigt man durch Säulenchromatographie (Neutrales Kieselgel 0,05 - 0.2 mm, Merck, Lösungsmittel Benzol).
Die den gewünschten Ester enthaltenden Benzolfraktionen werden vereinigt und eingedampft. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man den reinen 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran- -2-ylthio)-octansäure-äthylester, ein farbloses öl, nu20": 1,5465.
Analog erhält man: aus 1,43 g (7,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-thiol und 1,27 g (7,0 mMol) 2-Brom-propionsäure -äthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofaran-2-y1- thio)-propionsäure-äthylester, nD20 : 1,5699; aus 2,0 g (9,78 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-thiol und 1,92 g (9,78 mMol) 2-Brom-2-methyl-propionsäure-äthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo furan-2-ylthio) -2- methyl-propionsäure-äthylester, nD20 : 1,5663; aus 1,43 g (7,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-thiol und 1,66 g (7,0 mMol) 2-Brom-isoheptansäure -äthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yl thio)-isoheptansäure-äthylester, nD20 :
1,5503; aus 0,7 g (3,42 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-thiol und 1,24 g (3,42 mMol) 2-Brom-hexadecansäu- re-äthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2- -ylthio)-hexadecansäure-äthylester, nD30,:l,S24S.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol kann wie folgt hergestellt werden: b) In einem Rundkolben mit Rückflusskühler, Rührer, Kaliumhydroxid- Trockenrohr, Thermometer und Gaseinleitungsrohr fügt man in kleinen Portionen 0,48 g (10,0 mMol) 50'50ige Natriumhydriddispersion zu einer Lösung von 1,88 g (10,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-di- benzofuran-2-ol in 10 ml'Dimethylformamid unter Stickstoff. Nach 1/2 Stunde ist die Wasserstoffentwicklung beendet. Die entstandene dunkelbraune Suspension wird nun auf 100 abgekühlt und dann 1,65 g (13,0 mMol) Dimethylthiocarbaminsäurechlorid auf einmal zugegeben.
Dabei steigt die Temperatur sofort auf 180 an. Anschliessend wird noch eine Stunde auf 800 unter Rühren erhitzt, wobei in der nun hellbraun gefärbten Lösung Natriumchlorid ausfällt. Nach dem Abkühlen wird im Vakuum eingedampft und das zurückbleibende braune öl zwischen Äther und Wasser verteilt. Man wäscht die Ätherphase mehrmals mit kalter verdünnter Natronlauge und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft sie ein, wobei der rohe Dimethylthiocarb aminsäure-O-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yl) - ester als gelbbraunes öl zurückbleibt, das durch Säulenchro- matographie '[Kieselgel 0,05 - 0,2 mm, Merck, Lösungsmittel Benzol-Essigester (9:1)1 gereinigt wird.
Nach Eindampfen der reinen Fraktionen werden diese zweimal aus wässrigem Methanol unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Man erhält so den reinen Dimethylthiocarbaminsäure - O - (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yl)-ester vom Smp. 129 - 1310.
c) In einem mit Magnetrührer und Gaseinleitungsrohr versehenen Rundkolben werden 9,6 g (35 mMol) Dimethylthiocarbaminsäure-0-(6,7,8,9 - tetrahydro-dibenzofuran-2-yl)-ester 3 t/2 Stunden bei 280- 2950 unter Stickstoff und Rühren erhitzt. Das so entstandene dunkelbraune Öl kann direkt nach c) weiterverarbeitet werden. Gewünschtenfalls reinigt man es durch Säulenchromatographie 'CKieselgel 0,05-0,2 mm, Merck, Lösungsmittel Benzol-Essigester (9:1)1. Die reinen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus wässrigem Methanol erhält man den reinen Dimethylthiocarbaminsäure-s-(6.7.8,9-tetra- hydro-dibenzofuran-2-yl)-ester vom Smp. 73 - 74 .
d) In einem Rundkolben mit Rückflusskühler, Rührer, Kaliumhydroxid-Trockenrohr und Gaseinleitungs rohr wird eine Lösung von 3,0 g (11,0 mMol) Dime thylthiocarbarninsäure - S - (6,7,8,9- tetrahydro-dibenzofu- ran-2-yl)-ester (Rohprodukt) in 18,8 ml 10%iger Natronlauge und 60 ml Methanol 3 · Stunden unter Stickstoff und Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Methanol im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit 2n Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Nach Waschen der ätherischen Lösung mit Wasser bis pH = 7 und Trocknen über Magnesiumsulfat wird erneut eingedampft. Man erhält das rohe 6,7,8,9-Tetrahydro dibenzofuran-2-thiol als gelbes öl, das durch Säulenchromatographie Kieselgel 0,05-0,2 mm, Merck, Lö sungsmittel Benzol-Essigester (9: 111 gereinigt wird.
Die reinen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Nach Umkristallisation aus wässerigem Äthanol erhält man das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol in Form blassgelber Kristalle vom Smp. 44,5 - 460.
Beispiel 4
In einem Rundkolben mit Rückflusskühler werden 6,35 g (17 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3 -ylthio)-octansäure-äthylester in einer Lösung von 2,6 g (46 mMol) Kaliumhydroxid in 60 ml Methanol und 6 ml Wasser 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, suspendiert den öligen Rückstand in Wasser, säuert mit verdünnter Salzsäure an und äthert mehrmals aus. Die Ätherextrakte werden mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und erneut eingedampft. Durch Kristallisation des öligen Rückstandes aus Hexan erhält man 2{6,7,8,9-Tetrahydro-di- benzofuran-3-ylthio)-octansäure in Form weisser Kristalle vom Smp. 62 - 630.
Analog erhält man: aus 2,1 g (6,9 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio)-propionsäure-äthylester die 2-(6,7,8,9-Te trahydro-dibenzofuran-3-ylthio)-propionsäure, Smp. 133 bis 1340 (aus Methanol-Wasser); aus 5,45 g (12,7 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-di'benzo- furan-3-ylthio)-dodecansäure-äthylester die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio)-dodecansäure, Smp. 73,5 74,50 (aus Hexan); aus 3,6 g (7,4 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio)-hexadecansäure-äthylester die 2-(6,7,8,9-Te trahydro-dibenzofuran-3-ylthio)-hexadecansÅaure, Smp. 69 bis 700 (aus Methanol).
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Ester können auf folgende Weise hergestellt werden: a) In einem Rundkolben mit Rückflusskühler, Tropftrichter, Kaliumhydroxid-Trockenrohr, Rührer und Gaseinleitungsrohr fügt man 4,08 g (20 mMol) 6,7,8.9-Te- trahydro-dibenzofuran-3-thiol zu einer Lösung von 0,46 g (20 mMol) Natrium in 100 ml abs. Äthanol unter Stickstoff.
Zu der so erhaltenen Lösung des Natrium-6,7,8,9-te trahydro-dibenzofuran-3-thiolats tropft man unter Rühren 5,02 g (20 mMol) 2-Brom-octansäure-äthylester und kocht 3 Stunden unter Rückfluss, wobei ständig Stickstoff durch die Lösung geleitet wird. Nach dem Abkühlen dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Äther. Nach Waschen mit Wasser bis pH = 7 und Trocknen mit Magnesiumsulfat dampft man die Ätherlösung ein. Den erhaltenen, rohen (6,7,8,9-Tetrahydro -dibenzofuran-3-ylthio)-octansäure-äthylester, der noch mit 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-thiol verunreinigt ist, reinigt man durch Säulenchromatographie (Neutrales Kieselgel 0,05-0,2 mm Merck, Lösungsmittel Benzol.
Die den gewünschten Ester enthaltenden Benzolfraktionen werden vereinigt und eingedampft. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man den reinen 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran - 3- ylthio) - octansäure-äthylester, ein gelbstichiges Öl, nD20 : 1,5517.
Analog erhält man aus 2,04 g (10,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -3-thiol und 1,81 g (10,0 mMol) 2-Brom-propionsäure -äthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-yl- thio)-propionsäure-äthylester, nD20 : 1,5768; aus 3,06 g (15 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran- -3-thiol und 4,6 g (15 mMol) 2-Brom-dodecansäure -äthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio)-dodecansäure-äthylester, nD20 : 1,5392; aus 1,7 g (8,35 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -3-thiol und 3,03 g (8,35 mMol) 2-Brom-hexadecansäure-äthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3 -ylthio)-hexadecansäure-äthylester, nD20 :
1,5296;
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6,7,8,9-Tetra hydro-dibenzofuran-3-thiol kann wie folgt hergestellt werden: b) Analog Beispiel 3 b) erhält man aus 22,6 g (0,12 Mol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -3-ol und 19,8 g (O,16 Mol) Dimethylthiocarbaminsäure- chlorid den Dimethylthiocarbaminsäure-O-(6,7,8,9-tetra hfflro-diberlzofuran-3-yl)-ester, Smp. 158 - 1590 (aus Essigester).
c) Analog Beispiel 3 c) erhält man aus 19,0 g (69,0 mMol) Dimethylthiocarbaminsäure-O -(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-yl)-ester den Dimethylthiocarbaminsäure-S-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-yl)-ester, Smp. 102-1030 (aus Äthanol-Wasser).
d) Analog Beispiel 3 d) erhält man aus 11,75 g (42,0 mMol) Dimethylthiocarbaminsäure-S -(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-yl)-ester das 6,7.8,9 -Tetrahydro-dibenzofuran-3-thiol, Smp. 73-74 (aus Methanol-Wasser).
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 2,1 g (5,607 mMol) 2-(6,7,8,9 - Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy) - octansäure-äthylX ester in 25 ml Methanol gibt man eine Lösung von 0,65 g (9.96 mMol) Kaliumhydroxid (86So) in 5 ml Wasser. Man kocht das Gemisch 1 · Stunden unter Rückfluss und dampft es im Vakuum ein. Der Rückstand wird zwischen verdünnter Salzsäure und Äther verteilt. Die mit Wasser neutral gewaschene Ätherphase trocknet man über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Nach Umkristallisieren des Rohproduktes aus Methylenchlorid-Hexan erhält man die 2-(6,7,8,9 -Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy)-octansäure, Smp.
90.910.
Analog erhält man: aus 1.92 g (4,46 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy)-dodecansäure-äthylester die 2-(6,7,8,9 -Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy)-dodecansäure, Smp. 74 .760 (aus Methylenchlorid-Hexan); aus 2,56 g (8,42 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy)-propionsäure-äthylester die 2-(6,7,8,9 -Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy)-propionsäure.
Smp. 156 - 1570 (aus Methylenchlorid-Hexan); aus 1.76 g (5,53 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo thiophen-2-yloxy)-2-methyl-propionsäure-äthylester die 2-(6,7,8,9 -Tetrahydro -dibenzothiophen-2-yloxy) -2-methyl -propionsäure, Smp. 121 - 122 (aus Methylenchlorid Hexan), aus 1,80 g (5,42 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo- thiophen-2-yloxy)-3-methyl-buttersäure-äthylester die 2 -(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy)-3-methyl -buttersäure, Smp. 91 - 93 (aus Methylenchlorid-He- xan); aus 1,94 g (3,99 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy)-hexadecansäure-äthylester die 2-(6,7,
8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy)-hexadecansäure, Smp. 89 - 91 (aus (Methanol).
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Ester können auf folgende Weise hergestellt werden: a) Zu einer Lösung von 0,23 g (10,0 mMol) Natrium in 23 ml abs. Äthanol fügt man 2.043 g (10,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol. Unter Einleiten von Stickstoff versetzt man die Lösung tropfenweise mit 2,51 g (10,0 mMol) 2-Brom-octansäure-äthylester und erhitzt das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen wird das Äthanol im Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Äther verteilt. Den mit Wasser neutral gewaschenen Atherextrakt trocknet man über Natriumsulfat und dampft ihn am Vakuum ein. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel 0,05 - 0,2 mm, Merzk. Elution mit Benzol.
Man ethält den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-debenzothiophen-2-yloxy)-octansäure-äthylester in Form eines farblosen Öls, nD20o 1,5498. 'EMit Benzol-Essigester (9: 1) wird noch wenig Ausgangsphenol eluiert].
Analog erhält man: aus 1,40 g (6,85 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothio- phen-2-ol und 2,12 g (6,85 mMol) 2-Brom-dodecansäure- äthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2 -yloxy)-dodecansäure-äthylester, nD20 : 1,5323, aus 2,50 g (12.24 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothio phen-2-ol und 4,45 g (l2,2 mMol) 2-Brom-hexadecansäure-äthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy)-hexadecansäure-äthylester, nD20 :
1,5271; aus 2,50 g (12,24 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothio- phen-2-ol und 2,21 g (12,2 mMol) 2-Brom-propionsäure- -äthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2 -yloxy)-propionsäure-äthylester, Smp. 71 - 72 (aus He- Dann:
: aus 2,50 gl(l2,24 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothio- phen-2-ol und 2,38 g (12,2 mMol) 2-Brom-2-methyl- -propionsäure-äthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy)-2-methyl-propionsäure-äthylester, Smp. 62 - 63,5 (aus Hexan); aus 2.50 g (12.24 mMol) 6 7,8,9-Tetrahydro-dibenzothio- phen-2-ol und 2,56 g (12,2 mMol) 2-Brom-3-methyl -buttersäure-äthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy)-3-methyl-buttersäure-äthylester, Smp. 59 - 60 (aus Hexan).
lDas als Ausgangsmaterial venvendete 6,7,8,9-Tetra- hydro-dibenzothiophen-2-ol kann wie folgt hergestellt werden: b) 12 g (50,78 mMol) 2-(p-Methoxy-phenylthio)-cy- clohexanon werden unter Rühren und Einleiten von Stickstoff zu 120 ml konz. Phosphorsäure (d = 1,71) gegeben. Man erhitzt das Reaktionsgemisch auf 85 und rührt es bei dieser Temperatur während 14 Stunden.
Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird es auf Bis gegossen und mit Äther extrahiert. I)ie vereinigten Atherphasen werden mit 2n Natronlauge und Wasser gewaschen, über Natrium getrocknet und im Vakuum eingedampft. iDie Reinigung des kristallin anfallenden Rohproduktes erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel 0,05 -0,2 mm, Merok, Elutionsmittel Benzol Hexan (3: 2).
