Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aryloxy- und Arylthioalkansäuren und deren Salzen.
Verbindungen der allgemeinen Formel I,
EMI1.1
in welcher R, eine Alkylgruppe mit höchstens 14 Kohlenstoffato men oder eine Cyoloallkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoff atomen und X und Y unabhängig voneinander Sauerstoff oder Schwe fel bedeuten, sowie ihre Alkali- und Erdalkalimetallsalze sind bis jetzt nicht bekannt geworden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie z.B.
die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -octansäure, die 2{6.7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -dodecan säure, die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy)-octansäure, die 246,7,8.9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy)-dodecan- säure.
die 2{6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio)-octan- säure, die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio)dodecan säure, die 2-(6,7,8 9 -Tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio)-octan säure, die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-yloxy)-octan säure, die 2-(6,7,8 ,9 -Tetrahydro-dibenzothiophen-3 -yithio)-octan- säure und die 2w(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ylthio)-octan- säure, besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index.
Sie zeigen bei perora ler Verabreichung insbesondere hypolipämische Wirksamkeit, die sich z.B. an der Senkung des Cholesterin- und Triglyceridspiegels in Blut und Leber bei mehrmaliger Verabreichung in Dosen von 2mal 10 mg/kg pro die an männlichen Ratten nach Standardmethoden nachweisen lässt. Das Gesamtcholesterin wird nach R. Richterich und K. Lauber [vgl. Klin. Wochenschnft 40, 1252-1256 (1962) direkt im Serum bestimmt. Ferner werden nach J. Folch et al. [vgl. J. Biol. Chem. 226, 497 (1957)) Serum- sowie Leberlipide extrahiert und Triglyceride und Gesamtcholesterin mit dem Autoanalyser nach ci. Kessler und H. Lederer [vgl.
Automation in der Analytischen Chemie (1965), Technicon GmbH, Frankfurt/Main, Seite 863-872, bzw. W.D. Block et al., ibid. Seite 970971] bestimmt.
Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch eine im Vergleich zur hypolipämischen Wirksamkeit nur geringe hepatomegale Wirkung aus.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel list R1 als Alkylgruppe mit höchstens 14 Kohlenstoffatomen z.B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-, Hexyl-, Isohexyl-, 3,3-Dimethyl-butyl-, gHeptyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl- oder Tetradecylgruppe und als Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen z.B. die Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit Alkali- oder Erdalkalimetallen werden hergestellt, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel II
EMI1.2
in welcher Rl, X und Y die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben und Zl und Z unabhängig voneinander niedere Alkoxycarbonyl- oder Nitrilgruppen bedeuten, unter hydrolysierenden Bedingungen erhitzt, bis eine der Gruppen Z1 oder Zo vollständig hydrolysiert ist und anstelle der anderen Wasserstoff vorliegt und gewünschtenfalls eine erhaltene Carbonsäure der allgemeinen Formel I in ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz überführt.
Nach einer Ausführungsform dieses erfindungsgemässen Verfahrens erhitzt man Verbindungen der allgemeinen Formel II in einer wässrigen M'ineralsäures beispielsweise 60-70%iger Schwefelsäure oder konz. Salzsäure und führt die erhaltene Carbonsäure der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls in ein Alkali- oder Erdalkalisalz über. lErforderlichenfalls urird die Umsetzung in Gegenwart eines inerten, mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittels, das als Lösungsvermittler für die in Wasser schwer löslichen ,Ausgangsstoffe dient, durchgeführt. Als solche Lösungsmittel können beispielsweise niedere Alkanole, Tetrahydrofuran, Eisessig u.a. verwendet werden.
Gemäss einer weiteren Ausführungsform dieses erfindungsgemässen Verfahrens erhitzt man Verbindungen der allgemeinen Formel II mit alkanolischem Alkalihydroxyd, beispielsweise methanolischer Kalilauge oder in wässrigalkanolischem Alkalihydroxyd und führt die auf diese Weise erhaltenen Alkalisalze von Carbonsäuren der allgemeinen Formel 1 gewünfschtenfalls in die freien Säuren über. Bei der Durchführung des Verfahrens in alkalischem Medium werden mitunter Gemische erhalten. in denen neben dem gewünschten Endprodukt noch unvollständig verseifte und unvollständig decarboxylierte Zwischenstufen vorliegen.
Diese können durch nachfolgendes Erhitzen mit einer wasserhaltigen Mineralsäure, gegebenenfalls in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittels entsprechend der ersten Ausführungsform des Verfahrens in einheitliche Aryloxybzw. Aryfthioalkansäuren der allgemeinen Formel I übergeführt werden. Zur Durchführung des Verfahrens werden z.B. substituierte Malonsäuredialkylester der allgemeinen Formel liI einige Stunden in den genannten Reaktionsmedien unter Rückfluss gekocht. Die ebenfalls unter die allgemeine Formel II fallenden Malonsäuredinitrile und die entsprechenden Cyanessigester werden analog umgesetzt, benötigen aber in der Regel energischere Reaktionsbedingungen und längere Reaktionszeiten.
In diesem Fall kann die erfindungsgemässe Umsetzung nötigenfalls in einem geschlossenen Reaktionsgefäss unter Druck durchgeführt werden.
Die von der allgemeinen Formel II umfassten 6,7,8,9 Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy, 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy-, 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2 -ylthio-, 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofurnn-3 -ylthio-, 6,7,8, 9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy., 6,7,8,9-Tetrahy dro-dibenzothiophen-3-yloxy-, 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ylthio- und 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-ylthio-malonsäureester, -malonsäurenitrile und -cyanessigsäurealkylester sind ihrerseits neue Verbindungen.
