Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer a-substituierter Alkansäuren und deren Salzen mit Alkali- und Erdalkalimetallen.
Verbindungen der allgemeinen Formel I
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in welcher R1 eine Alkylgruppe mit höchstens 14 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen und X und Y unabhängig voneinander Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, sowie ihre Alkali- und Erdalkalimetallsalze sind bis jetzt nicht bekannt geworden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie zeigen bei peroraler Verabreichung insbesondere hypolipämische Wirksamkeit, die sich zum Beispiel an der Senkung des Cholesterin- und Triglyceridspiegels in Blut und Leber bei mehrmaliger Verabreichung an männlichen Ratten nach Standardmethoden nachweisen lässt. Das Gesamtcholesterin wird nach R. Richterich und K. Lauber [vgl. Klin. Wochenschrift 40, 1252-1256 (1962)] direkt im Serum bestimmt. Ferner werden nach J. Folch et al. [vgl. J.
Biol. Chem. 226, 497 (1957)] Serum- sowie Leberlipide extrahiert und Triglyceride und Gesamtcholesterin mit dem Autoanalyser nach G. Kessler und H. Lederer [vgl. Automation in der Analytischen Chemie (1965), Technicon GmbH, Frankfurt/Main, Seite 863-872, bzw. W. D. Block et al., ibid. Seite 970-971] bestimmt.
Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch eine im Vergleich zur hypolipämischen Wirksamkeit nur geringe hepatomegale Wirkung aus.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist R1 als Alkylgruppe mit höchstens 14 Kohlenstoffatomen z. B. die Methyl-, Athyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-, Hexyl-, Isohexyl-, 3,3-Dimethyl-butyl-, Heptyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl- oder Tetradecylgruppe und als Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen zum Beispiel die Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe.
Erfindungsgemäss stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit Alkali- und Erdalkalimetallen her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
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in welcher X und Y die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem durch Chlor und/oder Brom trioder tetrasubstituierten Methan und einem Keton der allgemeinen Formel III Ri-CO-CH3 (III) in welcher R, die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, oder nach Umsetzen der letzteren beiden Komponenten zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
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in welcher Rl die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat und Hal Chlor oder Brom bedeutet, mit dieser in Gegenwart der mindestens vierfach äquimolaren Menge einer starken Base umsetzt,
und die Carbonsäure der allgemeinen Formel I als solche oder in Form ihrer Alkali- oder Erdalkalimetallsalze isoliert. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Überschuss an Keton der allgemeinen Formel III als Reaktionsmedium durchgeführt. Auch bei der Umsetzung mit den Zwischenprodukten der allgemeinen Formel IV wird vorzugsweise das entsprechende Keton als Lösungsmittel eingesetzt. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen OoC und Siedetemperatur des eingesetzten Ketons. Letzteres ist vorzugsweise Aceton, während als halogensubstituiertes Methanderivat vorzugsweise Chloroform, als Verbindung der Formel IV vorzugsweise 1,1,1-Trichlor-2-methyl-2-propanol und als starke Base ein Alkalimetallhydroxid, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, in Betracht kommt.
Da in Gegenwart dieser starken Basen Aceton und andere Methylketone sich bekanntlich mit Chloroform wie auch mit weiteren Tri- und Tetrahalogenmethanen, wie Bromoform, Tetrachlorkohlenstoff und Tetrabromkohlenstoff, zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV umsetzen, spielt sich bei beiden Verfahrensvarianten schliesslich dieselbe Reaktion ab.
Die erfindungsgemäss als Ausgangsmaterialien zu verwendenden Phenole bzw. Thiophenole der allgemeinen Formel II, nämlich das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ol, das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ol, das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol, das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-thiol, das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol, das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-ol, das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-thiol und das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3 -thiol können nach verschiedenen Methoden erhalten werden.
Beispielsweise lässt sich das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ol in einfacher Weise darstellen, indem man 1-Morpholinocyclohexen-(1) und p-Benzochinon bei Raumtemperatur in Methylenchlorid umsetzt und das zunächst erhaltene 5a,6,7,8,9,9a-Hexahydro-5a-morpholino-dibenzofuran-2-ol durch Kochen in wässriger Salzsäure zum 6,7,8,9-Tetrahydro- dibenzofuran-2-ol und Morpholin-hydrochlorid spaltet. [Vgl.
G. Domschke, J. Prakt. Chem. 32, 144-157 (1966)].
Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung des 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ols, die gleichzeitig die Herstellung des 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ols einschliesst, besteht darin, dass man 2-Chlor-cyclohexanon bzw. 2-Bromcyclohexanon mit einem Alkalimetallsalz des Hydrochinon-monomethyläthers bzw. Resorcin-monomethyläthers umsetzt und das zunächst erhaltene 2-(4-Methoxy-phenoxy)-cyclohexanon bzw. das 2-(3-Methoxy-phenoxy)-cyclohexanon anschliessend in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie z. B.
Phosphorsäure oder Schwefelsäure, in das 2-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro- bzw. das 3-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran überführt und anschliessend die Methylgruppe abspaltet. Die Abspaltung der Methylgruppe kann z. B. durch Kochen der Substanzen in einer Mischung von konz. Bromwasserstoffsäure und Eisessig oder durch Erhitzen mit Pyridin-hydrochlorid vorgenommen werden.
Das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol sowie das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-thiol können in einfacher Weise ausgehend von den entsprechenden 2- bzw. 3-Hydroxy- verbindungen erhalten werden, indem man diese mit einem N,N-Dialkyl-thiocarbaminsäurechlorid umsetzt, und die in 2bzw. 3-Stellung vorliegende N,N-Dialkyl-thiocarbamoyloxygruppe zur N,N-Dialkyl-carbamoylthiogruppe umlagert und anschliessend hydrolysiert. Die Umlagerung wird zweckmässig durch mehrstündiges Erhitzen der Substanzen auf Temperaturen von 250-300'C vorgenommen [vgl. auch M. S. Newman und H. A. Karnes, J. Org. Chem. 31, 3980-3984(1966)].
Zur Darstellung des 6,7,8 ,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2- ols und des 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-ols setzt man beispielsweise 2-Chlor- bzw. 2-Brom-cyclohexanon mit einem Alkalisalz des 4-Methoxy- bzw. 3-Methoxy-thiophenols zum 2-(4-Methoxy-phenylthio)-cyclohexanon bzw. 2-(3 Methoxy-phenylthio)-cyclohexanon um und führt diese Verbindungen durch anschliessenden Ringschluss mit Phosphorsäure und Ätherspaltung mit Pyridinhydrochlorid in das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2- bzw. -3-ol über.
Aus diesen Verbindungen können schliesslich das 6,7,8 ,9-Tetrahydro-dibenzo-thiophen-2-thiol und das 6,7 ,8,9-Tetrahydro-dibenzo-thiophen-3 -thiol wieder durch Umsetzung mit N,N-Dialkyl-thiocarbaminsäurechlorid, Umlagerung der in 2- bzw. 3-Stellung vorliegenden N,N-Dialkyl-thiocarbamoyloxygruppe in die N,N-Dialkylcarbamoylthiogruppe und anschliessende Hydrolyse erhalten werden. [Vgl. M. S. Newman und H. S. Karnes, J. org. Chem.
31, 3980-3984, (1966)].
Die von der allgemeinen Formel II mitumfassten, als Ausgangsstoffe benötigten Phenole und Thiophenole der allgemeinen Formel IIa und IIb
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in welchen X und Y die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, sowie das 6,7,8,9-Tetrahydrodibenzofuran-2-thiol sind bisher nicht bekannt geworden.