Man erhält so reines 2-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro- -dibenzothiophen, Smp. 85 (aus Hexan).
c) 3,5 g (16,03 mMol) 2-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro- -dibenzothiophen werden mit 28 g (0,24 Mol) geschmolzenem Pyridinhydrochlorid versetzt. Das sich unter Stickstoff hefindende Reaktionsgemisch rührt man 2 Stunden bei 160- 165 und verteilt es nach dem Abkühlen zwischen 2n Salzsäure und Äther. Die vereinigten Ätherextrakte werden neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Das kristallin anfallende Rohprodukt reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel 0,02^û,5 mlm, Merck. [Elution mit Benzol und Benzol-Essigester (9:1)3.
lDie das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden eingedampft und aus Methylenchlorid-Hexan umkristallisiert. I)as erhaltene 6,7,8,9-Tetrahydro-diben.
zothiophen-2-ol schmilzt bei 113 - 114 .
Beispiel 6
Analog Beispiel 5 erhält man: aus 3,10 g (8,28 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo- thiophen-3-yloxy)-octansäure-äthylester die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-yloxy)-octansäure, Smp. 106 107 (Hexan); aus 3,04 g (10,0 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-yloxy)-propionsäure-äthylester, die 2-(6,7,8,9 -Tetrahydro-dibenzothiophen-3 -yloxy) -propionsäure, Smp. 146 - 147 (Hexan); aus 2,43 g (5,0 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-yloxy)-hexadecansäure-äthylester die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-yloxy)-hexadecansäure, Smp. 71 - 72 (Hexan);
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Ester können wie folgt hergestellt werden: a) Analog Beispiel 5a) erhält man:
aus 4,08 g (200 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-ol und 5,02 g (20,0 mMol) 2-Brom-octansäure -äthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3 -yloxy)-octansäure-äthylester, nD20 : 1,5482; aus 2,04 g (10,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothio- phen-3-ol und 1.81 g (10,0 mMol) 2-Brom-propionsäure- -äthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3 -yloxy)-propionsäure-äthylester, Smp. 41-43 (aus Hexan);
aus 1.02 g (5*0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothio phen-3-ol und 1,82 g (5,0 mMoV 2-Brom-hexadecan- säure-äthylester den 2-(6,7,8s9-Tetrahydro-dibenzothio- phen-3-yloxy)-hexadecansäure-äthylester, Smp. 34- 37 (aus Hexan).
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 6,7,8,9-Tetra hydro-dibenzothiophen-3-ol wird wie folgt hergestellt: b) Zu einer Lösung von 23,0 g (1,0 Mol) Natrium in 700 ml abs. Äthanol gibt man unter Rühren und Ein leiten von Stickstoff 140,2 g (1,0 Mol) m-Methoxy-thio phenol. Im Verlaufe von 15 Minuten werden danx 177,0 g (1,0 Mol) 2-Brom-cyclohexanon zugetropft, wo bei sich das Reaktionsgemisch erwärmt. Man kocht es anschliessend noch 1 1ei Stunden unter Rückfluss. Das Äthanol wird anschliessend im Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Äther verteilt.
Den mit Wasser neutral gewaschenen und über Natriumsulfat getrockneten Ätherextrakt dampft man ein. Zur Reinigung wird das Rohprodukt im Hochvakuum fraktioniert (20 cm Vigreux-Kolonne). Man erhält das 2-(m -Methoxy-phenylthio)-cyclohexanon vom Kp. 146- 1470/ 0.15 Torr. in Form eines gelb gefärbten Öls nD: 1,5786; c) 118,5 g (0,5 Mol) 2-(m-Methoxy-phenylthio)-cyclohexanon werden unter Rühren und Einleiten von Stickstoff zu 1200 ml konzentrierter Phosphorsäure (d = 1,71) gegeben. Man erhitzt das Reaktionsgemisch auf 1050 und rührt es 5 Stunden bei dieser Temperatur.
Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird es auf Eis gegossen und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen werden mit 2n Natronlauge und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel fMerck, 0,05 bis 0,2 mm, Elution mit Benzol-Hexan (1:3)]. Man erhält das 3-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen vom Smp. 46 - 46,50 (aus Methanol).
Als Nebenprodukt wird noch l-Methoxy-6,7,8,9-te- trahydro-dibenzothiophen, Smp. 57 - 580 (aus Methanol) isoliert.
d) 54,57 g (0,25 Mol) 3-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro -dibenzothiophen werden unter Rühren und Einleiten von Stickstoff zu einer Schmelze von 150 g (0,77 Mol) frisch destilliertem Pyridin-hydrochlorid gegeben. Man erhitzt das Gemisch 1,25 Stunden auf 2200 und trägt dann die Schmelze in ein Gemisch von 400 ml 2n'Salz- säure und 200 g Eis ein. Das nach Extraktion mit Äther Methylenchlorid (3 :1) und Waschen der organischen Phase mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum resultierende kristalline Rohprodukt wird über Kieselgel IMerck, 0,05 - 0,2 mm, Elution mit Benzol-Äthylacetat (9:1)] filtriert und aus Methylenchlorid-Hexan umkristallisiert. Man erhält das 6,7,8.9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-ol vom Smp. 117 bis 1180 (aus Methanol).
Beispiel 7
1,0 g (3,12 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-di'benzothio- phen-2-ylthio)-propionsäure-äthylester werden in 20 ml Methanol gelöst, mit 0,75 g Kaliumhydroxid und 2 ml Wasser versetzt und unter Einleiten von Stickstoff 1 · Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen verdünnter Salzsäure und Äther. Die Ätherphase wird abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen. über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die dabei anfallende rohe Säure wird aus Methvlenchlorid-Hexan umkristallisiert. Man erhält die 2- (6,7 8s9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ylthio)-propion- säure. Smp. 106 - 1070.
Analog erhält man: aus 2,15 g (5.51 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ylthio)-octansäure-äthylester die 2-(6,7,8,9 -Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ylthio)-octansäure, Smp.
91 - 920 (Hexan); sus 1.65 g (3,70 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo- thiophen-2-ylthio)-dodecansäure-äthylester die 2-(6,7,8,9 -Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ylthio)-dodecansäure, Smp. 57 - 580 (Hexan); aus 1,92 g (3,83 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ylthio)-hexadecansäure-äthylester die 2-(6,7,8,9 -Tetrahydro -dibenzothiophen-2-ylthio)-hexadecansäu- re vom Smp. 68 - 700 (Hexan); aus 1,20 g (3,07 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-ylthio)-octansäure-äthylester die 2- (6,7,8,9 -Tetrahydro-dibenzothiophen-3-ylthio)-octansäure als öl, nD20 : 1,5848;
aus 3,20 g (7,17 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo thiophen-3-ylthio)-dodecansäure-äthylester die 2-(6,7,8,9 -Tetrahydroaibenzothiophen -3 -ylthio) - dodecansäure als ö1, 20 1,5718.
Die Reinigung der beiden letztgenannten, nicht kristallisierenden Säuren kann durch Chromatographie an Kieselgel Merck 0,05 - 0,2 mm unter Elution mit Benzol und Benzol-Eisessig (49:1) erfolgen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Ester können wie folgt hergestellt werden: a) Zu einer Lösung von 0,11 g (4,78 mMol) Natrium in 20 ml abs. Äthanol fügt man 1,0 g (4,54 mMol) 6,7,8,9 -Tetrahydro-dibenzothiophen-2-thiol. Unter Rühren und Einleiten von Stickstoff werden zu dieser Lösung rasch 0,86 g (4,78 mMol) 2-Brom-propionsäure-äthylester zugetropft. Man kocht das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen wird das Äthanol im Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Äther verteilt.
Den mit Wasser neutral gewaschenen und über Natriumsulfat getrockneten Ätherextrakt dampft man im Vakuum ein und reinigt das zurückgebliebene, gelb gefärbte öl durch Säulenchromatographie an Kieselgel Merck, Elution mit Benzol-Hexan (2:1). Man erhält den 2-(6.7,8,9-Tetrahydro-dibvnzo thiophen-2-ylthio)- propionsäure-äthylester in Form eines farblosen Öls, und20": 1,6023.
Analog erhält man: aus 1,40 g (6,36 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-thiol und 1,64 g (6,53 mMol) 2-Brom-octansäure -äthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2- -ylthio)-octansäure-äthylester, nD20": 1,5728; aus 1,0 g (4,54 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-thiol und 1,47 g (4,80 mMol) 2-Brom-dodecansäure-äthylester den 2-(6,7,8 ,9-Tetrahydro-dibenzothio- phen-2-ylthio)-dodecansäure-äthylester, nD20 : 1,5561; aus 1,0 g (4,54 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-thiol und 1,73 g (4,78 mMol) 2-Brom-hexadecansäure-äthylester den 2-(6,7,8 ,9-Tetrahydro-dibenzothio- phen-2-ylthio)-hexadecansäure-äthylester, nD201:
1,5439, aus 1,30 g (5,90 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-thiol und 1,48 g (5,90 mMol) 2-Brom-octansäure -äthylester 2-(6,7,8,9- Tetrahydro- dibenzothiophen-3-yl- thio)-octansäure-äthylester, nD20 : 1,5754; aus 2,20 g (10,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-thiol und 3,07 g (10,0 mMol) 2-Brom-dodecansäure-äthylester 3.70 g 2-(6,7,8.9-Tetrahydro-dibenzothio- phen-3-ylthio)-dodecansäure-äthylester, nD20 : 1,5594.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6.7.8,9-Tetra- hydrodibenzothiophen-2-thiol kann wie folgt hergestellt werden: b) Zu der auf ca. 5 gekühlten Lösung von 10,0 g (49,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol in 50 ml abs. Dimethylformamid gibt man unter Rühren und Einleiten von Stickstoff portionsweise 2,35 g (49,0 mMol) 50S0ige Natriumhydriddispersion. Nach · Stunde Rühren bei Raumtemperatur und 5 Minuten bei 800 ist die Wasserstoffentwicklung beendet. Nun werden bei 5 - 100 8,07 g (65,4 mMol) Dimethylthiocarbamidsäurechlorid in 10 ml abs. Dimethylformamid innerhalb ca. 2 Minuten zugetropft und das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei 800 gerührt.
Nach dem Abkühlen dampft man es im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf und extrahiert ihn gründlich mit Äther und Chloroform. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel 0,05 - 0,2 mm, Merck, Elution mit Benzol-Essigester (9 1) gereinigt.
Man erhält den Dimethylthiocarbaminsäure-0-(6,7,- 8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yl)-ester vom Smp. 154 bis 1550 (Methanol oderEssigester).
c) In einer Stickstoffatmosphäre werden 9,0 g (30,9 mMol) Dimethylthiocarbaminsäure-O-(6,7,8,9-tetrahydro- -dibenzothiophen-2-yl)-ester bei 2500 zum Schmelzen gebracht und anschliessend 3 Minuten bei 3500 erhitzt.
Nach dem Abkühlen (mittels Luftstrom) reinigt man den gelb gefärbten Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel Merck [Elution mit Benzol-Essigester (19: I)J. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden zusammengefasst und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so den Dimethyl thiocarbaminsäure-S-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen- -2-yl)-ester vom Smp. 98 - 990 (aus Methanol).
d) Unter Rühren und Einleiten von Stickstoff werden 5,1 g (17,5 mMol) Dimethylthiocarbaminsäure-S -(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yl)-ester in 100 ml Methanol und 80 ml 1001,iger Natronlauge 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das organische Lösungsmittel wird dann im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit ln Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die mit Wasser gewaschene und über Magnesiumsulfat getrocknete Ätherphase dampft man im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand an'Kieselgel, Merck, Elution mit Benzol und Benzol-Essigester (19: 1). Nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Hexan erhält man das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-thiol v.
Smp. 64 - 650.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-thiol kann analog zu der im Beispiel 7b), c) und d) beschriebenen Reaktionsfolge hergestellt werden: e) Analog Beispiel 7b) erhält man aus 16,0 g (78,3 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-ol und 12,95 g (104,9 mMol) Dimethylthiocarbaminsäurechlorid den Dimethylthiocarbaminsäure-O-(6,7,8,9-tetrahydro-di- benzothiophen-3-yl)-ester vom Smp. 139,5 - 1400 (aus Methanol).
f) Analog Beispiel 7c), jedoch bei einer Reaktionstemperatur von 2600 und einer Reaktionsdauer von 5 Stunden, erhält man aus 12,10 g (41,5 mMol) Dimethylthiocarbaminsäure - O - (6,7,8,9- tetrahydro - dibenzothiophen-3-yl)-ester den Dimethylthiocarbaminsäure-S-(6,7,- 8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-yl)-ester vom Smp. 98 bis 990 (aus Methanol).
g) Analog Beispiel 7d) erhält man aus 8,74 g (30,0 mMol) Dimethylthiocarbaminsäure-S-f6,7,8,9-tetrahydro- -dibenzothiophen-3 -yl)-ester das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-thiol vom Smp. 36- 36,50 (aus Hexan).
Beispiel 8
In einem Rundkolben mit Rückflusskühler werden 3,15 g (10 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2- -yloxy)-heptansäureamid in einer Lösung von 3 g (50 mMol) Kaliumhydroxid in 70 ml Äthanol und 7 ml Wasser 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 2n Salzsäure angesäuert, das Äthanol im Vakuum abgedampft, die zurückbleibende, wässerige Phase ausgeäthert und die Ätherlösung zweimal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat dampft man die Ätherphase ein. Die zurückbleibende, rohe 2-(6,7,8,9-Tetra hydro-dibenzofuran-2-yloxy)-heptansäure wird zweimal aus Methanol-Wasser umkristallisiert. Smp. der reinen Säure 123 - 1240.
Analog erhält man: aus 3,28 g (10 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-octansäureamid die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro -dibenzofuran-2-yloxy)-octansäure vom 'Smp. 99 - 1000 (aus Hexan); aus 3,44 g 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3 -ylthio)- -octansäureamid die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran- -3-ylthio)-octansäure vom Smp. 62- 630 (aus Hexan).