Sie können beispielsweise durch Umsetzung von Alkalisalzen von Verbindungen der allgemeinen Formel III
EMI2.1
nämlich des 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ols, des 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ols, des 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-thiols, des 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-thiols, des 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ols, des 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-ols, des 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-thiols bzw. des 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-thiols, mit R1-substituierten Brom-malonsäure-dialkylestern, Brom-cyanes sigsäurealkylestern oder Brom-malonsäurenitrilen erhalten werden. 'Von den genannten Bromverbindungen sind einige bekannt, z.B. der Brom-propyl-malonsäurediäthylester [vgl. A.W. Dox. und L. Joder, J. Am. Chem. Soc.
44, 1578^1581 (1922)]. Weitere Verbindungen von diesem Typus können analog hergestellt werden.
Die als Ausgangsmaterialien zu verwendenden he- nole bzw. Thiophenole der allgemeinen Formel III, nämlich das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ol, das 6,7,8,9 -Tetrahydro-dibenzofuran-3-ol, das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol, das 6,7,8,9 -Tetrahydro-dibenzofuran -3-thiol, das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol, das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-ol, das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-thiol und das 6,7,8,9-Tetra hydro-dibenzothiophen-3-thiol können nach verschiedenen Methoden erhalten werden.
Beispielsweise lässt sich das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ol in einfacher Weise darstellen, indem man 1 -Morpholino-cyclohexen- -(1) und p-Benzochinon bei Raumtemperatur in Methy- lenchlorid umsetzt und das zunächst erhaltene 5a,6,7,8,9, 9a-Hexahydro-5a-morpholino-dibenzofuran-2-ol durch Kochen in wässriger Salzsäure zum 6,7,8,9-Tetrahydro- -dibenzofuran-2-ol und Morpholin-hydrochlorid spaltet.
pVgl. G. Domschke, J. Prakt. Chem. 32, 144-157 (1966)].
Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung des 6,7, 8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ols, die gleichzeitig die Herstellung des 6,7,8 ,9-Tetrahydro- dibenzofuran- 3 -ols einschliesst, besteht darin, dass man 2-Chlor-cyclohexa- non bzw. 2-Bromcyclohexanon mit einem Alkalimetallsalz des Hydrochinon-monomethyläthers bzw. lResorcin- monomethyläthers umsetzt und das zunächst erhaltene 2-(4-Methoxy-phenoxy)-cyclochexanon bzw. das 2-(3 -Methoxy-phenoxy)-cyclohexanon anschliessend in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie z.B. fhosphor- säure oder Schwefelsäure, in das 2-Methoxy-6,7,8,9-tetra- hydro- bzw. das 3-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzo- furan überführt und anschliessend die tMethylgruppe abspaltet.
Die Abspaltung der Methylgruppe kann z.B.
durch Kochen der Substanzen in einer Mischung von konz. Bromwasserstoffsäure und Eisessig oder durch Erhitzen mit Pyridin-hydrochlorid vorgenommen werden.
Das 6,7,X9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol sowie das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3 -thiol können in einfacher Weise ausgehend von den entsprechenden 2- bzw. 3 -Hydroxyverbindungen erhalten werden, indem man diese mit einem N,N-Dialkyl-thiocarbaminsäurechlorid umsetzt, und die in 2- bzw. 3-Stellung vorliegende N,N-Dialkyl -thiocarbamoyloxygruppe zur tN;N-Dialkyl-carbamoyl- thiogruppe umlagert und anschliessend hydrolysiert. Die Umlagerung wird zweckmässig durch mehrstündiges Erhitzen der Substanzen auf Temperaturen von 250-300 vorgenommen pVgl. auch M.S. Newman und H.A. Karnes J. Org. Chem. 31, 3980-3984, (1966)].
Zur Darstellung des 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ols und des 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen -3-ols setzt man beispielsweise 2-Chlor- bzw. 2-Brom-cyclohexanon mit einem Alkalisalz des 4-Methoxy- bzw.
3-Methoxy-thiophenols zum 2-(4-Methoxy-phenylthio) -cyclohexanon bzw. 2-(3-Methoxy-phenylthio)-cyclohexanon um und führt diese Verbindungen durch anschliessenden Ringschluss mit Phosphorsäure und Ätherspaltung mit Pyridinhydrochlorid in das 6,7,8,9-Tetrahydro -dibenzothiophen-2- bzw. -3-ol über. Aus diesen Verbindungen können schliesslich das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-thiol und das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo -thiophen-3-thiol wieder durch Umsetzung mit N,N-Vi- alkyl-thiocarbaminsäurechlorid, Umlagerung der in 2bzw. 3Stellung vorliegenden N,N-Dialkyl-thiocarbamoyl- oxygruppe in die N,N-Dialkyl-carbamoylthiogruppe und anschliessende Hydrolyse erhalten werden. [Vgl. M.S.
Newman und H.S. Karnes, J. Org. Chem. 31, 3980 3984, ,(1966)].
Die als Ausgangsstoffe benötigten Phenole und Thiophenole der allgemeinen Formel IIIa und IIIb,
EMI2.2
in welchen X und Y die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, sowie das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol sind bisher nicht bekannt geworden.
Als Alkali- und Erdalkalimetallsalze von unter die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäuren kommen beispielsweise deren Natrium-, Kalium-, 'Lithium-, Magnesium- und Calciumsalze in Frage. Die Herstellung dieser Salze erfolgt beispielsweise durch Zusammengeben von Säure und Base in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Äthanol oder Aceton-Wasser. Entstandene, relativ schwer lösliche Salze können durch Abfiltrieren isoliert werden, leichtlösliche durch Eindampfen des Lösungsmittels. Ferner lassen sich Salze, die im verwendeten Lösungsmittel relativ schwer löslich sind, auch durch doppelte Umsetzung eines andern Salzes der Säure mit der Base oder einem geeigneten Salz derselben herstellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und die Alkali- und Erdalkalimetallsalze der unter diese Formel fallenden freien Carbonsäuren werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 0,5-10 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dra gées, Tabletten, Suppositorien und Kapseln, enthalten als Wirkstof± vorzugsweise 10-250 mg, z.B. 50 oder 100 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes einer von der allgemeinen Formel I umfassten freien Carbonsäure.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und von Sal- zen derselben näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen stand in Celsiusgraden angegeben. Der Ausdruck mlMol bedeutet Millimol = 0,0()1 Mol. Bei der Benennung der hergestellten Verbindungen werden Alkylreste, die von der normalen, unverzweigten Kette abweichen, durch Be- zeichnungen wie sek.-, tertiär- oder iso-Alkyl gekennzeichnet. Fehlen diese Bezeichnungen, so ist stets der normale, unverzweigte Rest gemeint.
