Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung neuer s-substituierter Alkansäuren und deren Salze mit Alkali- und Erdalkalimetallen.
Verbindungen der allgemeinen Formel I
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in welcher Reine Alkylgruppe mit höchstens 12 Kohlenstoffato men oder eine Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoff atomen, R2 Wasserstoff oder die IMethylgruppe und X und Y unabhängig voneinander Sauerstoff oder Schwe fel bedeuten, sowie ihre Alkali- und Erdalkalimetall salze, sind bis jetzt nicht bekannt geworden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie z.B.
die 2X6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-octansäure, die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-dodecan- säure, die 26,7,8 ,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy) -octansäure, die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy)-dodecansäure, die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio)-octansäure, die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3 -ylthio)-dodecansäure, die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio) -octansäure, die 2t(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-yloxy)-octan- säure, die 2+6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3 -ylthio) -octan- säure und die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ylthio)-octan- säure,
besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie zeigen bei perora ler Verabreichung insbesondere hypolipämische Wirksamkeit, die sich z.B. an der'Senkung des Cholesterinund Triglyceridspiegels in Blut und Leber bei mehrmaliger Verabreichung in Dosen von 2mal 10 mg/kg pro die an männlichen 'Ratten nach Standardmethoden nachweisen lässt. Das Gesamtcholesterin wird nach R. Richterich und K. Lauber [vgl. Klin. Wochenschrift 40, 12521256 (l962) direkt im Serum bestimmt. Ferner werden nach J. Folch et al. [vgl. J.
Biol. Chem. 226, 497 (1957)] Serum- sowie Leberlipide extrahiert und Triglyceride und Gesamtcholesterin mit dem Autoanalyser nach G.
Kessler und H. Lederer [vgl. IAutomation in der Analytischen Chemie (1965), Technicon GmbH, Frankfurt/ Main, Seite 863-872, bzw. W.D. Block et al., ibid. Seite 970-971] bestimmt.
Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch eine im Vergleich zur hypolipämischen Wirksamkeit nur geringe hepatomegale Wirkung aus.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist Rl als Alkylgruppe mit höchstens 14 Kohlenstoffatomen z.B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2.2-Dimethyl-propyl-, Hexyl-, Isohexyl-, 3,3-Dimethyl-butyl-, Heptyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl- oder Tetradecylgruppe und als Cycloalkylgruppe mit 5-7 IKohlenstoffatomen z.B. die Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe.
a-substituierte Alkansäuren der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit Alkali- und Erdalkalimetallen werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Bis-alkalimetall- oder Bis-halogenmagnesium-verbindung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel II
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in welcher X, Y und R2 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, mit der im wesentlichen äquimolaren Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel IItI, R1-A (III) in welcher R1 die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat und A Halogen, eine Alkylsulfonyloxy- oder eine Arylsulfonyloxygruppe bedeutet, behandelt und die Carbonsäure der allgemeinen Formel I als solche oder in Form ihrer Alkali- oder Erdalkalimetallsalze isoliert.
Als Bis-alkalimetallverbindungen kommen insbesondere die Bis-lithiumverbindungen. ferner auch Bis-natriumverbindungen in Betracht. Beispielsweise bildet man zunächst bei ca. 100 bis 0 aus Diisopropylamin und Butyllithium in TetrahydrofuranWHexan-Gemisch das Lithium-diisopropylamid, fügt anschliessend die Carbonsäure der allgemeinen Formel II, hierauf eine mindestens äquimolare Menge Hexamethylphosphorsäuretriamid u.
schliesslich die Verbindung der allgemeinen Formel III zu und führt die Reaktion anschliessend bei Raumtemperatur zu Ende. Der Zusatz von Hexamethylphosphorsäuretriamid kann gegebenenfalls unterbleiben, insbesondere bei Verwendung von Ausgangsstoffen mit einer Methylgruppe als R2.
Nach einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens bildet man aus Natriumamid-Suspensionen in flüssigem Ammoniak, die ihrerseits in situ aus ammoniakalischen Natriumlösungen durch Zufügen katalytischer Mengen EisenfIII)-nitrat und Rühren bis zum Verschwinden der blauen Farbe der Metallösung erhalten wurden, und Carbonsäuren der allgemeinen Formel II die Bis-natriumverbindungen der letzteren und setzt diese mit Verbindungen der allgemeinen 1Formel IISI die man gelöst in Äther oder Tetrahydrofuran zufügt, um.
Bis-halogenmagnesiumverbindungen von Carbonsäuren der allgemeinen Formel II erhält man beispielsweise durch umsetzung dieser Säuren mit der doppeltmolaren Menge Isopropyl-magnesiumbromid oder Isopropylmagnesiumchlorid in ätherischer'Lösung bei Raumtemperatur und einer Reaktionsdauer von ca. 4-15 Stunden.
Anschliessend erfolgt dieUmsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III vorzugsweise ebenfalls in Äther oder einem anderen ätherartigen Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur bis Siedetemperatur des 'Reaktionsmediums.
Die als Ausgangsstoffe benötigten Carbonsäuren der allgemeinen Formel II, in denen R2 eine Methylgruppe ist, sintd neue Stoffe und nach den folgenden Verfahren herstellbar.
Die neuen Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II werden z.B. in der Weise hergestellt, dass man ein Alkalimetallsalz eines Phenols bzw. Thiophenols der all gemeinen zFormel DV
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in welcher X und Y die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
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in welcher R2 die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat, R5 eine Hydroxylgruppe, in der das Wasserstoffatom durch ein Alkalimetallatom ersetzt sein kann, oder eine niedere Alkoxygruppe u.
A Halogen, eine Alkylsulfonyloxy- oder eine Arylsulfonyloxygruppe bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls einen erhaltenen niederen Alkylester einer Carbonsäure der allgemeinen Formel m zu einer Carbonsäure der allgemeinen Formel II hydrolysiert. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungs- oder Verdünnungsmittel vorgenommen. Solche Lösungs- oder Verdünnungsmittel sind zum Beispiel niedere Alkanole, wie Äthanol, oder hydroxylgruppenfreie Lösungsmittel, wie N,N-Dimethyl -formamid, NçN-lDimethyl-acetamid oder N,N,N',N < ',N",- N" -Hexamethyl-phosphorsäuretriamid .
Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen 50 und 1500, vorzugsweise beim Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels. Die unter Normalbedingungen erreichbare Siedetemperatur des Lösungsmittels kann gewünschtenfalls durch Arbeiten im geschlossenen Gefäss erhöht werden. Die'Bildung der als Ausgangsmaterial verwendeten Alkalisalze von Phenolen bzw. Thiophenolen der allgemeinen Formel 1EV sowie der Alkalisalze der von der allgemeinen (Formel V umfassten Carbonsäure erfolgt vorzugsweise in situ, beispielsweise mit Hilfe eines Alkalimetallalkoholats, -hydroxids oder -hydrids, je nachdem ob ein wasserfreies Alkanol, oder ein hydroxylgruppen- freies'Lösungsmittel als Reaktionsmedium verwendet wird. Anstelle eines Alkalimetallhydrids kann auch ein entsprechendes Amid, beispielsweise Natriumamid, eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäss als Ausgangsmaterialien zu verwendenden Phenole bzw. Thiophenole der allgemeinen Formel IV, nämlich das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofu ran-2-ol, das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ol, das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol, das 6,7,8,9-Te trahydro-dibenzofuran-3 -thiol, das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol, das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3 -ol, das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2- thiol und das 6,7,8 -Tetrahydro-dibenzothiophen-3 -thiol können nach verschiedenen Methoden erhalten werden.
Beispielsweise lässt sich das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ol in einfacher Weise darstellen, indem man 1 -Morpholino-cyclohexen-:( 1) und p-Benzochinon bei Raumtemperatur in Methylenchlorid umsetzt und das zunächst erhaltene Sa,6,7,8,9,9aqHexahydro-5a-morpholi- no-dibenzofuran-2-ol durch Kochen in wässriger Salzsäure zum 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ol und Morpholin-hydrochlorid spaltet. fVgl. 0. Domschke, J. IPrakt.
Chem. 32, 144-157 (1966)].
Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung des 6,7,8,9 -Tetrahydro-dibenzofuran-2-ols, die gleichzeitig die Her- stellung des 6,7,8 -Tetrahydro-dibenzofuran-3-ols einschliesst, besteht darin, dass man 2-Chlor-cyclohexanon bzw. 2-Bromcyclohexanon mit einem Alkalimetallsalz des Hydrochinon-monomethyläthers bzw. Resorcin-monomethyläthers umsetzt und das zunächst erhaltene 2-f4- -Methoxy-phenoxy)-cyclohexanon bzw. das 2-(3'Meth- oxy-phenoxy)-cyclohexanon anschliessend in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie z.B. Phosphorsäure oder Schwefelsäure, in das 2JMethoxy-6,7,8,9-tetrahydro- bzw.
das 3 -Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran überführt und anschliessend die Methylgruppe abspaltet. Die Abspaltung der Meffiylgruppe kann z.B durch Kochen der Substanzen in einer Mischung von konz. Bromwasserstoffsäure und Eisessig oder durch [Erhitzen mit Pyridin-hydrochlorid vorgenommen werden.
Das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol sowie das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-thiol können in einfacher Weise ausgehend von den entsprechenden 2bzw. 34Iydroxyverbindungen erhalten werden, indem man diese mit einem NJN-Dialkyl-thiocarbaminsäure- chlorid umsetzt, und die in 2- bzw. 3-Stellung vorliegende iN,N-Dialkyl-thiocarbamoyloxygruppe zur N,N-Dial- kyl-carbamoylthiogruppe umlagert und anschliessend hydrolysiert. Die Umlagerung wird zweckmässig durch mehrstündiges Erhitzen der Substanzen auf Temperaturen von 250-3000 vorgenommen pVgl. auch MS. Newman und H.A. Karnes J. Org. Chem. 31, 3980-3984, (1966)].
Zur Darstellung des 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ols und des 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen -3-ols setzt man beispielsweise 2-Chlor- bzw. 2-Brom-cyclohexanon mit einem Alkalisalz des 4-Methoxy- bzw.
3-Methoxy-thiophenols zum 2- (4-Methoxy-phenylthio)- -cyclohexanon bzw. 2-(34Methoxyphenylthio)-cyclohexa- non um und führt diese Verbindungen durch anschliessenden Ringschluss mit Phosphorsäure und Ätherspaltung mit Pyridinhydrochlorid in das {6,7,8,9-Tetrahydro- -dibenzothiophen-2- bzw. -3-ol über. Aus diesen Verbindungen können schliesslich das 6,7,8,9-Tetrahydro-di- benzothiophen-2-thiol und das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo-thiophen-3-thiol wieder durch Umsetzung mit N,N -Dialkyl-thiocarbaminsäurechlorid, Umlagerung der in 2bzw. 3-Stellung vorliegenden N,N-Dialkyl-thiocarbamoyloxygruppe in die tN,N-Dialkyl-carbamoylthiogruppe und anschliessende Hydrolyse erhalten werden. [Vgl. M.S.
Newman und H.S. Karnes, J. Org. Chem. 31, 3980-3984, (1966)}-
Die von der allgemeinen Formel W mitumfassten Phenole und Thiophenole der allgemeinen Formel IVa und (IVb,
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in welchen X und Y die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, sowie das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol sind bisher nicht bekannt geworden.
Die von der allgemeinen Formel II mitumfassten, als Ausgangsstoffe benötigten Carbonsäuren der allgemeinen Formel lqa,
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in welcher X und Y die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, sind ebenfalls neue Stoffe.