Die als Ausgangsstoffe benötigten Amide können wie folgt hergestellt werden:
In einem Rundkolben mit Rückflusskühler, Tropftrichter, Kaliumhydroxid-Trockenrohr, Rührer und Gaseinleitungsrohr fügt man 4,0 g (21 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ol zu einer Lösung von 0,48 g (21 mMol) Natrium in 50 ml abs. Äthanol unter Stickstoff. Zu der so erhaltenen Lösung des Natrium-6,7,8,9 -tetrahydro-dibenzofuran-2-olats tropft man unter Rühren eine Lösung von 3,43 g (21 mMol) 2-C:hlor-heptan- säureamid in 50 ml abs. Äthanol und kocht 6 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Äther. Nach Waschen mit Wasser bis pH = 7 und Trocknen mit Magnesiumsulfat dampft man die Ätherlösung im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand zweimal aus Äthanol.
Man erhält so reines 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yl- oxy)-heptansäureamid vom Smp. 145-1460.
Analog erhält man: aus 4,0 g (21 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2- -ol und 3,72g (21 mMol) 2-Chlor-octansäureamid das 2- (6,7,8,9 -Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-octansäure amid vom Smp. 130 - 1310 (aus Äthanol-Wasser); aus 4,34 g (21 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -3-thiol und 3,72 g (21 mMol) 2-Chlor-octansäureamid das 2 - (6,7,8,9 - Tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio)-octan- säureamid vom Smp. 107,5 - 1090 (aus Äthanol-Wasser).
Beispiel 9
1,60 g (4,60 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ylthio)-heptansäureamid werden in 40 ml Äthanol gelöst, mit einer Lösung von 2,3 g (41 mMol) Kaliumhydroxid in 40 ml Wasser versetzt und das Reaktionsgemisch 45 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Nach Abdampfen des Äthanols im Vakuum verteilt man den Rückstand zwischen In Salzsäure und Äther. Die abgetrennte, mit Wasser gewaschene und über Natriumsulfat getrocknete Ätherphase wird eingedampft und das Rohprodukt aus Hexan umkristallisiert. Man erhält so die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro.dibenzothiophen-2-ylthio)-hep- tansäure vom Smp. 1010.
Analog erhält man: aus 1,38 g (4,0 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothio- phen-2-yloxy)-octansäureamid die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro -dibenzothiophen-2-yloxy)-octansäure vom Smp. 90-910 (aus Hexan); aus 1,38 g (4,0 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-yloxy)-octansäureamid die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-yloxy)-octansäure vom Smp.
106 - 1070 (aus Hexan).
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Amide werden analog Beispiel 8a) hergestellt. So erhält man: aus 4,68 g (21 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothib phen-2-thiol und 3,43 g (21 mMol) 2-Chlor-heptansäureamid das 2-(6.7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yl- thio)-heptansäureamid vom Smp. 150- 150,5 (aus Methanol); aus 4,34 g (21 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol und 3,72 g (21 mMol) 2-Chlor-octansäure- amid das 2-(6,7,8 ,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2- yloxy)- -octansäureamid vom Smp. 142 - 1430 (aus Aceton Hexan); aus 4.34 g (21 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-ol und 3,72 g (21 mMol) 2-Chlor-octansäureamid das 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-yl- oxy)-octansäureamid v.
Smp. 116-1170 (aus Methanol).
Beispiel 10
In einem Rundkolben mit Rückflusskühler und Rührer werden 2,4 g (7 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydrodiben- zofuraa-2-yloxy)-octansäureamid in einer Mischung aus 30 ml 6n Salzsäure und 50 ml Eisessig 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und der verbleibende Rückstand in Äther aufgenommen. Man wäscht die ätherische Lösung zuerst mit Wasser, extrahiert dann mit 2n Natronlauge, trennt den alkalischen Extrakt ab und wäscht ihn mit Äther.
Anschliessend wird die alkalische Lösung mit konz.
Salzsäure angesäuert (pH = 1) und das dabei ausfallende Öl in Äther aufgenommen. Die so erhaltene ätherische Lösung wird mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man die rohe 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-di benzofuran-2-yloxy)-octansäure als gelbes öl erhält.
Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Hexan erhält man die reine Säure in Form weisser Kristalle vom Smp. 99 - 1000.
Beispiel 11
In einem Rundkolben mit Rückflusskühler werden 0,3 g (1 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yl- oxy)-heptansäurenitril in einer Lösung von 0,3 g (5 mMol) Kaliumhvdroxid in 20 ml Äthanol u. 2 ml Wasser 20 Stdn. unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung mit 2n'Salzsäure angesäuert, das Äthanol im Vakuum abgedampft, die zurückbleibende, wässerige Phase ausgeäthert und die Ätherlösung zweimal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat dampft man die Ätherphase ein. Die zurückbleibende, rohe 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-yloxy)-heptansäure wird aus Methanol-Wasser umkristallisiert. wobei man die reine Säure vom Smp. 123 bis 1240 erhält.
Analog erhält man: aus 3,12 g (10 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-octansäurenitril die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro -dibenzofuran-2-yloxy)-octansäure vom Smp. 99 - 1000 (aus Hexan); aus 3,12 g (10 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofu- ran-3-yloxy)-octansäurenitril die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro -dibenzofuran-3-yloxy)-octansäure vom Smp. 78 bis 790 (aus Hexan); aus 3,28 g (10 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio)-octansäurenitril die 246,7,8,9-Tetrahydro- -dibenzofuran-2-ylthio)-octansäure vom Smp. 86,5 - 880 (aus Hexan); aus 3,28 g (10 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio)-octansäurenitril die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro -dibenzofuran-3-ylthio)-octansäure vom Smp. 62 - 63 (aus Hexan).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-yloxy)- heptansäurenitril kann wie folgt hergestellt werden: a) In einem Rundkolben mit Rückflusskühler, Tropftrichter, Kallumhydroxid-Trockenrohr, Rührer und Gaseinleitungsrohr fügt man 3,76 g (20 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ol zu einer Lösung von 0,46 g (20 mMol) Natrium in 30 ml abs. Äthanol unter Stickstoff.
Zu der so erhaltenen Lösung des Natrium-6,7,8.9-tetra hydro-dibenzofuran-2-olats tropft man unter Rühren 3,8 g (20 mMol) 2-Brom-heptansäurenitril und kocht 3 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Äther. Nach Waschen mit Wasser bis pH = 7 und Trocknen mit Magnesiumsulfat dampft man die Ätherlösung ein, wobei man 6,0 g eines braunen Öls erhält. Das rohe 2-(6,7,8.9 -Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-heptansäurenitril, das hauptsächlich noch mit 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-ol verunreinigt ist, reinigt man durch Säulenchromatographie (neutrales Kieselgel 0,05 - 0,2 mm, Merck, Lösungsmittel Benzol). Die das gewünschte Nitril enthaltenden Benzolfraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man das reine 2 (6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)- -heptansäurenitril, ein gelbes öl, nD20 : 1,5395.
Analog erhält man: aus 15,1 g (80 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-ol und 16,32 g (80 mMol) 2-Brom-octansäurenitril das 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran - 2 - yloxy)-octan- säurenitril, n023': 1.5355; aus 7.52 g (40 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -3-ol und 8,16 g (40 mMol) 2-Brom-octansäurenitril das 2 - (6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy)-octansäure- nitril, nD20 : 1,5366; aus 6,92 g (33,8 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-thiol und 6.9 g (33.8 mMol) 2-Brom-octansäurenitril das 2- (6,7,8,9-Tetrahydrodibenzofuran-2-ylthio)-octan- säurenitril, nD20 :
1,5645; aus 4.08 g (20 mMol) 6,7.8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -3-thiol und 4.1 g (20 mMol) 2-Brom-octansäurenitril das 2 - (6,7,8.9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio)-octan- säurenitril, n20,:1,5704.
Beispiel 12
Zu 3,28 g (10 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy)-octansäurenitril in 70 ml Äthanol fügt man eine Lösung von 5,0 g (89 mMol) Kaliumhydroxid in 15 ml Wasser und kocht das Gemisch 24 Stunden unter Rückfluss. Das Äthanol wird dann im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit 2n Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Den mit Wasser neutral gewaschenen und über Natriumsulfat getrockneten Extrakt dampft man im Vakuum ein. Das zurückbleibende, rohe Hydrolyseprodukt wird aus Hexan umkristallisiert. Man erhält die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yl- oxy)-octansäure vom Smp. 90 - 910.
Analog erhält man: aus 3,28 g (10,0 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-yloxy)-octansäurenitril die 2-(6,7,8,9-Tetra hydro-dibenzothiophen-3-yloxy)-octansäure vom Smp.
105 - 1070 (aus Hexan); aus 3,30 g (10,0 mMol) 2-(6,7,3,9-Tetrahydro-dibenzo- thiophen-2-ylthio)-heptansäurenitril die 2- (6,7,8,9 -Tetra- hydro-dibenzothiophen-2-ylthio-heptansäure vom Smp.
1010 (aus Hexan); aus 3,44 g (0,010 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-ylthio)-octansäurenitril die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-ylthio)-octansäure als öl, nD20 : 1,5848 nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel unter Elution mit Benzol und Benzol-Eisessig (49:1).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy)-octansäurenitril lässt sich wie folgt herstellen: a) Zu einer Lösung von 1,47 g (63,7 mMol) Natrium in 120 ml abs. Äthanol gibt man 13,0 g (63,7 mMol) 6,7,8.9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol. Unter Rühren und Einleiten von Stickstoff werden rasch 13,0 g (63,7 mMol) 2-Brom-octansäurenitril in 50 ml ab. Äthanol zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden unter Rückfluss gekocht und dann im Vakuum eingedampft.
Den in Wasser aufgenommenen Rückstand extrahiert man mit Äther. Die Ätherphase wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Zur Reinigung chromatographiert man das Rohprodukt an'Kieselgel, Merck 0,05-0,2 mm, Elution mit Benzol-Hexan (2: 1). Man erhält das 2 -(6,7,8,9 - Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy)-octansäurenitril als leicht gelb gefärbtes Öl, nD20: 1,5657.
Analog erhält man: aus 6,13 g (30,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothio phen-3-ol und 6,13 g (30,0 mMol) 2-Brom-octansäurenitril das 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yl- oxy)-octansäurenitril, nD20": 1,5657; aus 2,20 g (10,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-thiol und 1,90 g (10,0 mMol) 2-Brom-heptansäurenitril das 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2 -ylthio-heptansäurenitril, nD20 : 1,6017; aus 2,20 g (10,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-thiol und 2,04 g (10,0 mMol) 2-Brom-octansäurenitril das 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-yl- thio)-octansäurenitril, nD20 : 1,5972.
Beispiel 13
Eine Lösung von 3,11 g (10,0 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-octansäurenitril in 50 ml abs. Chloroform und 5 ml abs. Äthanol wird bei 0 bis 50 mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt, dann 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend bei 300 im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende, rohe 2-(6,7,8,9-Tetrahydro.di'benzofuran-2-yloxy)- -octansäure4midoäthylester-hydrochlorid wird mit einer Lösung von 2,0 g (ca. 30 mMol) Kaliumhydroxid in 40 ml Äthanol und 5 ml Wasser 24 Stunden unter Rück fluss gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch zunächst eingeengt, mit Wasser versetzt und das restliche Äthanol im Vakuum abgedampft.
Die erhaltene, alkalischwässrige Lösung wird mit Äther geschüttelt und anschliessend mit 2n Salzsäure angesäuert. Die ausgeschiedene, rohe Säure wird in Äther aufgenommen. die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Hexan erhält man die 2-(6,7,8,9 -Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-octansäure vom Smp.
99- 1000.
Beispiel 14
1,1 g (3,5 mMol) 2a(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran- -2-yloxy)-heptansäure werden in 20 ml abs. Äthanol gelöst. Zu der erhaltenen Lösung fügt man eine Lösung von 69 mg (3,0 mMol} Natrium in 5 ml abs. Äthanol, dampft zur Trockne und verreibt den weissen, festen Rückstand mit ca. 20 ml Äther. Dann wird abgenutscht und mit Äther nachgewaschen. Man erhält das reine Natriumsalz als weisses Pulver, das zwischen 290-308 unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 15
Analog Beispiel 14 erhält man aus 3,465 g (10,0 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo- thiophen-3-yloxy)-octansäure das Natriumsalz der 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-yloxy)-octansäure v.
Smp. 320- 3220.
Beispiel 16
110 mg (2,75 mMol) Calcium werden in 10 ml Wasser unter Stickstoff zersetzt. Zu der so erhaltenen Cal ciumhydroxid-Suspension werden 2,05 g < 6,22 mMol) 2- (6,7,8,9- Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-octansäure in 50 ml Methanol zugegeben und das Gemisch 15 Minuten unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird die so erhaltene, weisse Suspension auf ca. 20 ml eingeengt, das ausfallende, rohe Calciumsalz abgesaugt und mit wenig Äther gewaschen. Anschliessend extrahiert man es dreimal mit je 120 ml kochendem Methanol. Die Methanolextrakte werden vereinigt, filtriert und auf ca. 20 ml eingeengt, wobei das Calciumsalz auskristallisiert. Man verdünnt die Methanolphase noch mit ca. 30 ml Äther, saugt dann das Kristallisat ab und wäscht es mit Äther.
Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man das reine Calciumsalz der 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-octansäure, das zwischen 305 - 3150 unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel I7
Zu einer durch Zersetzen von 137 mg (3,42 mMol) Calcium in 15 ml Wasser hergestellten Suspension von Calciumhydroxid gibt man unter Rühren und Einleiten von Stickstoff eine Lösung von 2,50 g (7.2 mMol) 2-(6, 7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy)-octansäure in 80 ml Methanol. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten unter Rückfluss gekocht und im Vakuum eingeengt.
Das ausgefallene, rohe Calciumsalz wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und zweimal aus abs. Methanol umkristallisiert. Man erhält so das reine Calciumsalz der 2-(6,7,8,9-etrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy)-octansäu- re, das sich zwischen 290 und 3050 unter Braunfärbung zersetzt.
The present invention relates to a process for the preparation of new aryloxy. and arylthioalkanoic acids and their salts.