Beispiel I
In einem Rundkolben mit Rück±1usskühler und Rührer werden 4,0 g t9,3 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-di- benzofuran-2-yloxy)-2-hexy-malonsäure-diäthylester in einer IMischung aus 10 ml 5-n. Schwefelsäure und 50 ml Eisessig 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und der verbleibende ölige Rückstand zwischen Äther und Wasser verteilt. Nach Abtrennen der Äther- phase wird diese zuerst mit Wasser gewaschen, dann mit 100 ml 2%igerWKalilauge extrahiert.
Die alkalische Lösung wird mit konzentrierter Salz- säure angesäuert (pH = I) und das dabei ausfallende 61 in Äther aufgenommen. Die so erhaltene ätherische Lösung wird mit Wasser neutral gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man die rohe 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2- -yloxy)-octansäure als gelbes 61 erhält. Nach zweimali- gem Umkristallisieren aus Hexan erhält man die reine Säure in Form weisser Kristalle vom Smp. 99-100 .
Analog erhält man aus 1,80 g (5,0 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo- furan-2-yloxy)-2-methyl-malonsäure-diäthylestre die 2 -(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-propionsäure vom Smp. 128-129 (aus iMethanol-Wasser); aus 2,71 g (5,0 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo- furan-2-yloxy)-2-tetradecyl-malonsäure-diäthylester die 2 -(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2 - yloxy) - hexadecansäure vam Smp. 55-56 (aus Hexan); aus 0,8 g (2,2 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran- -3-yloxy)-2-methyl-malonsäure-diäthylester die 2-(6,7,8,9 -Tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy)-propionsäure vom Smp. 144 (aus Benzol-Hexan);
aus 1,0 g (2,33 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo furan-3-yloxy)-2-hexyl-malonsäure-diäthylester die 2 -(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran - 3 - yloxy)-octansäure vom Smp. 78-79 (aus Hexan); aus 2,16 g (6 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -3-yloxy)-2-tetradecyl-malonsäure-diäthylester die 2-(6,7, 8,9-Tetrahydro-dibenzofuran - 3 - yloxy) - hexadecansäure vom Smp. 77,5-78,5 (aus Methanol-Wassèr), aus 1,34 g (3,0 mlMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo- furan-2-ylthio)-2-hexyl-malonsäure-diäthylester die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio)-octansäure vom Smp. 92-93 taus Hexan);
aus 2,26 g (6,0 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo- furan-3-ylthio)-2-methyl-malonsäure-diäthylester die 2 -(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio)-propionsäure vom Smp. 133-134 (aus IMethanol-Wasser); aus 3,S7 g (8P mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo- furan-3-ylthio)-2-hexyl-malonsäure-diäthylester die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio)-octansäure vom Smp. 62-63 (aus Hexan); aus 3,02 g (6,0 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio)-2-decyl-malonsäure-diäthylester die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran - 3 - ylthio) - dodecansäure vom Smp. 73,5-74,5 (aus Hexan);
aus 3,35 g (6,0 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio)-2-tetradecyl-malonsäure - diäthylester die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio) - hexadecan.
säure vom Smp. 69-70 (aus Methanol).
Der als Ausgangsstoff verwendete 2-Brom-2-(6,7,8,9 -Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-2-hexyl - malonsäure -diäthylester kann, ausgehend von 2-Hexyl-malonsäure- -diäthylester, wie folgt dargestellt werden: a) aus 152,7 g (0,6 Mol) 2-Hexyl-malonsäure-diäthyl- ester erhält man durch lBromierung mit 96,0 g (1,2 Mol) Brom den 2-Brom-2-hexyl-malonsäure-diäthylester als farbloses Öl. Kp. 0,3 107,5-108 ; nD20 : 1,4552.
Analog wird der 2-Brom-2-methyl-malonsäure-di- äthylester, der 2-Brom-2-decyl-malonsäure-diäthylester u.
der 2-Brom-2-tetradecyl-malonsäure-diäthylester hergestellt.
b) In einem Rundkolben mit Rückflusskühler, Tropf- trichter, Kaliumhydroxid-Trockenrohr, Rührer und Caseinleitungsrohr fügt man 18,83 g (0,1 Mol) 6,7,8,9-Tetra- hydro-dibenzofuran-2-ol zu einer Lösung von 2,3 g (0,1 Mol) Watrium in 200 ml abs. Äthanol unter Stickstoff.
Zu der so erhaltenen hellbraunen Lösung des Natrium- phenolats tropft man unter Rühren 3,2,3 g (0,f1 Mol) 2 -Brom-2-hexyl-malonsäure-diäthylester und kocht 12 Stunde unter Rücldluss. Nach dem Abkühlen nutscht man das ausgefallene Watriumbromid ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein.
Der so erhaltene braune ölige Rückstand wird in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung ,mit Wasser neutral gewaschen, mit tMagnesium- sulfat getrocknet und erneut eingedampft, wobei man ein gelbes Öl erhält Dieses Öl reinigt man durch Säulen chroznatographie (Kieselgel 0,05-0,2 mm, Merck, Lösungsmittel Benzol). Me den gewünschten Ester enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man den reinen 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-2-hexy]-malonsäure-diäthylester als Wassgelbes öl; nD22 : 1,5114.