Sie werden hergestellt, indem man zum Beispiel analog zum Verfahren, das bei der Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II genannt wurde, ein Alkalimetallsalz einer Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einer ;Halogenessigsäure oder einem niederen Halogenessigsäure-alkylester umsetzt und den in letzterem Fall zunächst erhaltenen niederen Alkylester hydrolysiert.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel III ist A als Halogen vorzugsweise Brom, ferner auch Jod oder Chlor, als Alkylsulfonyloxygruppe zum Beispiel die Methansulfonyloxygruppe, und als Arylsulfonyloxygruppe zum Beispiel die p-Toluolsulfonyloxygruppe.
Die Ausgangs stoffe der allgemeinen Formel V, die von 2wHydroxyalkansäuren und -alkansäureestern abgeleitete Chloride und Bromide umfasst, können in analoger Weise wie der 2-Brom-propionsäure-äthylester lvgl.
Ann. 197, 13 (1879] dargestellt werden. Die ebenfalls von der allgemeinen Formel V umfassten Alkyl- bzw. Aryl- sulfonsäureester können ausgehend von den so dargestellten Bromiden durch Umsetzung mit entsprechenden sulfonsauren Salzen oder durch Umsetzung von 2 Hydroxy-alkansäuren oder -estern mit einem Alkyl- oder Arylsulfonsäurechlorid in Gegenwart von Alkali erhalten werden. a-TIalogencarbonsäuren können ferner durch die allgemein bekannte cc-Halogenierung von Carbonsäuren dargestellt werden. Ausgehend von diesen sind die entsprechenden niederen Alkylester in an sich bekannter Weise leicht zugänglich.
Als Alkali- und Erdalkalimetallsalze von unter die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäuren kommen beispielsweise deren Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium- und Calciumsalze in Frage. Die Herstellung dieser Salze erfolgt beispielsweise durch Zusammengeben von Säure und Base in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.'B. Methanol, Äthanol oder Aceton-Wasser.
Entstandene, relativ schwer lösliche Salze können durch Abfiltrieren isoliert werden, leichtlösliche durch Eindampfen des Lösungsmittels. Ferner lassen sich Salze, die im verwendeten 'Lösungsmittel relativ schwer löslich sind, auch durch doppelte'Umsetzung eines andern Salzes der Säure mit der Base oder einem geeigneten Salz derselben herstellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und die Alkali- und Erdalkalimetailsalze der unter diese Formel fallenden freien Carbonsäuren können, wie weiter vorne erwähnt, peroral oder parenteral verabreicht werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 0,5-10 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien und Kapseln, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10-250 mg, zum Beispiel 50 oder 100 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 oder eines Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes einer von der allgemeinen Formel I umfassten freien Carbonsäure.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und von Salzen derselben näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Der Ausdruck mMol bedeutet Millimol = 0,001 Mol. Bei der Benennung der hergestellten Verbindungen werden Alkylreste, die von der normalen, unverzweigten Kette abweichen, durch Bezeichnungen wie sek.-, tertiär- oder iso-Alkyl gekennzeichnet. Fehlen diese Bezeichnungen, so ist stets der normale, urwerzweigte Rest gemeint.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 1,1 g (11,0 mjMol) Diisopropylamin in 8 ml abs. Tetrahydrofuran fügt man unter Stickstoff und Rühren Butyllithium in Hexan (5,2 ml einer 2,1 2molaren Lösung, entsprechend 11,0 mMol) und hält die Temperatur unter 00. Zu der so erhaltenen, kalten basischen Lösung gibt man 1,23 g (5,0 mMol) 2-(6, 7,B,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-essigsäure in kleinen Portionen und rührt weiter unterhalb 00.
Nach weiteren 15 Minuten werden zu der nun gelb gefärbten Lö sung bei 50 2,03 ml (11,5 mMol) Hexamethylphosphorsäuretriamid zugetropft und anschliessend nochmals 15 Minuten gerührt, wobei die Farbe der Lösung nach braun umschlägt. Anschliessend kühlt man auf 0 ab und gibt 0,745 ml 1(5,3 mMol) nHexylbromid zu, wobei die Tem peratur auf 100 ansteigt. Man rührt noch 2 Stunden bei Raumtemperatur, säuert dann bei OO mit 2-n. Salzsäure an, setzt 50 ml Wasser zu und äthert aus. Die so erhaltene ätherische Lösung wird mit ca. 40 ml 0,5-n. Natronlauge extrahiert, der alkalische Extrakt erneut mit Salzsäure angesäuert und nochmals mit Äther ausgezogen.
Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird die ätherische Lösung im Vakuum eingedampft. IMan erhält so ein braunes Öl, welches ausser der gewünschten 2-(6,7,8,9 -TetrahydroZibenzofuran-2-yloxy)-octansäure neben anderen Verunreinigungen noch die als Ausgangsmaterial verwendete 2-(6,7,8 ,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) - -essigsäure enthält. Man reinigt das öl durch Säulenchromatographie [Neutrales Kieselgel 0,05 - 0,2 mm Merck, Lösungsmittel Benzol-Eisessig (9: 1)]. Die die gewünschte Säure enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, eingedampft und der so erhaltene feste Rückstand zweimal aus Hexan umkristallisiert. Man erhält reine 2-(6,7,8,9 Tetraydro-dibenzofuran-2-yloxy)-octansäure vom Smp.
99-1000.
Analog erhält man aufs'123 g (5,0 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy)-essigsäure und 0,745 ml (5,3 mMol) Hexylbromid die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro.dibenzofuran-3-yloxy)- -octansäure vom Smp. 78-790 (aus Hexan).
aus 1,23 g < 5 m'Mol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo furan-2-yloxy)-essigsäure und 1,1 g (5 niMol) Decylbro mid die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-do- decansäure vom Smp. 65-660 (aus Pentan).
aus 1,23 g (5 mNMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran .3.yloxy).essigsäure und 1,1 g (5 mMol) Decylbromid die 2bf6,7,8,9-Tetradibenzofuran-3-yloxy)-dodecansäure vom Smp. 87-87,50 (aus Hexan) aus 1,23 g,(5 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran- -2-yloxy)-essigsäure und 0,75 g (5 MMol) Pentylbromid die 2-(6,7,8 ,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-heptan- säure vom Smp. 123-1240 (aus Methanol-Wasser).
Die verwendete 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2- -yloxy)-essigsäure wird wie folgt erhalten: a) 5u einer Lösung von 1,15 g (50,0 mMol) Natrium in 20 ml abs. Äthanol fügt man unter Stickstoff 9,40 g (50,0 rn!Mol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ol. Hierauf tropft man unter Rühren 9,2 g (55,0 mMol) 2-Bromessigsäureäthylester zu und kocht 4 Stunden unter lRück fluss. Nach dem Abkühlen dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Äther. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und das zurückbleibende Rohprodukt durch Säulenchromatographie an neutralem Kieselgel (0,05 0,2 mm Merck, Lösungsmittel Benzol) von wenig Aus gangsstoffen gereinigt.
Der erhaltene 2-(6,7 ,8,9-Tetrahy- dro-dibenzofuran-2-yloxy)-essigsäure-äthylester wird aus Äthanol kristallisiert, Smp. 75.760.
Analog erhält man aus 3,76 g (20,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -3-ol und 3,67 g (22,0 mMol) 2-Bromessigsäure-äthyl- ester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy)-es- sigsäure-äthylester vom Smp. 54-550 (aus Hexan).
b) 8,22gf30,0mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo- furan-2-yloxy)-essigsäure-äthylester werden in einer Lö sung von 3,36 g !(60,0 mMol) Kaliumhydroxid in 100 ml
Methanol und 10 ml Wasser 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen dampft man das Reak tionsgemisch ein, verteilt den Rückstand zwischen ver dünnter Salzsäure und Äther, trennt die Ätherphase ab und extrahiert die salzsaure Phase mit Äther. Die verei nigten Ätherlösungen werden mit Wasser neutralgewa schen, über Magnesinrusulfat getrocknet u. eingedampft.
Die zurückbleibende, rohe 2-1(6,7,8,9-Tetrahydro -dibenzo- furan-2.yloxy).essigsäure wird aus Äthanol umkristalli siert, Smp. 185-186 .
Analog erhält man aus 4,0 g 1(14,6 mMol) 2-l(6,7,8,9-Tetfahydro-dibenzofu- ran-3 -yloxy)-essigsäure-äthylester die 2-(6,7,8,9-Tetrahy dro-dibenzofuran-3-yloxy)-essigsäure vom Smp. 163.1650 (aus Äthanol-Wasser).
Das verwendete 6,7,8 ,9-Tetrahydro -dibenzofuran- 2- -ol kann folgendermassen hergestellt werden: c) In einem Dreihaisrundkolben mit Thermometer,
Rührer und Rückflusskühler werden 36,7 g (0,25 Mol) des Natriumsalzes des Hydrochinon-monomethyläthers portionsweise in eine Lösung von 46,6 g (0,264 'Mol) 2 -Brom-cyclohexanon in 130 ml absolutem Toluol einge tragen, wobei die Temperatur von 250 auf 500 steigt.
Der so erhaltene gelbe Brei wird nun 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei sich das Natriumsalz des Hydro chinon.monomethyläthers allmählich löst und gleichzei tig Natriumbromid ausfällt. Nach dem Abkühlen nimmt man in 700 ml Äther auf und wäscht die ätherische Lö sung viermal mit insgesamt 200 ml 15%iger Kalilauge und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Man erhält so das 2-(4-Methoxy-phenoxy)-cyclohexanon als gelbes öl. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Ather;Hexan erhält man das reine 2 -@4-Methoxy-phenoxy)-cyclohexanon in Form blassgelber Nadeln vom'Smp. 77-790.
d) In einem Rundkolben mit Rührer werden 4,0 g 18,0 mMol) 2-(4-1Methoxy-phenoxy)-cyclohexanon portionsweise in 40 ml Phosphorsäure 4d = 1,71) eingetragen, wobei eine grüne Lösung entsteht, die anschliessend 21/2 Stunden auf 1050 erhitzt wird. Dabei wechselt die Farbe der Lösung yon grün nach rotbraun, und es scheidet sich gleichzeitig ein fast farbloses öl ab. Nach dem Abkühlen giesst man das Reaktionsgemisch auf Eis und extrahiert zweimal mit insgesamt 200 ml Äther. Man wäscht die ätherische Lösung mit 1-n. Natronlauge und Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum ein.
Man erhält das 2-Methoxy-6,7,8,9 -tetrahydro-dibenzofuran als braunes 01, das zweimal im Kugelrohr bei 0,005 Torr zwischen 80.1000 destilliert wird. Das so erhaltene, reine 2-Methoxy- 6,7,8,9- tetrahy- dro-dibenzofuran ist ein farbloses öl, nI,20 : 1,5783.
e) In einem Rundkolben mit 'Rückflusskühler und Kaliumhydroxid-Trockenrohr werden 3,0 g (14,85 mMol) 2-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran 23,4 Stunden unter Rühren mit 20,0 g Pyridinhydrochlorid auf 1700 erhitzt. Dann wird das noch heisse ;Reaktionsgemisch auf eine Mischung von 200 g Eis und 100 ml l-n. Salzsäure gegossen und noch 1/2 Stunde gerührt.
Das in weissen Rristallen ausfallende 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ol wird abgenutscht und so lange mit kaltem Wasser gewaschen, bis das Waschwasser neutral ist. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man reines 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ol als weisses Pulver, Smp. 106.1070.