Als Alkali- und Erdalkalimetallsalze von unter die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäuren kommen beispielsweise deren Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium- und Calciumsalze in Frage. Die Herstellung dieser Salze erfolgt beispielsweise durch Zusammengeben von Säure und Base in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Äthanol oder Aceton-Wasser. Entstandene, relativ schwer lösliche Salze können durch Abfiltrieren isoliert werden, leichtlösliche durch Eindampfen des Lösungsmittels. Ferner lassen sich Salze, die im verwendeten Lösungsmittel relativ schwer löslich sind, auch durch doppelte Umsetzung eines andern Salzes der Säure mit der Base oder einem geeigneten Salz derselben herstellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und die Alkaliund Erdalkalimetallsalze der unter dieser Formel fallenden freien Carbonsäuren können, wie weiter vorne erwähnt, peroral oder parenteral verabreicht werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 0,5-10 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien und Kapseln, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10250 mg, z. B. 50 oder 100 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes einer von der allgemeinen Formel I umfassten freien Carbonsäure.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und von Salzen derselben näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Der Ausdruck mMol bedeutet Millimol = 0,001 Mol. Bei der Benennung der hergestellten Verbindungen werden Alkylreste, die von der normalen, unverzweigten Kette abweichen, durch Bezeichnungen wie sek.-, tertiär- oder iso-Alkyl gekennzeichnet. Fehlen diese Bezeichnungen, so ist stets der normale, unverzweigte Rest gemeint.
Beispiel 1
7,52 g (4,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ol und 14,2 g (8,0 mMol) 1,1, 1-Trichlor-2-methyl-2-propanol (Acetonchloroform) werden in 130 ml destilliertem Aceton gelöst, die Lösung auf 00 gekühlt und mit 4,27 g pulverisiertem Natriumhydroxid (ein Drittel von insgesamt 12,8 g = 320 mMol) versetzt. Man lässt die Temperatur unter Rühren innerhalb 2 Stunden auf 250 ansteigen. Nach erneutem Kühlen auf 0' fügt man die zweite Portion von 4,27 g Natriumhydroxid zu und bei gleicher Arbeitsweise nach 2 Stunden die letzte Portion. Wiederum lässt man die Temperatur innerhalb 2 Stunden auf 25 > ansteigen. Man rührt das Gemisch noch 5 Stunden bei dieser Temperatur und dampft es dann im Rotationsverdampfer ein.
Der Rückstand wird in Wasser gelöst, die dunkle Lösung mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird ihrerseits mit 2-n. Natriumbicarbonatlösung extrahiert und der alkalische Extrakt angesäuert. Die ausgefallene, rohe 2-(6,7 ,8 ,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yfoxy)- 2-methyl-propionsäure wird zweimal mit Petroläther verrieben und abfiltriert. Die so gereinigte Säure wird in 100 ml Methanol gelöst, die Lösung mit Aktivkohle entfärbt und dann mit 90 ml Wasser versetzt.
Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und nochmals aus Methanol-Wasser umkristallisiert. Smp. der reinen Säure 136,5-138'.
Analog erhält man unter Verwendung derselben Mengen 1,1,1-Trichlor-2-methyl-2 -propanol, Natriumhydroxid und Aceton aus 7,52 g (4,0 mMol) 6,7,8 ,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3 -ol die 2-(6 ,7 ,8 ,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy)- 2-methyl-propionsäure vom Smp. 78-80' (aus Hexan); aus 8,16 g (4,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol die 2-(6,7 ,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio)- 2-methyl-propionsäure vom Smp. 146-1470 (aus Äther-Hexan);
aus 8,16 g (4,0 mMol)
6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-thiol die 2-(6,7 ,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3 -ylthio)-2-methyl-pro- pionsäure; aus 8,16 g (4,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy)-
2-methyl-propionsäure vom Smp. 121-1220 (aus Methylenchlorid-Hexan); aus 8,16 g (4,0 mMol)
6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-ol die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-yloxy)-
2-methyl-propionsäure;
aus 8,80 g (4,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-thiol die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ylthio)-
2-methyl-propionsäure aus 8,80 g (4,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-thiol die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-ylthio)-
2 -methyl-propionsäure.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6,7,8,9-Tetrahydro dibenzofuran-2-ol kann folgendermassen hergestellt werden: a) In einem Dreihalsrundkolben mit Thermometer, Rührer und Rückflusskühler werden 36,7 g (0,25 Mol) des Natrium salzes des Hydrochinon-monomethyläthers portionsweise in eine Lösung von 46,6 g (0,264 Mol) 2-Brom-cyclohexanon in
130 ml absolutem Toluol eingetragen, wobei die Temperatur von 250 auf 50O steigt. Der so erhaltene gelbe Brei wird nun 2
Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei sich das Natriumsalz des Hydrochinon-monomethyläthers allmählich löst und gleichzeitig Natriumbromid ausfällt. Nach dem Abkühlen nimmt man in 700 ml Äther auf und wäscht die ätherische
Lösung viermal mit insgesamt 200 ml 15%iger Kalilauge und
Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im
Vakuum ein.
Man erhält so das 2-(4-Methoxy-phenoxy).
cyclohexanon als gelbes Ö1. Nach zweimaligem Umkristallisie ren aus Äther-Hexan erhält man das reine 2-(4-Methoxy phenoxy)-cyclohexanon in Form blassgelber Nadeln vom Smp.
77-79'.
b) In einem Rundkolben mit Rührer werden 4,0 g (18,0 mMol) 2-(4-Methoxy-phenoxy)-cyclohexanon portionsweise in 40 ml Phosphorsäure (d = 1,71) eingetragen, wobei eine grüne Lösung entsteht, die anschliessend 2 1/2Stunden auf 105O erhitzt wird. Dabei wechselt die Farbe der Lösung von grün nach rotbraun, und es scheidet sich gleichzeitig ein fast farbloses Öl ab. Nach dem Abkühlen giesst man das Reaktionsgemisch auf Eis und extrahiert zweimal mit insgesamt 200 ml Äther. Man wäscht die ätherische Lösung mit 1-n.
Natronlauge und Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Man erhält das 2-Methoxy6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran als braunes Öl, das zweimal im Kugelrohr bei 0,005 Torr zwischen 80-100o destilliert wird.
Das so erhaltene, reine 2-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-diben- zofuran ist ein farbloses Öl, nD : 1,5783.
c) In einem Rundkolben mit Rückflusskühler und Kaliumhydroxid-Trockenrohr werden 3,0 g (14,85 mMol) 2-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran 23/4 Stunden unter Rühren mit 20,0 g Pyridinhydrochlorid auf 170O erhitzt. Dann wird das noch heisse Reaktionsgemisch auf eine Mischung von 200 g Eis und 100 ml 1-n. Salzsäure gegossen und noch 1/2 Stunde gerührt.
Das in weissen Kristallen ausfallende 6,7,8,9-Tetrahydrodibenzofuran-2-ol wird abgenutscht und solange mit kaltem Wasser gewaschen, bis das Waschwasser neutral ist. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man reines 6,7,8,9-Tetrahy- dro-dibenzofuran-2ol als weisses Pulver, Smp. 106-107O.