Analog erhält man aus 1,88 g (10,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-ol und 2,53 g (10,0 mMol) 2-Brom-2-methyl-malonsäure-diäthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-2-methyl-malonsäure - diäthylester, nD20 : 1,5285; aus 1,88 g tlO,O rxiMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran- -2-ol und 4,35 g (10,0 mMol) 2-Brom-2-tetradecyl-malonsäure-diäthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-2-tetradecyl-malonsäure-diäthylester, nD20 : 1,5033; aus 1,88 g (10,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -3-ol und 2,53 g (0,01 Mol) 2-Brom-2-methyl-malonsäure -diäthylester den 24(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3- -yloxy)-2-methyl-malonsäure-diäthylester, nD20 :
1,5310; aus 3,76 g (20,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran- -3-ol und 6,46 g (0,02 Mol) 2-Brom-2-hexyl-malonsäure -diäthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy)-2-hexyl-malonsäure-diäthylester, nD20 : 1,5181; aus 1,88 g (10,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -3-ol und 4,35 g (l0,0 mMoi) 2-Brom-2-tetradecyl-malon- säure-diäthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy)-2-tetradecyl-malonsäure-diäthylester, nD20 : 1,5053; aus 1,02 g (5,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-thiol und 1,61 g (5,0 mMol) 2-Brom-2-hexyl-malonsäure-diäthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio) - 2 - hexyl - malonsäure-diäthylester, nD20 :
1,5359;
aus 2,04 g (10,0 SMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran- -3-thiol und 2,53 g (10,0 mMol) 2-Brom-2-methyl-malonsäure-diäthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio)-2-methyl-malonsäure - diäthylester, nD20 : 1,559'2; aus 2;04 g (10,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -3-thiol und 3,22 g (10,0 mMol) 2-Brom-2-hexyl-malon säure-diäthylester deul 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofu- ran-3-ylthio) - 2- hexyl - malonsäure-diäthylester, nD20 :
1,5412;
aus 2,04 g (10 mMol) 6,7,h8,9-Tetrahydro-dibenzofuran- -3-thiol und 3,79 g (10 miMol) 2-Brom-2-decyl-malon- säure-diäthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3 -ylthio) -2-decyl-malonsäure- diäthylester; aus 2,04 g (10,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -3-thiol und 4,35 g 1(10,0 mMol) 2-rom-2-tetrndecyl- -malonsäure-diäthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio)-2-thtradecyl-malonsäure-diäthylester, nD20 : 1,5240.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ol kann folgendermassen hergestellt werden: c) In einem Dreihalsrundkolben mit Thermometer,
Rührer und Rückflusskühler werden 316,7 g (0,25 Mol) des Natriumsalzes des Hydrochinon-monomethyläthers portionsweise in eine Lösung von 46,6 g (0,264 Mol) 2 -Brom-cyclohexanon in 130 ml absolutem Toluol einge tragen, wobei die Temperatur von 250 auf 500 steigt.
Der so erhaltene gelbe Brei wird nun 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei sich das Natriumsalz des Hydrochinon-monomethyläthers allmählich löst und gleichzeitig Natriumbromid ausfällt. Nach dem Abkühlen nimmt man in 700 ml Äther auf und wäscht die ätheri sche Lösung viermal mit insgesamt 200 ml 15%iger Kali lauge und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Man erhält so das 2-(4-Methoxy -phenoxy)-cyclohexanon als gelbes Öl. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äther-Hexan erhält man das reine 2-(4-Methoxy-phenoxy)-cyclohexanon in Form blassgel ber Nadeln vom Smp. 77-790.
d) In einem Rundkolben mit Rührer werden 4,0 g (18,0 niMol) 2-(4-Methoxy-phenoxy)-cyclohexanon portionsweise in 40 ml Phosphorsäure (d = 1,71) eingetragen, wobei eine grüne Lösung entsteht, die anschliessend 21/2 Stunden auf 1050 erhitzt wird. Dabei wechselt die Farbe der Lösung von grün nach rotbraun, und es scheidet sich gleichzeitig ein fast farbloses öl ab. Nach dem Abkühlen giesst man das Reaktionsgemisch auf Eis und extrahiert zweimal mit insgesamt 200 ml Äther. Man wäscht die ätherische Lösung mit l-n. Natronlauge und Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. IMan erhält das 2-Methoxy-6,7;8,9 -tetrahydro-dibenzofuran als braunes öl, das zweimal im Kugelrohr bei 0,005 Torr zwischen 80-100 destilliert wird.
Das so erhaltene, reine 2-Methoxy-6,7,8,9-tetrahy.
dro-dibenzofuran ist ein farbloses Öl, nD20 : 1,5783.
e) In einem Rundkolben mit Rückflusskühler und Kaliumhydroxid-Trockenrohr werden 3,0 g (14,85 mMol) 2-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran 23/4 Stunden unter Rühren mit 20,0 g Pyridinhydrochlorid auf 1700 erhitzt. Dann wird das noch heisse Reaktionsgemisch auf eine Mischung von 200 g Eis und 100 ml 1 -n-Salzsäure gegossen und noch · Stunde gerührt.
Das in weissen Kristallen ausfallende 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ol wird abgenutscht und so lange mit kaltem Wasser gewaschen, bis das Waschwasser neutral ist. Nach Trocknen im IHochvakuum erhält man reines 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ol als weisses Pulver, Smp. 106-107 .
Das als Ausgangsstoff verwendete 6,7,8,9-Tetrahydro -dibenzofuran-3-ol kann folgendermassen hergestellt werden: 1) In einem Dreihalsrundkolben mit Thermometer, Rührer und Rückflusskühler werden 300,0 g (2,05 Mol) des Natriumsalzes des Resorcin-monomethyläthers por tionsweise in eine Lösung von 382,0 g (2,16 Mol) 2-Brom -cyclohexanon in 825 ml absolutem Toluol eingetragen, wobei die Temperatur von 250 auf 600 steigt. Der so erhaltene gelbe Brei wird nun 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei sich das Natriumsalz des Resoreinmonomethyläthers allmählich löst und gleichzeitig Natriumbromid ausfällt.