Das verwendete 67,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ol kann folgendermassen hergestellt werden: f) In einem Dreihalsrundkolben mit Thermometer, Rührer und 'Rückf-lusgkühler werden 300,0 g (2,05 Mol) des Natriumsalzes des Resorcin-monomethyläthers portionsweise in eine Lösung von 382,0 g (2,16 Mol) 2-Brom -cyclohexanon in 825 ml absolutem Toluol eingetragen, wobei die Temperatur von 250 auf 600 steigt. Der so erhaltene gelbe Brei wird nun 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei sich das Natriumsalz des Resorcinmonomethyl-äthers allmählich löst und gleichzeitig Natriumbromid ausfällt.
Nach dem Abkühlen verteilt man das Reaktionsgemisch zwischen Äther und Wasser, trennt die Ätherphase ab und wäscht diese viermal mit insgesamt 2,0 1 15%iger IKalilauge und Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum ein.
Man erhält so das rohe 2-(3-Methoxy-phenoxy)-cyclohexanon als gelbes Öl. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus ÄtherkHexan erhält man das reine 2-(3-Meth oxy-phenoxy)-cyclohexanon in Form blassgelber Kristalle vom Smp. 72,5-730. Die nicht kristallisierenden Mutterlaugen können ebenfalls nach g) weiterverarbeitet werden.
g) ,In einem Rundkolben mit Rührer werden 134,0 g (0,61 Mol) S(3-Methoxy-phenoxy)-cyclohexanon portionsweise in 1340 ml IPhosphorsäure (d = 1,71) eingetragen, wobei eine grüne Lösung entsteht, die anschliessend 2 Stunden auf 1050 erhitzt wird. Nach dem Abkühlen giesst man das Reaküonsgemisch auf Eis und extrahiert mit Äther. Man wäscht die ätherische Lösung mit 1-n. Natronlauge und Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Man erhält ein Gemisch von 3- und 1-Methoxy-6,7,8,9-tetrahy- dro-dibenzofuran in Form eines braunen Öls, das bei 0,005 Torr zwischen 99-108 destilliert wird.
Auf diese Weise erhält man ein farbloses Öl, das ausser 3-Methoxy -6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran laut NMR-Spektrum ca.
8% 1-Methoxy-6,7.8,9-tetrahydro-dibenzofuran enthält und ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wird.
h) In einem Rundkolben mit Rückflusskühler und Kaliumhydroxid-Trockenrohr werden 129,1 g (0,64 Mol) eines nach g) erhaltenen Gemisches aus 3- und l-Meth- oxy-6,7,8,9.tetrahydro.dibenzofuran 24 Stunden unter Rühren mit 401,1 g Pyridinhydrochlorid auf 1700 erhitzt. Dann wird das noch heisse Reaktionsgemisch auf eine Mischung von 800 g Eis und 400 ml l-n. Salzsäure gegossen und noch l/2 Stunde gerührt. Das ausgefallene öl wird mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung eingeengt, wobei unter Kühlung das rohe 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ol kristallisiert. Man saugt es ab und kristallisiert es noch zweimal aus Äther-Benzin.
Man erhält so reines 6,7,8.9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ol in Form hellgelber 'Kristalle vom Smp. 105-1060, während das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-l-ol in den Mutterlaugen verbleibt.
Beispiel 2
Analog Bespiel 1 erhält man aus 1,31 g (5.0 mMol) 2-6.7,8.PTetrahydro-dibenzofu- ran-2-ylthio)-essigsäure und 0,745 ml (5,3 mMol) Hexylbromid die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio)- -octansäure vom Smp. 92-930 (aus Hexan).
Ebenfalls analog Beispiel 1 erhält man aus 1,31 g < 5,0 mMol) 2-(6,7,8.9-Tetrahydro-dibenzofu- ran-3-ylthio)-essigsäure und 0,745 ml (5,3 mMol) Hexylbromid die 2-(6,7,8,9.Tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio)- -octansäure vom Smp. 62-630 (aus Hexan); aus 1,31 g (5,0 mMol) 2-(6.7.8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio)-essigsäure u. 1.042 g (5,3 mMol) (Decylbromid die 2X6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio)-do- decansäure vom Smp. 73,5-74,50 (aus Hexan).
Die verwendete 2(6 ,7.8,9-Tetrahydro -dibenzofuran- -2-ylthio)-essigsäure wird wie folgt erhalten: a) Zu einer Lösung von 0,46 g (20,0 mMol) Natrium in 40 ml abs. Äthanol fügt man 4,08 g (20,0 mMol) 6,7, 8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol. Zu der so erhaltenen Natriumsalzlösung fügt man eine in gleicher Weise bereitete Lösung des Natriumsalzes von 2,78 g (20,0 mMol) 2-Bromessigsäure in 80 ml abs. Äthanol und kocht das Gemisch 4'Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch genutscht und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zusammen mit dem Nutschengut in Wasser gelöst, die wässrige Lösung mit Aktivkohle entfärbt und mit konz.
Salzsäure angesäuert. Das ausgeschiedene Rohprodukt wird abgenutscht und aus Äthanol-Wasser umkristallisiert. Die erhaltene 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-ylthio)-essigsäure schmilzt bei 122-1230.
Analog erhält man aus 4.08 g (20,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -3-thiol und 2,78 Ig (20,0 mMol) 2-Bromessigsäure die 2 -(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran - 3 - ylthio) - essigsäure vom Smp. 103,5.104,50 (aus Äthanol-Wasser).
Das verwendete 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2 -thiol kann wie folgt hergestellt werden: b) In einem Rundkolben mit IRückflusskühler, Rührer, Kaliumhydroxid-Trockenrohr, Thermometer und Gaseinleitungsrohr fügt man in kleinen Portionen 0,48 g (10,0 mMol) 50%ige Natriumhydrid-dispersion zu einer Lösung von 1,88 g (10,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ol in 10 ml Dimethylformamid unter Stickstoff. Nach 1/2 Stunde ist die Wasserstoffentwicklung beendet. Die entstandene dunkelbraune Suspension wird nun auf 100 abgekühlt und dann 1,65 g (13,0 mMol) Dimethylthio-carbaminsäurechlorid auf einmal zugegeben.
Dabei steigt die Temperatur sofort auf 180 an. Anschliessend wird noch eine Stunde auf 800 unter Rühren erhitzt, wobei in der nun hellbraun gefärbten Lösung Natriumchlorid ausfällt. Nach dem Abkühlen wird im Vakuum eingedampft und das zurückbleibende braune öl zwischen Äther und Wasser verteilt. Man wäscht die Ätherphase mehrmals mit kalter verdünnter Natronlauge und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft sie ein, wobei der rohe Dimethylthiocarbaminsäure-O -(6,7,8,9-tetrahydro.dibenzofuran.2.yl).ester als gelbbraunes Öl zurückbleibt, das durch Säulenchromatographie [Kieselgel 0,05-0,2 mm, Merck, Lösungsmittel Benzol Essigester (9: 111 gereinigt wird.
Nach Eindampfen der reinen Fraktionen werden diese zweimal aus wässrigem Methanol unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert.
Man erhält so den reinen Dimethylthiocarbaminsäure-O -(6,7,8 ,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yl)-ester vom Smp.
129-1310.
c) In einem mit Magnetrührer und Gaseinleitungsrohr versehenen Rundkolben werden 9,6 g (35 mMol) Dimethylthiocarbaminsäure-046,7,8,9-tetrahydro-diben- zofuran-2-yl)-ester 31/2 Stunden bei 280-2950 unter Stickstoff und Rühren erhitzt. Das so entstandene dunkelbraune Öl kann direkt nach c) weiterverarbeitet werden.
Gewünschtenfalls reinigt man es durch Säulenchromatographie -[Kieselgel 0,05-0,2 mm, Merck, Lösungsmittel Benzol-Essigester (9:1)]. Die reinen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus wässrigem Methanol erhält man den reinen Dimethylthio.carbaminsäure-S-(6,7,8,9-tetrahydro.di- benzofuran-2-yl)-ester vom Smp. 73740 - d) In einem Rundkolben mit Rückflusskühler, Rüh- rer, ZKaliumhydroxid-Trockenrohr und EGaseinleitungs- rohr wird eine Lösung von 3,0 g (11,0 mMol) Dimethyl thiocarbaminsäure - SX6,7,8,9 - tetrahydro - dibenzofuran -2-yl)-ester (Rohprodukt) in 18,8 ml <RTI
ID=5.43> l0%iger Natronlauge und 60 ml Methanol 31/S Stunden unter Stickstoff und Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Methanol im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit 2-n. Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert.
Nach Waschen der ätherischen Lösung mit'Wasser bis pH = 7 und Trocknen über Magnesiumsulfat wird erneut eingedampft. Man erhält das rohe 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol als gelbes 01, das durch Säulen- chromatographie kieselgel 0,05-0,2 mm, Merck, Lösungsmittel Benzol-Essigester (9: gereinigt wird. Die reinen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft Nach Umkristallisation aus wässerigem Äthanol erhält man das 6,7.8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol in Form blassgelber Kristalle vom Smp. 4,5-460.
Das verwendete 6,7,8 ,9-Tetrahydro-d ibenzofuran-3- -thiol kann wie folgt hergestellt werden: e) Analog Beispiel 2 lb) erhält man aus 22,6 g (0,12 Mol) 6,7,8.9-Tetrahydro-dibenzofuran- -3-ol und 19,8 g (0,16 Mol) Dimethylthiocarbaminsäurechlorid den Dimethylthiocarbaminsäure-0-(6,7,8,9-tetra- hydro-dibenzofuran-3-yl)-ester, Smp. 158-1590 (aus Essigester).
f) Analog Beispiel 2 c) erhält man aus 19,0 g (69,0 mMol) Dimethylthiocarbaminsäure-O (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-yl)-ester den Dime thylthiocarbaminsäure-S-(6,7,8,9 - tetrahydro - dibenzofuran-3-yl)-ester, Smp. 102-1030 (aus Äthanol-Wasser).
g) Analog Beispiel 2 d) erhält man aus 11,75 g (42,0 mMol) Dimethylthiocarbaminsäure-S -(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-yl)-ester das 6,7,8,9 -Tetrahydro-dibenzofuran-3-thiol, Smp. 73-740 (aus Me thanol2Wasser) .
Beispiel 3
Zu einer auf - 100 gekühlten Lösung von 1,11 g (11,0 mMol) Diisopropylamin in 10 ml abs. Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren und Einleiten von Stickstoff 5,2 ml einer 2,12molaren Lösung von'Butyllithium in Hexan (11,0 mMol). Das ;Reaktionsgemisch wird dann portionsweise mit 1,39 g (5,0 mMol)-2-(6,7,8,9-Tetrahydro -dibenzothiophen-2-ylthio)-essigsäure versetzt, wobei man darauf achtet, dass die Temperatur nicht über 50 ansteigt. Man rührt 30 Minuten bei 00. tropft anschliessend 2D6 g (11,5 mMol) Hexamethylphophorsäuretri- amid zu und rührt weitere 30 Minuten bei -50 bis 00.
Bei -50 gibt man schliesslich 0,875 g (5,3 mMol) frisch destilliertes Hexylbromid zu und rührt noch 2 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird dann zwischen verdünnter Salzsäure und Äther verteilt. Nach Trocknen der Ätherextrakte über Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum wird das Rohprodukt durch Chromatographie an Kieselgel [Elution mit Benzol und Benzol-Eisessig (50:1)] gereinigt. Man erhält die 2-(6,7,8,9 -Tetrahydro - dibenzothiophen-2-ylthio) -octansäure vom Smp. 91-920 (ausHexan).