Das als Ausgangsstoff verwendete 6,7,8,9-Tetrahydrodibenzofuran-3-ol kann folgendermassen hergestellt werden: d) In einem Dreihalsrundkolben mit Thermometer, Rührer und Rückflusskühler werden 300,0 g (2,05 Mol) des Natriumsalzes des Resorcin-monomethyläthers portionsweise in eine
Lösung von 382,0 g (2,16 Mol) 2-Brom-cyclohexanon in 825 ml absolutem Toluol eingetragen, wobei die Temperatur von 25o auf 600 steigt. Der so erhaltene gelbe Brei wird nun 2
Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei sich das Natriumsalz des Resorcinmonomethyläthers allmählich löst und gleichzeitig Natriumbromid ausfällt. Nach dem Abkühlen verteilt man das
Reaktionsgemisch zwischen Äther und Wasser, trennt die Ätherphase ab und wäscht diese viermal mit insgesamt 2,0 1
15 %iger Kalilauge und Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum ein.
Man erhält so das rohe 2-(3-Methoxy-phenoxy)-cyclohexanon als gelbes Öl. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äther-Hexan erhält man das reine 2-(3-Methoxy-phenoxy)-cyclohexanon in Form blasgelber Kristalle vom Smp. 72,573o. Die nicht kristallisierenden Mutterlaugen können ebenfalls nach e) weiterverarbeitet werden.
e) In einem Rundkolben mit Rührer werden 134,0 g (0,61 Mol) 2-(3-Methoxy-phenoxy)-cyclohexanon portionsweise in 1340 ml Phosphorsäure (d = 1,71) eingetragen, wobei eine grüne Lösung entsteht, die anschliessend 2 Stunden auf 105 erhitzt wird. Nach dem Abkühlen giesst man das Reaktionsgemisch auf Eis und extrahiert mit Äther. Man wäscht die ätherische Lösung mit 1-n. Natronlauge und Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum ein.
Man erhält ein Gemisch von 3- und 1-Methoxy-6,7,8 9-tetrahydro- dibenzofuran in Form eines braunen Öls, das bei 0,005 Torr zwischen 99-1080 destilliert wird, Auf diese Weise erhält man ein farbloses Ö1, das ausser 3-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydrodibenzofuran laut NMR-Spektrum ca. 8% 1-Methoxy-6,7,8,9tetrahydro-dibenzofuran enthält und ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wird.
f) In einem Rundkolben mit Rückflusskühler und Kaliumhydroxid-Trockenrohr werden 129,1 g (0,64 Mol) eines nach b) erhaltenen Gemisches aus 3- und 1-Methoxy-6,7,8,9-tetra- hydro-dibenzofuran 23/4 Stunden unter Rühren mit 401,1 g Pyridinhydrochlorid auf 1700 erhitzt. Dann wird das noch heisse Reaktionsgemisch auf eine Mischung von 800 g Eis und 400 ml 1-n.Salzsäure gegossen und noch '/2Stunde gerührt.
Das ausgefallene Öl wird mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung eingeengt, wobei unter Kühlung das rohe 6,7,8,9 Tetrahydro-dibenzofuran-3-ol kristallisiert. Man saugt es ab und kristallisiert es noch zweimal aus Äther-Benzin. Man erhält so reines 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ol in Form hellgelber Kristalle vom Smp. 105-1060, während das 6,7,8,9 Tetrahydro-dibenzofuran- l-ol in den Mutterlaugen verbleibt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6,7,8,9-Tetrahydrodibenzofuran-2-thiol kann wie folgt hergestellt werden: g) In einem Rundkolben mit Rückflusskühler, Rührer, Kaliumhydroxid-Trockenrohr, Thermometer und Gaseinleitungsrohr fügt man in kleinen Portionen 0,48 g (10,0 mMol) 50%ige Natriumhydriddispersion zu einer Lösung von 1,88 g (10,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ol in 10 ml Dimethylformamid unter Stickstoff. Nach '/2Stunde ist die Wasserstoffentwicklung beendet. Die entstandene dunkelbraune Suspension wird nun auf 10o abgekühlt und dann 1,65 g (13,0 mMol) Dimethylthiocarbaminsäurechlorid auf einmal zugegeben. Dabei steigt die Temperatur sofort auf 180 an.
Anschliessend wird noch eine Stunde auf 800 unter Rühren erhitzt, wobei in der nun hellbraun gefärbten Lösung Natriumchlorid ausfällt. Nach dem Abkühlen wird im Vakuum eingedampft und das zurückbleibende braune Öl zwischen Äther und Wasser verteilt. Man wäscht die Ätherphase mehrmals mil kalter verdünnter Natronlauge und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft sie ein, wobei der rohe Dimethylthiocarbaminsäure-0-(6,7,8,9- tetrahydro-dibenzofuran-2-yl)-ester als gelbbraunes Öl zurückbleibt, das durch Säulenchromatographie [Kieselgel 0,05-0,2 mm, Merck, Lösungsmittel Benzol-Essigester (9:1)] gereinigt wird. Nach Eindampfen der reinen Fraktionen werden diese zweimal aus wässrigem Methanol unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert.
Man erhält so den reinen Dimethylthiocarbaminsäure-0-(6,7,8,9- tetrahydro-dibenzofuran-2-yl)-ester vom Smp. 129-1310.
h) In einem mit Magnetrührer und Gaseinleitungsrohr versehenen Rundkolben werden 9,6 g (35 mMol) Dimethylthiocarbaminsäure-0-(6,7,8,9- tetrahydro-dibenzofuran-2-yl)-ester 31/2 Stunden bei 280-295o unter Stickstoff und Rühren erhitzt.
Das so entstandene dunkelbraune Öl kann direkt nach c) weiterverarbeitet werden. Gewünschtenfalls reinigt man es durch Säulenchromatographie [Kieselgel 0,05-0,2 mm, Merck, Lösungsmittel Benzol-Essigester (9:1)]. Die reinen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus wässrigem Methanol erhält man den reinen Dimethylthio-carbaminsäure-S-(6,7,8 9- tetrahydro-dibenzofuran-2-yl)-ester vom Smp. 73-74 .
i) In einem Rundkolben mit Rückflusskühler, Rührer, Kaliumhydroxid-Trockenrohr und Gaseinleitungsrohr wird eine Lösung von 3,0 g (11,0 mMol) Dimethylthiocarbaminsäure-S-(6,7,8,9- tetrahydro-dibenzofuran-2-yl)-ester (Rohprodukt) in 18,8 ml 10 %iger Natronlauge und 60 ml Methanol 31/2 Stunden unter Stickstoff und Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Methanol im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit 2-n.Salzsäure angesäuert und mit Ather extrahiert. Nach Waschen der ätherischen Lösung mit Wasser bis pH = 7 und Trocknen über Magnesiumsulfat wird erneut eingedampft.
Man erhält das rohe 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol als gelbes Ö1, das durch Säulenchromatographie [Kieselgel
0,05-0,2 mm, Merck, Lösungsmittel Benzol-Essigester (9:1)] gereinigt wird. Die reinen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Nach Umkristallisation aus wässrigem Athanol erhält man das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol in Form blassgelber Kristalle vom Smp. 44,5-46 .
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6,7,8 ,9-Tetrahydro- dibenzofuran-3-thiol kann wie folgt hergestellt werden: j) Analog Beispielteil g) erhält man aus 22,6 g (0,12 Mol)
6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3 -ol und 19,9 g (0,16 Mol) Dimethylthiocarbaminsäurechlorid den Dimethylthiocarbaminsäure-0-(6,7,8,9- tetrahydro-dibenzofuran-3 -yl) -ester, Smp. 158-159 (aus Essigester).
k) Analog Beispielteil h) erhält man aus 19,0 g (69,0 mMol) Dimethylthiocarbaminsäure-0-(6,7,8,9- tetrahydro-dibenzofuran-3-yl)-ester den Dimethylthiocarbaminsäure-S-(6,7,8,9tetrahydro-dibenzofuran-3-yl)-ester, Smp. 102-103 (aus Äthanol-Wasser).
