CH542836A - Lipid-lowering aryloxy(thio)alkanoic acidderivs - Google Patents

Lipid-lowering aryloxy(thio)alkanoic acidderivs

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CH542836A
CH542836A CH1223772A CH1223772A CH542836A CH 542836 A CH542836 A CH 542836A CH 1223772 A CH1223772 A CH 1223772A CH 1223772 A CH1223772 A CH 1223772A CH 542836 A CH542836 A CH 542836A
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Abstract

Lipid-lowering aryloxy(thio)alkanoic acid derivs. Title cpds. have the formula (I): (where R1 is 1-14C alkyl or 5-7C cycloalkyl; R2 is H or Me; R3 is OH, OM where M is an alkali or alk. earth metal, 1-3C alkoxy or amino; X and Y are O or S). A pref. cpd. is 2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-octanoic acid and its alkali(ne earth)metal salts. Cpds. lower lipid and cholesterol levels with only a slight tendency to hepatomegaly.

Description

  

  
 



   Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aryloxy- und Arylthioalkansäuren und deren Salzen.



   Verbindungen der allgemeinen Formel I,
EMI1.1     
 in welcher   R,    eine Alkylgruppe mit höchstens 14 Kohlenstoffato men oder eine   Cyoloallkylgruppe    mit 5-7 Kohlenstoff atomen und X und Y unabhängig voneinander Sauerstoff oder Schwe fel bedeuten, sowie ihre Alkali- und Erdalkalimetallsalze sind bis jetzt nicht bekannt geworden.



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie z.B.



  die   2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)    -octansäure, die   2{6.7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)    -dodecan säure, die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy)-octansäure, die   246,7,8.9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy)-dodecan-    säure.

   die   2{6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio)-octan-    säure, die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio)dodecan säure, die   2-(6,7,8 9    -Tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio)-octan säure, die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-yloxy)-octan säure, die   2-(6,7,8    ,9 -Tetrahydro-dibenzothiophen-3   -yithio)-octan-    säure und die   2w(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ylthio)-octan-    säure, besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index.

  Sie zeigen bei perora   ler    Verabreichung insbesondere   hypolipämische    Wirksamkeit, die sich z.B. an der Senkung des Cholesterin- und Triglyceridspiegels in Blut und Leber bei mehrmaliger Verabreichung in Dosen von 2mal 10 mg/kg pro die an männlichen Ratten nach Standardmethoden nachweisen lässt. Das   Gesamtcholesterin    wird nach R. Richterich und K. Lauber [vgl. Klin.   Wochenschnft    40, 1252-1256   (1962)    direkt im Serum bestimmt. Ferner werden nach J. Folch et al.   [vgl.    J. Biol. Chem. 226, 497   (1957))    Serum- sowie Leberlipide extrahiert und Triglyceride und   Gesamtcholesterin    mit dem Autoanalyser nach   ci.    Kessler und H. Lederer [vgl.

  Automation in der Analytischen Chemie   (1965),    Technicon GmbH,   Frankfurt/Main,    Seite 863-872, bzw. W.D. Block et al., ibid. Seite   970971]    bestimmt.



   Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch eine im Vergleich zur hypolipämischen Wirksamkeit nur geringe hepatomegale Wirkung aus.



   In den Verbindungen der allgemeinen Formel   list    R1 als Alkylgruppe mit höchstens 14 Kohlenstoffatomen z.B. die Methyl-,   Äthyl-,    Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-, Hexyl-, Isohexyl-, 3,3-Dimethyl-butyl-,   gHeptyl-,      Nonyl-,      Decyl-,    Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl- oder Tetradecylgruppe und als Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen z.B. die Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder   Cycloheptylgruppe.   



   Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit Alkali- oder Erdalkalimetallen werden hergestellt, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel II
EMI1.2     
 in welcher   Rl,    X und Y die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben und   Zl    und   Z    unabhängig voneinander niedere   Alkoxycarbonyl-    oder Nitrilgruppen bedeuten, unter hydrolysierenden Bedingungen erhitzt, bis eine der Gruppen Z1 oder   Zo    vollständig hydrolysiert ist und anstelle der anderen Wasserstoff vorliegt und gewünschtenfalls eine erhaltene Carbonsäure der allgemeinen Formel I in ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz überführt.



   Nach einer Ausführungsform dieses erfindungsgemässen Verfahrens erhitzt man Verbindungen der allgemeinen Formel II in einer wässrigen   M'ineralsäures    beispielsweise 60-70%iger Schwefelsäure oder konz. Salzsäure und führt die erhaltene Carbonsäure der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls in ein Alkali- oder Erdalkalisalz über.   lErforderlichenfalls      urird    die Umsetzung in Gegenwart eines inerten, mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittels, das als Lösungsvermittler für die in Wasser schwer löslichen ,Ausgangsstoffe dient, durchgeführt. Als solche Lösungsmittel können beispielsweise niedere Alkanole, Tetrahydrofuran, Eisessig u.a. verwendet werden.



   Gemäss einer weiteren Ausführungsform dieses erfindungsgemässen Verfahrens erhitzt man Verbindungen der allgemeinen Formel   II    mit alkanolischem Alkalihydroxyd, beispielsweise methanolischer Kalilauge oder in wässrigalkanolischem Alkalihydroxyd und führt die auf diese Weise erhaltenen Alkalisalze von Carbonsäuren der allgemeinen Formel   1      gewünfschtenfalls    in die freien Säuren über. Bei der Durchführung des Verfahrens in alkalischem Medium werden mitunter Gemische erhalten. in denen neben dem gewünschten Endprodukt noch unvollständig verseifte und unvollständig decarboxylierte Zwischenstufen vorliegen.

  Diese können durch nachfolgendes Erhitzen mit einer wasserhaltigen Mineralsäure, gegebenenfalls in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittels entsprechend der ersten Ausführungsform des Verfahrens in einheitliche Aryloxybzw.   Aryfthioalkansäuren    der allgemeinen Formel I übergeführt werden. Zur Durchführung des Verfahrens werden z.B. substituierte Malonsäuredialkylester der allgemeinen Formel   liI    einige Stunden in den genannten Reaktionsmedien unter Rückfluss gekocht. Die ebenfalls unter die   allgemeine Formel II    fallenden Malonsäuredinitrile und die entsprechenden Cyanessigester werden analog umgesetzt, benötigen aber in der Regel energischere Reaktionsbedingungen und längere Reaktionszeiten.

  In diesem Fall kann die erfindungsgemässe Umsetzung nötigenfalls in einem geschlossenen Reaktionsgefäss unter Druck durchgeführt werden.  



   Die von der allgemeinen Formel II umfassten 6,7,8,9 Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy, 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy-, 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2 -ylthio-,   6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofurnn-3 -ylthio-,    6,7,8, 9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy., 6,7,8,9-Tetrahy   dro-dibenzothiophen-3-yloxy-,    6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ylthio- und 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-ylthio-malonsäureester, -malonsäurenitrile und -cyanessigsäurealkylester sind ihrerseits neue Verbindungen.

  Sie können beispielsweise durch Umsetzung von Alkalisalzen von Verbindungen der allgemeinen Formel III
EMI2.1     
 nämlich des   6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ols,    des 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ols, des 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-thiols, des 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-thiols, des 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ols, des 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-ols, des 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-thiols bzw. des 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-thiols, mit R1-substituierten   Brom-malonsäure-dialkylestern,    Brom-cyanes   sigsäurealkylestern    oder Brom-malonsäurenitrilen erhalten werden. 'Von den genannten Bromverbindungen sind einige bekannt, z.B. der Brom-propyl-malonsäurediäthylester [vgl. A.W. Dox. und L. Joder, J. Am. Chem. Soc.



  44,   1578^1581    (1922)]. Weitere Verbindungen von diesem Typus können analog hergestellt werden.



   Die als Ausgangsmaterialien zu verwendenden   he-    nole bzw. Thiophenole der allgemeinen Formel III, nämlich das   6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ol,    das 6,7,8,9 -Tetrahydro-dibenzofuran-3-ol, das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol, das 6,7,8,9 -Tetrahydro-dibenzofuran -3-thiol, das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol, das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-ol, das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-thiol und das 6,7,8,9-Tetra   hydro-dibenzothiophen-3-thiol    können nach verschiedenen Methoden erhalten werden.

  Beispielsweise lässt sich das   6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ol    in einfacher Weise darstellen, indem man   1 -Morpholino-cyclohexen-    -(1) und p-Benzochinon bei Raumtemperatur in   Methy-    lenchlorid umsetzt und das zunächst erhaltene 5a,6,7,8,9, 9a-Hexahydro-5a-morpholino-dibenzofuran-2-ol durch Kochen in wässriger Salzsäure zum   6,7,8,9-Tetrahydro-    -dibenzofuran-2-ol und Morpholin-hydrochlorid spaltet.



     pVgl.    G. Domschke, J. Prakt. Chem. 32, 144-157 (1966)].



   Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung des 6,7,   8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ols,    die gleichzeitig die Herstellung des   6,7,8 ,9-Tetrahydro- dibenzofuran- 3 -ols    einschliesst, besteht darin, dass man   2-Chlor-cyclohexa-    non bzw. 2-Bromcyclohexanon mit einem Alkalimetallsalz des Hydrochinon-monomethyläthers bzw.   lResorcin-    monomethyläthers umsetzt und das zunächst erhaltene 2-(4-Methoxy-phenoxy)-cyclochexanon bzw. das 2-(3 -Methoxy-phenoxy)-cyclohexanon anschliessend in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie z.B.   fhosphor-    säure oder Schwefelsäure, in das 2-Methoxy-6,7,8,9-tetra- hydro- bzw. das   3-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzo-    furan überführt und anschliessend die   tMethylgruppe    abspaltet.

  Die Abspaltung der Methylgruppe kann z.B.



  durch Kochen der Substanzen in einer Mischung von konz. Bromwasserstoffsäure und Eisessig oder durch Erhitzen mit   Pyridin-hydrochlorid    vorgenommen werden.



   Das   6,7,X9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol    sowie das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3 -thiol können in einfacher Weise ausgehend von den entsprechenden 2- bzw. 3   -Hydroxyverbindungen    erhalten werden, indem man diese mit einem N,N-Dialkyl-thiocarbaminsäurechlorid umsetzt, und die in 2- bzw. 3-Stellung vorliegende N,N-Dialkyl -thiocarbamoyloxygruppe zur   tN;N-Dialkyl-carbamoyl-    thiogruppe umlagert und anschliessend hydrolysiert. Die Umlagerung wird zweckmässig durch mehrstündiges Erhitzen der Substanzen auf Temperaturen von   250-300     vorgenommen   pVgl.    auch M.S. Newman und H.A. Karnes J. Org. Chem. 31, 3980-3984, (1966)].



   Zur Darstellung des 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ols und des 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen -3-ols setzt man beispielsweise 2-Chlor- bzw. 2-Brom-cyclohexanon mit einem Alkalisalz des 4-Methoxy- bzw.



  3-Methoxy-thiophenols zum 2-(4-Methoxy-phenylthio) -cyclohexanon bzw. 2-(3-Methoxy-phenylthio)-cyclohexanon um und führt diese Verbindungen durch anschliessenden   Ringschluss    mit Phosphorsäure und Ätherspaltung mit Pyridinhydrochlorid in das 6,7,8,9-Tetrahydro -dibenzothiophen-2- bzw. -3-ol über. Aus diesen Verbindungen können schliesslich das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-thiol und das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo   -thiophen-3-thiol    wieder durch Umsetzung mit   N,N-Vi-    alkyl-thiocarbaminsäurechlorid, Umlagerung der in 2bzw. 3Stellung vorliegenden   N,N-Dialkyl-thiocarbamoyl-    oxygruppe in die   N,N-Dialkyl-carbamoylthiogruppe    und anschliessende Hydrolyse erhalten werden. [Vgl. M.S.



  Newman und H.S.   Karnes,    J. Org. Chem. 31, 3980   3984, ,(1966)].   



   Die als Ausgangsstoffe benötigten Phenole und Thiophenole der allgemeinen Formel IIIa und   IIIb,   
EMI2.2     
 in welchen X und Y die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, sowie das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol sind bisher nicht bekannt geworden.

 

   Als Alkali- und Erdalkalimetallsalze von unter die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäuren kommen beispielsweise deren Natrium-, Kalium-,   'Lithium-,    Magnesium- und Calciumsalze in Frage. Die Herstellung dieser Salze erfolgt beispielsweise durch Zusammengeben von Säure und Base in einem geeigneten Lösungsmittel, wie   z.B.    Methanol, Äthanol oder Aceton-Wasser. Entstandene, relativ schwer lösliche Salze können durch Abfiltrieren   isoliert    werden, leichtlösliche durch Eindampfen des Lösungsmittels. Ferner lassen sich Salze, die im verwendeten Lösungsmittel relativ schwer löslich sind, auch durch doppelte Umsetzung eines andern Salzes der Säure mit der Base oder einem geeigneten Salz derselben herstellen.



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und die Alkali- und Erdalkalimetallsalze der unter diese Formel  fallenden freien Carbonsäuren werden, wie weiter vorne   erwähnt,    peroral oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 0,5-10   mg/kg    für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dra   gées,    Tabletten, Suppositorien und   Kapseln,    enthalten als   Wirkstof±    vorzugsweise 10-250 mg, z.B. 50 oder 100 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes einer von der allgemeinen Formel I umfassten freien Carbonsäure.



   Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und von Sal- zen derselben näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen   stand    in Celsiusgraden angegeben. Der Ausdruck   mlMol    bedeutet Millimol =   0,0()1    Mol. Bei der Benennung der hergestellten   Verbindungen    werden Alkylreste, die von der   normalen,    unverzweigten Kette abweichen, durch Be- zeichnungen wie sek.-, tertiär- oder iso-Alkyl gekennzeichnet. Fehlen diese Bezeichnungen, so ist stets der normale, unverzweigte Rest gemeint.



   Beispiel I
In einem   Rundkolben    mit   Rück±1usskühler    und Rührer werden 4,0 g   t9,3    mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-di- benzofuran-2-yloxy)-2-hexy-malonsäure-diäthylester in   einer IMischung    aus 10 ml   5-n.    Schwefelsäure und 50 ml Eisessig   20    Stunden unter   Rückfluss    gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und der   verbleibende    ölige   Rückstand    zwischen Äther und Wasser verteilt. Nach Abtrennen der Äther- phase wird diese zuerst mit Wasser gewaschen, dann mit 100 ml   2%igerWKalilauge    extrahiert.



   Die alkalische Lösung wird mit konzentrierter   Salz-    säure angesäuert (pH =   I)    und das dabei ausfallende   61    in Äther aufgenommen. Die so erhaltene ätherische Lösung wird mit Wasser neutral gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im   Vakuum      eingedampft,    wobei man die rohe   2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-      -yloxy)-octansäure    als gelbes   61    erhält. Nach zweimali- gem Umkristallisieren aus Hexan erhält man die reine Säure in Form weisser Kristalle vom Smp.   99-100 .   



   Analog erhält man aus 1,80 g   (5,0    mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo- furan-2-yloxy)-2-methyl-malonsäure-diäthylestre die 2 -(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-propionsäure vom Smp.   128-129     (aus   iMethanol-Wasser);    aus 2,71 g (5,0 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo-   furan-2-yloxy)-2-tetradecyl-malonsäure-diäthylester    die 2 -(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2 - yloxy) - hexadecansäure vam Smp.   55-56     (aus Hexan); aus 0,8 g   (2,2    mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran- -3-yloxy)-2-methyl-malonsäure-diäthylester die 2-(6,7,8,9 -Tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy)-propionsäure vom Smp. 144  (aus Benzol-Hexan);

   aus 1,0 g (2,33 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo furan-3-yloxy)-2-hexyl-malonsäure-diäthylester die 2 -(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran - 3 - yloxy)-octansäure vom Smp.   78-79     (aus Hexan); aus 2,16 g (6 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -3-yloxy)-2-tetradecyl-malonsäure-diäthylester die 2-(6,7, 8,9-Tetrahydro-dibenzofuran - 3 - yloxy) - hexadecansäure vom Smp.   77,5-78,5     (aus   Methanol-Wassèr),    aus 1,34 g   (3,0    mlMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo- furan-2-ylthio)-2-hexyl-malonsäure-diäthylester die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio)-octansäure vom Smp.   92-93       taus    Hexan);

   aus 2,26 g   (6,0    mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo- furan-3-ylthio)-2-methyl-malonsäure-diäthylester die 2 -(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio)-propionsäure vom   Smp.      133-134     (aus   IMethanol-Wasser);    aus   3,S7    g   (8P    mMol)   2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo-    furan-3-ylthio)-2-hexyl-malonsäure-diäthylester die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio)-octansäure vom   Smp.    62-63  (aus Hexan); aus 3,02 g (6,0 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio)-2-decyl-malonsäure-diäthylester die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran - 3 - ylthio) - dodecansäure vom Smp.   73,5-74,5     (aus Hexan);

   aus 3,35 g (6,0 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio)-2-tetradecyl-malonsäure - diäthylester die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio) - hexadecan.



  säure vom Smp.   69-70     (aus Methanol).



   Der als Ausgangsstoff   verwendete    2-Brom-2-(6,7,8,9 -Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-2-hexyl - malonsäure -diäthylester kann, ausgehend von   2-Hexyl-malonsäure-      -diäthylester,    wie folgt dargestellt werden: a) aus 152,7 g   (0,6    Mol) 2-Hexyl-malonsäure-diäthyl- ester erhält man   durch lBromierung    mit   96,0    g (1,2 Mol) Brom den 2-Brom-2-hexyl-malonsäure-diäthylester als farbloses Öl. Kp. 0,3 107,5-108 ; nD20 : 1,4552.



   Analog wird der 2-Brom-2-methyl-malonsäure-di- äthylester, der 2-Brom-2-decyl-malonsäure-diäthylester u.



  der 2-Brom-2-tetradecyl-malonsäure-diäthylester hergestellt.



   b) In einem Rundkolben   mit Rückflusskühler,      Tropf-    trichter, Kaliumhydroxid-Trockenrohr, Rührer und Caseinleitungsrohr fügt man 18,83 g   (0,1    Mol)   6,7,8,9-Tetra-    hydro-dibenzofuran-2-ol zu einer Lösung von 2,3 g   (0,1    Mol)   Watrium    in 200 ml abs. Äthanol unter Stickstoff.



  Zu der so erhaltenen hellbraunen Lösung des Natrium- phenolats tropft man unter Rühren   3,2,3    g   (0,f1    Mol) 2 -Brom-2-hexyl-malonsäure-diäthylester und kocht 12 Stunde unter   Rücldluss.    Nach dem Abkühlen nutscht man das ausgefallene   Watriumbromid    ab und dampft das Filtrat im   Vakuum    ein.

  Der so erhaltene braune ölige Rückstand wird in Äther aufgenommen, die ätherische   Lösung      ,mit    Wasser neutral gewaschen, mit   tMagnesium-    sulfat getrocknet und erneut eingedampft, wobei man ein gelbes Öl erhält Dieses Öl reinigt man durch Säulen   chroznatographie    (Kieselgel   0,05-0,2    mm,   Merck,    Lösungsmittel Benzol).   Me      den    gewünschten Ester enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.



  Nach Trocknen im   Hochvakuum    erhält man den reinen 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-2-hexy]-malonsäure-diäthylester als   Wassgelbes      öl;      nD22 :    1,5114.



   Analog erhält man aus 1,88 g (10,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-ol und 2,53 g (10,0 mMol) 2-Brom-2-methyl-malonsäure-diäthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-2-methyl-malonsäure - diäthylester, nD20 :   1,5285;    aus 1,88 g   tlO,O      rxiMol)      6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-    -2-ol und 4,35 g (10,0 mMol) 2-Brom-2-tetradecyl-malonsäure-diäthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-2-tetradecyl-malonsäure-diäthylester, nD20 :   1,5033;    aus   1,88    g   (10,0    mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -3-ol und 2,53 g (0,01 Mol) 2-Brom-2-methyl-malonsäure -diäthylester den   24(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-    -yloxy)-2-methyl-malonsäure-diäthylester, nD20 : 

   1,5310; aus   3,76    g (20,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran- -3-ol und 6,46 g (0,02 Mol) 2-Brom-2-hexyl-malonsäure   -diäthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy)-2-hexyl-malonsäure-diäthylester, nD20 : 1,5181; aus 1,88 g (10,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -3-ol und 4,35 g   (l0,0      mMoi)      2-Brom-2-tetradecyl-malon-    säure-diäthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy)-2-tetradecyl-malonsäure-diäthylester, nD20 :    1,5053;    aus 1,02 g (5,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-thiol und 1,61 g (5,0 mMol) 2-Brom-2-hexyl-malonsäure-diäthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio) - 2 - hexyl - malonsäure-diäthylester, nD20 :
1,5359;

   aus 2,04 g (10,0   SMol)    6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-    -3-thiol    und 2,53 g (10,0 mMol) 2-Brom-2-methyl-malonsäure-diäthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio)-2-methyl-malonsäure - diäthylester, nD20 :    1,559'2;    aus   2;04    g (10,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran    -3-thiol    und 3,22 g (10,0 mMol) 2-Brom-2-hexyl-malon säure-diäthylester   deul      2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofu-      ran-3-ylthio) - 2-    hexyl - malonsäure-diäthylester, nD20 :
1,5412;

   aus 2,04 g (10 mMol)   6,7,h8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-       -3-thiol    und 3,79 g (10   miMol)    2-Brom-2-decyl-malon- säure-diäthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3 -ylthio) -2-decyl-malonsäure- diäthylester; aus 2,04 g (10,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran    -3-thiol    und 4,35 g   1(10,0    mMol)   2-rom-2-tetrndecyl-    -malonsäure-diäthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio)-2-thtradecyl-malonsäure-diäthylester, nD20 : 1,5240.



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ol kann folgendermassen hergestellt werden: c) In einem Dreihalsrundkolben mit Thermometer,
Rührer und Rückflusskühler werden   316,7    g (0,25 Mol) des Natriumsalzes des Hydrochinon-monomethyläthers portionsweise in eine Lösung von 46,6 g (0,264 Mol) 2  -Brom-cyclohexanon in 130 ml absolutem Toluol einge tragen, wobei die Temperatur von 250 auf 500 steigt.



  Der so erhaltene gelbe Brei wird nun 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei sich das Natriumsalz des Hydrochinon-monomethyläthers allmählich löst und gleichzeitig Natriumbromid ausfällt. Nach dem Abkühlen nimmt man in 700 ml Äther auf und wäscht die ätheri sche Lösung viermal mit insgesamt 200 ml 15%iger Kali lauge und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Man erhält so das 2-(4-Methoxy  -phenoxy)-cyclohexanon als gelbes Öl. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äther-Hexan erhält man das reine 2-(4-Methoxy-phenoxy)-cyclohexanon in Form blassgel ber Nadeln vom Smp.   77-790.   



   d) In einem Rundkolben mit Rührer werden 4,0 g (18,0 niMol) 2-(4-Methoxy-phenoxy)-cyclohexanon portionsweise in 40 ml Phosphorsäure (d = 1,71) eingetragen, wobei eine grüne Lösung entsteht, die anschliessend 21/2 Stunden auf 1050 erhitzt wird. Dabei wechselt die Farbe der Lösung von grün nach rotbraun, und es scheidet sich gleichzeitig ein fast farbloses öl ab. Nach dem Abkühlen giesst man das Reaktionsgemisch auf Eis und extrahiert zweimal mit insgesamt 200 ml Äther. Man wäscht die ätherische Lösung mit   l-n.    Natronlauge und Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. IMan erhält das 2-Methoxy-6,7;8,9  -tetrahydro-dibenzofuran als braunes öl, das zweimal im   Kugelrohr    bei   0,005    Torr zwischen 80-100  destilliert wird.

  Das so erhaltene, reine   2-Methoxy-6,7,8,9-tetrahy.   



  dro-dibenzofuran ist ein farbloses   Öl,      nD20 : 1,5783.   



   e) In einem Rundkolben mit Rückflusskühler und Kaliumhydroxid-Trockenrohr werden 3,0 g (14,85 mMol) 2-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran 23/4 Stunden unter Rühren mit 20,0 g Pyridinhydrochlorid auf 1700 erhitzt. Dann wird das noch heisse Reaktionsgemisch auf eine Mischung von   200    g Eis und 100 ml   1 -n-Salzsäure    gegossen und noch   ·    Stunde gerührt.



   Das in weissen Kristallen ausfallende 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ol wird abgenutscht und so lange mit kaltem Wasser gewaschen, bis das Waschwasser neutral ist. Nach Trocknen im   IHochvakuum    erhält man reines   6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ol    als weisses Pulver, Smp. 106-107 .



   Das als Ausgangsstoff verwendete 6,7,8,9-Tetrahydro -dibenzofuran-3-ol kann folgendermassen hergestellt werden:    1)    In einem Dreihalsrundkolben mit Thermometer, Rührer und Rückflusskühler werden 300,0 g (2,05 Mol) des Natriumsalzes des Resorcin-monomethyläthers   por    tionsweise in eine Lösung von 382,0 g (2,16 Mol) 2-Brom -cyclohexanon in 825 ml absolutem Toluol eingetragen, wobei die Temperatur von 250 auf 600 steigt. Der so erhaltene gelbe Brei wird nun 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei sich das Natriumsalz des Resoreinmonomethyläthers allmählich löst und gleichzeitig Natriumbromid ausfällt.

  Nach dem Abkühlen verteilt man das Reaktionsgemisch zwischen Äther und Wasser, trennt die Ätherphase ab und wäscht diese viermal mit insgesamt 2,0 1 15%iger Kalilauge und Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum ein.



  Man erhält so das rohe 2-(3-Methoxy-phenoxy)-cyclo- hexanon als gelbes   61.    Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äther-Hexan erhält man das reine 2-(3-Methoxy-phenoxy)-cyclohexanon in   Form      blassgelber Kristalle    vom Smp.   72,5.730.    Die nicht kristallisierenden Mutterlaugen können ebenfalls nach b) weiterverarbeitet werden.



   g) In einem Rundkolben mit Rührer werden 134,0 g (0,61 Mol) 2-(3-Methoxy-phenoxy)-cyclohexanon portionsweise in 1340 ml Phosphorsäure   (d    = 1,71) eingetragen, wobei eine grüne Lösung entsteht, die anschliessend 2 Stunden auf 1050 erhitzt wird. Nach dem Abkühlen giesst man das Reaktionsgemisch auf Eis und extrahiert mit Äther. Man wäscht die ätherische Lösung mit 1-n. Natronlauge und Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Man erhält ein Gemisch von 3- und liMethoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran in Form eines braunen Öls, das bei 0,005 Torr zwischen   99.1080    destilliert wird. Auf diese Weise erhält man ein farbloses öl, das ausser 3-Methoxy -6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran laut NMR-Spektrum ca.