Analog erhält man aus 1,39 g (5,0 mMol) 2 (l6,7.8.9-Tetrahydro-dibenzothio- phen-3-ylthio)-essigsäure und 0,875 g (5,3 mMol) Hexylbromid die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3 -yl- thio)-octansäure, nD/20 : 1,5718 nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel, elution mit Benzol und Benzol Eisessig (49 1).
Die Ausgangsstoffe werden anolog Beispiel 2 a) hergestellt. So erhält man a) aus 1,76 g (8,0 mlMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-thiol und 1,112 g (8,0 mMol) Bromessigsäure die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ylthio)-essigsäure vom Smp. 132-1340 (aus Äther-Hexan); aus 1,76 g (B,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-thiol und 1,112 g (8,0 mMol) Bromessigsäure die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen - 3 - ylthio) - essigsäure.
Das verwendete 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen -2-thiol kann wie folgt hergestellt werden: b) Zu der auf ca. 50 gekühlten Lösung von 10,0 g (49,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol in 50 ml abs. Dimethylformamid gibt man unter Rühren und Einleiten von Stickstoff portionsweise 2,35 g (49,0 mMol) 50%ige Natriumhydriddispersion. Nach 1/2 Stun de Rühren bei iliaumtemperatur und 5 Minuten bei 800 ist die Wasserstoffentwicklung beendet. Nun werden bei 5-100 8,07 g (65,4 m'Mol) Dimethylthiocarbamidsäurechlorid in 10 ml abs. Dimethylformamid innerhalb ca. 2 Minuten zugetropft und das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei 800 gerührt.
Nach dem Abkühlen dampft man es im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf und extrahiert ihn gründlich mit Äther und Chloroform. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel 0,05-0,2 mm, Merck, Elution mit Benzol-Essigester [9:1]gereinigt.
Man erhält den Dimethylthiocarbaminsäure-O -(6,7,- 8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yl)-ester vom Smp. 1541550. (Methanol oder Essigester).
c) In einer Stickstoffatmosphäre werden 9,0 g (30,9 mMol) Dimethylthiocarbaminsäure-0-(6,7,8,9-tetrahydro- -dibenzothiophen-2-yl)-ester bei 2500 zum Schmelzen gebracht und anschliessend 3 Minuten bei 3500 erhitzt.
Nach dem Abkühlen (mittels'Luftstrom) reinigt man den gelb gefärbten Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel Merck elution mit Benzol-Essigester (19: 1)]. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden zusammengefasst und aus'Methanol umkristallisiert. Man erhält so den Dimethylthiocarbaminsäure -S-l(6,7.8,9 - tetrahydro-dibenzothiophen-2-yl)-ester vom Smp. 98-99 (aus Methanol).
d) Unter Rühren und Einleiten von Stickstoff werden 5,1 g (17,5 mMol) Dimethylthiocarbaminsäure-S-t(6,- 7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yl)-ester in 100 ml Methanol und 80 ml 1001,iger Natronlauge 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das organische Lösungsmittel wird dann im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit 1-n. Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die mit Wasser gewaschene und über Magnesiumsulfat getrocknete Ätherphase dampft man im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel, Merck, Elution mit Benzol und Benzol-Essigester (19: 1). Nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Hexan erhält man das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-thiol vom Smp.
64-650.
Das verwendete 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen -3-thiol kann analog zu der im Beispiel 3 b), c) und e) beschriebenen Reaktionsfolge hergestellt werden: e) Analog Beispiel 2 b) erhält man aus 16,0 g (78,3 mMol) 6,7,8,9 - Tetrahydro - dibenzothiophen-3-ol und 12,95 gel(104,9 mMol) Dimethylthiocarbaminsäurechlorid den DimethylthiocarbaminsäurezO-(6,7,8,9-tetrahydro-di- benzothiophen-3-yl)-ester vom Smp. 139,5-1400 (aus Methanol).
f) Analog Beispiel 2 c), jedoch bei einer Reaktionstemperatur von 2600 und einer Reaktionsdauer von 5 Stunden, erhält man aus 12,10 g (41,5 mMol) Dimethyl thiocarbaminsäure -0 - (6,7,8,9 - tetrahydro-dibenzothiophen-3-yl)-ester den Dimethylthiocarbaminsäure-S-(6,7,- 8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3 -yl)-ester vom Smp. 98990 (aus Methanol).
g) Analog Beispiel 2 d) erhält man aus 8,74 g (30,0 mMol) Dimethylthiocarbaminsäure-S-(6,7,8,9-tetrahydro- mdibenzothiophen-3-yl)-ester das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-thiol vom Smp. 36-36,5 (aus Hexan).
Beispiel 4
Analog Beispiel 3 erhält man aus 2,62 g (10,0 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy)-essigsäure und 1,70 g (10,3 mMol) Hexylbromid die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen- -2-yloxy)-octansäure vom Smp. 90-910 (aus Hexan); aus 2.62 g (10,0 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-yloxy)-essigsäure und 1,70 g (10,3 mMol) Hexylbromid die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen- -3-yloxy)-octansäure vom Smp. 106-1070 (aus Hexan).
Die Ausgangsstoffe werden analog Beispiel 1 a) und b) hergestellt.
a) Aus 5,10 g (25.0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol und 4,18 g 425,0 mMol) Bromessigsäure -äthylester erhält man den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy)-essigsäure-äthylester vom Smp. 1121130 (aus Äthanol), und aus 5,10 g (25,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-ol und 4,18 g (25,0 mMol) Bromessigsäure-äthylester den 26,7,8,9-Tetrahydro.dibenzothiophen.3.yloxy).
-essigsäure-äthylester.
b) Aus 4,35 g (15,0 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-di benzothiophen.2-yloxy) -essigsäure-äthylester erhält man die 2 - (6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy).es- sigsäure vom Smp. 218-2200 (aus Äthanol), und aus 4,35 g (15,0 mMol) 2 (6,7,8,9-TetrahydroFdibenzo- thiophen-3-yloxy)-essigsäure-äthylester die 2-(6,7,8,9-Te trahydro-dibenzothiophen-3-yloxy)-essigsäure.
Das verwendete 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen -2-ol kann wie folgt hergestellt werden: c) 12 g (50,78 mMol) 2-(p-Methoxy-phenylthio)cy- clohexanon werden unter Rühren und Einleiten von Stickstoff zu 120 ml konz. Phosphorsäure (d = 1,71) gegeben. Man erhitzt das Reaktionsgemisch auf 850 und rührt es bei dieser Temperatur während 14 Stunden.
Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird es auf Eis gegossen und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen werden mit 2-n. Natronlauge und Wasser gewaschen, über Natrium getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die Reinigung des kristallin anfallenden Rohproduktes erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel 0,05-0,2 mm, Merck, Elutionsmittel Benzol Hexan [3: 2].
Man erhält so reines 2-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen, Smp. 850 (aus Hexan).
d) 3,5 g (16,03 mMol) 2-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro -dibenzothiophen werden mit 28 g(0,24 Mol) geschmolzenem IPyridinhydrochlorid versetzt. Das sich unter Stickstoff befindende Reaktionsgemisch rührt man 2 Stunden bei 160-1650 und verteilt es nach dem Abkühlen zwischen 2-n. Salzsäure und Äther. Die vereinigten Ätherextrakte werden neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das kristallin anfallende Rohprodukt reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel 0,02-0,5 mm, Merck. elution mit: Benzol und Benzol-Essigester (9:1)]. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden eingedampft und aus Methylenchlorid-Hexan um'kristallisiert. Das erhaltene 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol schmilzt bei 113.1140.
Das eingesetzte 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen -3-ol wird wie folgt hergestellt: e) Zu einer Lösung von 23,0 g (1,0 Mol) Natrium in 700 ml abs. Äthanol gibt man unter Rühren und Einleiten von Stickstoff 140,2 g (1,0 Mol) m-Methoxy-thiophenol. Im Verlaufe von 15 Minuten werden dann 177,0 g (1,0 Mol) 2- > Brom-cyclohexanon zugetropft, wobei sich das Reaktionsgemisch erwärmt. Man kocht es anschliessend noch l1/2 Stunden unter Rückfluss. Das Äthanol wird anschliessend im Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Äther verteilt. Den mit Wasser neutral gewaschenen und über Natriumsulfat getrockneten Ätherextrakt dampft man ein.
Zur Reini- gung wird das Rohprodukt im Hochvakuum fraktioniert (20 cm VigreuxvKolonne). Man erhält das 2m-Methoxy- -phenylthio)-cyclohexanon vom Xp. 146-1470/0,15 Torr, in Form eines gelb gefärbten Öls, nD 1,5786; f) 118,5 g (0,5 Mol) 2-[m-Methoxy-phenylthio]-cyclo- hexanon werden unter Rühren und Einleiten von Stickstoff zu 1200 ml konzentrierter Phosphorsäure (d = 1,71) gegeben. Man erhitzt das Reaktionsgemisch auf 1050 und rührt es 5 Stunden bei dieser Temperatur. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird es auf Eis gegossen und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen werden mit 2-n.
Natronlauge und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgt durch Chromatographie an kieselgel rMerck, 0,05-0,2 mm, Elution mit Benzol-Hexan (1: 3)]. Man erhält das 3 -Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen vom Smp.
4646,50 (aus Methanol).
Als iNebenprodukt wird noch l-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen, Smp. 57-580 (aus Methanol) isoliert.
g) 54,57 g (0,25 Mol) 3-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro -dibenzothiophen werden unter Rühren und Einleiten von Stickstoff zu einer Schmelze von 150 g (0,77 Mol) frisch destilliertem Pyridin-hydrochlorid gegeben. Man erhitzt das Gemisch 1,25 Stunden auf 2200 und trägt dann die Schmelze in ein Gemisch von 400 ml 2-n. Salzsäure und 200 g Eis ein. Das nach Extraktion mit Äther Methylenchlorid (3:1) und Waschen der organischen IPhase mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum resultierende kristalline Roh- produkt wird über'Kieselgel [Merck, 0,05-0,2 mm, Elution mit 'Benzol-Äthylacetat (9:1)] filtriert und aus Methylenchlorid-Hexan umkristallisiert. Man erhält das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-ol vom Smp. 117 1180 (aus Methanol).
Beispiel 5
1,1 g (3,5 mMol) 2.(6,7,8,9.Tetrahydro.dibenzofuran.
-2-yloxy)-heptansäure werden in 20 ml abs. Äthanol gelöst. Zu der erhaltenen 'Lösung fügt man eine Lösung von 69 mg (3,0 mMol) Natrium in 5 ml abs. Äthanol, dampft zur Trockne und verreibt den weissen, festen Rückstand mit ca. 20 ml Äther. Dann wird abgenutscht und mit Äther nachgewaschen. Man erhält das reine Na triumsalz als weisses Pulver, das zwischen 290-3080 unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 6
Analog Beispiel 5 erhält man aus 3,465 g (10,0 SMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-yloxy)-octansäure das Natriumsalz der 2-(6, 7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen - 3 - yloxy)-octansäure vom Smp. 320-3220.