1) Analog Beispielteil i) erhält man aus 11,75 g (42,0 mMol) Dimethylthiocarbaminsäure-S-(6,7,8,9 tetrahydro-dibenzofuran-3-yl)-ester das 6,7,8,9-Tetrahydrodibenzofuran-3-thiol, Smp. 73-74 (aus Methanol-Wasser).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6,7,8,9-Tetrahydrodibenzothiophen-2-ol kann wie folgt hergestellt werden: m) 12 g (50,78 mMol) 2-(p-Methoxy-phenylthio)-cyclohe- xanon werden unter Rühren und Einleiten von Stickstoff zu 120 ml konz. Phosphorsäure (d = 1,71) gegeben. Man erhitzt das Reaktionsgemisch auf 85o und rührt es bei dieser Temperatur während 14 Stunden. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird es auf Eis gegossen und mit Äther extrahiert.
Die vereinigten Ätherphasen werden mit 2-n.Natronlauge und Wasser gewaschen, über Natrium getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die Reinigung des kristallin anfallenden Rohproduktes erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel 0,05-0,2 mm, Merck, Elutionsmittel Benzol-Hexan [3:2).
Man erhält so reines 2-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydrodibenzo-thiophen, Smp. 85o (aus Hexan).
n) 3,5 g (16,03 mMol) 2-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-diben- zothiophen werden mit 28 g (0,24 Mol) geschmolzenem Pyridinhydrochlorid versetzt. Das sich unter Stickstoff befindende Reaktionsgemisch rührt man 2 Stunden bei 160-1650 und verteilt es nach dem Abkühlen zwischen 2-n.Salzsäure und Äther. Die vereinigten Ätherextrakte werden neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das kristallin anfallende Rohprodukt reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel 0,02-0,5 mm, Merck. [ Elution mit Benzol und Benzol-Essigester (9:1)]. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden eingedampft und aus Methylenchlorid-Hexan umkristallisiert.
Das erhaltene 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol schmilzt bei 113-144'.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 6,7,8,9-Tetrahydrodibenzothiophen-3-ol wird wie folgt hergestellt: o) Zu einer Lösung von 23,0 g (1,0 Mol) Natrium in 700 ml abs. Äthanol gibt man unter Rühren und Einleiten von Stickstoff 140,2 g (1,0 Mol) m-Methoxy-thiophenol. Im Verlaufe von 15 Minuten werden dann 177,0 g (1,0 Mol) 2-Bromcyclohexanon zugetropft, wobei sich das Reaktionsgemisch erwärmt. Man kocht es anschliessend noch 11/2 Stunden unter Rückfluss. Das Äthanol wird anschliessend im Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Äther verteilt. Den mit Wasser neutral gewaschenen und über Natriumsulfat getrockneten Ätherextrakt dampft man ein. Zur Reinigung wird das Rohprodukt im Hochvakuum fraktioniert (20 cm Vigreux-Kolonne).
Man erhält das 2-(m-Methoxyphenylthio)-cyclohexanon vom Kp. 146-1470/0,15 Torr, in Form eines gelb gefärbten Öls, nD: 1,5786; p) 118,5 g (0,5 Mol) 2-[m-Methoxy-phenylthio]-cyclohexanon werden unter Rühren und Einleiten von Stickstoff zu 1200 ml konzentrierter Phosphorsäure (d = 1,71) gegeben.
Man erhitzt das Reaktionsgemisch auf 105o und rührt es 5
Stunden bei dieser Temperatur. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird es auf Eis gegossen und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen werden mit 2-n.Natronlauge und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel [ Merck, 0,05-0,2 mm, Elution mit Benzol-Hexan (1:3)]. Man erhält das 3-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen vom Smp.
46-46,5o (aus Methanol).
Als Nebenprodukt wird noch 1-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen, Smp. 57-580 (aus Methanol) isoliert.
q) 54,57 g (0,25 Mol) 3-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen werden unter Rühren und Einleiten von Stickstoff zu einer Schmelze von 150 g (0,77 Mol) frisch destilliertem Pyridin-hydrochlorid gegeben. Man erhitzt das Gemisch 1,25 Stunden auf 2200 und trägt dann die Schmelze in ein Gemisch von 400 ml 2-n.-Salzsäure und 200 g Eis ein. Das nach Extraktion mit Äther-Methylenchlorid (3:1) und Waschen der organischen Phase mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum resultierende kristalline Rohprodukt wird über Kieselgel [Merck, 0,05-0,2 mm, Elution mit Benzol-Äthylacetat (9:1)] filtriert und aus Methylenchlorid Hexan umkristallisiert. Man erhält das 6,7,8,9-Tetrahydrodibenzothiophen-3-ol vom Smp. 117-1880 (aus Methanol).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6,7,8,9-Tetrahydrodibenzothiophen-2-thiol kann wie folgt hergestellt werden: r) Zu der auf ca. 5o gekühlten Lösung von 10,0 g (49,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol in 50 ml abs.
Dimethylformamid gibt man unter Rühren und Einleiten von Stickstoff portionsweise 2,35 g (49,0 mMol) 50%ige Natriumhydriddispersion. Nach '/2Stunde Rühren bei Raumtemperatur und 5 Minuten bei 800 ist die Wasserstoffentwicklung beendet.
Nun werden bei 5-10o 8,07 g (64,4 mMol) Dimethyl-thiocarbamidsäurechlorid in 10 ml abs. Dimethylformamid innerhalb ca. 2 Minuten zugetropft und das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei 800 gerührt. Nach dem Abkühlen dampft man es im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf und extrahiert ihn gründlich mit Äther und Chloroform. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel 0,050,2 mm, Merck, Elution mit Benzol-Essigester [9:1] gereinigt.
Man erhält den Dimethylthiocarbaminsäure-0-(6,7,8,9- tetrahydro-dibenzothiophen-2-yl)-ester vom Smp. 164-155'. (Methanol oder Essigester).
s) In einer Stickstoffatmosphäre werden 9,0 g (30,9 mMol) Dimethylthiocarbaminsäure-0-(6.7.8.9- tetrahydro-dibenzothiophen-2-yl)-ester bei 2500 zum Schmelzen gebracht und anschliessend 3 Minuten bei 350O erhitzt. Nach dem Abkühlen (mittels Luftstrom) reinigt man den gelb gefärbten Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel Merck [Elution mit Benzol-Essigester (19:1)]. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden zusammengefasst und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so den Dimethylthio-carbaminsäure-S-(6,7,8,9tetrahydro-dibenzothiophen-2-yl)-ester vom Smp. 98-99o (aus Methanol).
t) Unter Rühren und Einleiten von Stickstoff werden 5,1 g (17,5 mMol) Dimethylthiocarbaminsäure-S-(6 ,7 ,8 ,9- tetrahydro-dibenzothiophen-2-yl)-ester in 100 ml Methanol und 80 ml 10%der Natronlauge 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das organische Lösungsmittel wird dann im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit 1-n. Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die mit Wasser gewaschene und über Magnesiumsulfat getrocknete Ätherphase dampft man im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel, Merck, Elution mit Benzol und Benzol-Essigester (19:1). Nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Hexan erhält man das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-thiol vom Smp. 64-65'.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6,7,8,9-Tetrahydrodibenzothiophen-3-thiol kann analog zu der im Beispielteil r), s) und t) beschriebenen Reaktionsfolge hergestellt werden: u) Analog Beispielteil r) erhält man aus 16,0 g (78,3 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-ol und 12,95 g (104,9 mMol) Dimethylthiocarbaminsäurechlorid den Dimethylthiocarbaminsäure-0-(6,7,8,9- tetrahydro-dibenzothiophen-3-yl)-ester vom Smp. 139,5-140 (aus Methanol).