Nach dem Abkühlen verteilt man das Reaktionsgemisch zwischen Äther und Wasser, trennt die Ätherphase ab und wäscht diese viermal mit insgesamt 2,0 1 15%iger Kalilauge und Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum ein.
Man erhält so das rohe 2-(3-Methoxy-phenoxy)-cyclo- hexanon als gelbes 61. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äther-Hexan erhält man das reine 2-(3-Methoxy-phenoxy)-cyclohexanon in Form blassgelber Kristalle vom Smp. 72,5.730. Die nicht kristallisierenden Mutterlaugen können ebenfalls nach b) weiterverarbeitet werden.
g) In einem Rundkolben mit Rührer werden 134,0 g (0,61 Mol) 2-(3-Methoxy-phenoxy)-cyclohexanon portionsweise in 1340 ml Phosphorsäure (d = 1,71) eingetragen, wobei eine grüne Lösung entsteht, die anschliessend 2 Stunden auf 1050 erhitzt wird. Nach dem Abkühlen giesst man das Reaktionsgemisch auf Eis und extrahiert mit Äther. Man wäscht die ätherische Lösung mit 1-n. Natronlauge und Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Man erhält ein Gemisch von 3- und liMethoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran in Form eines braunen Öls, das bei 0,005 Torr zwischen 99.1080 destilliert wird. Auf diese Weise erhält man ein farbloses öl, das ausser 3-Methoxy -6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran laut NMR-Spektrum ca.
8% 1-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran enthältu.
ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wird.
h) In einem Rundkolben mit Rückflusskühler und Kaliumhydroxid-Trockenrohr werden 129,1 g 10,164 Mol) eines nach b) erhaltenen Gemisches aus 3- und 1 -Meth- oxy-6=1,8,9-tetrahydro-dibenzofuran 23/4 Stunden unter Rühren mit 401,1 g Pyridinhydrochlorid auf 170 erhitzt.
Dann wird das noch heisse Reaktionsgemisch auf eine Mischung von 800 g Eis und 400 ml 1-n.Salzsäure gegossen und noch ¸ Stunde gerührt. Das ausgefallene öl wird mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung eingeengt, wobei unter Kühlung das rohe 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ol kristallisiert. Man saugt es ab und kristallisiert es noch zweimal aus Äther-Benzin. Man erhält so reines 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ol in Form hellgelber Kristalle vom Smp. 105-1060, während das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-l-ol in den IMutter- laugen verbleibt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol kann wie folgt hergestellt werden: i) In einem Rundkolben mit Rückflusskühler, Rührer, Kaliumhydroxid-Trockenrohr, Thermometer und Gaseinleitungsrohr fügt man in kleinen Portionen 0,48 g (10,0 mMol) 500ige Natriumhydrid-dispersion zu einer Lösung von 1,88 g (10,0 XMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ol in 10 ml Dimethylformamid unter Stickstoff. Nach 1/2 Stunde ist die Wasserstoffentwicklung beendet. Die entstandene dunkelbraune Suspension wird nun auf 100 abgekühlt und dann 1,65 g (13,0 mMol) Dimethylthio-carbaminsäurechlorid auf einmal zugegeben. Dabei steigt die Temperatur sofort auf 180 an.
Anschliessend wird noch eine Stunde auf 800 unter Rühren erhitzt, wobei in der nun hellbraun gefärbten Lösung Natriumchlorid ausfällt. Nach dem Abkühlen wird im Vakuum eingedampft und das zurückbleibende braune öl zwischen Äther und Wasser verteilt. Man wäscht die Ätherphase mehrmals mit kalter verdünnter Natronlauge und Wasser, trocknet über 'Magnesiumsulfat und dampft sie ein, wobei der rohe Dimethylthiocarbaminsäure-O -(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yl)-ester als gelbbraunes öl zurückbleibt, das durch Säulenchromatographie [Kieselgel 0,05-0,2 mm, Merck, Lösungsmittel Benzol Essigester (9: 1)3 gereinigt wird. 'Nach Eindampfen der reinen Fraktionen werden diese zweimal aus wässrigem Methanol unter Zusatz von iAktivkohle umkristallisiert.
Man erhält so den reinen Dimethylthiocarbaminsäure-O -(6,7.8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yl) - ester vom Smp.
129-1310.
j) In einem mit Magnetrührer und Gaseinleitungsrohr versehenen Rundkolben werden 9,6 g (35 mMol) Dime thylthiocarbaminsäure-0;(6,7,8,9 - tetrahydro - dibenzofuran-2-yl)-ester 31/2 Stunden bei 280-295 unter'Stickstoff und Rühren erhitzt. Das so entstandene dunkelbraune öl kann direkt nach c) weiterverarbeitet werden. Gewünschtenfalls reinigt man es durch Säulenchromatogra- phie [Kieselgel 0,05-0.2 mm, Merck, Lösungsmittel Benzol-Essigester (9 : 1)]. Die reinen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus wässrigem Methanol erhält man den reinen Dimethylthio-carbaminsäure-S-(6,7,8,9-tetrahydro - dibenzofuran-2-yl)-ester vom Smp. 73-740.
k) In einem Rundkolben mit Rückflusskühler, Rührer. Kaliumhydroxid-Trockenrohr und Gaseinleitungsrohr wird eine Lösung von 3,0 g (11,0 mMol) Dimethylthiocarbaminsäure-S-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran - 2 - yl) -ester (Rohprodukt) in 18,8 ml 10%iger Natronlauge und 60 ml Methanol 31,4 Stunden unter Stickstoff und Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Methanol im Vakuum abgedampft, der rückstand mit 2-n.
Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Nach Waschen der ätherischen Lösung mit Wasser bis pH = 7 und Trocknen über Magnesiumsulfat wird erneut eingedampft. Man erhält das rohe 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol als gelbes öl, das durch Säulenchro- matographie [Kieselgel 0,05-0,2 mm, iMerek, Lösungsmittel Benzol-Essigester (9 :1)] gereinigt wird. Die rei nen tFraktionen werden vereinigt und eingedampft. Nach Umkristallisation aus wässerigem Äthanol erhält man das 6,7,89-Tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol in Form blassgelber Kristalle vom smp. 44,5-460.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-thiol kann wie folgt hergestellt werden:
1) Analog Beispiel ii) erhält man aus 22,6 g (0,12 (Mol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -3-ol und 19,8 g (0,16 Mol) Dimethylthiocarbaminsäurechlorid den Dimethylthiocarbaminsäure-O-(6,7,8,9-tetra hydro-dibenzofuran-3-yl)-ester, Smp. 158-159 (aus Essigester).
m) Analog Beispiel 1 j) erhält man aus 19,0 g ($9,0 Mol) Dimethylthiocarbaminsäure-O -(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-yl)-ester den Dime thylthiocarbaminsäure-S{s6,7,8,9 - tetrahydro - dibenzofuran-3-yl)-ester, Smp. 102-1030 4aus Äthanol-Wasser).
n) Analog Beispiel 1 k) erhält man aus 11,75 g (42,0 mMol) Dimethylthiocarbaminsäure-S -(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-yl)-ester das 6,7,8,9 -Tetrahydro-dibenzofuran-3-thiol, Smp. 73-740 (aus Methanol-Wasser).
Beispiel 2
In einem 'Rundkolben mit Rückflusskühler und Rührer werden 3,0 g (6,9 mMol) 2W(6,7,8,9-Tetrahydro-di- benzofuran-2-yloxy)-2-hexyl-malonsäure-diäthylester in 30 ml l-n.Natronlauge 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit l-n.Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert.
Die ätherische'Lösung wird mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Aus dem so erhaltenen öligen'Rückstand erhält man die gewünschte 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-octansäure durch Kristallisation aus Hexan. Die reine 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-octansäure schmilzt bei 99.'1000.
Beispiel 3
Eine Lösung von 1,34 g (3,0 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetra- hydro-dibenzothiophen-2-yloxy)-2-hexyl-malonsäure - di äthylester in 15 ml Eisessig wird mit 3 ml 5-n.Schwefelsäure versetzt und in einer 'Stickstoffatmosphäre 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum eingedampft und der ölige Rückstand zwischen Wasser und Äther verteilt. Nach Waschen der Ätherphase mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum erhält man ein braun gefärbtes Öl, das durch Säulenchromatographie an Kieselgel, Merck @Elution mit Benzol und Benzol-Eisessig (20 : 1)] gereinigt wird. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden zusammengefasst und aus Hexan umkristallisiert. Man erhält die 2-(6,7,8,9-Tetrahy- dro-dibenzothiophen-2-yloxy)-octansäure vom Smp. 90910.
Analog erhält man aus 2,68 g (60 miMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothio- phen-3-yloxy)-2-hexyl-malonsäure-diäthylester die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-yloxy)-octansäure vom Smp. 105-106 .
aus 1,30 g (2,81 mMol) 2;(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo- thiophen-2-ylthio)-2-hexyl-malonsäure-diäthylester die 2 -(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen - 2 - ylthio) - octan- säure vom Smp. 91-920 lauslHexan).
aus 1,85 g 1(4,0 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo- thiophen-3-ylthio)-2-hexyl-malonsäure-diäthylester die 2 (6,7,8,9-Tetrahydro - dibenzothiophen, 3 - ylthio) - octan säure, nD20 : 1,5848 nach chromatographischer Reinigung an IKieselgel, Elution mit Benzol und Benzol-Eis- essig(49 :
1)
Der als Ausgangsstoff eingesetzte 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy) - 2- hexyl - malonsäure-di äthylester wird die folgt hergestellt: a) Zu einer Lösung von 0,258 g (11,2 mMol) Natrium in 15 ml abs. Äthanol fügt man 2,29 g (11,2 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol. Unter Rühren und Einleiten von Stickstoff versetzt man diese Lösung tropfenweise mit 3,62 g (11,2 mMol) 2-Brom-2-hexyl- -malonsäure-diäthylester in 15 ml abs. Äthanol und kocht das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rückfluss.
Nach dem Abkühlen wird das Äthanol im Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Äther verteilt. Die abgetrennte und mit Wasser gewaschene Ätherphase trocknet man über Magnesiumsulfat und dampft sie ein. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel [Elution mit Benzol-Hexan (2 : 1)]. Man erhält den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy)-2-hexyl-malonsäure - di äthylester, nD30 : 1,5383.
Analog erhält man aus 2,04 g (10,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-ol und 3,23 g !(10,0 mMol) 2-Brom-2-hexyl-malonsäure-diäthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3 -yloxy) 2- hexyl-malonsäure-diäthylester, nD20 : 1,53161; aus 1,0 g (4,54 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-thiol u. 1,47 g (4,54 mHol) 2-Brom-2-hexyl-malonsäure-diäthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ylthio)-2-hexyl-malonsäure-diäthylester, nD20 : 1,5598:
aus 2,20 g (10,0 miMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-thiol und 3,23 g (10,0 mMol) 2-Brom-2-hexyl-ma- lonsäure-diäthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-ylthio)-2-hexyl-malonsäure-diäthylester, nD20 : 1,5601.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6,7,8,9-Tetra hyldro-dibenzothiophen-2-ol kann wie folgt hergestellt werden: b) 12 g (50,78 mMol) 2-.(p-Methoxy-phenylthio)-cy- clohexanon werden unter Rühren und Einleiten von Stickstoff zu 120 ml konz. Phosphorsäure (d = 1,71) gegeben.
Man erhitzt das Reaktionsgemisch auf 850 und rührt es bei dieser Temperatur während 14 Stunden. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird es auf Eis gegossen und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen werden mit 2-n.Natronlauge und Wasser gewaschen, über Natrium getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Die Reinigung des kristallin anfallenden Rohproduktes erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel 0,050,2 mm, Merck, IElutionsmittel Benzol-Hexan [3 : 2].