Beispiel 7
110 mg (2.75 mMol) Calcium werden in 10 ml Wasser unter Stickstoff zersetzt. Zu der so erhaltenen Calciumhydroxid-Suspension werden 2,05 g (6,22 mMol) 2 -(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-octansäure in 50 ml Methanol zugegeben und das Gemisch 15 Minuten unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird die so erhaltene, weisse Suspension auf ca. 20 ml eingeengt, das ausfallende, rohe Calciumsalz abgesaugt und mit wenig Äther gewaschen. Anschliessend extrahiert man es dreimal mit je 120 mi kochendem Methanol. Die Metha ndlextrakte werden vereinigt, filtriert u. auf ca. 20 ml eingeengt, wobei das Calciumsalz auskristallisiert. Man verdünnt die Methanolphase noch mit ca. 30 ml Äther, saugt dann das Kristallisat ab und wäscht es mit Äther.
Nach Trocknen im 1Hochvakuum erhält man das reine Calciumsalz der 2W(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yl- oxy)-octansäure, das zwischen 305-31 50 unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 8
Zu einer durch Zersetzen von 137 mg (3,42 mMol) Calcium in 15 ml Wasser hergestellten Suspension von Calciumhydroxid gibt man unter Rühren und Einleiten von Stickstoff eine Lösung von 2,50 g (7,2 mMol) 2-(6, 7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy)-octansäure in 80 ml Methanol. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten unter Rückfluss gekocht und im Vakuum eingeengt.
Das ausgefallene, rohe Calciumsalz wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und zweimal aus abs. Methanol umkristallisiert. Man erhält so das reine Calciumsalz der 2-(6,7,8,9 - Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy) - octansäure, das sich zwischen 290 und 3050 unter Braunfärbung zersetzt.
PATENTANS PRUCH
Verfahren zur Herstellung von a.-substituierten Alkansäuren der allgemeinen'Formel I
EMI8.1
in welcher R1 eine Alkylgruppe mit höchstens 14 Kohlenstoffato men oder eine ICycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoff- atomen Rs Wasserstoff oder die Methylgruppe, und X und Y unabhängig voneinander Sauerstoff od.
Schwe fel bedeuten, und ihren Salzen mit tAlkali- und Erdalkalimetallen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Bis-alkalimetalloder Bis-halogenmagnesium-verbindung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel 11
EMI8.2
in welcher X, Y und R2 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, mit der im wesentlichen äquimolaren Menge einer Verbindung der allgemeinen formel III R1 (III) in welcher R1 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung hat und A Halogen, eine Alkylsulfonyloxy- oder eine Arylsul fonyloxygruppe bedeutet, behandelt und die Carbon säure der allgemeinen Formel I als solche oder in
Form ihrer Alkali- oder Erdalkalimetallsalze isoliert.
UNTEiRANSPRDE
1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Bis-Iithiumverbindung einer Carbonsäure der Formel ii ausgeht.
2. Verfahren gemäss ,Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Bis*Natriumverbin- dung einer Carbonsäure der Formel II ausgeht.
3. Verfahren gemäss ,Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einer Verbindung der Formel Iii umsetzt, in der A Brom bedeutet.
4. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart von Hexamethylphosphorsäuretriamid vornimmt.
5. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-octansäure, die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro.dibenzofuran-2-yloxy)- dodecan- säure, die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy)-octansäure, die 2-(6,7, 8,9 -Tetrahydro-dibenzofuran-3 -yloxy)-dodecan- säure, die 2:
(6,7,8,9 -Tetrahydro -dibenzofuran-3 -ylthio) -octansäure, die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio)-dodecan- säure, die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio)-octansäure, die 2-(6,7,8,9-Tetrahydrodibenzothiophen-3 -yloxy)-octansäure, die 2i(16,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-ylthio)-octan- säure und die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ylthio)-octansäure herstellt.
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
The present invention relates to the production of new s-substituted alkanoic acids and their salts with alkali and alkaline earth metals.
Compounds of the general formula I
EMI1.1
In which pure alkyl group with a maximum of 12 carbon atoms or a cycloalkyl group with 5-7 carbon atoms, R2 hydrogen or the IMethyl group and X and Y independently of one another oxygen or sulfur, as well as their alkali and alkaline earth metal salts, have not yet become known .
The compounds of general formula I, such as e.g.
the 2X6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -octanoic acid, the 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -dodecanoic acid, the 26.7, 8, 9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy) octanoic acid, 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy) -dodecanoic acid, 2- (6,7,8,9- Tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio) octanoic acid, 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio) -dodecanoic acid, 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran 2-ylthio) octanoic acid, the 2t (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-yloxy) -octanoic acid, the 2 + 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-3 -ylthio) -octanoic acid and 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-ylthio) -octanoic acid,
have valuable pharmacological properties and a high therapeutic index. When administered peroral, they show, in particular, hypolipemic efficacy, which e.g. in the 'lowering of the cholesterol and triglyceride levels in the blood and liver after repeated administration in doses of 2 times 10 mg / kg per which can be demonstrated in male' rats according to standard methods. The total cholesterol is determined according to R. Richterich and K. Lauber [cf. Klin. Wochenschrift 40, 12521256 (1962) determined directly in the serum. Furthermore, according to J. Folch et al. [see. J.
Biol. Chem. 226, 497 (1957)] serum and liver lipids extracted and triglycerides and total cholesterol with the auto analyzer according to G.
Kessler and H. Lederer [cf. IAutomation in Analytischen Chemie (1965), Technicon GmbH, Frankfurt / Main, pages 863-872, or W.D. Block et al., Ibid. Pages 970-971].
The new compounds are distinguished by only a slight hepatomegal effect compared to the hypolipemic effectiveness.
In the compounds of general formula I, Rl is an alkyl group with at most 14 carbon atoms, e.g. the methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, 2,2-dimethyl-propyl, hexyl, isohexyl, 3,3-dimethyl-butyl, heptyl, nonyl, Decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl or tetradecyl group and as a cycloalkyl group with 5-7 carbon atoms, for example the cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl group.
α-Substituted alkanoic acids of the general formula I and their salts with alkali and alkaline earth metals are prepared according to the invention by adding a bis-alkanoic or bis-halogenomagnesium compound of a carboxylic acid of the general formula II
EMI1.2
in which X, Y and R2 have the meaning given under the formula I, with the essentially equimolar amount of a compound of the general formula IItI, R1-A (III) in which R1 has the meaning given under the formula I and A is halogen, means an alkylsulfonyloxy or an arylsulfonyloxy group, and the carboxylic acid of the general formula I is isolated as such or in the form of its alkali metal or alkaline earth metal salts.
The bis-lithium compounds are particularly useful as bis-alkali metal compounds. bis-sodium compounds are also possible. For example, the lithium diisopropylamide is first formed at about 100 to 0 from diisopropylamine and butyllithium in a tetrahydrofuran / hexane mixture, then the carboxylic acid of the general formula II is added, followed by an at least equimolar amount of hexamethylphosphoric triamide and the like.
finally the compound of the general formula III and then leads the reaction to the end at room temperature. The addition of hexamethylphosphoric triamide can optionally be omitted, in particular when starting materials with a methyl group as R2 are used.
According to a further embodiment of the process, sodium amide suspensions in liquid ammonia, which in turn were obtained in situ from ammoniacal sodium solutions by adding catalytic amounts of iron (III) nitrate and stirring until the blue color of the metal solution disappears, and carboxylic acids of the general formula II are formed from sodium amide suspensions the bis-sodium compounds of the latter and reacts them with compounds of the general 1-formula IISI which are added dissolved in ether or tetrahydrofuran.
Bis-halogen magnesium compounds of carboxylic acids of the general formula II are obtained, for example, by reacting these acids with twice the molar amount of isopropyl magnesium bromide or isopropyl magnesium chloride in ethereal solution at room temperature and a reaction time of about 4-15 hours.
The reaction with the compounds of the general formula III then preferably also takes place in ether or another ethereal solvent, e.g. Tetrahydrofuran, at room temperature to the boiling point of the 'reaction medium.
The carboxylic acids of the general formula II, in which R2 is a methyl group, required as starting materials, are new substances and can be prepared by the following processes.
The new starting materials of the general formula II are e.g. prepared in such a way that an alkali metal salt of a phenol or thiophenol of the general zFormula DV
EMI2.1
in which X and Y have the meaning given under the general formula I, with a compound of the general formula V.
EMI2.2
in which R2 has the meaning given under general formula I, R5 is a hydroxyl group in which the hydrogen atom can be replaced by an alkali metal atom, or a lower alkoxy group and the like.
A denotes halogen, an alkylsulfonyloxy or an arylsulfonyloxy group, and optionally hydrolyzes a resulting lower alkyl ester of a carboxylic acid of the general formula m to a carboxylic acid of the general formula II. The reaction is preferably carried out in a solvent or diluent. Such solvents or diluents are, for example, lower alkanols, such as ethanol, or solvents free of hydroxyl groups, such as N, N-dimethylformamide, NçN-l-dimethyl-acetamide or N, N, N ', N <', N ", - N" -Hexamethyl-phosphoric acid triamide.
The reaction temperatures are between 50 and 1500, preferably at the boiling point of the solvent used. The boiling point of the solvent that can be achieved under normal conditions can, if desired, be increased by working in a closed vessel. The formation of the alkali metal salts of phenols or thiophenols of the general formula 1EV used as starting material and the alkali metal salts of the carboxylic acid encompassed by the general (formula V) preferably takes place in situ, for example with the aid of an alkali metal alcoholate, hydroxide or hydride, depending on whether a Anhydrous alkanol or a solvent free of hydroxyl groups is used as the reaction medium Instead of an alkali metal hydride, a corresponding amide, for example sodium amide, can also be used.
The phenols or thiophenols of the general formula IV to be used as starting materials according to the invention, namely 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ol, 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ol , 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol, 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-thiol, 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-2 -ol, 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-3 -ol, 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-2-thiol and 6,7,8-tetrahydro-dibenzothiophene-3 - thiol can be obtained by various methods.
For example, the 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ol can be prepared in a simple manner by converting 1 -morpholino-cyclohexene :( 1) and p-benzoquinone at room temperature in methylene chloride and the Sa , 6,7,8,9,9aqHexahydro-5a-morpholino-dibenzofuran-2-ol splits by boiling in aqueous hydrochloric acid to 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ol and morpholine hydrochloride. f See 0. Domschke, J. IPrakt.
Chem. 32, 144-157 (1966)].
Another possibility for the production of 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ol, which at the same time includes the production of 6,7,8-tetrahydro-dibenzofuran-3-ol, consists in that 2 -Chlorocyclohexanone or 2-bromocyclohexanone with an alkali metal salt of hydroquinone monomethyl ether or resorcinol monomethyl ether and the initially obtained 2-f4- methoxyphenoxy) cyclohexanone or 2- (3'-methoxyphenoxy) ) -cyclohexanone then in the presence of an acidic catalyst, such as Phosphoric acid or sulfuric acid, into the 2J-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro or
the 3-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran is converted and then the methyl group is split off. The cleavage of the Meffiylgruppe can e.g. by boiling the substances in a mixture of conc. Hydrobromic acid and glacial acetic acid or by [heating with pyridine hydrochloride.
The 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol and the 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-thiol can be prepared in a simple manner starting from the corresponding 2 or. 34Iydroxyverbindungen are obtained by reacting them with an N, N-dialkyl-thiocarbamic acid chloride and rearranging the iN, N-dialkyl-thiocarbamoyloxy group present in the 2- or 3-position to form the N, N-dialkyl-carbamoylthio group and then hydrolyzing . The rearrangement is expediently carried out by heating the substances to temperatures of 250-3000 for several hours. also MS. Newman and H.A. Karnes J. Org. Chem. 31, 3980-3984, (1966)].