v) Analog Beispielteil s), jedoch bei einer Reaktionstemperatur von 260 und einer Reaktionsdauer von 5 Stunden, erhält man aus 12,10 g (41,5 mMol) Dimethylthiocarbaminsäure-0-(6,7,8,9- tetrahydro-dibenzothiophen-3 -yl) -ester den Dimethylthiocarbaminsäure-S-(6,7,8,9tetrahydro-dibenzothiophen-3-yl)-ester vom Smp. 98-99o (aus Methanol).
w) Analog Beispielteil t) erhält man aus 8,74 g (30,0 mMol) Dimethylthiocarbaminsäure-S-(6,7,8,9tetrahydro-dibenzothiophen-3-yl)-ester das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-thiol vom Smp. 36-36,5o (aus Hexan).
Beispiel 2
9,415 g (50 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ol werden in 100 ml absolutem Aceton gelöst und mit 10,0 g (250 mMol) feinkörmigem Natriumhydroxid versetzt. Unter heftigem Rühren lässt man bei 200 langsam 9,69 g (62,5 mMol) Kohlenstofftetrachlorid zutropfen. Anschliessend rührt man noch 3 Stunden bei 200 weiter und kocht die dunkelrot gefärbte Suspension 4 Stunden unter Rückfluss, Das Reaktionsgemisch wird dann am Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen verdünnter Salzsäure und Äther verteilt.
Die Ätherphase extrahiert man mit 1-n.Natriumbicarbonatlösung, säuert den basischen Extrakt mit 2-n.Salzsäure an und extrahiert die salzsaure Phase mit Äther. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit wenig Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Benzol und Benzol-Essigester = 4:1) gereinigt.
Nach dem Eindampfen der das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen und Umkristallisation aus Methylenchlorid Benzin erhält man reine 2-(6,7,8,9-Tetrahydrodibenzofuran-2-yloxy)- 2-methyl-propionsäure; Smp. 136,5-138'.
The present invention relates to a process for the preparation of new α-substituted alkanoic acids and their salts with alkali and alkaline earth metals.
Compounds of the general formula I
EMI1.1
in which R1 is an alkyl group with a maximum of 14 carbon atoms or a cycloalkyl group with 5-7 carbon atoms and X and Y are independently oxygen or sulfur, and their alkali and alkaline earth metal salts have not become known up to now.
The compounds of general formula I have valuable pharmacological properties and a high therapeutic index. When administered orally, they show, in particular, hypolipemic activity, which can be demonstrated, for example, in the lowering of the cholesterol and triglyceride level in the blood and liver when administered repeatedly to male rats using standard methods. The total cholesterol is determined according to R. Richterich and K. Lauber [cf. Klin. Wochenschrift 40, 1252-1256 (1962)] was determined directly in the serum. Furthermore, according to J. Folch et al. [see. J.
Biol. Chem. 226, 497 (1957)] serum and liver lipids extracted and triglycerides and total cholesterol with the autoanalyser according to G. Kessler and H. Lederer [cf. Automation in der Analytischen Chemie (1965), Technicon GmbH, Frankfurt / Main, pages 863-872, or W. D. Block et al., Ibid. Pages 970-971].
The new compounds are distinguished by only a slight hepatomegal effect compared to the hypolipemic effectiveness.
In the compounds of general formula I, R1 is an alkyl group with a maximum of 14 carbon atoms, for. B. the methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, 2,2-dimethyl-propyl, hexyl, isohexyl, 3,3-dimethyl-butyl, heptyl , Nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl or tetradecyl group and as a cycloalkyl group with 5-7 carbon atoms, for example, the cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl group.
According to the invention, compounds of the general formula I and their salts with alkali and alkaline earth metals are prepared by using a compound of the general formula II
EMI1.2
in which X and Y have the meaning given under the general formula I, with a methane tri or tetrasubstituted by chlorine and / or bromine and a ketone of the general formula III Ri-CO-CH3 (III) in which R the given under formula I. Has meaning, or after converting the latter two components to a compound of the general formula IV
EMI1.3
in which Rl has the meaning given under the formula I and Hal is chlorine or bromine, reacts with this in the presence of at least four times the equimolar amount of a strong base,
and the carboxylic acid of the general formula I is isolated as such or in the form of its alkali metal or alkaline earth metal salts. The reaction is preferably carried out in an excess of ketone of the general formula III as the reaction medium. The corresponding ketone is also preferably used as solvent in the reaction with the intermediate products of the general formula IV. The reaction temperature is preferably between OoC and the boiling point of the ketone used. The latter is preferably acetone, while the halogen-substituted methane derivative is preferably chloroform, the compound of formula IV is preferably 1,1,1-trichloro-2-methyl-2-propanol and the strong base is an alkali metal hydroxide such as sodium or potassium hydroxide.
Since, in the presence of these strong bases, acetone and other methyl ketones are known to react with chloroform as well as with other tri- and tetrahalomethanes, such as bromoform, carbon tetrachloride and carbon tetrabromide, to give compounds of the general formula IV, the same reaction ultimately takes place in both process variants.
The phenols or thiophenols of the general formula II to be used as starting materials according to the invention, namely 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ol, 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ol, 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol, 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-thiol, 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol , the 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-ol, the 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-2-thiol and the 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-3 - thiol can be obtained by various methods.
For example, the 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ol can be prepared in a simple manner by converting 1-morpholinocyclohexene (1) and p-benzoquinone at room temperature in methylene chloride and the initially obtained 5a, 6, 7,8,9,9a-hexahydro-5a-morpholino-dibenzofuran-2-ol splits by boiling in aqueous hydrochloric acid to 6,7,8,9-tetrahydrodibenzofuran-2-ol and morpholine hydrochloride. [See.
G. Domschke, J. Prakt. Chem. 32, 144-157 (1966)].
Another possibility for the production of 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ol, which at the same time includes the production of 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ol, is that 2 -Chlorocyclohexanone or 2-bromocyclohexanone with an alkali metal salt of hydroquinone monomethyl ether or resorcinol monomethyl ether and the initially obtained 2- (4-methoxyphenoxy) cyclohexanone or 2- (3-methoxyphenoxy) - cyclohexanone then in the presence of an acidic catalyst, such as. B.
Phosphoric acid or sulfuric acid, converted into 2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro- or 3-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran and then splitting off the methyl group. The elimination of the methyl group can, for. B. by boiling the substances in a mixture of conc. Hydrobromic acid and glacial acetic acid or by heating with pyridine hydrochloride.
The 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol and the 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-thiol can be prepared in a simple manner starting from the corresponding 2- or 3-hydroxy compounds be obtained by reacting this with an N, N-dialkyl-thiocarbamic acid chloride, and the in 2bzw. N, N-dialkyl-thiocarbamoyloxy group in position 3 is rearranged to the N, N-dialkyl-carbamoylthio group and then hydrolyzed. The rearrangement is expediently carried out by heating the substances to temperatures of 250-300 ° C. for several hours [cf. also M.S. Newman and H.A. Karnes, J. Org. Chem. 31, 3980-3984 (1966)].