 

  8% 1-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran enthältu.



  ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wird.



   h) In einem Rundkolben mit Rückflusskühler und Kaliumhydroxid-Trockenrohr werden 129,1 g   10,164    Mol) eines nach b) erhaltenen Gemisches aus 3- und   1 -Meth-      oxy-6=1,8,9-tetrahydro-dibenzofuran      23/4    Stunden unter Rühren mit 401,1 g Pyridinhydrochlorid auf 170  erhitzt.



  Dann wird das noch heisse Reaktionsgemisch auf eine Mischung von 800 g Eis und 400 ml 1-n.Salzsäure gegossen und noch ¸ Stunde gerührt. Das ausgefallene   öl    wird mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung eingeengt, wobei unter Kühlung das rohe 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ol kristallisiert. Man saugt es ab  und kristallisiert es noch zweimal aus Äther-Benzin. Man erhält so reines   6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ol    in Form hellgelber Kristalle vom Smp.   105-1060,    während das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-l-ol in den   IMutter-    laugen verbleibt.



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol kann wie folgt hergestellt werden: i) In einem Rundkolben mit Rückflusskühler, Rührer, Kaliumhydroxid-Trockenrohr, Thermometer und Gaseinleitungsrohr fügt man in kleinen Portionen 0,48 g (10,0 mMol)   500ige    Natriumhydrid-dispersion zu einer Lösung von 1,88 g   (10,0      XMol)    6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ol in 10 ml Dimethylformamid unter Stickstoff. Nach 1/2 Stunde ist die Wasserstoffentwicklung beendet. Die entstandene dunkelbraune Suspension wird nun auf 100 abgekühlt und dann 1,65   g (13,0    mMol) Dimethylthio-carbaminsäurechlorid auf einmal zugegeben. Dabei steigt die Temperatur sofort auf 180 an.

  Anschliessend wird noch eine Stunde auf 800 unter Rühren erhitzt, wobei in der nun hellbraun gefärbten Lösung Natriumchlorid ausfällt. Nach dem Abkühlen wird im Vakuum eingedampft und das zurückbleibende braune öl zwischen Äther und Wasser verteilt. Man wäscht die Ätherphase mehrmals mit kalter verdünnter Natronlauge und Wasser, trocknet über 'Magnesiumsulfat und dampft sie ein, wobei der rohe Dimethylthiocarbaminsäure-O -(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yl)-ester als gelbbraunes öl   zurückbleibt,    das durch Säulenchromatographie [Kieselgel 0,05-0,2 mm, Merck, Lösungsmittel Benzol Essigester   (9: 1)3    gereinigt wird. 'Nach Eindampfen der reinen Fraktionen werden diese zweimal aus wässrigem Methanol unter Zusatz von   iAktivkohle    umkristallisiert.



  Man erhält so den reinen Dimethylthiocarbaminsäure-O   -(6,7.8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yl)    - ester vom Smp.



     129-1310.   



   j) In einem mit Magnetrührer und Gaseinleitungsrohr versehenen Rundkolben werden 9,6 g (35 mMol) Dime   thylthiocarbaminsäure-0;(6,7,8,9    - tetrahydro - dibenzofuran-2-yl)-ester   31/2    Stunden bei 280-295  unter'Stickstoff und Rühren erhitzt. Das so entstandene dunkelbraune öl kann direkt nach c) weiterverarbeitet werden. Gewünschtenfalls reinigt man es durch Säulenchromatogra- phie [Kieselgel   0,05-0.2    mm, Merck, Lösungsmittel Benzol-Essigester (9 : 1)]. Die reinen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus wässrigem Methanol erhält man den reinen Dimethylthio-carbaminsäure-S-(6,7,8,9-tetrahydro - dibenzofuran-2-yl)-ester vom Smp.   73-740.   



   k) In einem Rundkolben mit Rückflusskühler, Rührer. Kaliumhydroxid-Trockenrohr und Gaseinleitungsrohr wird eine Lösung von 3,0 g (11,0 mMol) Dimethylthiocarbaminsäure-S-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran - 2 - yl) -ester (Rohprodukt) in 18,8 ml 10%iger Natronlauge und 60 ml Methanol   31,4    Stunden unter Stickstoff und Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Methanol im Vakuum abgedampft, der   rückstand    mit 2-n.



  Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Nach Waschen der ätherischen Lösung mit Wasser bis pH = 7 und Trocknen über Magnesiumsulfat wird erneut eingedampft. Man erhält das rohe 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol als gelbes öl, das   durch Säulenchro-    matographie [Kieselgel 0,05-0,2 mm,   iMerek,    Lösungsmittel Benzol-Essigester   (9 :1)]    gereinigt wird. Die rei   nen tFraktionen    werden vereinigt und   eingedampft.    Nach Umkristallisation aus wässerigem Äthanol erhält man das 6,7,89-Tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol in Form blassgelber Kristalle vom   smp.      44,5-460.   



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-thiol kann wie folgt hergestellt werden:
1) Analog Beispiel   ii)    erhält man aus 22,6 g (0,12   (Mol)    6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -3-ol und   19,8    g (0,16 Mol) Dimethylthiocarbaminsäurechlorid den Dimethylthiocarbaminsäure-O-(6,7,8,9-tetra   hydro-dibenzofuran-3-yl)-ester,    Smp.   158-159     (aus Essigester).



   m) Analog Beispiel 1 j) erhält man aus 19,0 g   ($9,0      Mol)    Dimethylthiocarbaminsäure-O   -(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-yl)-ester    den Dime   thylthiocarbaminsäure-S{s6,7,8,9    - tetrahydro - dibenzofuran-3-yl)-ester, Smp. 102-1030   4aus    Äthanol-Wasser).



   n) Analog Beispiel 1 k) erhält man aus 11,75 g (42,0 mMol) Dimethylthiocarbaminsäure-S -(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-yl)-ester das 6,7,8,9 -Tetrahydro-dibenzofuran-3-thiol, Smp. 73-740 (aus Methanol-Wasser).



   Beispiel 2
In einem 'Rundkolben mit Rückflusskühler und Rührer werden 3,0 g (6,9 mMol)   2W(6,7,8,9-Tetrahydro-di-    benzofuran-2-yloxy)-2-hexyl-malonsäure-diäthylester in 30 ml   l-n.Natronlauge    20 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit l-n.Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert.



  Die ätherische'Lösung wird mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.



   Aus dem so erhaltenen öligen'Rückstand erhält man die gewünschte 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-octansäure durch Kristallisation aus Hexan. Die reine 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-octansäure schmilzt bei   99.'1000.   



   Beispiel 3
Eine Lösung von 1,34 g (3,0 mMol)   2-(6,7,8,9-Tetra-    hydro-dibenzothiophen-2-yloxy)-2-hexyl-malonsäure - di äthylester in 15 ml Eisessig wird mit 3 ml 5-n.Schwefelsäure versetzt und in einer 'Stickstoffatmosphäre 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum eingedampft und der ölige Rückstand zwischen Wasser und Äther verteilt. Nach Waschen der Ätherphase mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum erhält man ein braun gefärbtes Öl, das durch Säulenchromatographie an Kieselgel, Merck   @Elution    mit Benzol und Benzol-Eisessig (20 : 1)] gereinigt wird. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden zusammengefasst und aus Hexan umkristallisiert.   Man    erhält die 2-(6,7,8,9-Tetrahy- dro-dibenzothiophen-2-yloxy)-octansäure vom Smp. 90910.

 

   Analog erhält man aus 2,68 g (60   miMol)      2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothio-      phen-3-yloxy)-2-hexyl-malonsäure-diäthylester    die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-yloxy)-octansäure vom Smp. 105-106 .



  aus 1,30 g (2,81 mMol)   2;(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo-    thiophen-2-ylthio)-2-hexyl-malonsäure-diäthylester die 2   -(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen - 2 - ylthio) - octan-    säure vom Smp. 91-920   lauslHexan).   



  aus   1,85    g 1(4,0 mMol)   2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo-    thiophen-3-ylthio)-2-hexyl-malonsäure-diäthylester die 2   (6,7,8,9-Tetrahydro      - dibenzothiophen, 3 -    ylthio) - octan  säure, nD20 : 1,5848 nach chromatographischer Reinigung an IKieselgel, Elution mit Benzol und Benzol-Eis- essig(49 :

   1)
Der als Ausgangsstoff eingesetzte 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy)   - 2- hexyl -    malonsäure-di äthylester wird die folgt hergestellt:    a) Zu    einer Lösung von 0,258 g (11,2 mMol) Natrium in 15 ml abs. Äthanol fügt man 2,29 g (11,2 mMol)   6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol.    Unter Rühren und Einleiten von Stickstoff versetzt man diese Lösung tropfenweise mit 3,62 g (11,2 mMol)   2-Brom-2-hexyl-      -malonsäure-diäthylester    in 15 ml abs. Äthanol und kocht das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rückfluss.



  Nach dem Abkühlen wird das Äthanol im Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Äther verteilt. Die abgetrennte und mit Wasser gewaschene Ätherphase trocknet man über Magnesiumsulfat und dampft sie ein.   Die    Reinigung des Rohproduktes erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel [Elution mit Benzol-Hexan (2 : 1)]. Man erhält den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy)-2-hexyl-malonsäure - di äthylester, nD30 : 1,5383.



   Analog erhält man aus 2,04 g   (10,0    mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-ol und 3,23 g   !(10,0    mMol) 2-Brom-2-hexyl-malonsäure-diäthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3 -yloxy)   2-    hexyl-malonsäure-diäthylester,   nD20 :      1,53161;    aus 1,0 g (4,54 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-thiol u. 1,47 g   (4,54    mHol) 2-Brom-2-hexyl-malonsäure-diäthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ylthio)-2-hexyl-malonsäure-diäthylester, nD20 : 1,5598:

   aus 2,20   g (10,0      miMol)    6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-thiol und 3,23 g (10,0 mMol) 2-Brom-2-hexyl-ma- lonsäure-diäthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-ylthio)-2-hexyl-malonsäure-diäthylester, nD20 : 1,5601.



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 6,7,8,9-Tetra   hyldro-dibenzothiophen-2-ol    kann wie folgt hergestellt werden: b) 12 g (50,78 mMol)   2-.(p-Methoxy-phenylthio)-cy-    clohexanon werden unter Rühren und Einleiten von Stickstoff zu 120 ml konz. Phosphorsäure (d = 1,71) gegeben.



  Man erhitzt das Reaktionsgemisch auf 850 und rührt es bei dieser Temperatur während 14 Stunden. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird es auf Eis gegossen und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen werden mit 2-n.Natronlauge und Wasser gewaschen, über Natrium getrocknet und im Vakuum eingedampft.



  Die Reinigung des kristallin anfallenden Rohproduktes erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel 0,050,2 mm, Merck,   IElutionsmittel      Benzol-Hexan [3 : 2].   



   Man erhält so reines   2-tMethoxy-6,7,8,9-tetrahydro-di-    benzothiophen, Smp. 850   z(auswHexan).   



   c) 3,5   g (16,03    mMol)   2-;Methoxy-s6,7,89-tetrahydro-    -dibenzothiophen werden mit 28 g   l(0,24    Mol)   geschmol-    zenem Pyridinhydrochlorid versetzt. Das sich unter Stickstoff befindende Reaktionsgemisch rührt man 2 Stunden bei 160-165  und verteilt es nach dem Abkühlen zwischen 2-n.Salzsäure und Äther. Die vereinigten Ätherextrakte werden neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das kristallin anfallende Rohrprodukt reinigt man durch   Säulenchro-    matographie an Kieselgel 0,02-0,5 mm, Merck. [Elution mit Benzol und Benzol-Essigester (9 : 1)]. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden eingedampft und aus   Methylenchlorid-Hexan      umkristalli-    siert.

  Das erhaltene 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofhiophen- -2-ol schmilzt bei   113-114 .   



   Das als Ausgangsmaterial   eingesetzte 6,7,8,9-Tetrahy-      dro-dibenzothiophen-3-ol    wird wie folgt hergestellt: d) Zu einer Lösung von 23,0 g (1,0 Mol) Natrium in 700 ml abs. Äthanol gibt man unter Rühren und Einleiten von   Stickstoff    140,2 g   1(1,0      Mol)      m-1Methoxy-thio-    phenol. Im Verlaufe von 15 Minuten werden dann 177,0 g (1,0 Mol) 2-Brom-cyclohexanon zugetropft, wobei sich das Reaktionsgemisch erwärmt. Man kocht es anschliessend noch   11/    Stunden unter Rückfluss. Das athanol wird anschliessend im Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Äther verteilt. Den mit Wasser neutral gewaschenen und über Natriumsulfat getrockneten Ätherextrakt dampft man ein.