To prepare the 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol and the 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-ol, for example 2-chloro- or 2-bromo-cyclohexanone are added an alkali salt of 4-methoxy or
3-methoxy-thiophenol to 2- (4-methoxy-phenylthio) -cyclohexanone or 2- (34-methoxyphenylthio) -cyclohexanone and converts these compounds by subsequent ring closure with phosphoric acid and ether cleavage with pyridine hydrochloride in the {6.7, 8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2- or -3-ol via. Finally, the 6,7,8,9-tetrahydro-di-benzothiophene-2-thiol and the 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzo-thiophene-3-thiol can again be obtained from these compounds by reaction with N, N - Dialkyl thiocarbamic acid chloride, rearrangement of the 2bzw. N, N-dialkyl-thiocarbamoyloxy group present in the 3-position into the tN, N-dialkyl-carbamoylthio group and subsequent hydrolysis can be obtained. [See. M.S.
Newman and H.S. Karnes, J. Org. Chem. 31, 3980-3984, (1966)} -
The phenols and thiophenols of the general formula IVa and (IVb,
EMI2.3
EMI3.1
in which X and Y have the meaning given under the general formula I, as well as 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol have not yet become known.
The carboxylic acids of the general formula Iqa, which are included in the general formula II and required as starting materials,
EMI3.2
in which X and Y have the meaning given under formula I, are also new substances.
They are prepared by, for example, analogously to the process mentioned in the preparation of the starting materials of the general formula II, an alkali metal salt of a compound of the general formula IV with a; haloacetic acid or a lower haloacetic acid alkyl ester and in the latter case initially obtained lower alkyl ester hydrolyzed.
In the compounds of general formula III, A is preferably bromine as halogen, also iodine or chlorine, as alkylsulfonyloxy group, for example, the methanesulfonyloxy group, and as arylsulfonyloxy group, for example, p-toluenesulfonyloxy group.
The starting materials of the general formula V, which includes chlorides and bromides derived from 2w-hydroxyalkanoic acids and alkanoic acid esters, can be used in a manner analogous to that of the ethyl 2-bromopropionate.
Ann. 197, 13 (1879]. The alkyl or aryl sulfonic acid esters also encompassed by the general formula V can, starting from the bromides thus represented, by reaction with corresponding sulfonic acid salts or by reacting 2 hydroxyalkanoic acids or esters with a Alkyl or aryl sulfonic acid chloride can be obtained in the presence of alkali.A-TIalogencarboxylic acids can also be prepared by the generally known cc-halogenation of carboxylic acids, starting from which the corresponding lower alkyl esters are easily accessible in a manner known per se.
As alkali and alkaline earth metal salts of carboxylic acids falling under the general formula I, for example, their sodium, potassium, lithium, magnesium and calcium salts are suitable. These salts are produced, for example, by combining acid and base in a suitable solvent, such as e.g. Methanol, ethanol or acetone-water.
The relatively sparingly soluble salts formed can be isolated by filtering off, easily soluble salts by evaporating the solvent. Furthermore, salts which are relatively sparingly soluble in the solvent used can also be prepared by double conversion of another salt of the acid with the base or a suitable salt thereof.
The compounds of general formula I and the alkali metal and alkaline earth metal salts of the free carboxylic acids falling under this formula can, as mentioned above, be administered orally or parenterally. The daily doses range between 0.5-10 mg / kg for warm-blooded animals. Suitable dosage unit forms, such as dragees, tablets, suppositories and capsules, preferably contain 10-250 mg, for example 50 or 100 mg, of a compound of general formula 1 or an alkali or alkaline earth metal salt of a free carboxylic acid encompassed by general formula I as active ingredient.
The following examples explain the preparation of the compounds of general formula 1 and salts thereof in more detail, but are not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius. The term mmol means millimole = 0.001 mol. When naming the compounds produced, alkyl radicals that deviate from the normal, unbranched chain are identified by designations such as sec-, tertiary- or iso-alkyl. If these designations are missing, the normal, originally branched remainder is always meant.
example 1
To a solution of 1.1 g (11.0 mmol) of diisopropylamine in 8 ml of abs. Tetrahydrofuran is added under nitrogen with stirring butyllithium in hexane (5.2 ml of a 2.1 2 molar solution, corresponding to 11.0 mmol) and the temperature is kept below 00. To the cold basic solution thus obtained, 1.23 g ( 5.0 mmol) 2- (6, 7, B, 9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -acetic acid in small portions and stir further below 00.
After a further 15 minutes, 2.03 ml (11.5 mmol) of hexamethylphosphoric triamide are added dropwise to the now yellow colored solution at 50 and then stirred for another 15 minutes, the color of the solution turning brown. It is then cooled to 0 and 0.745 ml of 1 (5.3 mmol) n-hexyl bromide is added, the temperature rising to 100. The mixture is stirred for a further 2 hours at room temperature, then acidified at OO with 2-n. Hydrochloric acid, adds 50 ml of water and leaves ether. The ethereal solution thus obtained is with approx. 40 ml 0.5-n. Extracted sodium hydroxide solution, acidified the alkaline extract again with hydrochloric acid and extracted again with ether.
After drying over magnesium sulfate, the ethereal solution is evaporated in vacuo. This gives a brown oil which, in addition to the desired 2- (6,7,8,9-tetrahydrozibenzofuran-2-yloxy) -octanoic acid, and other impurities, also contains the 2- (6,7,8,9-tetrahydro -dibenzofuran-2-yloxy) - -acetic acid. The oil is purified by column chromatography [neutral silica gel 0.05-0.2 mm Merck, solvent benzene-glacial acetic acid (9: 1)]. The fractions containing the desired acid are combined and evaporated, and the solid residue thus obtained is recrystallized twice from hexane. Pure 2- (6,7,8,9 tetraydro-dibenzofuran-2-yloxy) -octanoic acid with melting point is obtained.
99-1000.
Analogously, on'123 g (5.0 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy) acetic acid and 0.745 ml (5.3 mmol) of hexyl bromide the 2- (6, 7,8,9-Tetrahydro.dibenzofuran-3-yloxy) - octanoic acid of m.p. 78-790 (from hexane).
from 1.23 g <5 mmole) 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzo furan-2-yloxy) acetic acid and 1.1 g (5 mmole) decyl bromide the 2- (6, 7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -dodecanoic acid with a melting point of 65-660 (from pentane).
from 1.23 g (5 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran .3.yloxy) .acetic acid and 1.1 g (5 mmol) of decyl bromide to form 2bf6,7,8,9-tetradibenzofuran -3-yloxy) -dodecanoic acid with a melting point of 87-87.50 (from hexane) from 1.23 g, (5 mmol) 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran- -2-yloxy) - acetic acid and 0.75 g (5 MMol) pentyl bromide 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -heptanoic acid with a melting point of 123-1240 (from methanol-water).
The 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) acetic acid used is obtained as follows: a) 5u of a solution of 1.15 g (50.0 mmol) of sodium in 20 ml of abs . Ethanol is added under nitrogen, 9.40 g (50.0 mm! Mol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ol. 9.2 g (55.0 mmol) of ethyl 2-bromoacetate are then added dropwise with stirring and the mixture is refluxed for 4 hours. After cooling, the reaction mixture is evaporated in vacuo and the residue is partitioned between water and ether. The ether phase is washed with water, dried over magnesium sulfate, evaporated and the remaining crude product is purified from a few starting materials by column chromatography on neutral silica gel (0.05 0.2 mm Merck, benzene solvent).
The ethyl 2- (6,7, 8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -acetic acid obtained is crystallized from ethanol, m.p. 75,760.
Similarly, from 3.76 g (20.0 mmol) of 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran -3-ol and 3.67 g (22.0 mmol) of 2-bromoacetic acid ethyl ester the 2- (6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy) -acetic acid ethyl ester of melting point 54-550 (from hexane).
b) 8.22 gf30.0 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -acetic acid ethyl ester are dissolved in a solution of 3.36 g (60.0 mmol) potassium hydroxide in 100 ml
Methanol and 10 ml of water were refluxed for 4 hours. After cooling, the reaction mixture is evaporated, the residue is distributed between dilute hydrochloric acid and ether, the ether phase is separated off and the hydrochloric acid phase is extracted with ether. The united ether solutions are washed neutral with water, dried over magnesium sulfate and. evaporated.
The crude 2-1 (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2.yloxy) acetic acid that remains is recrystallized from ethanol, mp 185-186.
Analogously, from 4.0 g of ethyl 1 (14.6 mmol) 2-l (6,7,8,9-Tetfahydro-dibenzofuran-3-yloxy) -acetic acid ester, the 2- (6,7,8 , 9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy) acetic acid with a melting point of 163.1650 (from ethanol-water).
The 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran- 2- -ol used can be prepared as follows: c) In a three-necked round-bottomed flask with a thermometer,
The stirrer and reflux condenser are 36.7 g (0.25 mol) of the sodium salt of hydroquinone monomethyl ether in portions in a solution of 46.6 g (0.264 mol) of 2-bromo-cyclohexanone in 130 ml of absolute toluene, the temperature being increases from 250 to 500.
The yellow paste obtained in this way is then heated under reflux for 2 hours, the sodium salt of hydroquinone monomethyl ether gradually dissolving and sodium bromide precipitating at the same time. After cooling, it is taken up in 700 ml of ether and the ethereal solution is washed four times with a total of 200 ml of 15% potassium hydroxide solution and water, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. This gives 2- (4-methoxyphenoxy) cyclohexanone as a yellow oil. After recrystallizing twice from ether; hexane, pure 2 - @ 4-methoxyphenoxy) cyclohexanone is obtained in the form of pale yellow needles from the SPP. 77-790.
d) In a round bottom flask with a stirrer, 4.0 g of 18.0 mmol) of 2- (4-1-methoxyphenoxy) -cyclohexanone are added in portions to 40 ml of phosphoric acid 4d = 1.71), a green solution being formed, which then turns 21 / 2 hours is heated to 1050. The color of the solution changes from green to red-brown, and at the same time an almost colorless oil is deposited. After cooling, the reaction mixture is poured onto ice and extracted twice with a total of 200 ml of ether. The essential solution is washed with 1-n. Caustic soda and water, dry them over magnesium sulfate and evaporate them in a vacuum.
The 2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran is obtained as brown oil, which is distilled twice in a bulb tube at 0.005 torr between 80,000. The pure 2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran obtained in this way is a colorless oil, nI, 20: 1.5783.
e) In a round bottom flask equipped with a reflux condenser and potassium hydroxide drying tube, 3.0 g (14.85 mmol) of 2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran are stirred with 20.0 g of pyridine hydrochloride for 23.4 hours heated to 1700. Then the still hot reaction mixture is poured onto a mixture of 200 g of ice and 100 ml of l-n. Poured hydrochloric acid and stirred for another 1/2 hour.
The 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ol which precipitates in white crystals is suction filtered and washed with cold water until the wash water is neutral. After drying in a high vacuum, pure 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ol is obtained as a white powder, melting point 106.1070.
The 67,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ol used can be prepared as follows: f) 300.0 g (2.05 mol) of the sodium salt of resorcinol are placed in a three-necked round-bottomed flask equipped with a thermometer, stirrer and reflux condenser. monomethyl ether added in portions to a solution of 382.0 g (2.16 mol) of 2-bromo-cyclohexanone in 825 ml of absolute toluene, the temperature rising from 250 to 600. The yellow paste thus obtained is then refluxed for 2 hours, the sodium salt of resorcinol monomethyl ether gradually dissolving and sodium bromide precipitating at the same time.