To prepare 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol and 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-ol, for example, 2-chloro- or 2-bromo-cyclohexanone is added an alkali salt of 4-methoxy- or 3-methoxy-thiophenol to 2- (4-methoxy-phenylthio) -cyclohexanone or 2- (3-methoxy-phenylthio) -cyclohexanone and leads these compounds through subsequent ring closure with phosphoric acid and ether cleavage with pyridine hydrochloride into 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2- or -3-ol.
Finally, the 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzo-thiophene-2-thiol and the 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzo-thiophene-3-thiol can be obtained from these compounds again by reaction with N, N- Dialkyl-thiocarbamic acid chloride, rearrangement of the N, N-dialkyl-thiocarbamoyloxy group present in the 2- or 3-position into the N, N-dialkylcarbamoylthio group and subsequent hydrolysis. [See. M. S. Newman and H. S. Karnes, J. org. Chem.
31, 3980-3984, (1966)].
The phenols and thiophenols of the general formulas IIa and IIb which are included in the general formula II and required as starting materials
EMI2.1
in which X and Y have the meaning given under the general formula I, as well as 6,7,8,9-tetrahydrodibenzofuran-2-thiol have not yet become known.
As alkali and alkaline earth metal salts of carboxylic acids falling under the general formula I, for example, their sodium, potassium, lithium, magnesium and calcium salts are suitable. These salts are prepared, for example, by combining acid and base in a suitable solvent, such as. B. methanol, ethanol or acetone-water. The relatively sparingly soluble salts formed can be isolated by filtering off, easily soluble salts by evaporating the solvent. Furthermore, salts which are relatively sparingly soluble in the solvent used can also be prepared by double reaction of another salt of the acid with the base or a suitable salt thereof.
The compounds of the general formula I and the alkali and alkaline earth metal salts of the free carboxylic acids falling under this formula can, as mentioned above, be administered orally or parenterally. The daily doses range between 0.5-10 mg / kg for warm-blooded animals. Suitable dosage unit forms, such as dragees, tablets, suppositories and capsules, preferably contain 10250 mg, e.g. B. 50 or 100 mg of a compound of the general formula I or an alkali or alkaline earth metal salt of a free carboxylic acid encompassed by the general formula I.
The following examples explain the preparation of the compounds of general formula I and salts thereof in more detail, but are not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius. The term mmol means millimole = 0.001 mol. When naming the compounds produced, alkyl radicals that deviate from the normal, unbranched chain are identified by designations such as sec-, tertiary- or iso-alkyl. If these designations are missing, the normal, unbranched remainder is always meant.
example 1
7.52 g (4.0 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ol and 14.2 g (8.0 mmol) 1,1, 1-trichloro-2-methyl-2- Propanol (acetone chloroform) is dissolved in 130 ml of distilled acetone, the solution is cooled to 00 and 4.27 g of powdered sodium hydroxide (one third of a total of 12.8 g = 320 mmol) are added. The temperature is allowed to rise to 250 within 2 hours with stirring. After cooling again to 0 ', the second portion of 4.27 g of sodium hydroxide is added and, with the same procedure, the last portion after 2 hours. Again, the temperature is allowed to rise to 25> within 2 hours. The mixture is stirred for a further 5 hours at this temperature and then evaporated in a rotary evaporator.
The residue is dissolved in water, the dark solution with conc. Hydrochloric acid acidified and extracted with ether. The ethereal solution in turn becomes with 2-n. Sodium bicarbonate solution extracted and the alkaline extract acidified. The precipitated, crude 2- (6,7, 8, 9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yfoxy) -2-methyl-propionic acid is triturated twice with petroleum ether and filtered off. The acid purified in this way is dissolved in 100 ml of methanol, the solution is decolorized with activated charcoal and then treated with 90 ml of water.
The precipitated crystals are filtered off and recrystallized again from methanol-water. M.p. of the pure acid 136.5-138 '.
Similarly, using the same amounts of 1,1,1-trichloro-2-methyl-2-propanol, sodium hydroxide and acetone from 7.52 g (4.0 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3 is obtained -ol 2- (6, 7, 8, 9-tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy) -2-methyl-propionic acid of melting point 78-80 '(from hexane); from 8.16 g (4.0 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol the 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio) -2-methyl propionic acid of m.p. 146-1470 (from ether-hexane);
from 8.16 g (4.0 mmol)
6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-thiol 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3 -ylthio) -2-methyl-propionic acid; from 8.16 g (4.0 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol the 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy) -
2-methyl-propionic acid of m.p. 121-1220 (from methylene chloride-hexane); from 8.16 g (4.0 mmol)
6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-ol the 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-yloxy) -
2-methyl-propionic acid;
from 8.80 g (4.0 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-2-thiol the 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-ylthio) -
2-methyl-propionic acid from 8.80 g (4.0 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-3-thiol the 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-ylthio ) -
2-methyl propionic acid.
The 6,7,8,9-tetrahydro dibenzofuran-2-ol used as starting material can be prepared as follows: a) 36.7 g (0.25 mol) of the sodium salt of hydroquinone are placed in a three-necked round-bottomed flask equipped with a thermometer, stirrer and reflux condenser monomethyl ether in portions into a solution of 46.6 g (0.264 mol) of 2-bromo-cyclohexanone in
130 ml of absolute toluene entered, the temperature rising from 250 to 50O. The yellow pulp thus obtained is now 2
Heated under reflux for hours, the sodium salt of hydroquinone monomethyl ether gradually dissolving and at the same time sodium bromide precipitating. After cooling, take up in 700 ml of ether and wash the essential
Solution four times with a total of 200 ml of 15% potassium hydroxide solution and
Water, dries over magnesium sulphate and evaporates in the
Vacuum a.
This gives 2- (4-methoxyphenoxy).
cyclohexanone as yellow oil 1. After recrystallizing twice from ether-hexane, pure 2- (4-methoxy phenoxy) cyclohexanone is obtained in the form of pale yellow needles of melting point.
77-79 '.
b) 4.0 g (18.0 mmol) of 2- (4-methoxyphenoxy) -cyclohexanone are added in portions to 40 ml of phosphoric acid (d = 1.71) in a round-bottom flask with a stirrer, a green solution being formed which is then heated to 1050 for 2 1/2 hours. The color of the solution changes from green to red-brown, and an almost colorless oil is deposited at the same time. After cooling, the reaction mixture is poured onto ice and extracted twice with a total of 200 ml of ether. The essential solution is washed with 1-n.
Caustic soda and water, dry them over magnesium sulfate and evaporate them in a vacuum. The 2-methoxy6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran is obtained as a brown oil, which is distilled twice in a bulb tube at 0.005 torr between 80-100 °.
The pure 2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran thus obtained is a colorless oil, nD: 1.5783.
c) In a round bottom flask with reflux condenser and potassium hydroxide drying tube, 3.0 g (14.85 mmol) of 2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran are added to 20.0 g of pyridine hydrochloride for 23/4 hours while stirring 170O heated. Then the still hot reaction mixture is poured onto a mixture of 200 g of ice and 100 ml of 1-n. Poured hydrochloric acid and stirred for another 1/2 hour.
The 6,7,8,9-tetrahydrodibenzofuran-2-ol which precipitates in white crystals is filtered off with suction and washed with cold water until the wash water is neutral. After drying in a high vacuum, pure 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2ol is obtained as a white powder, melting point 106-1070.