  Zur Reinigung wird das Rohprodukt im Hochvakuum fraktioniert (20 cm Vigreux-Kolonne). Man erhält das 2-(m-Methoxy-phenylthio)-cyclohexanon vom   IKp.      146-147 /0,15    Torr, in Form eines gelb gefärbten Öls, nD : 1,5786; e) 118,5 g (0,5 Mol) 2-[m-Methoxy-phenylthio]-cy   clohexanon    werden unter Rühren und Einleiten von Stickstoff zu 1200 ml konzentrierter Phosphorsäure(d = 1,71) gegeben. Man erhitzt das Reaktionsgemisch auf 1050 un'd rührt es 5 Stunden bei dieser Temperatur. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird es auf Eis gegossen und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen werden mit 2-n.Natronlauge und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.



  Die   reinigung    des Rohproduktes erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel [Merck, 0,05-0,2 mm, Elution mit Benzol-Hexan (1 : 3)]. Man erhält das 3-Methoxy-6,7,8,9 -tetrahydro-dibenzothiophen vom Smp. 46-46,5  (aus Methanol).



   Als Nebenprodukt wird noch 1-Methoxy-6,7,8,9-te trahydro-dibenzothiophen, Smp. 57-58  (aus Methanol) isoliert.



   f) 54,57   g (0,25 Mol)    3-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro -dibenzothiophen werden unter Rühren und Einleiten von Stickstoff zu einer Schmelze von 150 g (0,77 Mol) frisch destilliertem Pyridin-hydrochlorid gegeben. Man erhitzt das Gemisch 1,25 Stunden auf 2200 und trägt dann die Schmelze in ein Gemisch von 400 ml 2-n.Salzsäure und 200 g Eis ein. Das nach Extraktion mit   Äther-Methylen-    chlorid (3 : 1) und Waschen der organischen Phase mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum resultierende kristalline Rohprodukt wird über Kieselgel [Merck, 0,05-0,2 mm, Elution mit Benzol-Äthylacetat (9 : 1)] filtriert und aus Methylenchlorid Hexan umkristallisiert. Man erhält das 6,7,8,9-Tetrahy- dro-dibenzothiophen-3-ol vom Smp. 117-1180 (aus Methanol).

 

   Das als Ausgangsmaterial verwendete 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-thiol kann wie folgt hergestellt werden: g) Zu der auf ca. 50 gekühlten Lösung von 110,0 g (49,0 mMol)   6,7,8.9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol    in 50 ml abs.   Dimethylformamid    gibt man unter iRühren und Einleiten von Stickstoff portionsweise 2,35 g (49,0   Mol    50%ige   INatriumhydriddispersion.    Nach 1/2 Stunde Rühren bei Raumtemperatur und 5 Minuten bei 800 ist die Wasserstoffentwicklung beendet. Nun werden bei 5-10  8,07 g (65,4 mMol) Dimethylthiocarbamidsäure  chlorid in 10 ml abs.

  Dimethylformamid innerhalb ca. 2 Minuten zugetropft und das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei 800 gerührt.   Nach    dem Abkühlen dampft man es im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf und extrahiert ihn gründlich mit Äther und Chloroform. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel   0,050,2    mm, Merck, Elution   mit;Ben-    zol-Essigester [9: 1] gereinigt.



   Man erhält den   Dimethylthiocarbaminsäure-O-(6,7,-    8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yl)-ester vom Smp. 1541550. (Methanol oder Essigester).



   h) In einer Stickstoffatmosphäre werden 9,0 g (30,9 mMol)   Dimethylthiocarbaminsäure-046,7,8,9-tetrahydro-    -dibenzothiophen-2-yl)-ester bei 2500 zum Schmelzen gebracht und anschliessend 3 Minuten bei 3500 erhitzt.



  Nach dem Abkühlen (mittels Luftstrom) reinigt man den gelb gefärbten Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel Merck   Elution    mit Benzol-Essigester (19: 1)]. Die das gewünschte Produkt enthaltenden   IFraktionen    werden zusammengefasst und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so den   Dimethylthio-carbaminsäure-S      -(e,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yl)-ester    vom Smp.



  98-99  (aus Methanol).



     i)    Unter Rühren und Einleiten von Stickstoff werden 5,1 g (17,5   m'Mol)      Dimethylthiocarbaminsäure-S-1(6,7,8,-    9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yl)-ester in 100 ml Methanol und 80 ml 10%iger Natronlauge 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das organische Lösungsmittel wird dann im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit   1-n.   



  Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die mit Wasser gewaschene und über Magnesiumsulfat getrocknete Ätherphase dampft man im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel, Merck, Elution mit Benzol und Benzol-Essigester   (19:1).    Nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Hexan erhält man das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-thiol vom Smp.



     64-65 .   



   Beispiel 4
Zu 2,68 g (6,0 mMol)   2 > (6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo-    thiophen-2-yloxy)-2-hexyl-malonsäure-diäthylester in 20 ml Methanol fügt man eine Lösung von 0,92 g Kaliumhydroxid in 3 ml Wasser. Unter Rühren und Einleiten von Stickstoff wird dann das Gemisch 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels verteilt man den   Rückstand    zwischen Äther und   l-n.Salzsäure.    Man wäscht die Ätherphase mit Wasser, trocknet sie über   fNatriumsulfat    und dampft sie im Vakuum ein. Das dabei anfallende rohe Gemisch wird durch Säulenchromatographie an Kiesselgel Elution mit Benzol und Benzol : Eisessig   (50:1)]    aufgetrennt.

  Man erhält die   2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy)-    -octansäure, Smp.   9ffi91     (aus Hexan) und daneben noch wenig   246,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy)-2-      -hexyl-malonsäure (beginnende Zersetzung bei 1190).   



   Beispiel 5
In einem Rundkolben mit Rückflusskühler und Rührer werden 3,0 g (7,8   Mol)      2-(6,7,8,9-Tetrahydro-diben-    zofuran   - 2 - yloxy) -    2 - hexyl-cyanessigsäure-äthylester in einer Lösung von 50 ml Eisessig und 10 ml 5-n.Schwefelsäure 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch   im Vakuum    eingedampft und der verbleibende Rückstand zwischen Äther und Wasser verteilt. Die Ätherphase wird abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingeengt. Die so erhaltene rohe   246,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-octan-    säure wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel, 0,050,2 mm, Merck,   Lösungsmittel    Benzol-Eisessig 85:15) gereinigt.

  Die die gewünschte Säure enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, im Vakuum eingedampft und der so erhaltene ölige Rückstand zweimal aus Hexan kristallisiert, wobei man reine 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-di benzofuran-2-yloxy)-octansäure vom Smp. 99-100  erhält.



   Analog erhält man aus 1,15 g (3,0 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy)-2-hexyl-cyanessigsäure-äthylester die 2-(6,7,   8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy)- octansäure    vom Smp.   78-790    (aus Hexan); aus 1,20 g (3,0   mMol)      2{6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofu-    ran-2-ylthio)-2-hexyl-cyanessigsäure-äthylester die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio)-octansäure vom Smp. 92-93  (aus Hexan); aus 4,00 g (10,0 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahdro-dibenzofuran-3-ylthio)-2-hexyl-cyanessigsäure-äthylester die 2 -(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran - 3 - ylthio)-octansäure vom Smp.   62-630    (aus Hexan).



   Der als Ausgangsstoff verwendete   246,7,8,9-Tetrahy-    dro-dibenzofuran-2-yloxy)-2-hexyl-cyanessigsäure - äthylester kann wie folgt hergestellt werden: a) In einem Rundklben mit Rüokflusskühler, Tropftrichter, Kaliumhydroxid-Trockenrohr, Rührer und Gaseinleitungsrohr fügt man 18,8 g (0,1 Mol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ol zu einer Lösung von 2,3 g (0,1 Mol) Natrium in 80 ml abs. Äthanol unter Stickstoff. Zu der so erhaltenen braunen Lösung des Natriumphenolats tropft man unter Rühren 27,6 g   40,1    Mol) 2-Brom-2  -hexyl-cyanessigsäure-äthylester und erhitzt je eine Stunde auf 40, 50 und 700. Dann wird im Vakuum zur Trokkene eingedampft. Man verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Äther, trennt die Ätherphase ab und wäscht sie mit Wasser.

  Nach Trocknen der ätherischen Lösung mit Magnesiumsulfat wird sie erneut im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatograghie gereinigt (Kieselgel 0,05-0,2 mm, Merck, Lösungsmittel Benzol). Die den gewünschten Ester enthaltenden   aBenzolfraktionen    werden vereinigt und eingedampft. Man erhält den reinen 2-(6,7,8,9-Tetrahydro- -dibenzofuran-2-yloxy)-2-hexyl-cyanessigsäure - äthylester als   hygroskopisches    gelbes   Öl.   



   Analog erhält man aus 1,88   g (10,0      niMol)    6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -3-ol und 2,76 g (10,0   mlMol)    2-Brom-2-hexyl-cyanessigsäure-äthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran    -3-yloxy)-2-hexyl-cyanessigsäure-äthylester, nD20: 

   1,5245;    aus 6,12 g   (30,0      mMol)    6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-thiol und 8,28 g (30,0 mMol) 2-Brom-2-hexyl-cyanessigsäure-äthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio) - 2 - hexyl-cyanessigsäure-äthylester, nD20 :   1,5505;    aus   l6,12    g (30,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -3-thiol und 8,28 g (30,0   iMol)    2-Brom-2-hexyl-cyan   essigsäure-äthylester    den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio)-2-hexyl-cyanessigsäure-äthylester nD20: 1,5553.



   Beispiel 6
In einem IRundkolben mit   lRückflusskühler    und Rührer werden 2,11 g (5 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-di- benzofuran-2-yloxy)-2-hexylcyanessigsäure-äthylester in  einer Lösung von 1,0 g Kaliumhydroxid in 25 ml Äthanol und 2,5 ml Wasser 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Vakuum eingedampft, der Rückstand in ca. 30 ml Wasser suspendiert, mit konz. Salzsäure angesäuert und die dabei ausfallende Festsubstanz erschöpfend mit Äther extrahiert, wobei nur ein geringer Teil in Lösung geht.



  Die   Ätherextrakte    werden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat   getrocknet    und eingedampft Der so erhaltene feste Rückstand (1,6 g) wird durch Säulenchromatographie (Neutrales Kieselgel, 0,05   0,2    mm, Merck, Lösungsmittel Benzol-Eisessig 85:15) gereinigt. Die die gewünschte Säure enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Nach zweimaliger Umkristallisation aus   Hexan    erhält man die reine 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran - 2 - yloxy)-octansäure vom Smp.   99100c.   



   Beispiel 7
In einem Rundkolben mit   Rückflusskühler    und Rührer werden 1,0 g   (2,6      inMol)      2(6,7'8,9-Tetrahydro-diben-    zofuran-2-yloxy)-2-hexyl-cyanessigsäure-äthylester in 20 ml 1-n. Natronlauge 22 Stunden unter Rückfluss erhitzt.



  Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die ätherischen .Lösungen werden mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der so erhaltene feste Rückstand enthält nur sehr wenig 2-1(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-octan säure. Er wird mit heissem Hexan extrahiert, wobei nur ein geringer Teil des Rückstandes in Lösung geht. Nach Eindampfen des Hexanextraktes wird der dabei erhaltene Rückstand aus Hexan umkristallisiert. Man erhält so reine 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran - 2 - yloxy)-octansäure vom Smp. 99-100 .



   Beispiel 8
Unter Rühren und Einleiten von Stickstoff werden 2,31 g (6,0 mMol) 2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen -3-yloxy)-2-pentyl-cyanessigsäureäthylester in einer Lösung von 35 ml Eisessig und 7 ml 5-n. Schwefelsäure 48 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man dampft dann das Reaktionsgemisch im Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Äther. Die mit Wasser gewaschene   und    über Natriumsulfat getrocknete Ätherphase wird erneut eingedampft und   das'Rohprodukt    durch Chromatographie an Kieselgel   Elution    mit   Benzol-ERis-    essig (19:1)] gereinigt. Nach Umkristallisation der reinen Fraktionen aus Hexan erhält man die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-yloxy)-heptansäure vom Smp. 84   84,5 .   



   Analog erhält man aus 1,80 g (4,51 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy)-2-hexy-cyanessigsäureäthylester die 2 -(16,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy)-octansäure vom Smp.   90-91     (aus Hexan).



   Der als Ausgangsmaterial verwendete   2- (6,7,8,9-Tetra-    hydro-dibenzothiophen-3   -yloxy) -2pentyl-cyanessigsäure-    äthylester wird wie folgt hergestellt: a ) Unter Rühren und Einleiten von Stickstoff gibt man 0,588 g (12,25 mMol) Natriumhydrid (50%, in Mineralöl) zu einer Lösung von 2,50 g (12,25 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-ol in 40 ml abs. Dimethylformamid. Nach dem Abklingen der Wasserstoffentwicklung wird noch 5 Minuten auf 900 erhitzt und anschliessend zu dem wieder auf Raumtemperatur abgekühlten Reaktionsmedium rasch eine Lösung von 3,21 g (12,25 mMol) 2-Brom-2-pentyl-cyancssigsäureäthylester zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird   2t/2    Stunden unter Rückfluss gekocht, nach dem Abkühlen im Vakuum eingedampft und der   Rückstand    zwischen Wasser und Äther verteilt.