Compounds of the general formula I
EMI1.1
in which R1 is an alkyl group with at most 14 carbon atoms or a cycloalkyl group with 5-7 carbons.
Substance atoms, R2 hydrogen or the methyl group and X and Y independently of one another oxygen or sulfur, and their alkali and alkaline earth metal salts have not become known up to now.
The compounds of general formula I, such as e.g. the 2- (6,7,8,9. tetrahydro-dibenzofuran-2.yloxy) .octane.
acid 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -dodecanoic acid, 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy) -octane.
acid, 2- (6,7,8,4-tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy) -dodecanoic acid, 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio) -octane.
acid. 2- (6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio) -dod ecan- acid, 2- (6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio) -octanoic acid . 2- (6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophene-3-yloxy) -octanoic acid, 2- (6,7,8,9-Tetrahydrodibenzothiophene-3 -ylthio) -octanoic acid and 2- ( 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ylthio) -octanoic acid, have valuable pharmacological properties and a high therapeutic index. When administered orally, they show, in particular, hypolipemic efficacy, which can e.g. in the lowering of the cholesterol and triglyceride level in the blood and liver with repeated administration in doses of 2 times 10 mg / kg per which can be demonstrated in male rats according to standard methods. Total cholesterol is measured according to R.
Richterich and K. Lauber Ivgl. Klin. Wochenschrift 40, 1252-1256 (1962)] was determined directly in the serum. Furthermore, according to J. Solch et al. '[see. J. Biol. Chem. 226, 497 (1957)] extracted serum and liver lipids and triglycerides and total cholesterol with the autoanalyser according to G. Kessler and H. Lederer '[cf. Automation in analytical chemistry (1965), Technicon GmbH, Frankfurt / Main. Pp. 863-872, and W. D. Block et al., Ibid. Pages 970-971].
The new compounds are distinguished by only a slight heDatomegal effect compared to the hypolipemic effectiveness.
In the compounds of general formula I, R, as an alkyl group with at most 14 carbon atoms is e.g. the methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, 2,2-dimethyl-propyl, hexyl, isohexyl, 3,3-dimethyl-butyl, heptyl, nonyl -, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl or tetradecyl group and as a cycloalkyl group with 5-7 carbon atoms, for example the cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl group.
The new compounds of general formula I and their salts with alkali and alkaline earth metals are prepared according to the invention in such a way that a functional derivative of a carboxylic acid of general formula I is hydrolyzed and, if desired, a free carboxylic acid of general formula I is converted into an alkali or alkaline earth metal salt .
The functional derivatives of aryloxy or aryl thioalkanoic acids of the general formula I are their esters, e.g. lower alkyl esters or the cyclohexyl, phenyl or benzyl esters, as well as nitriles, amides and lower imido alkyl esters. These functional derivatives of carboxylic acids of the general formula I can be prepared by heating in an aqueous mineral acid, for example by boiling in 60-70% sulfuric acid or in a mixture of e.g. 6N hydrochloric acid and glacial acetic acid, can be hydrolyzed. The free carboxylic acids of the general formula I obtained in this procedure can, if desired, be converted into an alkali metal or alkaline earth metal salt. When carrying out the process with dilute mineral acids, a solubilizer must be added because of the poor solubility of the starting materials in water.
As such, organic solvents miscible with water come into consideration, e.g. lower alkanols, tetrahydrofuran or, as already mentioned, glacial acetic acid. However, the hydrolysis can also be carried out in an alkaline medium, for example by heating in alkanolic or aqueous-alkanolic alkali metal hydroxide solutions to temperatures between about 500 and the boiling point of the reaction medium used. If desired, the free acids of the general formula I can be obtained from the alkali metal salts obtained directly in this procedure, for example by dissolving the alkali metal salts in water and adding mineral acid.
The functional derivatives of carboxylic acids of the general I-formula I required as starting materials can be obtained by adding an alkali metal salt of a phenol or. Thiophenol of the general formula II
EMI1.2
with corresponding 2-bromoalkanoic acid esters, amides and nitriles.
The reaction is preferably carried out in a solvent or diluent. Such solvents or diluents are, for example, lower alkanols, such as ethanol, or solvents free of hydroxyl groups, such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethyl-acetamide or N, N, N ', N', N ", N" -hexamethyl- phosphoric acid triamide.
The reaction temperatures are expediently between 50 and 1500, preferably at the boiling point of the solvent used. The boiling point of the solvent that can be achieved under normal conditions can, if desired, be increased by working in a closed vessel. The formation of the alkali metal salts of phenols or thiophenols of the general formula II used as starting material is preferably carried out in situ, for example with the aid of an alkali metal alcoholate, hydroxide or hydride, depending on whether an anhydrous alkanol or a hydroxyl group-free solvent is used as the reaction medium becomes.
Instead of an alkali metal hydride, a corresponding amide, for example sodium amide, can also be used,
Starting from the Ni triles obtained in this way, the imidoalkyl esters which can also be used as starting materials can also be prepared by reaction with an alkanol in the presence of hydrogen chloride. Another method of preparing functional derivatives of the carboxylic acids of general formula I consists in decaboxylating monoesters or monoamides of corresponding substituted aryloxy or arylthiomalonic acids or corresponding substituted aryloxy or arylthiocyanoacetic acids
The phenols or phenols to be used as starting materials
Thiophenols of general formula II, namely 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ol, 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3 -ol, 6,7,8,9- Tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol, the 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-thiol, the 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol, the 6,7,8, 9-Tetrahydro-dibenzethiophen-3-ol, the 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-2-thiol and the 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-3-thiol can be obtained by various methods .
For example, the 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ol can be prepared in a simple manner by converting l-morpholino-cyclohexene (l) and p-benzoquinone at room temperature in methylene chloride and the initially obtained 5a , 6,7,8,9, 9a-hexahydro-sa-morpholino-dibenzofuran by boiling in aqueous hydrochloric acid to 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ol and morpholine hydrochloride splits. [See. G. Domschke, J. Prakt. Chem. 32, 144-157 (1966)].
Another possibility for the production of 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ol, which at the same time includes the production of 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ol, consists in that one Reacts 2-chloro-cyclohexanone or 2-bromyclohexanone with an alkali metal salt of hydroquinone monomethyl ether or resorcinol monomethyl ether and the initially obtained 2- (4-methoxyphenoxy) -cyclohexanone or 2- (3-methoxyphenoxy) -cyclohexanone then in the presence of an acidic catalyst, such as Phosphoric acid or sulfuric acid, converted into 2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro- or 3-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran and then splitting off the methyl group. The splitting off of the methyl group can e.g.
by boiling the substances in a mixture of concentrated hydrobromic acid and glacial acetic acid or by heating with pyridine hydrochloride.
The 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol and the 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-thiol can be prepared in a simple manner starting from the corresponding 2 or. 3-Hydroxy compounds are obtained by reacting them with an N, N-dialkyl-thiocarbamic acid chloride, and rearranging the N, N-dialkyl-thiocarbamoyloxy group present in the 2- or 3-position to form the N, N -dialkyl-carbamoylthio group and then hydrolyzed. The rearrangement is expediently carried out by heating the substances to temperatures of 250-300 for several hours. '[See. also M. S.
Newman and H.A. Karnes J. Org. Chem. 31, 39803984 (1966)].
To prepare the 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol and the 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-ol, for example, 2-chloro- or 2-bromo-cyclohexanone is added an alkali salt of 4-methoxy or
, 3-methoxy-thiophenol to 2- (4-methoxy-phenylthio) -cyclohexanone or 2- (3-methoxy-phenylthio) -cyclohexanone and leads these compounds by subsequent ring closure with phosphoric acid and ether cleavage with pyridine hydrochloride in the 6.7 , 8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2- or -3-ol over. Finally, the 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-2-thiol and the 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzo-thiophene-3-thiol can again be obtained from these compounds by reaction with N, N-dialkyl- thiocarbamic acid chloride, rearrangement of the N, N-dialkyl-thiocarbamoyloxy group present in the 2- or 3-position into the N, N-dialkyl-carbamoylthio group and subsequent hydrolysis.
[See. Newman, M. S. and Karnes, H. S., J. Org. Chem. 31, 3980-3984 (1966)].
The phenols and thiophenols of the general formulas IIa and IIb which are included in the general formula II and required as starting materials
EMI2.1
in which X and Y have the meaning given under the general formula I, as well as 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol have not yet become known.
The 2-bromoalkanoic esters, amides and nitriles used as starting materials can be used in a manner analogous to that of the ethyl 2-bromopropionate [cf. Ann. 197, 13 (1879)]. Another method consists in the generally known isc-bromination of alkanoic acids and then converting these acids in a manner known per se into the corresponding esters amides and nitriles.
As alkali and alkaline earth metal salts of carboxylic acids falling under the general formula I, for example, their sodium, potassium, lithium, magnesium and calcium salts are suitable. These salts are prepared, for example, by combining acid and base in a suitable solvent, e.g. Methanol, ethanol or acetone water. The relatively sparingly soluble salts formed can be isolated by filtering off, easily soluble salts by evaporating the solvent. Furthermore, salts which are relatively sparingly soluble in the solvent used can also be prepared by double reaction of another salt of the acid with the base or a suitable salt thereof.
The compounds of the general formula I and the alkali and alkaline earth metal salts of the free carboxylic acids falling under this formula are, as mentioned above, administered orally or parenterally.
The daily doses range between 0.5-10 mg / kg for warm-blooded animals. Suitable dosage unit forms, such as dragees, tablets, suppositories and capsules, preferably contain 10-250 mg, e.g. 50 or 100 mg of a compound of the general formula I or of an alkali or alkaline earth metal salt of a free carboxylic acid encompassed by the general formula I.
Push-fit capsules made of gelatin and soft, closed capsules made of gelatin and a plasticizer, such as glycerine, are suitable as further oral unit forms. The push-fit capsules preferably contain the active ingredient as granules, e.g. in a mixture with fillers, such as corn starch, and / or lubricants, such as talc or magnesium stearate, and optionally stabilizers, such as sodium metadisulfite (NaXO) or ascorbic acid. In soft capsules, the active ingredient is preferably dissolved or suspended in suitable liquids, such as liquid poly ethylene glycols.
The following examples explain the preparation of the compounds of general formula I and salts thereof in more detail, but are not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius. The term mmol means millimole = 0.001 mol. When naming the compounds produced, alkyl radicals that deviate from the normal, unbranched chain are identified by designations such as sec-, tertiary- or iso-alkyl. If these designations are missing, the normal, unbranched remainder is always meant.
Example I.
In a round bottom flask with a reflux condenser, 6.2 g (18 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydrodibenzofuran-2- -yloxy) -heptanoic acid ethyl ester in a solution of 2.02 g (36 mmol) Potassium hydroxide of 60 ml of methanol and 6 ml of water refluxed for 4 hours.
After cooling, the reaction mixture is evaporated in vacuo, the residue is partitioned between dilute hydrochloric acid and ether and etherified. The combined ether solutions are washed neutral with water, dried over magnesium sulfate and evaporated again. The crude 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -heptanoic acid is obtained as a colorless oil. Pure 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -heptanoic acid of melting point crystallizes from aqueous methanol.
123-1240.
2- (6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -heptanoic acid is obtained from methyl 2- (6,7.8.9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -heptanoic acid analogously and in the same condition or propyl ester.
From 4.6 g (16 mmol) of ethyl 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran- -2-yloxy) propionate, the 2 (6,7,8,9-tetrahydro -dibenzofuran-2-yloxy) propionic acid, m.p. 128-129 (from methanol-water); from 1.25 g (4 mmol) of 246,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -2-methyl-propionic acid ethyl ester, the 2-f6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2 -yloxy) -2-methyl-propionic acid, m.p. 136.5-138 (from methanol-water):
from 4.0 g (13 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran -2-yloxy) -pentanoic acid ethyl ester the 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2- yloxy) pentanoic acid, m.p. 98-100 (from pentane); from 3.0 g (9 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran- -2-yloxy) -isoheptanoic acid ethyl ester the 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2 -yloxy) -isoheptanoic acid, m.p. 66 to 69 (from hexane); from 11.6 g (35 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -octanoic acid ethyl ester the 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran 2-yloxy) octanoic acid, m.p. 99-100 (from hexane);
from 2.3 g (6 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydrodibenzofuran- -2-yloxy) -decanoic acid ethyl ester the 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2- yloxy) decanoic acid, m.p. 70-71 (from hexane); from 4.0 g (10 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran- -2-yloxy) -dodecanoic acid ethyl ester the 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2 -yloxy) -dodecanoic acid, m.p. 65 to 660 (from pentane); from 2.5 g (6 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran- -2-yloxy) -tetradecanoic acid ethyl ester the 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2 -yloxy) -tetradecanoic acid, m.p. 52.5 to 550 (from hexane);
from 2.8 g (6 mmol) 2 <6,7,8,9-tetrahydroSdibenzofuran- -2-yloxy) -hexadecanoic acid ethyl ester the 2- (6,7,8,9-tetrahydro-debenzofuran-2-yloxy) hexadecanoic acid, m.p. 55 to 560 (from hexane); from 1.0 g (3 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran- -2-yloxy) -cyclopentane-acetic acid ethyl ester the 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2 -yloxy) -cyclopentane acetic acid, m.p. 103-1040 (from hexane); from 1.7 g (5 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran- -2-yloxy) -cyclohexaneacetic acid ethyl ester the 2-f6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2 -yloxy) -cyclohexaneacetic acid, m.p. 133-1340 (from methanol-water);
from 1.51 g (5 mmol) of ethyl 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran- -2-yloxy) -butyric acid, the 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzpfiran-2 -yloxy) -butyric acid, m.p. 95.5-97.
The esters used as starting materials were prepared in the following manner: a) In a round bottom flask equipped with a reflux condenser, dropping funnel, potassium hydroxide drying tube, stirrer and gas inlet tube, 4.0 g (21.0 mmol) of 6.7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran- 2-ol to a solution of 0.48 g (21.0 mmol) sodium in 50 ml abs. Ethanol under nitrogen. 4.98 g (21.0 mmol) of ethyl 2-bromo-heptanoate are added dropwise with stirring to the solution of sodium 6.7,8,9- tetrahydro-dibenzofuran-2-olate and the mixture is refluxed for 4 hours. After cooling, the reaction mixture is evaporated in vacuo and the residue is partitioned between water and ether. After washing with water to pH = 7 and drying with magnesium sulfate, the ethereal solution is evaporated to give a light yellow oil.