Man erhält so reines 2-tMethoxy-6,7,8,9-tetrahydro-di- benzothiophen, Smp. 850 z(auswHexan).
c) 3,5 g (16,03 mMol) 2-;Methoxy-s6,7,89-tetrahydro- -dibenzothiophen werden mit 28 g l(0,24 Mol) geschmol- zenem Pyridinhydrochlorid versetzt. Das sich unter Stickstoff befindende Reaktionsgemisch rührt man 2 Stunden bei 160-165 und verteilt es nach dem Abkühlen zwischen 2-n.Salzsäure und Äther. Die vereinigten Ätherextrakte werden neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das kristallin anfallende Rohrprodukt reinigt man durch Säulenchro- matographie an Kieselgel 0,02-0,5 mm, Merck. [Elution mit Benzol und Benzol-Essigester (9 : 1)]. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden eingedampft und aus Methylenchlorid-Hexan umkristalli- siert.
Das erhaltene 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofhiophen- -2-ol schmilzt bei 113-114 .
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 6,7,8,9-Tetrahy- dro-dibenzothiophen-3-ol wird wie folgt hergestellt: d) Zu einer Lösung von 23,0 g (1,0 Mol) Natrium in 700 ml abs. Äthanol gibt man unter Rühren und Einleiten von Stickstoff 140,2 g 1(1,0 Mol) m-1Methoxy-thio- phenol. Im Verlaufe von 15 Minuten werden dann 177,0 g (1,0 Mol) 2-Brom-cyclohexanon zugetropft, wobei sich das Reaktionsgemisch erwärmt. Man kocht es anschliessend noch 11/ Stunden unter Rückfluss. Das athanol wird anschliessend im Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Äther verteilt. Den mit Wasser neutral gewaschenen und über Natriumsulfat getrockneten Ätherextrakt dampft man ein.
Zur Reinigung wird das Rohprodukt im Hochvakuum fraktioniert (20 cm Vigreux-Kolonne). Man erhält das 2-(m-Methoxy-phenylthio)-cyclohexanon vom IKp. 146-147 /0,15 Torr, in Form eines gelb gefärbten Öls, nD : 1,5786; e) 118,5 g (0,5 Mol) 2-[m-Methoxy-phenylthio]-cy clohexanon werden unter Rühren und Einleiten von Stickstoff zu 1200 ml konzentrierter Phosphorsäure(d = 1,71) gegeben. Man erhitzt das Reaktionsgemisch auf 1050 un'd rührt es 5 Stunden bei dieser Temperatur. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird es auf Eis gegossen und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen werden mit 2-n.Natronlauge und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Die reinigung des Rohproduktes erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel [Merck, 0,05-0,2 mm, Elution mit Benzol-Hexan (1 : 3)]. Man erhält das 3-Methoxy-6,7,8,9 -tetrahydro-dibenzothiophen vom Smp. 46-46,5 (aus Methanol).
Als Nebenprodukt wird noch 1-Methoxy-6,7,8,9-te trahydro-dibenzothiophen, Smp. 57-58 (aus Methanol) isoliert.
f) 54,57 g (0,25 Mol) 3-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro -dibenzothiophen werden unter Rühren und Einleiten von Stickstoff zu einer Schmelze von 150 g (0,77 Mol) frisch destilliertem Pyridin-hydrochlorid gegeben. Man erhitzt das Gemisch 1,25 Stunden auf 2200 und trägt dann die Schmelze in ein Gemisch von 400 ml 2-n.Salzsäure und 200 g Eis ein. Das nach Extraktion mit Äther-Methylen- chlorid (3 : 1) und Waschen der organischen Phase mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum resultierende kristalline Rohprodukt wird über Kieselgel [Merck, 0,05-0,2 mm, Elution mit Benzol-Äthylacetat (9 : 1)] filtriert und aus Methylenchlorid Hexan umkristallisiert. Man erhält das 6,7,8,9-Tetrahy- dro-dibenzothiophen-3-ol vom Smp. 117-1180 (aus Methanol).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-thiol kann wie folgt hergestellt werden: g) Zu der auf ca. 50 gekühlten Lösung von 110,0 g (49,0 mMol) 6,7,8.9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol in 50 ml abs. Dimethylformamid gibt man unter iRühren und Einleiten von Stickstoff portionsweise 2,35 g (49,0 Mol 50%ige INatriumhydriddispersion. Nach 1/2 Stunde Rühren bei Raumtemperatur und 5 Minuten bei 800 ist die Wasserstoffentwicklung beendet. Nun werden bei 5-10 8,07 g (65,4 mMol) Dimethylthiocarbamidsäure chlorid in 10 ml abs.
Dimethylformamid innerhalb ca. 2 Minuten zugetropft und das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei 800 gerührt. Nach dem Abkühlen dampft man es im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf und extrahiert ihn gründlich mit Äther und Chloroform. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel 0,050,2 mm, Merck, Elution mit;Ben- zol-Essigester [9: 1] gereinigt.
Man erhält den Dimethylthiocarbaminsäure-O-(6,7,- 8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yl)-ester vom Smp. 1541550. (Methanol oder Essigester).
h) In einer Stickstoffatmosphäre werden 9,0 g (30,9 mMol) Dimethylthiocarbaminsäure-046,7,8,9-tetrahydro- -dibenzothiophen-2-yl)-ester bei 2500 zum Schmelzen gebracht und anschliessend 3 Minuten bei 3500 erhitzt.
Nach dem Abkühlen (mittels Luftstrom) reinigt man den gelb gefärbten Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel Merck Elution mit Benzol-Essigester (19: 1)]. Die das gewünschte Produkt enthaltenden IFraktionen werden zusammengefasst und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so den Dimethylthio-carbaminsäure-S -(e,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yl)-ester vom Smp.