  Die mit Wasser gewaschene und über Natriumsulfat getrocknete Ätherphase wird erneut eingedampft. Das zurückbleibende Rohprodukt reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel [Elution mit Ben   zoliRexan    (2:   1)],    wobei man reinen 2-(6,7,8,9-Tetrahy- dro-dibenzothiophen-3   - yloxy >  -2-    pentyl-cyanessigsäure äthylester,   nD20 :    1,5504, erhält.



   Analog erhält man aus 2,04 g   (1 < ),0    mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol und   2,l62    g   (10,0    mMol) 2-Brom-2-hexyl-cyanessigsäureäthylester den   2 < (6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo-    thiophen-2-yloxy) -2-hexyl-cyanessigsäureäthylester.



   Beispiel 9
1,1 g (3,5 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-yloxy)-heptansäure werden in 20 ml abs. Äthanol gelöst. Zu der erhaltenen Lösung fügt man eine Lösung von 69 mg (3,0 mMol) Natrium in 5 ml abs.



  Äthanol, dampft zur Trockne und verreibt den weissen, festen Rückstand mit ca. 20   mi    Äther. Dann wird abgenutscht und mit Äther nachgewaschen. Man erhält das reine Natriumsalz als weisses Pulver, das zwischen   290.3080    unter Zersetzung schmilzt.



   Beispiel 10
Analog Beispiel 9 erhält man aus 3,465 g (10,0 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo- thiophen-3-yloxy)-octansäure das   INatriumsalz    der   2-(6,7,-      8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3 -yloxy)-octansäure    vom Smp. 320-322 .



   Beispiel 11
110 mg (2,75 mMol) Calcium werden in 10 ml Wasser unter Stickstoff zersetzt. Zu der so erhaltenen Cal   cium-hydroxid-'Suspension    werden 2,05 g   l(6,22    mMol) 2   -(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofu.ran-2-yloxy).octansäure    in 50   ml 'Methanol    zugegeben und das Gemisch 15 Minuten unter RüCkfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird die so erhaltene, weisse Suspension auf ca. 20 ml eingeengt, das ausfallende, rohe Calciumsalz abgesaugt und mit wenig Äther gewaschen. Anschliessend extrahiert man es dreimal mit je 120 ml kochendem Methanol. Die Methanolextrakte werden vereinigt, filtriert und auf ca. 20 ml eingeengt, wobei das Calciumsalz auskristallisiert. Man verdünnt die Methanolphase noch mit ca. 30 ml Äther, saugt dann das Kristallisat ab und wäscht es mit Äther.

 

  Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man das reine Calciumsalz der 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-octansäure, das zwischen   305.3150    unter Zersetzung schmilzt.

 

   Beispiel 12
Zu einer durch Zersetzen von 137 mg (3,42 mMol) Calcium in 15   ml    Wasser hergestellten Suspension von   Calciumhydroxid    gibt man unter Rühren und Einleiten von Stickstoff eine Lösung von 2,50 g (7,2 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy)-octansäure in 80 ml Methanol. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten unter Rückfluss gekocht und im Vakuum eingeengt.



  Das ausgefallene, rohe Calciumsalz wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und zweimal aus abs. Methanol umkristallisiert. Man erhält so das reine Calciumsalz der 2   -(6,7,8,9 - Tetrahydro - dibenzothiophen - 2 - yloxy)-octansäure, das sich zwischen 290 und 3050 unter Braunfärbung zersetzt. 



  
 



   The present invention relates to a process for the preparation of new aryloxy and arylthioalkanoic acids and their salts.



   Compounds of general formula I,
EMI1.1
 in which R, an alkyl group with a maximum of 14 carbon atoms or a Cyoloallkylgruppe with 5-7 carbon atoms and X and Y are independently oxygen or sulfur, and their alkali and alkaline earth metal salts have not yet become known.



   The compounds of general formula I, such as e.g.



  2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -octanoic acid, 2 {6.7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -dodecanoic acid, 2- (6, 7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy) -octanoic acid, the 246,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy) -dodecanoic acid.

   the 2 {6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio) octanoic acid, the 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio) dodecanoic acid, the 2- (6,7,8 9 -Tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio) -octanoic acid, 2- (6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-yloxy) -octanoic acid, 2- (6, 7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophene-3-yithio) -octanoic acid and 2w (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-ylthio) -octanoic acid have valuable pharmacological properties and a high therapeutic index.

  When administered peroral, they show, in particular, hypolipemic efficacy, which e.g. in the lowering of the cholesterol and triglyceride level in the blood and liver with repeated administration in doses of 2 times 10 mg / kg per which can be demonstrated in male rats according to standard methods. The total cholesterol is determined according to R. Richterich and K. Lauber [cf. Klin. Wochenschnft 40, 1252-1256 (1962) determined directly in the serum. Furthermore, according to J. Folch et al. [see. J. Biol. Chem. 226, 497 (1957)) extracted serum and liver lipids and triglycerides and total cholesterol with the auto analyzer according to ci. Kessler and H. Lederer [cf.

  Automation in Analytical Chemistry (1965), Technicon GmbH, Frankfurt / Main, pages 863-872, or W.D. Block et al., Ibid. Page 970971].



   The new compounds are distinguished by only a slight hepatomegal effect compared to the hypolipemic effectiveness.



   In the compounds of the general formula R1 as an alkyl group with a maximum of 14 carbon atoms e.g. the methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, 2,2-dimethyl-propyl, hexyl, isohexyl, 3,3-dimethyl-butyl, g-heptyl, nonyl -, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl or tetradecyl group and as a cycloalkyl group with 5-7 carbon atoms, for example the cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl group.



   The new compounds of general formula I and their salts with alkali or alkaline earth metals are prepared by adding compounds of general formula II
EMI1.2
 in which Rl, X and Y have the meaning given under the general formula I and Zl and Z independently mean lower alkoxycarbonyl or nitrile groups, heated under hydrolyzing conditions until one of the groups Z1 or Zo is completely hydrolyzed and hydrogen is present instead of the other and, if desired, a carboxylic acid of the general formula I obtained is converted into an alkali or alkaline earth metal salt.



   In one embodiment of this process according to the invention, compounds of the general formula II are heated in an aqueous mineral acid, for example 60-70% strength sulfuric acid or conc. Hydrochloric acid and converts the resulting carboxylic acid of the general formula I, if desired, into an alkali or alkaline earth metal salt. If necessary, the reaction is carried out in the presence of an inert, water-miscible, organic solvent which serves as a solubilizer for the starting materials, which are sparingly soluble in water. Examples of such solvents are lower alkanols, tetrahydrofuran, glacial acetic acid, etc. be used.



   According to a further embodiment of this process according to the invention, compounds of the general formula II are heated with alkanolic alkali metal hydroxide, for example methanolic potassium hydroxide solution or in aqueous alkanolic alkali metal hydroxide, and the alkali metal salts of carboxylic acids of general formula 1 obtained in this way are converted into the free acids, if desired. When the process is carried out in an alkaline medium, mixtures are sometimes obtained. in which, in addition to the desired end product, incompletely saponified and incompletely decarboxylated intermediate stages are also present.

  By subsequent heating with a water-containing mineral acid, if appropriate in the presence of a water-miscible organic solvent according to the first embodiment of the process, these can be converted into uniform aryloxy or. Aryfthioalkanoic acids of the general formula I are converted. To carry out the method, e.g. substituted dialkyl malonate of the general formula liI boiled under reflux for a few hours in the reaction media mentioned. The malononitriles, which are also covered by the general formula II, and the corresponding cyanoacetic esters are reacted analogously, but generally require more energetic reaction conditions and longer reaction times.

  In this case, the reaction according to the invention can, if necessary, be carried out in a closed reaction vessel under pressure.



   Those of general formula II included 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy, 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy-, 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran -2 -ylthio-, 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofurnn-3 -ylthio-, 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy., 6,7,8,9-tetrahydro -dibenzothiophen-3-yloxy-, 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-ylthio- and 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-ylthio-malonic acid esters, -malonitriles and -cyanoacetic acid alkyl esters are for their part new connections.

  You can, for example, by reacting alkali metal salts of compounds of the general formula III
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 namely of 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ol, 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ol, 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2- thiols, 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-thiol, 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-2-ol, 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-3 -ol, of 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-2-thiol or of 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-3-thiol, with R1-substituted bromo-malonic acid dialkyl esters, bromine cyano acetic acid alkyl esters or bromomalonic acid nitriles are obtained. Some of the bromine compounds mentioned are known, e.g. the bromopropyl malonic acid diethyl ester [cf. A.W. Dox. and L. Joder, J. Am. Chem. Soc.



  44, 1578 ^ 1581 (1922)]. Further connections of this type can be made in the same way.



   The hennols or thiophenols of the general formula III to be used as starting materials, namely 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ol, 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ol , the 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol, the 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran -3-thiol, the 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-2- ol, 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-ol, 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-2-thiol and 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene 3-thiol can be obtained by various methods.

  For example, 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ol can be prepared in a simple manner by converting 1-morpholino-cyclohexene- (1) and p-benzoquinone into methylene chloride at room temperature and that first 5a, 6,7,8,9, 9a-hexahydro-5a-morpholino-dibenzofuran-2-ol obtained by boiling in aqueous hydrochloric acid to give 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ol and morpholine hydrochloride splits.



     pCf. G. Domschke, J. Prakt. Chem. 32, 144-157 (1966)].



   Another possibility for the preparation of the 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ol, which at the same time includes the preparation of the 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ol, consists in that 2 -Chlorcyclohexanone or 2-bromocyclohexanone with an alkali metal salt of hydroquinone monomethyl ether or lresorcinol monomethyl ether and the initially obtained 2- (4-methoxyphenoxy) -cyclochexanone or 2- (3-methoxyphenoxy) ) -cyclohexanone then in the presence of an acidic catalyst, such as Phosphoric acid or sulfuric acid, converted into the 2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro- or 3-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran and then the methyl group is split off .

  The splitting off of the methyl group can e.g.



  by boiling the substances in a mixture of conc. Hydrobromic acid and glacial acetic acid or by heating with pyridine hydrochloride.



   The 6,7, X9-tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol and the 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-thiol can be obtained in a simple manner starting from the corresponding 2- and 3-hydroxy compounds by this is reacted with an N, N-dialkyl-thiocarbamic acid chloride, and the N, N-dialkyl-thiocarbamoyloxy group present in the 2- or 3-position is rearranged to form the tN; N-dialkyl-carbamoyl thio group and then hydrolyzed. The rearrangement is expediently carried out by heating the substances to temperatures of 250-300 for several hours. also M.S. Newman and H.A. Karnes J. Org. Chem. 31, 3980-3984, (1966)].



   To prepare the 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol and the 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-ol, for example 2-chloro- or 2-bromo-cyclohexanone are added an alkali salt of 4-methoxy or



  3-methoxy-thiophenol to 2- (4-methoxy-phenylthio) -cyclohexanone or 2- (3-methoxy-phenylthio) -cyclohexanone and converts these compounds by subsequent ring closure with phosphoric acid and ether cleavage with pyridine hydrochloride in the 6.7, 8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2- or -3-ol via. Finally, the 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-2-thiol and the 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzo-thiophene-3-thiol can again be obtained from these compounds by reaction with N, N-Vi- alkyl thiocarbamic acid chloride, rearrangement of the 2bzw. 3 position present N, N-dialkyl-thiocarbamoyl oxy group into the N, N-dialkyl-carbamoylthio group and subsequent hydrolysis can be obtained. [See. M.S.



  Newman and H.S. Karnes, J. Org. Chem. 31, 3980 3984,, (1966)].



   The phenols and thiophenols of the general formula IIIa and IIIb required as starting materials,
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 in which X and Y have the meaning given under the general formula I, as well as 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol have not yet become known.

 

   As alkali and alkaline earth metal salts of carboxylic acids falling under the general formula I, for example, their sodium, potassium, lithium, magnesium and calcium salts are suitable. These salts are prepared, for example, by combining acid and base in a suitable solvent, e.g. Methanol, ethanol or acetone-water. The relatively sparingly soluble salts formed can be isolated by filtering off, easily soluble salts by evaporating the solvent. Furthermore, salts which are relatively sparingly soluble in the solvent used can also be prepared by double reaction of another salt of the acid with the base or a suitable salt thereof.



   The compounds of the general formula I and the alkali and alkaline earth metal salts of the free carboxylic acids falling under this formula are, as mentioned above, administered orally or parenterally. The daily doses range between 0.5-10 mg / kg for warm-blooded animals. Suitable unit dosage forms, such as dragées, tablets, suppositories and capsules, contain as active ingredient ± preferably 10-250 mg, e.g. 50 or 100 mg of a compound of the general formula I or of an alkali or alkaline earth metal salt of a free carboxylic acid encompassed by the general formula I.



   The following examples explain the preparation of the compounds of general formula I and salts thereof in more detail, but are not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures were given in degrees Celsius. The expression mlMol means millimole = 0.0 () 1 mol. When naming the compounds produced, alkyl radicals that deviate from the normal, unbranched chain are identified by names such as secondary, tertiary or iso-alkyl. If these designations are missing, the normal, unbranched remainder is always meant.