The crude ethyl 2- (6.7,8.9-Tetrahydrc-dibenzofuran.2-yloxy) -heptanoate, which is still contaminated with 6,7,8,9-tetrahydro-di-benzofuran-2-ol, is purified by column chromatography ( Neutral silica gel 0.05 - 0.2 mm Merck, solvent benzene). The benzene fractions containing the desired ester are combined and evaporated. After drying in a high vacuum, the pure ethyl 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran- -2-yloxy) -heptanoate, a slightly yellowish oil, nD23: 1.5248 is obtained.
The following is obtained analogously: from 4.0 g (21.0 mmol) of 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ol and 3.8 g (21.0 mmol) of ethyl 2-bromopropionate ester the 2 - (6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) propionic acid ethyl ester, nD20: 1.5408; from 1.88 g (10.0 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ol and 1.95 g (10.0 mmol) 2-bromo-2-methyl-propionic acid ethyl ester the 2 - (6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran- -2-yloxy) -2-methyl-propionic acid ethyl ester, nD23: 1.5361; from 3.76 g (20.0 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran -2-ol and 4.18 g (20.0 mmol) 2-bromo-pentanoic acid-ethyl ester - 2- (6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) - -pentanoic acid ethyl ester, nD20:
1.5324; from 1.88 g (10.0 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran -2-ol and 2.23 g (10.0 mmol) 2-bromo-heptanoic acid methyl ester 2- (6, 7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -heptanoic acid methyl ester, nD20: 1.5320; from 1.88 g (10.0 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran -2-ol and 2.6 g (10.0 mmol) 2-bromo-heptanoic acid propyl ester de 2- (6, 7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -heptanoic acid propyl ester, nD20: 1.5220; from 1.88 g (10.0 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran -2-ol and 2.37 g (10.0 mmol) 2-bromo-isoheptanoic acid ethyl ester 2- (6, 7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -isoheptanoic acid ethyl ester, nD20:
1.5241: from 3.76 g (20.0 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ol and 5.02 g (20.0 mmol) 2-bromo-octanoic acid-ethyl ester the 2 - (6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -oG tanoic acid ethyl ester, nD20: 1.5219; from 1.88 g (10.0 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ol and 2.79 g (10.0 mmol) ethyl 2-bromo-decanoate the 2- (6, 7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) - -decanoic acid ethyl ester, nD20: 1.5262; from 3.0 g (16.0 mmol) of 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ol and 4.91 g (16.0 mmol) of 2-bromo-dodecanoic acid ethyl ester 2- (6, 7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -dodecanoic acid ethyl ester, nD22:
1.5133; from 1.88 g (10.0 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ol and 3.35 g (10.0 mmol) 2-bromo-tetradecanoic acid ethyl ester 2- (6, 7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yl-oxy) -tetradecanoic acid ethyl ester, n '> 20': 1.5098; from 1.88 g (10.0 mmol) of 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ol and 3.63 g (10.0 mmol) of ethyl 2-bromo-hexadecanoate give 2- (6 , 7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -hexadecanoic acid ethyl ester, nD20: 1.5062; from 1.88 g (10.0 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ol and 2.35 g (10.0 mmol) ethyl α-bromo-cycolpentaneacetate the α- ( 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-yloxy) -cyclopentanessigsäure-ethyl ester, nD20:
1.5423; from 1.88 g (10.0 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ol and 2.49 g (10.0 mmol) ethyl α-bromo-cyclohexaneacetate the α (6 , 7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran- -2-yloxy) -cyclohexanessigsäure-ethyl ester, nD20: 1.5422; from 1.88 g (10.0 mmol) 6,7.8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ol and 1.95 g (10.0 mmol) ethyl 2-bromo-butyric ester 2- (6,7,8, 9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -butyric acid ethyl ester, nD30: 1.5372.
The 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ol used as starting material can be prepared as follows: b) 36.7 g (0.25 mol) of the sodium salt of hydroquinone monomethyl ether are placed in a three-necked round bottom flask equipped with a thermometer, stirrer and reflux condenser Introduced in portions into a solution of 46.6 g (0.264 mol) of 2-bromo-cyclohexanone in 130 ml of absolute toluene, the temperature rising from 250 to 500.
The yellow paste obtained in this way is then heated under reflux for 2 hours, the sodium salt of hydroquinone monomethyl ether gradually dissolving and sodium bromide precipitating at the same time. After cooling, it is taken up in 700 ml of ether and the ethereal solution is washed four times with a total of 200 ml of 15% potassium hydroxide solution and water, dried over magnesium sulphate and evaporated in vacuo. This gives 2- (4-methoxyphenoxy) cyclohexanone as a yellow oil. After recrystallizing twice from ether-hexane, pure 2- (4-methoxyphenoxy) cyclohexanone is obtained in the form of pale yellow needles with a melting point of 77-790.
c) In a round bottom flask equipped with a stirrer, 4.0 g (18.0 mmol) of 2- (4-methoxyphenoxy) cyclohexanone are added in portions to 40 ml of phosphoric acid (d = 1.71), a green solution being formed which is then heated to 105 for 2¸ hours. The color of the solution changes from green to red-brown, and an almost colorless oil separates out at the same time. After cooling, the reaction mixture is poured onto ice and extracted twice with a total of 200 ml of ether.
The ethereal solution is washed with ln sodium hydroxide solution and water, dried over magnesium sulphate and evaporated in vacuo. The 2-methoxy -6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran is obtained as a brown oil, which is distilled twice in a bulb tube at 0.005 torr between 80-1000. The pure 2-methoxy -6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran thus obtained is a tarless oil, nD20: 1.5783.
d) In a round bottom flask equipped with a reflux condenser and a potassium hydroxide drying tube, 3.0 g (14.85 mmol) of 2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran are added with 20.0 g of pyridine hydrochloride for 2 3/4 hours with stirring heated to 1700. Then the still hot reaction mixture is poured onto a mixture of 200 g of ice and 100 ml of 1N hydrochloric acid and stirred for a further 1/2 hour.
The 6,7,8,9-tetrahydibenzofuran-2-ol which precipitates in white crystals is filtered off with suction and washed with cold water until the wash water is neutral. After drying in a high vacuum, pure 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ol is obtained as a white powder, melting point 106-107.
Example 2
5.7 g (16 mmol) of ethyl 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy) octanoate are placed in a solution of 2.0 g (35 mmol) of potassium hydroxide in a round bottom flask with a reflux condenser refluxed in 50 ml of methanol and 5 ml of water for 3 hours. After cooling, the reaction mixture is evaporated in vacuo, the residue is partitioned between dilute hydrochloric acid and ether and etherified. The combined ether solutions are washed neutral with water, dried over magnesium sulfate and. evaporated again, the crude 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-yl-oxy) -octanoic acid remaining as a yellow oil. After two crystallizations from hexane, pure 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy) octanoic acid is obtained in the form of pale yellow crystals with a melting point of 75-790.
The following is obtained analogously: from 3.1 g (10.7 mmol) of ethyl 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy) propionate the 2- (6,7,8,9- Tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy) propionic acid, m.p. 144 (from benzene-hexane); from 2.1 g (7 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran- -2-yloxy) -butyric acid ethyl ester the 2 - (6,7,8,9 '- tetrahydro- dibenzofuran-3-yloxy) butyric acid, m.p. 106-1070 (from hexane); from 2.4 g (8 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran -3-yloxy) -2-methyl-propionic acid ethyl ester the 2- (6,7,8,9 -Tetrahdro- dibenzofuran-3-yloxy) -2-methyl-propionic acid, m.p. 78-80 (from hexane); from 3.9 g (11.3 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy) -isoheptanoic acid ethyl ester the 2- (6,7,8,9-tetrahydro- dibenzofuran-3-yloxy) -isoheptanoic acid, m.p. 104 to 1050 (from hexane);
from 6.0 g (14.5 mmol) 2) (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy) -dodecanoic acid ethyl ester the 2- (6,7,8,9-tetrahydro- dibenzofuran-3-yloxy) dodecanoic acid, m.p. 87 to 87.50 (from hexane); from 5.6 g (12.0 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy) -hexadecanoic acid ethyl ester the 2- (6,7,8,9-tetrahydro- dibenzofuran-3-yloxy) -hexadecanoic acid, m.p.
77.5-78.50 (from methanol-water); from 2.8 g (7.8 mmol) of a- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy) -cyclohexaneacetic acid ethyl ester the a- (6,7, -8,9-tetrahydro -dibenzofuran-3-yloxy) -cyclohexaneacetic acid, m.p. 118-120 (from hexane).
The esters used as starting materials can be prepared in the following way: a) 3.76 g (20.0 mmol) of 6,7,8,9 tetrahydro are added to a round bottom flask equipped with a reflux condenser, dropping funnel, potassium hydroxide drying tube, stirrer and gas inlet tube -dibenzofuran-3-ol to a solution v. 0.46 g (20.0 mmol) of sodium in 80 ml of abs. Ethanol under nitrogen. 5.02 g (20.0 mmol) of ethyl 2-bromo-octanoate are added dropwise with stirring to the solution of sodium 6,7.8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-olate, and the mixture is refluxed for 3 hours After cooling, the reaction mixture is evaporated in vacuo and the residue is partitioned between water and ether. The ether phase is separated off and, after washing with water to pH = 7 and drying with magnesium sulfate, evaporated in vacuo to give a pale yellow oil.
The crude ethyl 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy) -octanoic acid, which is still contaminated with 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ol, is purified by column chromatography (Neutra les' silica gel 0.05-0.2 mm Merdk, benzene solvent). The benzene fractions containing the desired tester are combined and evaporated. After drying in a high vacuum, the pure 2 - (6,7,8,9 - tetrahydro - dibenzofuran-3-yloxy) - octanoic acid ethyl ester, a slightly yellowish oil, nD20: 1.5233.
The following is obtained analogously: from 2.82 g (15.0 mmol) of 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ol and 2.8 g (15.0 mmol) of ethyl 2-bromopropiopionate the 2 - (6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy) -propionic acid ethyl ester, nD20: 1.5426; from 1.88 g (10.0 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran -3-ol and 1.95 g (10.0 mmol) 2-bromo-butyric acid ethyl ester 2- (6.7, 8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy) -butyric acid ethyl ester, nD20:
1.5376; from 2.82 g (15.0 mmol) of 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ol and 2.92 g (15.0 mmol) of 2-bromo-2-methyl-propionic acid ethyl ester the 2 - (6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -3-yloxy) -2-methyl-propionic acid ethyl ester, nD20o 1.5366; from 2.82 g (15.0 mmol) of 6,7,3,9-tetrahydro-dibenzofuran -3-ol and 3.56 g of 2-bromo-isoheptanoic acid ethyl ester 2 - (6,7,8 - tetrahydro-dibenzofuran 3 -yloxy) isoheptanoic acid ethyiester, nD20: 1.5260; from 3.76 g (20.0 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran -3-ol and 6.14 g (20.0 mmol) 2-bromo-dodecanoic acid ethyl ester 2- (6, 7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy) -dodecanoic acid ethyl ester, nD20:
1.5155; from 2.82 g (15.0 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran -3-ol and 5.45 g (15.0 mmol) 2-bromo-hexadecanoic acid ethyl ester 2- (6, 7.8,9-Tetrahydro-di'benzofuran-3-yl oxy) -hexadecanoic acid ethyl ester, nD20: 1.5075; from 3.76 g (20.0 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran -3-ol and 4.99 g (20.0 mmol) ethyl cc-bromo-cyclohexaneacetate the α- (6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran- -3-yloxy) -cyclohexaneacetic acid ethyl ester, nD20: 1.5445.
The 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ol used as starting material can be prepared as follows: b) 300.0 g (2.05 mol) of the sodium salt are placed in a three-necked round-bottomed flask equipped with a thermometer, stirrer and reflux condenser of the resorcinol monomethyl ether in portions into a solution of 382.0 g (2.16 mol) of 2-bromo-cyclohexanone in 825 ml of absolute toluene, the temperature rising from 250 to 600.
The yellow paste obtained in this way is then heated under reflux for 2 hours, the sodium salt of resorcinol monomethyl ether gradually dissolving and sodium bromide precipitating at the same time. After cooling, the reaction mixture is distributed between ether and water, the ether phase is separated off and washed four times with a total of 2.0 liters of 15% potassium hydroxide solution and water, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The crude 2 3-methoxy-phenoxy) -cyclohexanone is obtained as a yellow oil. After two recrystallization from ether-hexane, pure 2- (3-methoxyphenoxy) -cyclohexanone is obtained in the form of pale yellow crystals with a melting point of 72.5-730. The mother liquors which do not crystallize can also be further processed according to c).
c) 134.0 g (0.61 mol) of 2- (3-methoxyphenoxy) -cyclohexanone are introduced in portions into 1340 ml of phosphoric acid (d = 1.71) in a round-bottom flask with a stirrer, a green solution being formed which is then heated to 1050 for 2 hours. After cooling, the reaction mixture is poured onto ice and extracted with ether. The ethereal solution is washed with sodium hydroxide solution and water, dried over magnesium sulphate and evaporated in a vacuum. A mixture of 3- and 1-methoxy-6,7,3,9-tetrahydro-dibenzofuran is obtained in the form of a brown oil, which is distilled at 0.005 torr between 99-1080.
In this way, a colorless oil is obtained which, in addition to 3-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran, contains about 8% 1-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran according to the NMR spectrum and is processed further without further purification.
d) In a round bottom flask equipped with a reflux condenser and a potassium hydroxide drying tube, 129.1 g (0.64 mol) of a mixture of 3- and 1-methoxy-6,7,8,9-tetrahydroaibenzofuran obtained according to b) are added with stirring for 2 and 4 hours 401.1 g of pyridine hydrochloride heated to 1700. The still hot reaction mixture is then poured onto a mixture of 800 g of ice and 400 ml of 1N hydrochloric acid and stirred for a further y2 hours. The precipitated oil is extracted with ether and the ethereal solution is concentrated, the crude 6.7,8,9-tetrahydrodibenzofuran-3-ol crystallizing with cooling. It is sucked off and crystallized twice more from ether-gasoline.