The 6,7,8,9-tetrahydrodibenzofuran-3-ol used as starting material can be prepared as follows: d) 300.0 g (2.05 mol) of the sodium salt of resorcinol monomethyl ether are placed in a three-necked round-bottomed flask equipped with a thermometer, stirrer and reflux condenser in portions into a
Introduced a solution of 382.0 g (2.16 mol) of 2-bromo-cyclohexanone in 825 ml of absolute toluene, the temperature rising from 250 to 600. The yellow pulp thus obtained is now 2
Heated under reflux for hours, the sodium salt of resorcinol monomethyl ether gradually dissolving and sodium bromide precipitating at the same time. After cooling down, spread it out
Reaction mixture between ether and water, separates the ether phase and washes it four times with a total of 2.0 l
15% potassium hydroxide solution and water, dry them over magnesium sulfate and evaporate them in a vacuum.
The crude 2- (3-methoxyphenoxy) cyclohexanone is obtained as a yellow oil. After recrystallizing twice from ether-hexane, pure 2- (3-methoxyphenoxy) -cyclohexanone is obtained in the form of pale yellow crystals with a melting point of 72.573o. The mother liquors that do not crystallize can also be further processed according to e).
e) 134.0 g (0.61 mol) of 2- (3-methoxyphenoxy) -cyclohexanone are introduced in portions into 1340 ml of phosphoric acid (d = 1.71) in a round-bottom flask with a stirrer, a green solution being formed which is then heated to 105 for 2 hours. After cooling, the reaction mixture is poured onto ice and extracted with ether. The essential solution is washed with 1-n. Caustic soda and water, dry them over magnesium sulfate and evaporate them in a vacuum.
A mixture of 3- and 1-methoxy-6,7,8 9-tetrahydrodibenzofuran is obtained in the form of a brown oil, which is distilled at 0.005 torr between 99-1080. In this way, a colorless oil is obtained which, apart from According to the NMR spectrum, 3-methoxy-6,7,8,9-tetrahydrodibenzofuran contains approx. 8% 1-methoxy-6,7,8,9-tetrahydrodibenzofuran and is processed further without further purification.
f) In a round bottom flask with reflux condenser and potassium hydroxide drying tube, 129.1 g (0.64 mol) of a mixture of 3- and 1-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran 23 obtained according to b) / 4 hours with stirring with 401.1 g of pyridine hydrochloride heated to 1700. Then the still hot reaction mixture is poured onto a mixture of 800 g of ice and 400 ml of 1N hydrochloric acid and stirred for a further 1/2 hour.
The precipitated oil is extracted with ether and the ethereal solution is concentrated, the crude 6,7,8,9 tetrahydro-dibenzofuran-3-ol crystallizing with cooling. It is sucked off and crystallized twice more from ether-gasoline. Pure 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ol is thus obtained in the form of pale yellow crystals with a melting point of 105-1060, while the 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-1-ol remains in the mother liquor .
The 6,7,8,9-tetrahydrodibenzofuran-2-thiol used as the starting material can be prepared as follows: g) In a round bottom flask equipped with a reflux condenser, stirrer, potassium hydroxide drying tube, thermometer and gas inlet tube, 0.48 g ( 10.0 mmol) 50% sodium hydride dispersion to a solution of 1.88 g (10.0 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ol in 10 ml dimethylformamide under nitrogen. The evolution of hydrogen has ended after 1/2 hour. The resulting dark brown suspension is then cooled to 10 ° and then 1.65 g (13.0 mmol) of dimethylthiocarbamic acid chloride are added all at once. The temperature rises to 180 immediately.
The mixture is then heated to 800 for a further hour while stirring, and sodium chloride precipitates in the solution, which is now light brown in color. After cooling, it is evaporated in a vacuum and the remaining brown oil is distributed between ether and water. The ether phase is washed several times with cold, dilute sodium hydroxide solution and water, dried over magnesium sulfate and evaporated, the crude 0- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yl) ester remaining as a yellow-brown oil which is purified by column chromatography [silica gel 0.05-0.2 mm, Merck, solvent benzene-ethyl acetate (9: 1)]. After evaporating the pure fractions, these are recrystallized twice from aqueous methanol with the addition of activated charcoal.
The pure dimethylthiocarbamic acid 0- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yl) ester of melting point 129-1310 is obtained in this way.
h) 9.6 g (35 mmol) of dimethylthiocarbamic acid 0- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yl) ester are placed in a round bottom flask equipped with a magnetic stirrer and gas inlet tube for 31/2 hours at 280-295 ° heated under nitrogen with stirring.
The resulting dark brown oil can be processed further directly after c). If desired, it is purified by column chromatography [silica gel 0.05-0.2 mm, Merck, solvent benzene-ethyl acetate (9: 1)]. The pure fractions are combined and evaporated. After recrystallizing twice from aqueous methanol, the pure dimethylthio-carbamic acid S- (6,7,8 9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yl) ester of melting point 73-74 is obtained.
i) A solution of 3.0 g (11.0 mmol) of dimethylthiocarbamic acid S- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yl) is placed in a round bottom flask equipped with a reflux condenser, stirrer, potassium hydroxide drying tube and gas inlet tube ester (crude product) in 18.8 ml of 10% sodium hydroxide solution and 60 ml of methanol boiled for 31/2 hours under nitrogen and reflux. After cooling, the methanol is evaporated off in vacuo, the residue is acidified with 2N hydrochloric acid and extracted with ether. After washing the ethereal solution with water to pH = 7 and drying over magnesium sulfate, it is evaporated again.
The crude 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol is obtained as a yellow oil, which by column chromatography [silica gel
0.05-0.2 mm, Merck, solvent benzene-ethyl acetate (9: 1)]. The pure fractions are combined and evaporated. After recrystallization from aqueous ethanol, 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol is obtained in the form of pale yellow crystals with a melting point of 44.5-46.
The 6,7,8,9-tetrahydrodibenzofuran-3-thiol used as starting material can be prepared as follows: j) Analogously to example part g) is obtained from 22.6 g (0.12 mol)
6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3 -ol and 19.9 g (0.16 mol) of dimethylthiocarbamic acid chloride denim dimethylthiocarbamic acid-0- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-yl) - ester, m.p. 158-159 (from ethyl acetate).
k) Analogously to example part h), from 19.0 g (69.0 mmol) of dimethylthiocarbamic acid 0- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-yl) ester, dimethylthiocarbamic acid S- (6, 7,8,9 tetrahydro-dibenzofuran-3-yl) ester, m.p. 102-103 (from ethanol-water).
1) Analogously to example part i), from 11.75 g (42.0 mmol) of dimethylthiocarbamic acid S- (6,7,8,9 tetrahydro-dibenzofuran-3-yl) ester the 6,7,8,9- Tetrahydrodibenzofuran-3-thiol, m.p. 73-74 (from methanol-water).
The 6,7,8,9-tetrahydrodibenzothiophen-2-ol used as starting material can be prepared as follows: m) 12 g (50.78 mmol) of 2- (p-methoxyphenylthio) -cyclohexanone are added with stirring and Introducing nitrogen to 120 ml of conc. Phosphoric acid (d = 1.71) given. The reaction mixture is heated to 85o and stirred at this temperature for 14 hours. After cooling to room temperature, it is poured onto ice and extracted with ether.
The combined ether phases are washed with 2N sodium hydroxide solution and water, dried over sodium and evaporated in vacuo. The crystalline crude product is purified by column chromatography on silica gel 0.05-0.2 mm, Merck, eluent benzene-hexane [3: 2).