   Example I.
In a round-bottomed flask equipped with a re-flow condenser and stirrer, 4.0 g of 9.3 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-di-benzofuran-2-yloxy) -2-hexy-malonic acid diethyl ester are added in a Mixture of 10 ml 5-n. Sulfuric acid and 50 ml of glacial acetic acid refluxed for 20 hours. After cooling, the reaction mixture is evaporated in vacuo and the remaining oily residue is partitioned between ether and water. After separating off the ether phase, it is first washed with water, then extracted with 100 ml of 2% potassium hydroxide solution.



   The alkaline solution is acidified with concentrated hydrochloric acid (pH = 1) and the 61 which precipitates out is taken up in ether. The ethereal solution thus obtained is washed neutral with water, dried with magnesium sulfate and evaporated in vacuo, the crude 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2 -yloxy) octanoic acid being obtained as a yellow 61. After recrystallizing twice from hexane, the pure acid is obtained in the form of white crystals with a melting point of 99-100.



   Analogously, from 1.80 g (5.0 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -2-methyl-malonic acid diethyl ester 2 - (6.7 , 8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -propionic acid of m.p. 128-129 (from iMethanol-water); from 2.71 g (5.0 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -2-tetradecyl-malonic acid diethyl ester the 2 - (6,7,8, 9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -hexadecanoic acid, mp 55-56 (from hexane); from 0.8 g (2.2 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran- -3-yloxy) -2-methyl-malonic acid diethyl ester the 2- (6,7,8,9 -Tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy) -propionic acid of m.p. 144 (from benzene-hexane);

   from 1.0 g (2.33 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzo furan-3-yloxy) -2-hexyl-malonic acid diethyl ester the 2 - (6,7,8,9 -Tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy) -octanoic acid of mp 78-79 (from hexane); from 2.16 g (6 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran -3-yloxy) -2-tetradecyl-malonic acid diethyl ester the 2- (6,7, 8,9-tetrahydro- dibenzofuran-3-yloxy) -hexadecanoic acid of m.p. 77.5-78.5 (from methanol-water), from 1.34 g (3.0 mlmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzo - furan-2-ylthio) -2-hexyl-malonic acid diethyl ester 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio) octanoic acid with a melting point of 92-93 thousand hexane);

   from 2.26 g (6.0 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio) -2-methyl-malonic acid diethyl ester the 2 - (6,7,8, 9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio) propionic acid with a melting point of 133-134 (from 1-ethanol-water); from 3.57 g (8P mmol) 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio) -2-hexyl-malonic acid diethyl ester the 2- (6,7,8,9- Tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio) -octanoic acid of m.p. 62-63 (from hexane); from 3.02 g (6.0 mmol) 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio) -2-decyl-malonic acid diethyl ester the 2- (6,7,8,9- Tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio) -dodecanoic acid of m.p. 73.5-74.5 (from hexane);

   from 3.35 g (6.0 mmol) 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio) -2-tetradecyl-malonic acid - diethyl ester the 2- (6,7,8,9- Tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio) -hexadecane.



  acid of m.p. 69-70 (from methanol).



   The 2-bromo-2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -2-hexyl-malonic acid diethyl ester used as starting material can, starting from 2-hexyl-malonic acid diethyl ester, as follows are shown: a) from 152.7 g (0.6 mol) of 2-hexyl-malonic acid diethyl ester is obtained by bromination with 96.0 g (1.2 mol) of bromine, the 2-bromo-2-hexyl- Malonic acid diethyl ester as a colorless oil. B.p. 0.3 107.5-108; nD20: 1.4552.



   The 2-bromo-2-methyl-malonic acid diethyl ester, the 2-bromo-2-decyl-malonic acid diethyl ester u.



  the 2-bromo-2-tetradecyl-malonic acid diethyl ester produced.



   b) In a round bottom flask equipped with a reflux condenser, dropping funnel, potassium hydroxide drying tube, stirrer and casein inlet tube, 18.83 g (0.1 mol) 6,7,8,9-tetrahydrodibenzofuran-2-ol are added to one Solution of 2.3 g (0.1 mol) of sodium in 200 ml of abs. Ethanol under nitrogen.



  3.2.3 g (0.1 mol) of diethyl 2-bromo-2-hexyl-malonic acid are added dropwise with stirring to the light brown solution of sodium phenolate obtained in this way, and the mixture is refluxed for 12 hours. After cooling, the precipitated sodium bromide is filtered off with suction and the filtrate is evaporated in vacuo.

  The brown oily residue obtained in this way is taken up in ether, the ethereal solution, washed neutral with water, dried with magnesium sulfate and evaporated again, giving a yellow oil. This oil is purified by column chromatography (silica gel 0.05-0, 2 mm, Merck, benzene solvent). The fractions containing the desired ester are combined and evaporated.



  After drying in a high vacuum, the pure diethyl 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -2-hexy] malonic acid is obtained as a water-yellow oil; nD22: 1.5114.



   Similarly, from 1.88 g (10.0 mmol) of 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ol and 2.53 g (10.0 mmol) of 2-bromo-2-methyl-malonic acid- diethyl ester 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -2-methyl-malonic acid diethyl ester, nD20: 1.5285; from 1.88 g of tlO, O rximol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ol and 4.35 g (10.0 mmol) of 2-bromo-2-tetradecyl-malonic acid diethyl ester the 2nd - (6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -2-tetradecyl-malonic acid diethyl ester, nD20: 1.5033; from 1.88 g (10.0 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ol and 2.53 g (0.01 mol) 2-bromo-2-methyl-malonic acid diethyl ester on the 24th (6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy) -2-methyl-malonic acid diethyl ester, nD20:

   1.5310; from 3.76 g (20.0 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran- -3-ol and 6.46 g (0.02 mol) 2-bromo-2-hexyl-malonic acid diethyl ester 2- (6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy) -2-hexyl-malonic acid diethyl ester, nD20: 1.5181; from 1.88 g (10.0 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ol and 4.35 g (10.0 mmol) 2-bromo-2-tetradecyl-malonic acid diethyl ester the 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy) -2-tetradecyl-malonic acid diethyl ester, nD20: 1.5053; from 1.02 g (5.0 mmol) of 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran -2-thiol and 1.61 g (5.0 mmol) of 2-bromo-2-hexyl-malonic acid diethyl ester the 2 - (6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio) - 2 - hexyl - malonic acid diethyl ester, nD20:
1.5359;

   from 2.04 g (10.0 SMol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-thiol and 2.53 g (10.0 mmol) 2-bromo-2-methyl-malonic acid diethyl ester 2- (6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio) -2-methyl-malonic acid diethyl ester, nD20: 1.559'2; from 2.04 g (10.0 mmol) of 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran -3-thiol and 3.22 g (10.0 mmol) of 2-bromo-2-hexyl-malonic acid diethyl ester deul 2- (6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio) -2-hexyl-malonic acid diethyl ester, nD20:
1.5412;

   from 2.04 g (10 mmoles) 6.7, h8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-thiol and 3.79 g (10 mmoles) 2-bromo-2-decyl-malonic acid diethyl ester the 2- (6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3 -ylthio) -2-decyl-malonic acid diethyl ester; from 2.04 g (10.0 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-thiol and 4.35 g 1 (10.0 mmol) 2-rom-2-tetrndecyl-malonic acid diethyl ester the 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio) -2-thtradecyl-malonic acid diethyl ester, nD20: 1.5240.



   The 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ol used as starting material can be prepared as follows: c) In a three-necked round-bottomed flask with a thermometer,
Stirrer and reflux condenser are 316.7 g (0.25 mol) of the sodium salt of hydroquinone monomethyl ether in portions in a solution of 46.6 g (0.264 mol) of 2-bromo-cyclohexanone in 130 ml of absolute toluene, the temperature being from 250 increases to 500.



  The yellow paste obtained in this way is then heated under reflux for 2 hours, the sodium salt of hydroquinone monomethyl ether gradually dissolving and sodium bromide precipitating at the same time. After cooling, it is taken up in 700 ml of ether and the ethereal solution is washed four times with a total of 200 ml of 15% potassium hydroxide solution and water, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. This gives 2- (4-methoxy-phenoxy) -cyclohexanone as a yellow oil. After recrystallizing twice from ether-hexane, pure 2- (4-methoxyphenoxy) -cyclohexanone is obtained in the form of pale yellow needles with a melting point of 77-790.



   d) 4.0 g (18.0 nmol) of 2- (4-methoxyphenoxy) cyclohexanone are added in portions to 40 ml of phosphoric acid (d = 1.71) in a round bottom flask with a stirrer, a green solution being formed which is then heated to 1050 21/2 hours. The color of the solution changes from green to red-brown, and an almost colorless oil separates out at the same time. After cooling, the reaction mixture is poured onto ice and extracted twice with a total of 200 ml of ether. The ethereal solution is washed with l-n. Caustic soda and water, dry them over magnesium sulfate and evaporate them in a vacuum. IMan receives the 2-methoxy-6,7; 8,9-tetrahydro-dibenzofuran as a brown oil, which is distilled twice in a bulb tube at 0.005 torr between 80-100.

  The pure 2-methoxy-6,7,8,9-tetrahy thus obtained.



  dro-dibenzofuran is a colorless oil, nD20: 1.5783.



   e) In a round bottom flask with reflux condenser and potassium hydroxide drying tube, 3.0 g (14.85 mmol) of 2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran are added to 20.0 g of pyridine hydrochloride for 23/4 hours with stirring Heated in 1700. The still hot reaction mixture is then poured onto a mixture of 200 g of ice and 100 ml of 1N hydrochloric acid and stirred for a further hour.



   The 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ol which precipitates in white crystals is filtered off with suction and washed with cold water until the wash water is neutral. After drying in a high vacuum, pure 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ol is obtained as a white powder, mp 106-107.



   The 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ol used as starting material can be prepared as follows: 1) 300.0 g (2.05 mol) of the sodium salt of resorcinol are placed in a three-necked round-bottomed flask equipped with a thermometer, stirrer and reflux condenser Monomethyl ethers are introduced into a solution of 382.0 g (2.16 mol) of 2-bromo-cyclohexanone in 825 ml of absolute toluene, the temperature rising from 250 to 600. The yellow paste obtained in this way is then heated under reflux for 2 hours, the sodium salt of resorein monomethyl ether gradually dissolving and sodium bromide precipitating at the same time.

  After cooling, the reaction mixture is distributed between ether and water, the ether phase is separated off and washed four times with a total of 2.0 liters of 15% potassium hydroxide solution and water, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo.



  The crude 2- (3-methoxyphenoxy) -cyclohexanone is thus obtained as yellow 61. After two recrystallization from ether-hexane, the pure 2- (3-methoxyphenoxy) -cyclohexanone is obtained in the form of pale yellow crystals of mp 72,5.730. The mother liquors which do not crystallize can also be further processed according to b).



   g) 134.0 g (0.61 mol) of 2- (3-methoxyphenoxy) -cyclohexanone are added in portions to 1340 ml of phosphoric acid (d = 1.71) in a round-bottom flask with a stirrer, a green solution being formed which is then heated to 1050 for 2 hours. After cooling, the reaction mixture is poured onto ice and extracted with ether. The essential solution is washed with 1-n. Caustic soda and water, dry them over magnesium sulfate and evaporate them in a vacuum. A mixture of 3- and li-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran is obtained in the form of a brown oil which is distilled at 0.005 torr between 99.1080. In this way, a colorless oil is obtained which, in addition to 3-methoxy -6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran, according to the NMR spectrum, approx.

 

  8% 1-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran contains u.



  is processed further without further purification.



   h) In a round bottom flask with reflux condenser and potassium hydroxide drying tube, 129.1 g 10.164 mol) of a mixture of 3- and 1-methoxy-6 = 1,8,9-tetrahydro-dibenzofuran obtained according to b) are stored for 23/4 hours heated to 170 with 401.1 g of pyridine hydrochloride with stirring.



  Then the still hot reaction mixture is poured onto a mixture of 800 g of ice and 400 ml of 1N hydrochloric acid and stirred for a further ¸ hour. The precipitated oil is extracted with ether and the ethereal solution is concentrated, the crude 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ol crystallizing with cooling. It is sucked off and crystallized twice more from ether-gasoline. Pure 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ol is thus obtained in the form of pale yellow crystals with a melting point of 105-1060, while 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-1-ol is in the mother - lye remains.



   The 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol used as starting material can be prepared as follows: i) 0.48 is added in small portions to a round bottom flask equipped with a reflux condenser, stirrer, potassium hydroxide drying tube, thermometer and gas inlet tube g (10.0 mmol) of 500% sodium hydride dispersion to a solution of 1.88 g (10.0 mol) of 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ol in 10 ml of dimethylformamide under nitrogen. The evolution of hydrogen has ended after 1/2 hour. The resulting dark brown suspension is then cooled to 100 and then 1.65 g (13.0 mmol) of dimethylthio-carbamic acid chloride are added all at once. The temperature rises to 180 immediately.

  The mixture is then heated to 800 for a further hour while stirring, and sodium chloride precipitates in the solution, which is now light brown in color. After cooling, it is evaporated in a vacuum and the remaining brown oil is distributed between ether and water. The ether phase is washed several times with cold, dilute sodium hydroxide solution and water, dried over magnesium sulfate and evaporated, the crude dimethylthiocarbamic acid-O- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yl) ester being a yellow-brown oil which remains, which is purified by column chromatography [silica gel 0.05-0.2 mm, Merck, solvent benzene ethyl acetate (9: 1) 3. After evaporating the pure fractions, these are recrystallized twice from aqueous methanol with the addition of activated charcoal.