This gives pure 6,7,3,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ol in the form of pale yellow crystals with a melting point of 105 to 1060, while 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-1-ol remains in the mother liquors' bt.
Example 3
In a round bottom flask with a reflux condenser, 1.4 g (3.73 mmol) of ethyl 2- (6.7, 8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio) -octanoate are added to a solution of 0.414 g (7.4 mmol) Potassium hydroxide in 20 ml of methanol and 1 ml of water boiled under reflux for 5 1/2 hours. After cooling, the reaction mixture is evaporated in vacuo, the residue is partitioned between water and ether, the aqueous phase is acidified with 2N hydrochloric acid and etherified out. The combined ether solutions are washed neutral with water, dried over magnesium sulfate and evaporated again.
Crude 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio) octanoic acid is obtained as a colorless oil. Pure 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio) -otanoic acid crystallizes from hexane in the form of white crystals with a melting point of 92-930.
The following is obtained analogously: from 1.6 g (5.2 mmol) of ethyl 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio) propionate the 2- (6,7,8,9- Tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio) propionic acid, m.p. 950 (from hexane); from 2.7 g (8.47 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio) -2-methyl-propionic acid ethyl ester the 2- (6,7,8,9- Tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio) -2-methyl-propionic acid, m.p. 146-1470 (from ether-hexane); from 2.1 g (5.8 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio) -isoheptanoic acid ethyl ester the 2- (6,7,8,9-tetrahydro - dibenzofuran - 2 - ylthio) - isoheptanoic acid, m.p.
71.5-730 (from hexane); from 0.8 g (1.645 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio) -hexadecanoic acid ethyl ester the 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran 2-ylthio) hexadecanoic acid, m.p.
72-740 (from pentane).
The esters used as starting materials can be prepared in the following manner: a) 1.0 g (4.9 mmol) of 6,7,8,9-tetrahydro are added to a round bottom flask equipped with a reflux condenser, dropping funnel, potassium hydroxide drying tube, stirrer and gas inlet tube -dibenzofuran-2-thiol to a solution of 0.112 g (4.9 mmol) of sodium in 10 ml of abs. Ethanol under nitrogen.
1.23 g (4.9 mmol) of ethyl 2-bromo-octanoate are added dropwise with stirring to the solution of sodium 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-thiolate and the mixture is refluxed for 3 hours nitrogen is constantly passed through the solution. After cooling, the reaction mixture is evaporated in vacuo and the residue is partitioned between water and ether. After washing with water to pH = 7 and drying with magnesium sulfate, the ethereal solution is evaporated to give a yellow oil. The crude 2 - (6,7, 8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio) -octanoic acid ethyl ester, which is still contaminated with 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol, is purified by column chromatography (neutral silica gel 0.05-0.2 mm, Merck, benzene solvent).
The benzene fractions containing the desired ester are combined and evaporated. After drying in a high vacuum, the pure ethyl 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio) octanoate, a colorless oil, nu20 ": 1.5465 is obtained.
The following is obtained analogously: from 1.43 g (7.0 mmol) of 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol and 1.27 g (7.0 mmol) of 2-bromopropionic acid ethyl ester the 2 - (6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofaran-2-y1-thio) -propionic acid ethyl ester, nD20: 1.5699; from 2.0 g (9.78 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol and 1.92 g (9.78 mmol) 2-bromo-2-methyl-propionic acid-ethyl ester the 2 - (6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo furan-2-ylthio) -2-methyl-propionic acid ethyl ester, nD20: 1.5663; from 1.43 g (7.0 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran -2-thiol and 1.66 g (7.0 mmol) ethyl 2-bromo-isoheptanoate the 2- (6, 7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yl thio) -isoheptanoic acid ethyl ester, nD20:
1.5503; from 0.7 g (3.42 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol and 1.24 g (3.42 mmol) ethyl 2-bromo-hexadecanoate the 2- ( 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2- -ylthio) -hexadecanoic acid ethyl ester, nD30,: l, S24S.
The 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol used as starting material can be prepared as follows: b) 0.48 is added in small portions to a round bottom flask equipped with a reflux condenser, stirrer, potassium hydroxide drying tube, thermometer and gas inlet tube g (10.0 mmol) of 50% sodium hydride dispersion to a solution of 1.88 g (10.0 mmol) of 6,7,8,9-tetrahydro-di-benzofuran-2-ol in 10 ml of dimethylformamide under nitrogen. The evolution of hydrogen has ended after 1/2 hour. The resulting dark brown suspension is then cooled to 100 and then 1.65 g (13.0 mmol) of dimethylthiocarbamic acid chloride are added all at once.
The temperature rises to 180 immediately. The mixture is then heated to 800 for a further hour while stirring, and sodium chloride precipitates in the solution, which is now light brown in color. After cooling, it is evaporated in a vacuum and the remaining brown oil is distributed between ether and water. The ether phase is washed several times with cold, dilute sodium hydroxide solution and water, dried over magnesium sulfate and evaporated, whereby the crude dimethylthiocarbamic acid O- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yl) ester is a yellow-brown oil remains, which is purified by column chromatography [silica gel 0.05-0.2 mm, Merck, solvent benzene-ethyl acetate (9: 1) 1.
After evaporating the pure fractions, these are recrystallized twice from aqueous methanol with the addition of activated charcoal. The pure dimethylthiocarbamic acid - O - (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yl) ester of melting point 129-1310 is obtained in this way.
c) In a round-bottom flask equipped with a magnetic stirrer and gas inlet tube, 9.6 g (35 mmol) of dimethylthiocarbamic acid 0- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yl) ester are added for 3 t / 2 hours at 280- 2950 heated under nitrogen with stirring. The resulting dark brown oil can be processed further directly after c). If desired, it is purified by column chromatography, silica gel 0.05-0.2 mm, Merck, solvent benzene-ethyl acetate (9: 1) 1. The pure fractions are combined and evaporated. After recrystallizing twice from aqueous methanol, the pure dimethylthiocarbamic acid s- (6.7.8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yl) ester of melting point 73-74 is obtained.
d) In a round bottom flask equipped with a reflux condenser, stirrer, potassium hydroxide drying tube and gas inlet tube, a solution of 3.0 g (11.0 mmol) of dimethylthiocarbaric acid - S - (6,7,8,9- tetrahydro-dibenzofuran 2-yl) ester (crude product) in 18.8 ml of 10% sodium hydroxide solution and 60 ml of methanol boiled for 3 hours under nitrogen and reflux. After cooling, the methanol is evaporated off in vacuo, the residue is acidified with 2N hydrochloric acid and extracted with ether. After washing the ethereal solution with water to pH = 7 and drying over magnesium sulfate, it is evaporated again. The crude 6,7,8,9-tetrahydro dibenzofuran-2-thiol is obtained as a yellow oil which is purified by column chromatography silica gel 0.05-0.2 mm, Merck, solvent benzene-ethyl acetate (9: 111).
The pure fractions are combined and evaporated.
After recrystallization from aqueous ethanol, the 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol is obtained in the form of pale yellow crystals with a melting point of 44.5-460.
Example 4
In a round bottom flask with a reflux condenser, 6.35 g (17 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio) -octanoic acid ethyl ester in a solution of 2.6 g (46 mmol) of potassium hydroxide refluxed for 4 hours in 60 ml of methanol and 6 ml of water. After cooling, the reaction mixture is evaporated in vacuo, the oily residue is suspended in water, acidified with dilute hydrochloric acid and etherified several times. The ether extracts are washed neutral with water, dried over magnesium sulfate and evaporated again. Crystallization of the oily residue from hexane gives 2 {6,7,8,9-tetrahydro-di-benzofuran-3-ylthio) -octanoic acid in the form of white crystals with a melting point of 62-630.
The following is obtained analogously: from 2.1 g (6.9 mmol) of ethyl 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio) propionate the 2- (6,7,8,9- Tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio) propionic acid, m.p. 133 to 1340 (from methanol-water); from 5.45 g (12.7 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-di'benzo-furan-3-ylthio) -dodecanoic acid ethyl ester the 2- (6,7,8,9- Tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio) dodecanoic acid, m.p. 73.5 74.50 (from hexane); from 3.6 g (7.4 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio) -hexadecanoic acid ethyl ester the 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran -3-ylthio) -hexadecanoic acid, m.p. 69 to 700 (from methanol).
The esters used as starting materials can be prepared in the following manner: a) 4.08 g (20 mmol) of 6,7,8,9-tetrahydodibenzofuran are added to a round bottom flask with reflux condenser, dropping funnel, potassium hydroxide drying tube, stirrer and gas inlet tube -3-thiol to a solution of 0.46 g (20 mmol) of sodium in 100 ml of abs. Ethanol under nitrogen.
5.02 g (20 mmol) of ethyl 2-bromo-octanoate are added dropwise with stirring to the solution of sodium 6,7,8,9-te trahydro-dibenzofuran-3-thiolate, and the mixture is refluxed for 3 hours. constantly bubbling nitrogen through the solution. After cooling, the reaction mixture is evaporated in vacuo and the residue is partitioned between water and ether. After washing with water to pH = 7 and drying with magnesium sulfate, the ethereal solution is evaporated. The resulting crude (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio) -octanoic acid ethyl ester, which is still contaminated with 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-thiol, is purified Column chromatography (neutral silica gel 0.05-0.2 mm Merck, benzene solvent.
The benzene fractions containing the desired ester are combined and evaporated. After drying in a high vacuum, the pure ethyl 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio) octanoate, a yellowish oil, nD20: 1.5517 is obtained.
Similarly, from 2.04 g (10.0 mmol) of 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-thiol and 1.81 g (10.0 mmol) of 2-bromopropionic acid ethyl ester the 2- (6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-yl-thio) -propionic acid ethyl ester, nD20: 1.5768; from 3.06 g (15 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-thiol and 4.6 g (15 mmol) 2-bromo-dodecanoic acid ethyl ester 2- (6,7,8 , 9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio) -dodecanoic acid ethyl ester, nD20: 1.5392; from 1.7 g (8.35 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran -3-thiol and 3.03 g (8.35 mmol) ethyl 2-bromo-hexadecanoate the 2- (6, 7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3 -ylthio) -hexadecanoic acid ethyl ester, nD20:
1.5296;
The 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-thiol used as starting material can be prepared as follows: b) Analogously to Example 3 b) is obtained from 22.6 g (0.12 mol) 6.7, 8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ol and 19.8 g (0.16 mol) of dimethylthiocarbamic acid chloride, the dimethylthiocarbamic acid O- (6,7,8,9-tetrahydrofuran-3-yl) ester , M.p. 158-1590 (from ethyl acetate).
c) Analogously to Example 3 c), from 19.0 g (69.0 mmol) of dimethylthiocarbamic acid O- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-yl) ester, dimethylthiocarbamic acid S- (6 , 7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-yl) ester, m.p. 102-1030 (from ethanol-water).
d) Analogously to Example 3 d), from 11.75 g (42.0 mmol) of dimethylthiocarbamic acid S - (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-yl) ester, the 6,7.8,9 - Tetrahydro-dibenzofuran-3-thiol, m.p. 73-74 (from methanol-water).
Example 5
To a solution of 2.1 g (5.607 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy) -octanoic acid ethylX ester in 25 ml of methanol is added a solution of 0.65 g ( 9.96 mmol) potassium hydroxide (86So) in 5 ml water. The mixture is refluxed for 1 hour and evaporated in vacuo. The residue is partitioned between dilute hydrochloric acid and ether. The ether phase, washed neutral with water, is dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. After recrystallization of the crude product from methylene chloride-hexane, 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy) -octanoic acid, mp.
90.910.
The following is obtained analogously: from 1.92 g (4.46 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy) -dodecanoic acid ethyl ester the 2- (6,7,8,9-tetrahydro- dibenzothiophen-2-yloxy) dodecanoic acid, m.p. 74,760 (from methylene chloride-hexane); from 2.56 g (8.42 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy) propionic acid ethyl ester the 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene- 2-yloxy) propionic acid.
M.p. 156-1570 (from methylene chloride-hexane); from 1.76 g (5.53 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzo thiophen-2-yloxy) -2-methyl-propionic acid ethyl ester the 2- (6,7,8,9-tetrahydro -dibenzothiophen-2-yloxy) -2-methyl-propionic acid, m.p. 121-122 (from methylene chloride hexane), from 1.80 g (5.42 mmol) 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzo - thiophen-2-yloxy) -3-methyl-butyric acid ethyl ester, 2 - (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy) -3-methyl-butyric acid, m.p. 91-93 (from methylene chloride -Hexane); from 1.94 g (3.99 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy) -hexadecanoic acid ethyl ester the 2- (6.7,
8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy) -hexadecanoic acid, m.p. 89-91 (from (methanol).
The esters used as starting materials can be prepared in the following way: a) To a solution of 0.23 g (10.0 mmol) of sodium in 23 ml of abs. 2043 g (10.0 mmol) of 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol are added to ethanol. While passing in nitrogen, 2.51 g (10.0 mmol) of ethyl 2-bromo-octanoate are added dropwise to the solution, and the reaction mixture is heated under reflux for 2 hours. After cooling, the ethanol is evaporated off in vacuo and the residue is partitioned between water and ether. The ether extract, washed neutral with water, is dried over sodium sulfate and evaporated in a vacuum. The crude product is purified by column chromatography on silica gel 0.05-0.2 mm, Merzk. Elution with benzene.
The ethyl 2- (6,7,8,9-tetrahydro-debenzothiophen-2-yloxy) octanoate is obtained in the form of a colorless oil, nD20o 1.5498. A little starting phenol is eluted with benzene / ethyl acetate (9: 1)].