After cooling, the reaction mixture is distributed between ether and water, the ether phase is separated off and washed four times with a total of 2.0 liters of 15% potassium hydroxide solution and water, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo.
The crude 2- (3-methoxyphenoxy) cyclohexanone is obtained as a yellow oil. After recrystallizing twice from ether-hexane, pure 2- (3-methoxy-phenoxy) -cyclohexanone is obtained in the form of pale yellow crystals with a melting point of 72.5-730. The mother liquors which do not crystallize can also be further processed according to g).
g), 134.0 g (0.61 mol) of S (3-methoxyphenoxy) -cyclohexanone are introduced in portions into 1340 ml of phosphoric acid (d = 1.71) in a round-bottom flask with a stirrer, a green solution being formed which is then heated to 1050 for 2 hours. After cooling, the reaction mixture is poured onto ice and extracted with ether. The essential solution is washed with 1-n. Caustic soda and water, dry them over magnesium sulfate and evaporate them in a vacuum. A mixture of 3- and 1-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran is obtained in the form of a brown oil which is distilled at 0.005 torr between 99-108.
In this way a colorless oil is obtained which, in addition to 3-methoxy -6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran, according to the NMR spectrum, is approx.
Contains 8% 1-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran and is processed further without further purification.
h) In a round bottom flask with a reflux condenser and potassium hydroxide drying tube, 129.1 g (0.64 mol) of a mixture of 3- and 1-methoxy-6,7,8,9.tetrahydro.dibenzofuran 24 obtained according to g) Heated to 1700 hours with 401.1 g of pyridine hydrochloride with stirring. Then the still hot reaction mixture is poured onto a mixture of 800 g of ice and 400 ml of l-n. Poured hydrochloric acid and stirred for a further 1/2 hour. The precipitated oil is extracted with ether and the ethereal solution is concentrated, the crude 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ol crystallizing with cooling. It is sucked off and crystallized twice more from ether-gasoline.
Pure 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ol is obtained in this way in the form of light yellow crystals with a melting point of 105-1060, while the 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-1-ol remains in the mother liquor .
Example 2
Analogously to Example 1, 1.31 g (5.0 mmol) of 2-6.7,8.PTetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio) acetic acid and 0.745 ml (5.3 mmol) of hexyl bromide give the 2- (6.7, 8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio) - -octanoic acid of m.p. 92-930 (from hexane).
Similarly to Example 1, 1.31 g <5.0 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio) acetic acid and 0.745 ml (5.3 mmol) of hexyl bromide are obtained as the second - (6,7,8,9.Tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio) - -octanoic acid of m.p. 62-630 (from hexane); from 1.31 g (5.0 mmol) of 2- (6.7.8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio) -acetic acid u. 1,042 g (5.3 mmol) (decyl bromide, 2X6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio) -dodecanoic acid of m.p. 73.5-74.50 (from hexane).
The 2 (6, 7.8,9-tetrahydro-dibenzofuran- -2-ylthio) -acetic acid used is obtained as follows: a) To a solution of 0.46 g (20.0 mmol) of sodium in 40 ml of abs. 4.08 g (20.0 mmol) of 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol are added to ethanol. A solution of the sodium salt, prepared in the same way, of 2.78 g (20.0 mmol) of 2-bromoacetic acid in 80 ml of abs is added to the sodium salt solution thus obtained. Ethanol and the mixture refluxed for 4 hours. After cooling, the reaction mixture is suction filtered and the filtrate is evaporated in vacuo. The residue is dissolved in water together with the suction filter, the aqueous solution is decolorized with activated charcoal and treated with conc.
Acidified hydrochloric acid. The precipitated crude product is filtered off with suction and recrystallized from ethanol-water. The 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran -2-ylthio) acetic acid obtained melts at 122-1230.
Similarly, from 4.08 g (20.0 mmol) of 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-thiol and 2.78 Ig (20.0 mmol) of 2-bromoacetic acid, 2 - (6,7,8 , 9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio) -acetic acid of m.p. 103.5.104.50 (from ethanol-water).
The 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol used can be prepared as follows: b) In a round bottom flask equipped with an I reflux condenser, stirrer, potassium hydroxide drying tube, thermometer and gas inlet tube, 0.48 g ( 10.0 mmol) 50% sodium hydride dispersion to a solution of 1.88 g (10.0 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ol in 10 ml dimethylformamide under nitrogen. The evolution of hydrogen has ended after 1/2 hour. The resulting dark brown suspension is then cooled to 100 and then 1.65 g (13.0 mmol) of dimethylthio-carbamic acid chloride are added all at once.
The temperature rises to 180 immediately. The mixture is then heated to 800 for a further hour while stirring, and sodium chloride precipitates in the solution, which is now light brown in color. After cooling, it is evaporated in a vacuum and the remaining brown oil is distributed between ether and water. The ether phase is washed several times with cold, dilute sodium hydroxide solution and water, dried over magnesium sulfate and evaporated, the crude dimethylthiocarbamic acid-O- (6,7,8,9-tetrahydro.dibenzofuran.2.yl) ester remaining as a yellow-brown oil , which is purified by column chromatography [silica gel 0.05-0.2 mm, Merck, solvent benzene ethyl acetate (9: 111.
After evaporating the pure fractions, these are recrystallized twice from aqueous methanol with the addition of activated charcoal.
The pure dimethylthiocarbamic acid O - (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yl) ester of mp.
129-1310.
c) In a round bottom flask equipped with a magnetic stirrer and gas inlet tube, 9.6 g (35 mmol) of dimethylthiocarbamic acid 046,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yl) ester are placed at 280-2950 for 31/2 hours Nitrogen and stirring heated. The resulting dark brown oil can be processed further directly after c).
If desired, it is purified by column chromatography - [silica gel 0.05-0.2 mm, Merck, solvent benzene-ethyl acetate (9: 1)]. The pure fractions are combined and evaporated. After recrystallizing twice from aqueous methanol, the pure dimethylthio.carbamic acid S- (6,7,8,9-tetrahydro.dibenzofuran-2-yl) ester of melting point 73740 - d) is obtained in a round bottom flask with reflux condenser, A solution of 3.0 g (11.0 mmol) of dimethyl thiocarbamic acid - SX6,7,8,9 - tetrahydro - dibenzofuran -2-yl) ester (crude product) is added to the stirrer, potassium hydroxide drying tube and E gas inlet tube 18.8 ml <RTI
ID = 5.43> 10% strength sodium hydroxide solution and 60 ml of methanol boiled for 31 1/2 hours under nitrogen and reflux. After cooling, the methanol is evaporated off in vacuo, the residue with 2-n. Hydrochloric acid acidified and extracted with ether.
After washing the ethereal solution with water to pH = 7 and drying over magnesium sulphate, it is evaporated again. The crude 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol is obtained as yellow oil, which is purified by column chromatography silica gel 0.05-0.2 mm, Merck, solvent benzene-ethyl acetate (9:). The pure fractions are combined and evaporated. After recrystallization from aqueous ethanol, 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol is obtained in the form of pale yellow crystals with a melting point of 4.5-460.
The 6,7,8,9-tetrahydro-d ibenzofuran-3-thiol used can be prepared as follows: e) Analogously to Example 2 lb) is obtained from 22.6 g (0.12 mol) 6,7,8.9 -Tetrahydro-dibenzofuran- -3-ol and 19.8 g (0.16 mol) of dimethylthiocarbamic acid chloride the dimethylthiocarbamic acid-0- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-yl) ester, m.p. 158-1590 (from ethyl acetate).
f) Analogously to Example 2 c), from 19.0 g (69.0 mmol) of dimethylthiocarbamic acid O (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-yl) ester, dimethylthiocarbamic acid S- (6 , 7,8,9 - tetrahydro - dibenzofuran-3-yl) ester, m.p. 102-1030 (from ethanol-water).
g) Analogously to Example 2 d), from 11.75 g (42.0 mmol) of dimethylthiocarbamic acid S - (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-yl) ester the 6,7,8, 9 -Tetrahydro-dibenzofuran-3-thiol, m.p. 73-740 (from methanol / water).
Example 3
To a solution, cooled to - 100, of 1.11 g (11.0 mmol) of diisopropylamine in 10 ml of abs. Tetrahydrofuran is added dropwise with stirring and introduction of nitrogen 5.2 ml of a 2.12 molar solution of butyllithium in hexane (11.0 mmol). The reaction mixture is then added in portions with 1.39 g (5.0 mmol) -2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-ylthio) -acetic acid, taking care that the temperature does not rises above 50. The mixture is stirred at 00 for 30 minutes. 2D6 g (11.5 mmol) of hexamethylphosphoric acid triamide are then added dropwise and the mixture is stirred at -50 to 00 for a further 30 minutes.
At -50, 0.875 g (5.3 mmol) of freshly distilled hexyl bromide are finally added and the mixture is stirred for a further 2 hours at room temperature. The reaction mixture is then partitioned between dilute hydrochloric acid and ether. After drying the ether extracts over sodium sulfate and evaporation in vacuo, the crude product is purified by chromatography on silica gel [elution with benzene and benzene-glacial acetic acid (50: 1)]. The 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-ylthio) -octanoic acid with a melting point of 91-920 (from hexane) is obtained.
Analogously, 1.39 g (5.0 mmol) of 2 (l6,7.8.9-tetrahydro-dibenzothiophene-3-ylthio) acetic acid and 0.875 g (5.3 mmol) of hexyl bromide give the 2- (6, 7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophene-3-yl-thio) -octanoic acid, nD / 20: 1.5718 after chromatographic purification on silica gel, elution with benzene and benzene glacial acetic acid (49 l).
The starting materials are prepared analogously to Example 2 a). Thus, a) from 1.76 g (8.0 ml mol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-2-thiol and 1.112 g (8.0 mmol) bromoacetic acid the 2- (6,7,8 , 9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ylthio) acetic acid of melting point 132-1340 (from ether-hexane); from 1.76 g (B, 0 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-3-thiol and 1,112 g (8.0 mmol) bromoacetic acid the 2- (6,7,8,9-tetrahydro- dibenzothiophene - 3 - ylthio) - acetic acid.
The 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene -2-thiol used can be prepared as follows: b) To the solution of 10.0 g (49.0 mmol) 6,7,8, cooled to approx. 50, 9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol in 50 ml of abs. Dimethylformamide is added in portions with stirring and introduction of nitrogen 2.35 g (49.0 mmol) of 50% sodium hydride dispersion. After 1/2 hour of stirring at ilum temperature and 5 minutes at 800, the evolution of hydrogen has ended. Now at 5-100 8.07 g (65.4 mmol) of dimethylthiocarbamic acid chloride in 10 ml of abs. Dimethylformamide was added dropwise over the course of about 2 minutes and the reaction mixture was stirred at 800 for a further 2 hours.
After cooling, it is evaporated in vacuo, the residue is taken up in water and extracted thoroughly with ether and chloroform. The combined organic phases are washed with water, dried over magnesium sulfate, evaporated and the residue is purified by column chromatography on silica gel 0.05-0.2 mm, Merck, elution with benzene / ethyl acetate [9: 1].
The dimethylthiocarbamic acid O- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yl) ester of melting point 1541550 (methanol or ethyl acetate) is obtained.
c) In a nitrogen atmosphere, 9.0 g (30.9 mmol) of dimethylthiocarbamic acid 0- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yl) ester are melted at 2500 and then added for 3 minutes 3500 heated.