  The pure dimethylthiocarbamic acid O - (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yl) ester of mp.



     129-1310.



   j) In a round-bottom flask equipped with a magnetic stirrer and gas inlet tube, 9.6 g (35 mmol) of dimethylthiocarbamic acid-0; (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yl) ester for 31/2 hours at 280- 295 heated under nitrogen and stirring. The resulting dark brown oil can be processed further directly after c). If desired, it is purified by column chromatography [silica gel 0.05-0.2 mm, Merck, solvent benzene / ethyl acetate (9: 1)]. The pure fractions are combined and evaporated. After recrystallizing twice from aqueous methanol, the pure dimethylthio-carbamic acid S- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yl) ester of melting point 73-740 is obtained.



   k) In a round bottom flask with reflux condenser, stirrer. Potassium hydroxide drying tube and gas inlet tube, a solution of 3.0 g (11.0 mmol) of dimethylthiocarbamic acid S- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yl) ester (crude product) in 18.8 ml 10% sodium hydroxide solution and 60 ml of methanol were boiled under nitrogen and reflux for 31.4 hours. After cooling, the methanol is evaporated off in vacuo, the residue with 2-n.



  Hydrochloric acid acidified and extracted with ether. After washing the ethereal solution with water to pH = 7 and drying over magnesium sulfate, it is evaporated again. The crude 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol is obtained as a yellow oil, which by column chromatography [silica gel 0.05-0.2 mm, iMerek, solvent benzene-ethyl acetate (9: 1) ] is cleaned. The pure fractions are combined and evaporated. After recrystallization from aqueous ethanol, the 6,7,89-tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol is obtained in the form of pale yellow crystals of m.p. 44.5-460.



   The 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-thiol used as starting material can be prepared as follows:
1) Analogously to example ii), from 22.6 g (0.12 (mol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran -3-ol and 19.8 g (0.16 mol) dimethylthiocarbamic acid chloride the dimethylthiocarbamic acid is obtained O- (6,7,8,9-tetra-hydro-dibenzofuran-3-yl) ester, m.p. 158-159 (from ethyl acetate).



   m) Analogously to Example 1 j), the dimethylthiocarbamic acid S {s6 is obtained from 19.0 g ($ 9.0 mol) of dimethylthiocarbamic acid O- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-yl) ester , 7,8,9 - tetrahydro - dibenzofuran-3-yl) ester, m.p. 102-1030 4 from ethanol-water).



   n) Analogously to Example 1 k), from 11.75 g (42.0 mmol) of dimethylthiocarbamic acid S - (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-yl) ester the 6,7,8, 9 -Tetrahydro-dibenzofuran-3-thiol, m.p. 73-740 (from methanol-water).



   Example 2
In a round-bottom flask with a reflux condenser and stirrer, 3.0 g (6.9 mmol) of 2W (6,7,8,9-tetrahydro-di-benzofuran-2-yloxy) -2-hexyl-malonic acid diethyl ester in 30 ml Heated under reflux for 20 hours in sodium hydroxide solution. After cooling, the reaction mixture is acidified with 1N hydrochloric acid and extracted with ether.



  The ethereal solution is washed neutral with water, dried over magnesium sulfate and evaporated.



   The desired 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -octanoic acid is obtained from the oily residue thus obtained by crystallization from hexane. The pure 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -octanoic acid melts at 99,1000.



   Example 3
A solution of 1.34 g (3.0 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy) -2-hexyl-malonic acid diethyl ester in 15 ml of glacial acetic acid is treated with 3 ml of 5N sulfuric acid are added and the mixture is refluxed for 24 hours in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is then evaporated in vacuo and the oily residue is partitioned between water and ether. After washing the ether phase with water, drying over sodium sulfate and evaporation in vacuo, a brown colored oil is obtained which is purified by column chromatography on silica gel, Merck® elution with benzene and benzene-glacial acetic acid (20: 1)]. The fractions containing the desired product are pooled and recrystallized from hexane. 2- (6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy) -octanoic acid with a melting point of 90910 is obtained.

 

   Similarly, from 2.68 g (60 miMol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-3-yloxy) -2-hexyl-malonic acid diethyl ester, the 2- (6,7,8 , 9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-yloxy) -octanoic acid of m.p. 105-106.



  from 1.30 g (2.81 mmol) 2; (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-ylthio) -2-hexyl-malonic acid diethyl ester the 2 - (6,7,8, 9-Tetrahydro-dibenzothiophene-2-ylthio) -octanoic acid with a melting point of 91-920 (lauslhexane).



  from 1.85 g of 1 (4.0 mmol) 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-ylthio) -2-hexyl-malonic acid diethyl ester the 2 (6,7,8, 9-Tetrahydro - dibenzothiophene, 3 - ylthio) - octanoic acid, nD20: 1.5848 after chromatographic purification on I silica gel, elution with benzene and benzene-glacial acetic acid (49:

   1)
The 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy) -2-hexyl-malonic acid diethyl ester used as starting material is prepared as follows: a) To a solution of 0.258 g (11.2 mmol ) Sodium in 15 ml of abs. 2.29 g (11.2 mmol) of 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol are added to ethanol. While stirring and passing in nitrogen, this solution is treated dropwise with 3.62 g (11.2 mmol) of 2-bromo-2-hexyl-malonic acid diethyl ester in 15 ml of abs. Ethanol and the reaction mixture is refluxed for 4 hours.



  After cooling, the ethanol is evaporated off in vacuo and the residue is partitioned between water and ether. The ether phase, which has been separated off and washed with water, is dried over magnesium sulphate and evaporated. The crude product is purified by column chromatography on silica gel [elution with benzene-hexane (2: 1)]. The 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy) -2-hexyl-malonic acid diethyl ester, nD30: 1.5383 is obtained.



   Similarly, from 2.04 g (10.0 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-ol and 3.23 g (10.0 mmol) 2-bromo-2-hexyl-malonic acid are obtained diethyl ester 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-3-yloxy) 2-hexyl-malonic acid diethyl ester, nD20: 1.53161; from 1.0 g (4.54 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-2-thiol u. 1.47 g (4.54 mHol) 2-bromo-2-hexyl-malonic acid diethyl ester 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-ylthio) -2-hexyl-malonic acid diethyl ester, nD20: 1.5598:

   from 2.20 g (10.0 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-3-thiol and 3.23 g (10.0 mmol) 2-bromo-2-hexyl-malonic acid diethyl ester the 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-ylthio) -2-hexyl-malonic acid diethyl ester, nD20: 1.5601.



   The 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol used as starting material can be prepared as follows: b) 12 g (50.78 mmol) 2 -. (P-methoxyphenylthio) -cyclohexanone are concentrated with stirring and introduction of nitrogen to 120 ml. Phosphoric acid (d = 1.71) given.



  The reaction mixture is heated to 850 and stirred at this temperature for 14 hours. After cooling to room temperature, it is poured onto ice and extracted with ether. The combined ether phases are washed with 2N sodium hydroxide solution and water, dried over sodium and evaporated in vacuo.



  The crystalline crude product is purified by column chromatography on silica gel 0.050.2 mm, Merck, I solvent benzene-hexane [3: 2].



   This gives pure 2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene, m.p. 850 z (extracted from hexane).



   c) 3.5 g (16.03 mmol) of 2-; methoxy-6,7,89-tetrahydro-dibenzothiophene are mixed with 28 g of 1 (0.24 mol) of molten pyridine hydrochloride. The reaction mixture, which is under nitrogen, is stirred for 2 hours at 160-165 and, after cooling, it is distributed between 2N hydrochloric acid and ether. The combined ether extracts are washed neutral, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The crude product obtained in crystalline form is purified by column chromatography on silica gel 0.02-0.5 mm, Merck. [Elution with benzene and benzene-ethyl acetate (9: 1)]. The fractions containing the desired product are evaporated and recrystallized from methylene chloride-hexane.

  The 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofhiophen-2-ol obtained melts at 113-114.



   The 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-ol used as starting material is prepared as follows: d) To a solution of 23.0 g (1.0 mol) of sodium in 700 ml of abs. Ethanol is added with stirring and introduction of nitrogen, 140.2 g of 1 (1.0 mol) of m-1-methoxy-thiophenol. 177.0 g (1.0 mol) of 2-bromo-cyclohexanone are then added dropwise over the course of 15 minutes, the reaction mixture heating up. It is then refluxed for a further 11 / hours. The ethanol is then evaporated off in vacuo and the residue is partitioned between water and ether. The ether extract, washed neutral with water and dried over sodium sulfate, is evaporated.

  For purification, the crude product is fractionated in a high vacuum (20 cm Vigreux column). The 2- (m-methoxy-phenylthio) -cyclohexanone is obtained from the IKp. 146-147 / 0.15 torr, as a yellow colored oil, nD: 1.5786; e) 118.5 g (0.5 mol) of 2- [m-methoxyphenylthio] cyclohexanone are added to 1200 ml of concentrated phosphoric acid (d = 1.71) while stirring and passing in nitrogen. The reaction mixture is heated to 1050 and stirred for 5 hours at this temperature. After cooling to room temperature, it is poured onto ice and extracted with ether. The combined ether phases are washed with 2N sodium hydroxide solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.



  The crude product is purified by chromatography on silica gel [Merck, 0.05-0.2 mm, elution with benzene-hexane (1: 3)]. 3-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene with a melting point of 46-46.5 (from methanol) is obtained.



   1-Methoxy-6,7,8,9-te trahydro-dibenzothiophene, melting point 57-58 (from methanol) is also isolated as a by-product.



   f) 54.57 g (0.25 mol) of 3-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene are added to a melt of 150 g (0.77 mol) of freshly distilled pyridine with stirring and introduction of nitrogen given hydrochloride. The mixture is heated to 2200 for 1.25 hours and the melt is then added to a mixture of 400 ml of 2N hydrochloric acid and 200 g of ice. The crystalline crude product resulting after extraction with ether methylene chloride (3: 1) and washing of the organic phase with water, drying over sodium sulfate and evaporation in vacuo, is eluted over silica gel [Merck, 0.05-0.2 mm, with benzene Ethyl acetate (9: 1)] filtered and recrystallized from methylene chloride hexane. The 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-ol with a melting point of 117-1180 (from methanol) is obtained.

 

   The 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-2-thiol used as starting material can be prepared as follows: g) To the solution of 110.0 g (49.0 mmol) 6.7, cooled to about 50, 8.9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol in 50 ml of abs. Dimethylformamide is added in portions, while stirring and passing in nitrogen, 2.35 g (49.0 mol of 50% strength sodium hydride dispersion. After stirring for 1/2 hour at room temperature and 5 minutes at 800, the evolution of hydrogen has ended. Now at 5-10 8, 07 g (65.4 mmol) of dimethylthiocarbamic acid chloride in 10 ml of abs.

  Dimethylformamide was added dropwise over the course of about 2 minutes and the reaction mixture was stirred at 800 for a further 2 hours. After cooling, it is evaporated in vacuo, the residue is taken up in water and extracted thoroughly with ether and chloroform. The combined organic phases are washed with water, dried over magnesium sulfate, evaporated and the residue is purified by column chromatography on silica gel 0.050.2 mm, Merck, elution with benzene / ethyl acetate [9: 1].



   The dimethylthiocarbamic acid O- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yl) ester of melting point 1541550 is obtained (methanol or ethyl acetate).



   h) 9.0 g (30.9 mmol) of dimethylthiocarbamic acid 046,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yl) ester are melted at 2500 in a nitrogen atmosphere and then heated at 3500 for 3 minutes.



  After cooling (by means of a stream of air), the yellow-colored residue is purified by column chromatography on silica gel Merck elution with benzene / ethyl acetate (19: 1)]. The I fractions containing the desired product are pooled and recrystallized from methanol. The dimethylthio-carbamic acid S - (e, 7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yl) ester of mp.



  98-99 (from methanol).



     i) 5.1 g (17.5 mmol) of dimethylthiocarbamic acid S-1 (6,7,8, -9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yl) ester in 100 ml of methanol are added while stirring and passing in nitrogen and 80 ml of 10% sodium hydroxide solution refluxed for 3 hours. The organic solvent is then evaporated off in vacuo, the residue with 1-n.



  Hydrochloric acid acidified and extracted with ether. The ether phase, washed with water and dried over magnesium sulfate, is evaporated in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel, Merck, eluting with benzene and benzene / ethyl acetate (19: 1). After recrystallization from methylene chloride-hexane, the 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-2-thiol of mp.



     64-65.



   Example 4
A solution of 0 is added to 2.68 g (6.0 mmol) of 2> (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzo-thiophen-2-yloxy) -2-hexyl-malonic acid diethyl ester in 20 ml of methanol , 92 g of potassium hydroxide in 3 ml of water. The mixture is then refluxed for 24 hours while stirring and passing in nitrogen. After the solvent has evaporated, the residue is partitioned between ether and 1N hydrochloric acid. The ether phase is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The resulting crude mixture is separated by column chromatography on silica gel elution with benzene and benzene: glacial acetic acid (50: 1)].