The following is obtained analogously: from 1.40 g (6.85 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol and 2.12 g (6.85 mmol) ethyl 2-bromo-dodecanoate the 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-2-yloxy) -dodecanoic acid ethyl ester, nD20: 1.5323, from 2.50 g (12.24 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro- dibenzothio phen-2-ol and 4.45 g (12.2 mmol) of 2-bromo-hexadecanoic acid ethyl ester, 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy) -hexadecanoic acid ethyl ester, nD20 :
1.5271; from 2.50 g (12.24 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol and 2.21 g (12.2 mmol) ethyl 2-bromopropionate the 2- (6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophene-2-yloxy) -propionic acid ethyl ester, m.p. 71-72 (from He- Then:
: from 2.50 g (12.24 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol and 2.38 g (12.2 mmol) 2-bromo-2-methyl-propionic acid ethyl ester 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy) -2-methyl-propionic acid ethyl ester, m.p. 62-63.5 (from hexane); from 2.50 g (12.24 mmol) 6 7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol and 2.56 g (12.2 mmol) 2-bromo-3-methyl-butyric acid-ethyl ester the 2- (6 , 7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy) -3-methyl-butyric acid ethyl ester, m.p. 59-60 (from hexane).
The 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol used as starting material can be prepared as follows: b) 12 g (50.78 mmol) 2- (p-methoxyphenylthio) -cyclohexanone are concentrated with stirring and introduction of nitrogen to 120 ml. Phosphoric acid (d = 1.71) given. The reaction mixture is heated to 85 and stirred at this temperature for 14 hours.
After cooling to room temperature, it is poured onto bis and extracted with ether. I) The combined ether phases are washed with 2N sodium hydroxide solution and water, dried over sodium and evaporated in vacuo. The crystalline crude product is purified by column chromatography on silica gel 0.05-0.2 mm, Merok, eluent benzene hexane (3: 2).
Pure 2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene, melting point 85 (from hexane) is obtained in this way.
c) 3.5 g (16.03 mmol) of 2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene are mixed with 28 g (0.24 mol) of molten pyridine hydrochloride. The reaction mixture, which is found under nitrogen, is stirred for 2 hours at 160-165 and, after cooling, it is distributed between 2N hydrochloric acid and ether. The combined ether extracts are washed neutral, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
The crystalline crude product obtained is purified by column chromatography on silica gel 0.02%, 5 mlm, Merck. [Elution with benzene and benzene-ethyl acetate (9: 1) 3.
The fractions containing the desired product are evaporated and recrystallized from methylene chloride-hexane. I) as obtained 6,7,8,9-tetrahydro-dibes.
zothiophen-2-ol melts at 113 - 114.
Example 6
Analogously to Example 5 one obtains: from 3.10 g (8.28 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-yloxy) -octanoic acid ethyl ester the 2- (6.7, 8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-yloxy) octanoic acid, m.p. 106,107 (hexane); from 3.04 g (10.0 mmol) of ethyl 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-yloxy) propionate, the 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene -3 -yloxy) propionic acid, m.p. 146-147 (hexane); from 2.43 g (5.0 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-yloxy) -hexadecanoic acid ethyl ester the 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene- 3-yloxy) hexadecanoic acid, m.p. 71-72 (hexane);
The esters used as starting materials can be prepared as follows: a) Analogously to Example 5a) one obtains:
from 4.08 g (200 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-ol and 5.02 g (20.0 mmol) 2-bromo-octanoic acid ethyl ester 2- (6.7, 8,9-Tetrahydro-dibenzothiophene-3-yloxy) -octanoic acid ethyl ester, nD20: 1.5482; from 2.04 g (10.0 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-ol and 1.81 g (10.0 mmol) ethyl 2-bromopropionate the 2- (6 , 7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-3-yloxy) propionic acid ethyl ester, m.p. 41-43 (from hexane);
from 1.02 g (5 * 0 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-ol and 1.82 g (5.0 mmol of 2-bromo-hexadecanoic acid-ethyl ester 2- (6, 7,8s9-Tetrahydro-dibenzothiophene-3-yloxy) -hexadecanoic acid ethyl ester, m.p. 34-37 (from hexane).
The 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-ol used as starting material is prepared as follows: b) To a solution of 23.0 g (1.0 mol) of sodium in 700 ml of abs. Ethanol is added with stirring and introduction of nitrogen, 140.2 g (1.0 mol) of m-methoxy-thio phenol. In the course of 15 minutes, 177.0 g (1.0 mol) of 2-bromo-cyclohexanone are then added dropwise, whereupon the reaction mixture warms up. It is then refluxed for a further 11 hours. The ethanol is then evaporated off in vacuo and the residue is partitioned between water and ether.
The ether extract, washed neutral with water and dried over sodium sulfate, is evaporated. For purification, the crude product is fractionated in a high vacuum (20 cm Vigreux column). The 2- (m-methoxyphenylthio) -cyclohexanone with a boiling point of 146-1470 / 0.15 Torr is obtained. in the form of a yellow colored oil nD: 1.5786; c) 118.5 g (0.5 mol) of 2- (m-methoxyphenylthio) -cyclohexanone are added to 1200 ml of concentrated phosphoric acid (d = 1.71) with stirring and introduction of nitrogen. The reaction mixture is heated to 1050 and stirred for 5 hours at this temperature.
After cooling to room temperature, it is poured onto ice and extracted with ether. The combined ether phases are washed with 2N sodium hydroxide solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The crude product is purified by chromatography on silica gel fMerck, 0.05 to 0.2 mm, elution with benzene-hexane (1: 3)]. 3-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene with a melting point of 46-46.50 (from methanol) is obtained.
1-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene, melting point 57-580 (from methanol) is also isolated as a by-product.
d) 54.57 g (0.25 mol) of 3-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro -dibenzothiophene are stirred and introduced with nitrogen to a melt of 150 g (0.77 mol) of freshly distilled pyridine given hydrochloride. The mixture is heated to 2200 for 1.25 hours and then the melt is introduced into a mixture of 400 ml of 2N hydrochloric acid and 200 g of ice. The crystalline crude product resulting after extraction with ether methylene chloride (3: 1) and washing of the organic phase with water, drying over sodium sulfate and evaporation in vacuo is purified over silica gel IMerck, 0.05-0.2 mm, elution with benzene-ethyl acetate (9 : 1)] filtered and recrystallized from methylene chloride-hexane. The 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-ol of melting point 117 to 1180 (from methanol) is obtained.
Example 7
1.0 g (3.12 mmol) of ethyl 2- (6,7,8,9-tetrahydro-di'benzothiophene-2-ylthio) propionate are dissolved in 20 ml of methanol with 0.75 g of potassium hydroxide and 2 ml of water are added and the mixture is boiled under reflux for 1 hour while passing in nitrogen. After cooling, the reaction mixture is evaporated in vacuo and the residue is partitioned between dilute hydrochloric acid and ether. The ether phase is separated off and washed neutral with water. dried over sodium sulfate and evaporated. The resulting crude acid is recrystallized from methylene chloride-hexane. 2- (6,7 8s9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-ylthio) propionic acid is obtained. M.p. 106-1070.
The following is obtained analogously: from 2.15 g (5.51 mmol) ethyl 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-ylthio) -octanoate the 2- (6,7,8,9-tetrahydro- dibenzothiophen-2-ylthio) octanoic acid, m.p.
91-920 (hexane); sus 1.65 g (3.70 mmol) 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzo-thiophen-2-ylthio) -dodecanoic acid ethyl ester the 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene- 2-ylthio) dodecanoic acid, m.p. 57-580 (hexane); from 1.92 g (3.83 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-ylthio) -hexadecanoic acid ethyl ester the 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene- 2-ylthio) hexadecanoic acid with a melting point of 68-700 (hexane); from 1.20 g (3.07 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-ylthio) -octanoic acid ethyl ester the 2- (6,7,8,9 -Tetrahydro-dibenzothiophene- 3-ylthio) octanoic acid as an oil, nD20: 1.5848;
from 3.20 g (7.17 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzo thiophen-3-ylthio) -dodecanoic acid ethyl ester the 2- (6,7,8,9-tetrahydroaibenzothiophene -3 -ylthio) - dodecanoic acid as ö1, 20 1.5718.
The last two acids mentioned, which do not crystallize, can be purified by chromatography on Merck silica gel 0.05-0.2 mm, eluting with benzene and benzene-glacial acetic acid (49: 1).
The esters used as starting materials can be prepared as follows: a) To a solution of 0.11 g (4.78 mmol) of sodium in 20 ml of abs. Ethanol is added 1.0 g (4.54 mmol) of 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-2-thiol. 0.86 g (4.78 mmol) of ethyl 2-bromopropionate are rapidly added dropwise to this solution with stirring and introduction of nitrogen. The reaction mixture is refluxed for 3 hours. After cooling, the ethanol is evaporated off in vacuo and the residue is partitioned between water and ether.
The ether extract, washed neutral with water and dried over sodium sulfate, is evaporated in vacuo and the yellow colored oil that remains is purified by column chromatography on Merck silica gel, eluting with benzene-hexane (2: 1). The ethyl 2- (6.7,8,9-tetrahydro-dibvnzo thiophen-2-ylthio) propionate is obtained in the form of a colorless oil, and 20 ": 1.6023.
The following is obtained analogously: from 1.40 g (6.36 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-2-thiol and 1.64 g (6.53 mmol) 2-bromo-octanoic acid ethyl ester the 2 - (6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophene-2- -ylthio) -octanoic acid ethyl ester, nD20 ": 1.5728; from 1.0 g (4.54 mmol) 6,7,8,9- Tetrahydro-dibenzothiophene-2-thiol and 1.47 g (4.80 mmol) of 2-bromo-dodecanoic acid ethyl ester 2- (6,7,8, 9-tetrahydro-dibenzothiophene-2-ylthio) -dodecanoic acid- ethyl ester, nD20: 1.5561; from 1.0 g (4.54 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-2-thiol and 1.73 g (4.78 mmol) 2-bromohexadecanoic acid ethyl ester 2- (6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ylthio) -hexadecanoic acid ethyl ester, nD201:
1.5439, from 1.30 g (5.90 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-3-thiol and 1.48 g (5.90 mmol) ethyl 2-bromo-octanoate 2- (6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-yl-thio) -octanoic acid ethyl ester, nD20: 1.5754; from 2.20 g (10.0 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-3-thiol and 3.07 g (10.0 mmol) ethyl 2-bromo-dodecanoate 3.70 g 2- (6 , 7,8.9-Tetrahydro-dibenzothiophene-3-ylthio) -dodecanoic acid ethyl ester, nD20: 1.5594.
The 6.7.8,9-tetrahydrodibenzothiophene-2-thiol used as starting material can be prepared as follows: b) To the solution of 10.0 g (49.0 mmol) 6,7,8, cooled to approx. 9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol in 50 ml of abs. Dimethylformamide is added in portions, with stirring and introduction of nitrogen, 2.35 g (49.0 mmol) of 50% sodium hydride dispersion. After stirring for hours at room temperature and 5 minutes at 800, the evolution of hydrogen has ended. Now at 5-100 8.07 g (65.4 mmol) of dimethylthiocarbamic acid chloride in 10 ml of abs. Dimethylformamide was added dropwise over the course of about 2 minutes and the reaction mixture was stirred at 800 for a further 2 hours.
After cooling, it is evaporated in vacuo, the residue is taken up in water and extracted thoroughly with ether and chloroform. The combined organic phases are washed with water, dried over magnesium sulphate and evaporated, and the residue is purified by column chromatography on silica gel 0.05-0.2 mm, Merck, elution with benzene / ethyl acetate (9 l).
The dimethylthiocarbamic acid 0- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yl) ester of melting point 154 to 1550 (methanol or ethyl acetate) is obtained.
c) In a nitrogen atmosphere, 9.0 g (30.9 mmol) of dimethylthiocarbamic acid O- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yl) ester are melted at 2500 and then added for 3 minutes 3500 heated.
After cooling (by means of a stream of air), the yellow-colored residue is purified by column chromatography on Merck silica gel [elution with benzene / ethyl acetate (19: I) J. The fractions containing the desired product are pooled and recrystallized from methanol. The dimethyl thiocarbamic acid S- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen--2-yl) ester of melting point 98-990 (from methanol) is obtained in this way.
d) 5.1 g (17.5 mmol) of dimethylthiocarbamic acid S - (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yl) ester in 100 ml of methanol and 80 ml of 1001 are added with stirring and introduction of nitrogen , iger sodium hydroxide solution boiled under reflux for 3 hours. The organic solvent is then evaporated off in vacuo, the residue is acidified with 1N hydrochloric acid and extracted with ether. The ether phase, washed with water and dried over magnesium sulfate, is evaporated in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel, Merck, eluting with benzene and benzene-ethyl acetate (19: 1). After recrystallization from methylene chloride-hexane, the 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-2-thiol v.
M.p. 64-650.
The 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-3-thiol used as starting material can be prepared analogously to the reaction sequence described in Example 7b), c) and d): e) Analogously to Example 7b) is obtained from 16.0 g (78.3 mmol) of 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-ol and 12.95 g (104.9 mmol) of dimethylthiocarbamic acid chloride denote dimethylthiocarbamic acid-O- (6,7,8,9-tetrahydro- di-benzothiophen-3-yl) ester of melting point 139.5-1400 (from methanol).
f) Analogously to Example 7c), but at a reaction temperature of 2600 and a reaction time of 5 hours, 12.10 g (41.5 mmol) of dimethylthiocarbamic acid - O - (6,7,8,9-tetrahydrodibenzothiophene- 3-yl) ester, the dimethylthiocarbamic acid S- (6,7, -8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-yl) ester of melting point 98 to 990 (from methanol).
g) Analogously to Example 7d), from 8.74 g (30.0 mmol) of dimethylthiocarbamic acid S-f6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-3-yl) ester, 6,7,8,9 is obtained -Tetrahydro-dibenzothiophene-3-thiol, m.p. 36-36.50 (from hexane).