Pure 2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydrodibenzo-thiophene, mp 85o (from hexane) is obtained in this way.
n) 3.5 g (16.03 mmol) of 2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene are mixed with 28 g (0.24 mol) of molten pyridine hydrochloride. The reaction mixture, which is under nitrogen, is stirred for 2 hours at 160-1650 and, after cooling, it is distributed between 2N hydrochloric acid and ether. The combined ether extracts are washed neutral, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The crystalline crude product is purified by column chromatography on silica gel 0.02-0.5 mm, Merck. [Elution with benzene and benzene-ethyl acetate (9: 1)]. The fractions containing the desired product are evaporated and recrystallized from methylene chloride-hexane.
The 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol obtained melts at 113-144 '.
The 6,7,8,9-tetrahydrodibenzothiophen-3-ol used as starting material is prepared as follows: o) To a solution of 23.0 g (1.0 mol) of sodium in 700 ml of abs. 140.2 g (1.0 mol) of m-methoxy-thiophenol are added to ethanol with stirring and introduction of nitrogen. 177.0 g (1.0 mol) of 2-bromocyclohexanone are then added dropwise over the course of 15 minutes, the reaction mixture warming up. It is then refluxed for 11/2 hours. The ethanol is then evaporated off in vacuo and the residue is partitioned between water and ether. The ether extract, washed neutral with water and dried over sodium sulfate, is evaporated. For purification, the crude product is fractionated in a high vacuum (20 cm Vigreux column).
2- (m-Methoxyphenylthio) -cyclohexanone of bp 146-1470 / 0.15 Torr is obtained in the form of a yellow-colored oil, nD: 1.5786; p) 118.5 g (0.5 mol) of 2- [m-methoxyphenylthio] -cyclohexanone are added to 1200 ml of concentrated phosphoric acid (d = 1.71) with stirring and introduction of nitrogen.
The reaction mixture is heated to 105 ° and stirred for 5
Hours at this temperature. After cooling to room temperature, it is poured onto ice and extracted with ether. The combined ether phases are washed with 2N sodium hydroxide solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The crude product is purified by chromatography on silica gel [Merck, 0.05-0.2 mm, elution with benzene-hexane (1: 3)]. The 3-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene is obtained with a mp.
46-46.5o (from methanol).
1-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene, melting point 57-580 (from methanol) is also isolated as a by-product.
q) 54.57 g (0.25 mol) of 3-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene are stirred and introduced with nitrogen to a melt of 150 g (0.77 mol) of freshly distilled pyridine given hydrochloride. The mixture is heated to 2200 for 1.25 hours and then the melt is introduced into a mixture of 400 ml of 2N hydrochloric acid and 200 g of ice. The crystalline crude product resulting after extraction with ether-methylene chloride (3: 1) and washing of the organic phase with water, drying over sodium sulfate and evaporation in vacuo, is eluted over silica gel [Merck, 0.05-0.2 mm, with benzene-ethyl acetate (9: 1)] filtered and recrystallized from methylene chloride hexane. The 6,7,8,9-tetrahydrodibenzothiophen-3-ol with a melting point of 117-1880 (from methanol) is obtained.
The 6,7,8,9-tetrahydrodibenzothiophene-2-thiol used as starting material can be prepared as follows: r) To the solution of 10.0 g (49.0 mmol) 6,7,8, cooled to approx. 9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol in 50 ml of abs.
Dimethylformamide is added in portions with stirring and introduction of nitrogen 2.35 g (49.0 mmol) of 50% sodium hydride dispersion. After stirring for 1/2 hour at room temperature and 5 minutes at 800, the evolution of hydrogen has ended.
Now at 5-10o 8.07 g (64.4 mmol) of dimethyl-thiocarbamic acid chloride in 10 ml of abs. Dimethylformamide was added dropwise over the course of about 2 minutes and the reaction mixture was stirred at 800 for a further 2 hours. After cooling, it is evaporated in vacuo, the residue is taken up in water and extracted thoroughly with ether and chloroform. The combined organic phases are washed with water, dried over magnesium sulfate, evaporated and the residue is purified by column chromatography on silica gel 0.050.2 mm, Merck, elution with benzene / ethyl acetate [9: 1].
The dimethylthiocarbamic acid 0- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yl) ester of melting point 164-155 'is obtained. (Methanol or ethyl acetate).
s) 9.0 g (30.9 mmol) of dimethylthiocarbamic acid 0- (6.7.8.9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yl) ester are melted at 2500 in a nitrogen atmosphere and then heated at 350 ° for 3 minutes. After cooling (by means of a stream of air), the yellow-colored residue is purified by column chromatography on Merck silica gel [elution with benzene / ethyl acetate (19: 1)]. The fractions containing the desired product are pooled and recrystallized from methanol. The dimethylthio-carbamic acid S- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yl) ester of melting point 98-99o (from methanol) is obtained in this way.
t) 5.1 g (17.5 mmol) of dimethylthiocarbamic acid S- (6, 7, 8, 9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yl) ester in 100 ml of methanol and 80 ml of 10 are added with stirring and introduction of nitrogen % of the sodium hydroxide solution boiled under reflux for 3 hours. The organic solvent is then evaporated off in vacuo, the residue with 1-n. Hydrochloric acid acidified and extracted with ether. The ether phase, washed with water and dried over magnesium sulfate, is evaporated in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel, Merck, eluting with benzene and benzene / ethyl acetate (19: 1). After recrystallization from methylene chloride-hexane, 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-2-thiol with a melting point of 64-65 'is obtained.
The 6,7,8,9-tetrahydrodibenzothiophene-3-thiol used as starting material can be prepared analogously to the reaction sequence described in example part r), s) and t): u) Analogously to example part r), 16.0 g ( 78.3 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-ol and 12.95 g (104.9 mmol) dimethylthiocarbamic acid chloride denote dimethylthiocarbamic acid-0- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene- 3-yl) ester of m.p. 139.5-140 (from methanol).
v) Analogously to example part s), but at a reaction temperature of 260 and a reaction time of 5 hours, 12.10 g (41.5 mmol) of dimethylthiocarbamic acid-0- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene- 3 -yl) ester, the dimethylthiocarbamic acid S- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-yl) ester of melting point 98-99o (from methanol).
w) Analogously to example part t), the 6,7,8,9-tetrahydro is obtained from 8.74 g (30.0 mmol) of dimethylthiocarbamic acid S- (6,7,8,9 tetrahydro-dibenzothiophen-3-yl) ester -dibenzothiophene-3-thiol of m.p. 36-36.5o (from hexane).
Example 2
9.415 g (50 mmol) of 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ol are dissolved in 100 ml of absolute acetone and mixed with 10.0 g (250 mmol) of fine sodium hydroxide. With vigorous stirring, 9.69 g (62.5 mmol) of carbon tetrachloride are slowly added dropwise at 200. The mixture is then stirred for a further 3 hours at 200 and the dark red colored suspension is refluxed for 4 hours. The reaction mixture is then evaporated in vacuo and the residue is partitioned between dilute hydrochloric acid and ether.
The ether phase is extracted with 1N sodium bicarbonate solution, the basic extract is acidified with 2N hydrochloric acid and the hydrochloric acid phase is extracted with ether. The combined ether extracts are washed with a little water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is purified by chromatography on silica gel (eluent: benzene and benzene / ethyl acetate = 4: 1).
After evaporation of the fractions containing the desired product and recrystallization from methylene chloride gasoline, pure 2- (6,7,8,9-tetrahydrodibenzofuran-2-yloxy) -2-methyl-propionic acid is obtained; M.p. 136.5-138 '.