  2- (6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy) - -octanoic acid, melting point 9ffi91 (from hexane) and also a little 246,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-2 are obtained -yloxy) -2- -hexyl-malonic acid (beginning to decompose at 1190).



   Example 5
In a round bottom flask equipped with a reflux condenser and stirrer, 3.0 g (7.8 mol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -2-hexyl-cyanoacetic acid-ethyl ester are in a solution of 50 ml of glacial acetic acid and 10 ml of 5N sulfuric acid boiled under reflux for 20 hours. After cooling, the reaction mixture is evaporated in vacuo and the remaining residue is partitioned between ether and water. The ether phase is separated off, washed neutral with water, dried with magnesium sulfate and then concentrated in vacuo. The crude 246,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -octanoic acid obtained in this way is purified by column chromatography (silica gel, 0.050.2 mm, Merck, solvent benzene-glacial acetic acid 85:15).

  The fractions containing the desired acid are combined, evaporated in vacuo and the oily residue obtained in this way is crystallized twice from hexane, pure 2- (6,7,8,9-tetrahydro-di-benzofuran-2-yloxy) -octanoic acid of mp 99-100 received.



   Similarly, from 1.15 g (3.0 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy) -2-hexyl-cyanoacetic acid ethyl ester the 2- (6,7,8,9 , 9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy) octanoic acid of m.p. 78-790 (from hexane); from 1.20 g (3.0 mmol) of 2 {6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio) -2-hexyl-cyanoacetic acid ethyl ester the 2- (6,7,8,9 -Tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio) -octanoic acid of m.p. 92-93 (from hexane); from 4.00 g (10.0 mmol) of 2- (6,7,8,9-Tetrahdro-dibenzofuran-3-ylthio) -2-hexyl-cyanoacetic acid ethyl ester the 2 - (6,7,8,9- Tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio) -octanoic acid with a melting point of 62-630 (from hexane).



   The 246,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -2-hexyl-cyanoacetic acid ethyl ester used as starting material can be prepared as follows: a) In a round flask with reflux condenser, dropping funnel, potassium hydroxide drying tube, Stirrer and gas inlet tube are added 18.8 g (0.1 mol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ol to a solution of 2.3 g (0.1 mol) sodium in 80 ml abs. Ethanol under nitrogen. 27.6 g of 40.1 mol) of ethyl 2-bromo-2-hexyl-cyanoacetate are added dropwise to the brown solution of sodium phenolate obtained in this way, with stirring, and the mixture is heated to 40, 50 and 700 for one hour. Then it is dried in vacuo evaporated. The residue is distributed between water and ether, the ether phase is separated off and washed with water.

  After drying the ethereal solution with magnesium sulphate, it is again evaporated in a vacuum. The oily residue is purified by column chromatography (silica gel 0.05-0.2 mm, Merck, benzene solvent). The a-benzene fractions containing the desired ester are combined and evaporated. The pure ethyl 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -2-hexyl-cyanoacetic acid is obtained as a hygroscopic yellow oil.



   Similarly, from 1.88 g (10.0 nmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran -3-ol and 2.76 g (10.0 ml mol) 2-bromo-2-hexyl-cyanoacetic acid- ethyl ester 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran -3-yloxy) -2-hexyl-cyanoacetic acid-ethyl ester, nD20:

   1.5245; from 6.12 g (30.0 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol and 8.28 g (30.0 mmol) 2-bromo-2-hexyl-cyanoacetic acid-ethyl ester the 2 - (6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio) -2-hexyl-cyanoacetic acid ethyl ester, nD20: 1.5505; from 16.12 g (30.0 mmol) of 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-thiol and 8.28 g (30.0 mmol) of ethyl 2-bromo-2-hexyl-cyanoacetate 2- (6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio) -2-hexyl-cyanoacetic acid, ethyl ester nD20: 1.5553.



   Example 6
2.11 g (5 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-di-benzofuran-2-yloxy) -2-hexylcyanoacetate in a solution of 1.0 are added to an IR round bottom flask with a reflux condenser and stirrer g of potassium hydroxide in 25 ml of ethanol and 2.5 ml of water boiled under reflux for 20 hours. After cooling, the reaction mixture is evaporated in vacuo, the residue is suspended in about 30 ml of water, acidified with conc. Hydrochloric acid acidified and the precipitated solid substance extracted exhaustively with ether, whereby only a small part goes into solution.



  The ether extracts are combined, washed neutral with water, dried over magnesium sulfate and evaporated. The solid residue obtained in this way (1.6 g) is purified by column chromatography (neutral silica gel, 0.05 0.2 mm, Merck, solvent benzene-glacial acetic acid 85:15 ) cleaned. The fractions containing the desired acid are combined and evaporated. After two recrystallization from hexane, pure 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -octanoic acid with a melting point of 99100c is obtained.



   Example 7
In a round bottom flask equipped with a reflux condenser and stirrer, 1.0 g (2.6 inMol) of 2 (6,7'8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -2-hexyl-cyanoacetic acid ethyl ester in 20 ml of 1 -n. Sodium hydroxide solution heated under reflux for 22 hours.



  After cooling, the reaction mixture is treated with conc. Hydrochloric acid acidified and extracted with ether. The ethereal solutions are washed neutral with water, dried over magnesium sulphate and evaporated. The solid residue obtained in this way contains very little 2-1 (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -octanoic acid. It is extracted with hot hexane, only a small part of the residue going into solution. After evaporation of the hexane extract, the residue obtained is recrystallized from hexane. Pure 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -octanoic acid with a melting point of 99-100 is obtained.



   Example 8
With stirring and introduction of nitrogen, 2.31 g (6.0 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen -3-yloxy) -2-pentyl-cyanoacetic acid ethyl ester in a solution of 35 ml of glacial acetic acid and 7 ml 5-n. Sulfuric acid refluxed for 48 hours. The reaction mixture is then evaporated in vacuo and the residue is partitioned between water and ether. The ether phase, washed with water and dried over sodium sulfate, is evaporated again and the crude product is purified by chromatography on silica gel elution with benzene-acetic acid (19: 1)]. After recrystallization of the pure fractions from hexane, 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-yloxy) -heptanoic acid with a melting point of 84 84.5 is obtained.



   From 1.80 g (4.51 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy) -2-hexy-cyanoacetic acid ethyl ester, 2 - (16,7,8,9 -Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy) -octanoic acid of m.p. 90-91 (from hexane).



   The ethyl 2- (6,7,8,9-tetra-hydro-dibenzothiophene-3-yloxy) -2pentyl-cyanoacetate used as the starting material is prepared as follows: a) With stirring and introduction of nitrogen, 0.588 g (12 , 25 mmol) sodium hydride (50%, in mineral oil) to a solution of 2.50 g (12.25 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-ol in 40 ml abs. Dimethylformamide. After the evolution of hydrogen has subsided, the mixture is heated to 900 for a further 5 minutes and a solution of 3.21 g (12.25 mmol) of ethyl 2-bromo-2-pentyl-cyanocacetate is then rapidly added dropwise to the reaction medium, which has cooled down to room temperature. The reaction mixture is refluxed for 2 t / 2 hours, evaporated in vacuo after cooling and the residue is partitioned between water and ether.

  The ether phase washed with water and dried over sodium sulfate is evaporated again. The remaining crude product is purified by chromatography on silica gel [elution with Ben zoliRexan (2: 1)], whereby pure 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-yloxy> -2-pentyl- ethyl cyanoacetate, nD20: 1.5504, is obtained.



   Similarly, from 2.04 g (1 <), 0 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol and 2.162 g (10.0 mmol) 2-bromo-2-hexyl- ethyl cyanoacetate, the 2 <(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy) -2-hexyl-cyanoacetic acid ethyl ester.



   Example 9
1.1 g (3.5 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran -2-yloxy) -heptanoic acid are dissolved in 20 ml of abs. Dissolved ethanol. A solution of 69 mg (3.0 mmol) of sodium in 5 ml of abs is added to the resulting solution.



  Ethanol, evaporates to dryness and rubs the white, solid residue with approx. 20 ml of ether. Then it is sucked off and washed with ether. The pure sodium salt is obtained as a white powder, which melts between 290.3080 with decomposition.



   Example 10
Analogously to Example 9, the sodium salt of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-yloxy) -octanoic acid is obtained from 3.465 g (10.0 mmol) 2- (6.7, -8, 9-Tetrahydro-dibenzothiophene-3-yloxy) -octanoic acid of m.p. 320-322.



   Example 11
110 mg (2.75 mmol) calcium are decomposed in 10 ml water under nitrogen. 2.05 g (6.22 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofu.ran-2-yloxy) octanoic acid in 50 ml of methanol are added to the calcium hydroxide suspension thus obtained added and the mixture boiled for 15 minutes under reflux. After cooling, the resulting white suspension is concentrated to approx. 20 ml, and the crude calcium salt which precipitates is filtered off with suction and washed with a little ether. It is then extracted three times with 120 ml of boiling methanol each time. The methanol extracts are combined, filtered and concentrated to approx. 20 ml, the calcium salt crystallizing out. The methanol phase is diluted with about 30 ml of ether, then the crystals are suctioned off and washed with ether.

 

  After drying in a high vacuum, the pure calcium salt of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -octanoic acid is obtained, which melts between 305.3150 with decomposition.

 

   Example 12
To a suspension of calcium hydroxide prepared by decomposing 137 mg (3.42 mmol) of calcium in 15 ml of water, a solution of 2.50 g (7.2 mmol) of 2- (6.7, 8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy) -octanoic acid in 80 ml of methanol. The reaction mixture is refluxed for 15 minutes and concentrated in vacuo.



  The precipitated, crude calcium salt is filtered off, washed with ether and extracted twice from abs. Recrystallized methanol. This gives the pure calcium salt of 2 - (6,7,8,9 - tetrahydro - dibenzothiophene - 2 - yloxy) octanoic acid, which decomposes between 290 and 3050 while turning brown.

Claims (1)

?ATENTANSPRUCH ? ATENT CLAIM Verfahren zur Herstellung von Aryloxy- bzw. Arylthio-alkansäuren der allgemeinen Formel 1 EMI9.1 in welcher R1 eine Alkylgruppe mit höchstens 14 Kohlenstoffato men oder eine Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoff atomen, und X und Y unabhängig voneinander Sauerstoff oder Schwe fel bedeuten, sowie ihren Alkali- und Erdalkalimetallsalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel 11 EMI9.2 in welcher R1,X und Y die angegebene Bedeutung haben und Z1 und Z? unabhängig voneinander niedere Alkoxycar bonyl- oder Nitrilgruppen bedeuten, unter hydrolysierenden Bedingungen erhitzt, Process for the preparation of aryloxy- or arylthio-alkanoic acids of the general formula 1 EMI9.1 in which R1 is an alkyl group with a maximum of 14 carbon atoms or a cycloalkyl group with 5-7 carbon atoms, and X and Y independently of one another are oxygen or sulfur, and their alkali and alkaline earth metal salts, characterized in that compounds of the general formula 11 EMI9.2 in which R1, X and Y have the meaning given and Z1 and Z? independently of one another mean lower alkoxycarbonyl or nitrile groups, heated under hydrolyzing conditions, bis eine der Gruppen Z1 oder Z2 vollständig hydrolysiert ist und anstelle der anderen Wasserstoff vorliegt und gewünschtenfalls eine erhaltene Carbonsäure der allgemeinen Formel I in ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz überführt. until one of the groups Z1 or Z2 is completely hydrolyzed and instead of the other hydrogen is present and, if desired, a carboxylic acid of the general formula I obtained is converted into an alkali or alkaline earth metal salt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel II ausgeht, in der die Gruppierung EMI9.3 eine Malonestergruppierung darstellt. SUBCLAIMS 1. The method according to claim, characterized in that one starts out from a compound of formula II in which the grouping EMI9.3 represents a malonic ester moiety. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel II ausgeht, in der die Gruppierung EMI9.4 eine Cyanessigestergruppierung darstellt. 2. The method according to claim, characterized in that one starts out from a compound of formula II in which the grouping EMI9.4 represents a cyanoacetic ester grouping. 3. Verfahren nach den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das Ausgangsmaterial der Formel H unter sauren Bedingungen erhitzt. 3. Process according to dependent claims 1 and 2, characterized in that the starting material of the formula H is heated under acidic conditions. 4. Verfahren nach Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnets dass man das Ausgangsmaterial der Formel II unter alkalischen Bedingungen erhitzt. 4. The method according to dependent claims 1 and 2, characterized in that the starting material of the formula II is heated under alkaline conditions. 5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-octansäure, die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -dodecan säure, die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy)-octansäure, die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3 -yloxy)-dodecan säure, die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio)-octansäure, die 2;(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio)-dodecan- säure, die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio)-octansäure, die 2z(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3 -yloxy)-octan- säure, die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-ylthio)-octan säure und die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ylthio)-octan säure herstellt. 5. The method according to claim, characterized in that the 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) octanoic acid, the 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran- 2-yloxy) -dodecanoic acid, 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy) -octanoic acid, 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy ) -dodecanoic acid, 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio) -octanoic acid, 2; (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio) -dodecane - acid, 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio) -octanoic acid, 2z (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-3 -yloxy) -octanoic acid, the 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-ylthio) -octanoic acid and the 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-ylthio) -octanoic acid.
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