Example 8
In a round bottom flask with a reflux condenser, 3.15 g (10 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydrodibenzofuran-2 -yloxy) -heptanoic acid amide in a solution of 3 g (50 mmol) of potassium hydroxide in 70 ml Ethanol and 7 ml of water boiled under reflux for 20 hours. After cooling, the reaction mixture is acidified with 2N hydrochloric acid, the ethanol is evaporated off in vacuo, the remaining aqueous phase is extracted with ether and the ether solution is washed twice with water. After drying with sodium sulfate, the ether phase is evaporated. The crude 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -heptanoic acid which remains is recrystallized twice from methanol-water. M.p. of the pure acid 123-1240.
The following is obtained analogously: from 3.28 g (10 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -octanoic acid amide the 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran- 2-yloxy) octanoic acid of 'm.p. 99-1000 (from hexane); from 3.44 g of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio) - octanoic acid amide the 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran- -3-ylthio) -octanoic acid of m.p. 62-630 (from hexane).
The amides required as starting materials can be produced as follows:
In a round bottom flask equipped with a reflux condenser, dropping funnel, potassium hydroxide drying tube, stirrer and gas inlet tube, 4.0 g (21 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ol are added to a solution of 0.48 g (21 mmol) sodium in 50 ml abs. Ethanol under nitrogen. A solution of 3.43 g (21 mmol) of 2-C: chloroheptanoic acid amide in 50 ml is added dropwise to the solution of sodium 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-olate obtained in this way, with stirring Section. Ethanol and reflux for 6 hours. After cooling, the reaction mixture is evaporated in vacuo and the residue is partitioned between water and ether. After washing with water to pH = 7 and drying with magnesium sulfate, the ether solution is evaporated in vacuo and the residue is crystallized twice from ethanol.
Pure 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -heptanoic acid amide with a melting point of 145-1460 is obtained.
The following is obtained analogously: from 4.0 g (21 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2- -ol and 3.72 g (21 mmol) 2-chloro-octanoic acid amide the 2- (6.7, 8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -octanoic acid amide of melting point 130-1310 (from ethanol-water); from 4.34 g (21 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran -3-thiol and 3.72 g (21 mmol) 2-chloro-octanoic acid amide the 2 - (6,7,8,9 - Tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio) -octanoic acid amide of melting point 107.5-1090 (from ethanol-water).
Example 9
1.60 g (4.60 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-ylthio) -heptanoic acid amide are dissolved in 40 ml of ethanol, with a solution of 2.3 g (41 mmol) Potassium hydroxide in 40 ml of water was added and the reaction mixture was refluxed for 45 hours.
After the ethanol has evaporated off in vacuo, the residue is partitioned between 1N hydrochloric acid and ether. The ether phase which has been separated off, washed with water and dried over sodium sulfate is evaporated and the crude product is recrystallized from hexane. 2- (6,7,8,9-Tetrahydro.dibenzothiophen-2-ylthio) -heptanoic acid with a melting point of 1010 is obtained in this way.
The following is obtained analogously: from 1.38 g (4.0 mmol) 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy) -octanoic acid amide the 2- (6,7,8,9- Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy) -octanoic acid of melting point 90-910 (from hexane); from 1.38 g (4.0 mmol) 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-yloxy) -octanoic acid amide the 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-3- yloxy) octanoic acid of m.p.
106-1070 (from hexane).
The amides used as starting materials are prepared analogously to Example 8a). This gives: from 4.68 g (21 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothib phen-2-thiol and 3.43 g (21 mmol) 2-chloro-heptanoic acid amide 2- (6.7,8 , 9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yl-thio) -heptanoic acid amide of melting point 150-150.5 (from methanol); from 4.34 g (21 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol and 3.72 g (21 mmol) 2-chloro-octanoic acid amide 2- (6,7,8, 9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy) - octanoic acid amide of melting point 142-1430 (from acetone hexane); from 4.34 g (21 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-ol and 3.72 g (21 mmol) 2-chloro-octanoic acid amide the 2- (6,7,8,9-tetrahydro- dibenzothiophen-3-yl-oxy) -octansäureamid v.
M.p. 116-1170 (from methanol).
Example 10
2.4 g (7 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydrodibenzofuraa-2-yloxy) -octanoic acid amide in a mixture of 30 ml of 6N hydrochloric acid and 50 ml of glacial acetic acid 5 are placed in a round bottom flask with a reflux condenser and stirrer Boiled under reflux for hours. After cooling, the reaction mixture is evaporated in vacuo and the residue that remains is taken up in ether. The ethereal solution is first washed with water, then extracted with 2N sodium hydroxide solution, the alkaline extract is separated off and washed with ether.
Then the alkaline solution with conc.
Hydrochloric acid acidified (pH = 1) and the resulting oil taken up in ether. The ethereal solution thus obtained is washed neutral with water, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo, giving the crude 2- (6,7,8,9-tetrahydro-di-benzofuran-2-yloxy) -octanoic acid as a yellow oil.
After recrystallizing twice from hexane, the pure acid is obtained in the form of white crystals with a melting point of 99-1000.
Example 11
In a round bottom flask with a reflux condenser, 0.3 g (1 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -heptanoic acid nitrile in a solution of 0.3 g (5 mmol) of potassium hydroxide in 20 ml of ethanol u. Boiled 2 ml of water under reflux for 20 hours. After cooling, the reaction solution is acidified with 2N hydrochloric acid, the ethanol is evaporated in vacuo, the remaining aqueous phase is extracted with ether and the ether solution is washed twice with water. After drying with sodium sulfate, the ether phase is evaporated. The crude 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran -2-yloxy) -heptanoic acid which remains is recrystallized from methanol-water. the pure acid having a melting point of 123 to 1240 is obtained.
The following is obtained analogously: from 3.12 g (10 mmol) 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -octanoic acid nitrile the 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran- 2-yloxy) octanoic acid with a melting point of 99-1000 (from hexane); from 3.12 g (10 mmol) 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy) -octanoic acid nitrile the 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3- yloxy) octanoic acid of melting point 78 to 790 (from hexane); from 3.28 g (10 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio) -octanoic acid nitrile the 246,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio) -octanoic acid of m.p. 86.5-880 (from hexane); from 3.28 g (10 mmol) 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio) -octanoic acid nitrile the 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio) -octanoic acid of m.p. 62-63 (from hexane).
The 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran -2-yloxy) heptanoic acid nitrile used as starting material can be prepared as follows: a) In a round bottom flask with reflux condenser, dropping funnel, potassium hydroxide drying tube, stirrer and gas inlet tube are added 3.76 g (20 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ol to a solution of 0.46 g (20 mmol) sodium in 30 ml abs. Ethanol under nitrogen.
3.8 g (20 mmol) of 2-bromo-heptanoic acid nitrile are added dropwise with stirring to the solution of sodium 6,7,8,9-tetrahydrodibenzofuran-2-olate and the mixture is refluxed for 3 hours. After cooling, the reaction mixture is evaporated in vacuo and the residue is partitioned between water and ether. After washing with water to pH = 7 and drying with magnesium sulfate, the ethereal solution is evaporated to give 6.0 g of a brown oil. The crude 2- (6,7,8.9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -heptanoic acid nitrile, which is mainly still contaminated with 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ol, is purified by column chromatography (neutral Silica gel 0.05-0.2 mm, Merck, solvent benzene). The benzene fractions containing the desired nitrile are combined and evaporated.
After drying in a high vacuum, pure 2 (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) - -heptanoic acid nitrile, a yellow oil, nD20: 1.5395 is obtained.
The following is obtained analogously: from 15.1 g (80 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ol and 16.32 g (80 mmol) 2-bromo-octanoic acid nitrile 2- (6.7, 8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -octanoic acid nitrile, no23 ': 1.5355; from 7.52 g (40 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran -3-ol and 8.16 g (40 mmol) 2-bromo-octanoic acid nitrile the 2 - (6,7,8,9-tetrahydro- dibenzofuran-3-yloxy) octanoic acid nitrile, nD20: 1.5366; from 6.92 g (33.8 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran -2-thiol and 6.9 g (33.8 mmol) 2-bromo-octanoic acid nitrile 2- (6,7,8,9- Tetrahydrodibenzofuran-2-ylthio) octanoic acid nitrile, nD20:
1.5645; from 4.08 g (20 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran -3-thiol and 4.1 g (20 mmol) 2-bromo-octanoic acid nitrile the 2 - (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio) -octanoic acid nitrile, n20,: 1.5704.
Example 12
A solution of 5.0 g (89 mmol) of potassium hydroxide in 15 is added to 3.28 g (10 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy) octanoic acid nitrile in 70 ml of ethanol ml of water and reflux the mixture for 24 hours. The ethanol is then evaporated off in vacuo, the residue acidified with 2N hydrochloric acid and extracted with ether. The extract, washed neutral with water and dried over sodium sulfate, is evaporated in vacuo. The remaining, crude hydrolysis product is recrystallized from hexane. 2- (6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yl-oxy) -octanoic acid with a melting point of 90-910 is obtained.
The following is obtained analogously: from 3.28 g (10.0 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-yloxy) -octanoic acid nitrile, 2- (6,7,8,9-tetrahydro -dibenzothiophen-3-yloxy) -octanoic acid of m.p.
105-1070 (from hexane); from 3.30 g (10.0 mmol) 2- (6,7,3,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-ylthio) -heptanoic acid nitrile the 2- (6,7,8,9-tetrahydro- dibenzothiophen-2-ylthio-heptanoic acid of mp.
1010 (from hexane); from 3.44 g (0.010 mmol) 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-ylthio) -octanoic acid nitrile the 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-ylthio) -octanoic acid as oil, nD20: 1.5848 after chromatographic purification on silica gel, eluting with benzene and benzene-glacial acetic acid (49: 1).
The 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy) -octanoic acid nitrile used as starting material can be prepared as follows: a) To a solution of 1.47 g (63.7 mmol) of sodium in 120 ml abs. 13.0 g (63.7 mmol) of 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol are added to ethanol. While stirring and passing in nitrogen, 13.0 g (63.7 mmol) of 2-bromo-octanoic acid nitrile are rapidly removed in 50 ml. Ethanol was added dropwise. The reaction mixture is refluxed for 5 hours and then evaporated in vacuo.
The residue taken up in water is extracted with ether. The ether phase is washed neutral with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. For purification, the crude product is chromatographed on silica gel, Merck 0.05-0.2 mm, eluting with benzene-hexane (2: 1). The 2 - (6,7,8,9 - tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy) octanoic acid nitrile is obtained as a pale yellow oil, nD20: 1.5657.
The following is obtained analogously: from 6.13 g (30.0 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothio phen-3-ol and 6.13 g (30.0 mmol) 2-bromo-octanoic acid nitrile the 2- (6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yl-oxy) -octanoic acid nitrile, nD20 ": 1.5657; from 2.20 g (10.0 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro- dibenzothiophene-2-thiol and 1.90 g (10.0 mmol) of 2-bromo-heptanoic acid nitrile, 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-2 -ylthio-heptanoic acid nitrile, nD20: 1.6017; from 2.20 g (10.0 mmoles) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-3-thiol and 2.04 g (10.0 mmoles) 2-bromo-octanoic acid nitrile 2- (6,7,8 , 9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-yl-thio) -octanoic acid nitrile, nD20: 1.5972.
Example 13
A solution of 3.11 g (10.0 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) octanoic acid nitrile in 50 ml of abs. Chloroform and 5 ml of abs. Ethanol is saturated at 0 to 50 with dry hydrogen chloride gas, then stirred for 20 hours at room temperature and then evaporated at 300 in a vacuum. The crude 2- (6,7,8,9-Tetrahydro.di'benzofuran-2-yloxy) - octanoic acid 4midoethyl ester hydrochloride that remains is treated with a solution of 2.0 g (about 30 mmol) of potassium hydroxide in 40 ml of ethanol and boiled 5 ml of water under reflux for 24 hours. The reaction mixture is then concentrated, water is added and the remaining ethanol is evaporated off in vacuo.
The aqueous alkaline solution obtained is shaken with ether and then acidified with 2N hydrochloric acid. The precipitated, crude acid is taken up in ether. the ether solution washed with water, dried with magnesium sulfate and evaporated. Crystallization of the residue from hexane gives 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -octanoic acid of mp.
99-1000.
Example 14
1.1 g (3.5 mmol) 2a (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran- -2-yloxy) -heptanoic acid are dissolved in 20 ml of abs. Dissolved ethanol. A solution of 69 mg (3.0 mmol} of sodium in 5 ml of absolute ethanol is added to the resulting solution, the mixture is evaporated to dryness and the white, solid residue is triturated with about 20 ml of ether. Then it is suction filtered and washed with ether. The pure sodium salt is obtained as a white powder which melts between 290-308 with decomposition.
Example 15
Analogously to Example 14, the sodium salt of 2- (6,7,8,9) is obtained from 3.465 g (10.0 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-yloxy) -octanoic acid -Tetrahydro-dibenzothiophen-3-yloxy) -octanoic acid v.
M.p. 320-3220.
Example 16
110 mg (2.75 mmol) calcium are decomposed in 10 ml water under nitrogen. 2.05 g <6.22 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -octanoic acid in 50 ml of methanol are added to the calcium hydroxide suspension thus obtained, and the mixture is added for 15 minutes boiled under reflux. After cooling, the resulting white suspension is concentrated to approx. 20 ml, and the crude calcium salt which precipitates is filtered off with suction and washed with a little ether. It is then extracted three times with 120 ml of boiling methanol each time. The methanol extracts are combined, filtered and concentrated to approx. 20 ml, the calcium salt crystallizing out. The methanol phase is diluted with about 30 ml of ether, then the crystals are suctioned off and washed with ether.
After drying in a high vacuum, the pure calcium salt of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -octanoic acid is obtained, which melts between 305-3150 with decomposition.
Example I7
To a suspension of calcium hydroxide, prepared by decomposing 137 mg (3.42 mmol) of calcium in 15 ml of water, is added a solution of 2.50 g (7.2 mmol) of 2- (6, 7.8, 9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy) -octanoic acid in 80 ml of methanol. The reaction mixture is refluxed for 15 minutes and concentrated in vacuo.
The precipitated, crude calcium salt is filtered off, washed with ether and extracted twice from abs. Recrystallized methanol. The pure calcium salt of 2- (6,7,8,9-etrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy) -octanoic acid is obtained in this way, which decomposes between 290 and 3050 while turning brown.