After cooling (by means of a stream of air), the yellow-colored residue is purified by column chromatography on silica gel Merck elution with benzene / ethyl acetate (19: 1)]. The fractions containing the desired product are combined and recrystallized from methanol. The dimethylthiocarbamic acid -S-1 (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yl) ester of melting point 98-99 (from methanol) is obtained in this way.
d) 5.1 g (17.5 mmol) of dimethylthiocarbamic acid-St (6-7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yl) ester in 100 ml of methanol and 80 ml of 1001 are added with stirring and introduction of nitrogen , iger sodium hydroxide solution boiled under reflux for 3 hours. The organic solvent is then evaporated off in vacuo, the residue with 1-n. Hydrochloric acid acidified and extracted with ether. The ether phase, washed with water and dried over magnesium sulfate, is evaporated in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel, Merck, eluting with benzene and benzene / ethyl acetate (19: 1). After recrystallization from methylene chloride-hexane, the 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-2-thiol of mp.
64-650.
The 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene -3-thiol used can be prepared analogously to the reaction sequence described in Example 3 b), c) and e): e) Analogously to Example 2 b) is obtained from 16.0 g (78.3 mmol) 6,7,8,9 - tetrahydro - dibenzothiophen-3-ol and 12.95 gel (104.9 mmol) dimethylthiocarbamic acid chloride den Dimethylthiocarbamic acidzO- (6,7,8,9-tetrahydro-di benzothiophen-3-yl) ester of m.p. 139.5-1400 (from methanol).
f) Analogously to Example 2 c), but at a reaction temperature of 2600 and a reaction time of 5 hours, 12.10 g (41.5 mmol) of dimethyl thiocarbamic acid -0 - (6,7,8,9 - tetrahydro- dibenzothiophen-3-yl) ester, the dimethylthiocarbamic acid S- (6,7, -8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-yl) ester of melting point 98990 (from methanol).
g) Analogously to Example 2 d), from 8.74 g (30.0 mmol) of dimethylthiocarbamic acid S- (6,7,8,9-tetrahydromodibenzothiophen-3-yl) ester the 6,7,8, 9-Tetrahydro-dibenzothiophene-3-thiol, m.p. 36-36.5 (from hexane).
Example 4
Analogously to Example 3, 2.62 g (10.0 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy) acetic acid and 1.70 g (10.3 mmol) of hexyl bromide are obtained 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen--2-yloxy) -octanoic acid of m.p. 90-910 (from hexane); from 2.62 g (10.0 mmol) 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-yloxy) acetic acid and 1.70 g (10.3 mmol) hexyl bromide the 2- (6.7, 8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen--3-yloxy) -octanoic acid of m.p. 106-1070 (from hexane).
The starting materials are prepared analogously to Example 1 a) and b).
a) From 5.10 g (25.0 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol and 4.18 g 425.0 mmol) ethyl bromoacetate is obtained 2- (6,7,8 , 9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy) -acetic acid ethyl ester of melting point 1121130 (from ethanol), and from 5.10 g (25.0 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3- ol and 4.18 g (25.0 mmol) ethyl bromoacetate, 26,7,8,9-tetrahydro.dibenzothiophene.3.yloxy).
-ethyl acetate.
b) From 4.35 g (15.0 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-di-benzothiophen.2-yloxy) -acetic acid ethyl ester the 2- (6,7,8,9 -Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy) acetic acid with a melting point of 218-2200 (from ethanol), and from 4.35 g (15.0 mmol) 2 (6,7,8,9-tetrahydroFdibenzothiophene- 3-yloxy) -acetic acid ethyl ester 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-yloxy) -acetic acid.
The 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol used can be prepared as follows: c) 12 g (50.78 mmol) of 2- (p-methoxyphenylthio) cyclohexanone are added with stirring and introduction of nitrogen to 120 ml conc. Phosphoric acid (d = 1.71) given. The reaction mixture is heated to 850 and stirred at this temperature for 14 hours.
After cooling to room temperature, it is poured onto ice and extracted with ether. The combined ether phases are marked with 2-n. Washed sodium hydroxide solution and water, dried over sodium and evaporated in vacuo. The crystalline crude product is purified by column chromatography on silica gel 0.05-0.2 mm, Merck, eluent benzene hexane [3: 2].
Pure 2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene, melting point 850 (from hexane) is obtained in this way.
d) 3.5 g (16.03 mmol) of 2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene are mixed with 28 g (0.24 mol) of molten IPyridine hydrochloride. The reaction mixture, which is under nitrogen, is stirred for 2 hours at 160-1650 and, after cooling, it is distributed between 2 n. Hydrochloric acid and ether. The combined ether extracts are washed neutral, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The crystalline crude product is purified by column chromatography on silica gel 0.02-0.5 mm, Merck. elution with: benzene and benzene-ethyl acetate (9: 1)]. The fractions containing the desired product are evaporated and recrystallized from methylene chloride-hexane. The 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol obtained melts at 113.1140.
The 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-ol used is prepared as follows: e) To a solution of 23.0 g (1.0 mol) of sodium in 700 ml of abs. 140.2 g (1.0 mol) of m-methoxy-thiophenol are added to ethanol with stirring and introduction of nitrogen. 177.0 g (1.0 mol) of 2-> bromo-cyclohexanone are then added dropwise over the course of 15 minutes, the reaction mixture heating up. It is then refluxed for a further 11/2 hours. The ethanol is then evaporated off in vacuo and the residue is partitioned between water and ether. The ether extract, washed neutral with water and dried over sodium sulfate, is evaporated.
For purification, the crude product is fractionated in a high vacuum (20 cm Vigreux column). The 2m-methoxy-phenylthio) -cyclohexanone from Xp. 146-1470 / 0.15 torr, as a yellow colored oil, nD 1.5786; f) 118.5 g (0.5 mol) of 2- [m-methoxyphenylthio] -cyclohexanone are added to 1200 ml of concentrated phosphoric acid (d = 1.71) while stirring and passing in nitrogen. The reaction mixture is heated to 1050 and stirred for 5 hours at this temperature. After cooling to room temperature, it is poured onto ice and extracted with ether. The combined ether phases are marked with 2-n.
Washed sodium hydroxide solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The crude product is purified by chromatography on silica gel rMerck, 0.05-0.2 mm, elution with benzene-hexane (1: 3)]. The 3-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene with melting point is obtained.
4646.50 (from methanol).
1-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene, melting point 57-580 (from methanol) is also isolated as a by-product.
g) 54.57 g (0.25 mol) of 3-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene are added to a melt of 150 g (0.77 mol) of freshly distilled pyridine with stirring and introduction of nitrogen given hydrochloride. The mixture is heated to 2200 for 1.25 hours and the melt is then added to a mixture of 400 ml of 2-n. Hydrochloric acid and 200 g of ice. The crystalline crude product resulting after extraction with ether methylene chloride (3: 1) and washing of the organic phase with water, drying over sodium sulfate and evaporation in vacuo is gelatinized over silica gel [Merck, 0.05-0.2 mm, elution with Benzene-ethyl acetate (9: 1)] filtered and recrystallized from methylene chloride-hexane. The 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-ol with a melting point of 117 1180 (from methanol) is obtained.
Example 5
1.1 g (3.5 mmol) 2. (6,7,8,9. Tetrahydro.dibenzofuran.
-2-yloxy) -heptanoic acid in 20 ml of abs. Dissolved ethanol. A solution of 69 mg (3.0 mmol) of sodium in 5 ml of abs is added to the resulting solution. Ethanol, evaporates to dryness and rubs the white, solid residue with approx. 20 ml of ether. Then it is sucked off and washed with ether. The pure sodium salt is obtained as a white powder that melts between 290-3080 with decomposition.
Example 6
Analogously to Example 5, the sodium salt of 2- (6, 7,8,9-tetrahydro) is obtained from 3.465 g (10.0 SMol) 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-yloxy) -octanoic acid -dibenzothiophene-3-yloxy) -octanoic acid of m.p. 320-3220.
Example 7
110 mg (2.75 mmol) calcium are decomposed in 10 ml water under nitrogen. To the calcium hydroxide suspension obtained in this way, 2.05 g (6.22 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -octanoic acid in 50 ml of methanol are added and the mixture for 15 minutes Boiled under reflux. After cooling, the resulting white suspension is concentrated to approx. 20 ml, and the crude calcium salt which precipitates is filtered off with suction and washed with a little ether. It is then extracted three times with 120 ml of boiling methanol each time. The methane extracts are combined, filtered and. concentrated to approx. 20 ml, the calcium salt crystallizing out. The methanol phase is diluted with about 30 ml of ether, then the crystals are suctioned off and washed with ether.
After drying in a high vacuum, the pure calcium salt of 2W (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -octanoic acid is obtained, which melts between 305-3150 with decomposition.
Example 8
To a suspension of calcium hydroxide prepared by decomposing 137 mg (3.42 mmol) of calcium in 15 ml of water, a solution of 2.50 g (7.2 mmol) of 2- (6, 7, 8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy) -octanoic acid in 80 ml of methanol. The reaction mixture is refluxed for 15 minutes and concentrated in vacuo.
The precipitated, crude calcium salt is filtered off, washed with ether and extracted twice from abs. Recrystallized methanol. The pure calcium salt of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy) -octanoic acid is obtained, which decomposes between 290 and 3050 while turning brown.
PATENTAN'S PRUCH
Process for the preparation of a.-substituted alkanoic acids of the general formula I.
EMI8.1
in which R1 is an alkyl group with at most 14 carbon atoms or an ICycloalkyl group with 5-7 carbon atoms, Rs is hydrogen or the methyl group, and X and Y are independently oxygen or.
Mean sulfur, and their salts with t-alkali and alkaline earth metals, characterized in that a bis-alkali metal or bis-halomagnesium compound of a carboxylic acid of the general formula 11
EMI8.2
in which X, Y and R2 have the meaning given under the formula I, with the essentially equimolar amount of a compound of the general formula III R1 (III) in which R1 has the meaning given under formula (I) and A is halogen, an alkylsulfonyloxy - Or an Arylsul fonyloxygruppe, treated and the carboxylic acid of the general formula I as such or in
Form of their alkali or alkaline earth metal salts isolated.
UNDERSTANDING
1. The method according to claim, characterized in that one starts from a bis-lithium compound of a carboxylic acid of formula ii.
2. The method according to claim, characterized in that one starts from a bis * sodium compound of a carboxylic acid of the formula II.
3. The method according to claim, characterized in that it is reacted with a compound of the formula Iii in which A is bromine.
4. The method according to claim, characterized in that the reaction is carried out in the presence of hexamethylphosphoric triamide.
5. The method according to claim, characterized in that the 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) octanoic acid, the 2- (6,7,8,9-tetrahydro.dibenzofuran- 2-yloxy) - dodecanoic acid, 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy) -octanoic acid, 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3 - yloxy) dodecanoic acid, the 2:
(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio) -octanoic acid, 2- (6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio) -dodecanoic acid, 2- (6 , 7,8,9-tetrahydrodibenzofuran-2-ylthio) -octanoic acid, the 2- (6,7,8,9-tetrahydrodibenzothiophene-3-yloxy) -octanoic acid, the 2i (16,7,8,9- Tetrahydro-dibenzothiophen-3-ylthio) -octanoic acid and the 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-ylthio) -octanoic acid.
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