98-99 (aus Methanol).
i) Unter Rühren und Einleiten von Stickstoff werden 5,1 g (17,5 m'Mol) Dimethylthiocarbaminsäure-S-1(6,7,8,- 9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yl)-ester in 100 ml Methanol und 80 ml 10%iger Natronlauge 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das organische Lösungsmittel wird dann im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit 1-n.
Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die mit Wasser gewaschene und über Magnesiumsulfat getrocknete Ätherphase dampft man im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel, Merck, Elution mit Benzol und Benzol-Essigester (19:1). Nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Hexan erhält man das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-thiol vom Smp.
64-65 .
Beispiel 4
Zu 2,68 g (6,0 mMol) 2 > (6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo- thiophen-2-yloxy)-2-hexyl-malonsäure-diäthylester in 20 ml Methanol fügt man eine Lösung von 0,92 g Kaliumhydroxid in 3 ml Wasser. Unter Rühren und Einleiten von Stickstoff wird dann das Gemisch 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels verteilt man den Rückstand zwischen Äther und l-n.Salzsäure. Man wäscht die Ätherphase mit Wasser, trocknet sie über fNatriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Das dabei anfallende rohe Gemisch wird durch Säulenchromatographie an Kiesselgel Elution mit Benzol und Benzol : Eisessig (50:1)] aufgetrennt.
Man erhält die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy)- -octansäure, Smp. 9ffi91 (aus Hexan) und daneben noch wenig 246,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy)-2- -hexyl-malonsäure (beginnende Zersetzung bei 1190).
Beispiel 5
In einem Rundkolben mit Rückflusskühler und Rührer werden 3,0 g (7,8 Mol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-diben- zofuran - 2 - yloxy) - 2 - hexyl-cyanessigsäure-äthylester in einer Lösung von 50 ml Eisessig und 10 ml 5-n.Schwefelsäure 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und der verbleibende Rückstand zwischen Äther und Wasser verteilt. Die Ätherphase wird abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingeengt. Die so erhaltene rohe 246,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-octan- säure wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel, 0,050,2 mm, Merck, Lösungsmittel Benzol-Eisessig 85:15) gereinigt.
Die die gewünschte Säure enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, im Vakuum eingedampft und der so erhaltene ölige Rückstand zweimal aus Hexan kristallisiert, wobei man reine 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-di benzofuran-2-yloxy)-octansäure vom Smp. 99-100 erhält.
Analog erhält man aus 1,15 g (3,0 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy)-2-hexyl-cyanessigsäure-äthylester die 2-(6,7, 8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy)- octansäure vom Smp. 78-790 (aus Hexan); aus 1,20 g (3,0 mMol) 2{6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofu- ran-2-ylthio)-2-hexyl-cyanessigsäure-äthylester die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio)-octansäure vom Smp. 92-93 (aus Hexan); aus 4,00 g (10,0 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahdro-dibenzofuran-3-ylthio)-2-hexyl-cyanessigsäure-äthylester die 2 -(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran - 3 - ylthio)-octansäure vom Smp. 62-630 (aus Hexan).
Der als Ausgangsstoff verwendete 246,7,8,9-Tetrahy- dro-dibenzofuran-2-yloxy)-2-hexyl-cyanessigsäure - äthylester kann wie folgt hergestellt werden: a) In einem Rundklben mit Rüokflusskühler, Tropftrichter, Kaliumhydroxid-Trockenrohr, Rührer und Gaseinleitungsrohr fügt man 18,8 g (0,1 Mol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ol zu einer Lösung von 2,3 g (0,1 Mol) Natrium in 80 ml abs. Äthanol unter Stickstoff. Zu der so erhaltenen braunen Lösung des Natriumphenolats tropft man unter Rühren 27,6 g 40,1 Mol) 2-Brom-2 -hexyl-cyanessigsäure-äthylester und erhitzt je eine Stunde auf 40, 50 und 700. Dann wird im Vakuum zur Trokkene eingedampft. Man verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Äther, trennt die Ätherphase ab und wäscht sie mit Wasser.
Nach Trocknen der ätherischen Lösung mit Magnesiumsulfat wird sie erneut im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatograghie gereinigt (Kieselgel 0,05-0,2 mm, Merck, Lösungsmittel Benzol). Die den gewünschten Ester enthaltenden aBenzolfraktionen werden vereinigt und eingedampft. Man erhält den reinen 2-(6,7,8,9-Tetrahydro- -dibenzofuran-2-yloxy)-2-hexyl-cyanessigsäure - äthylester als hygroskopisches gelbes Öl.
Analog erhält man aus 1,88 g (10,0 niMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -3-ol und 2,76 g (10,0 mlMol) 2-Brom-2-hexyl-cyanessigsäure-äthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -3-yloxy)-2-hexyl-cyanessigsäure-äthylester, nD20:
1,5245; aus 6,12 g (30,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-thiol und 8,28 g (30,0 mMol) 2-Brom-2-hexyl-cyanessigsäure-äthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio) - 2 - hexyl-cyanessigsäure-äthylester, nD20 : 1,5505; aus l6,12 g (30,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -3-thiol und 8,28 g (30,0 iMol) 2-Brom-2-hexyl-cyan essigsäure-äthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio)-2-hexyl-cyanessigsäure-äthylester nD20: 1,5553.
Beispiel 6
In einem IRundkolben mit lRückflusskühler und Rührer werden 2,11 g (5 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-di- benzofuran-2-yloxy)-2-hexylcyanessigsäure-äthylester in einer Lösung von 1,0 g Kaliumhydroxid in 25 ml Äthanol und 2,5 ml Wasser 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Vakuum eingedampft, der Rückstand in ca. 30 ml Wasser suspendiert, mit konz. Salzsäure angesäuert und die dabei ausfallende Festsubstanz erschöpfend mit Äther extrahiert, wobei nur ein geringer Teil in Lösung geht.
Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft Der so erhaltene feste Rückstand (1,6 g) wird durch Säulenchromatographie (Neutrales Kieselgel, 0,05 0,2 mm, Merck, Lösungsmittel Benzol-Eisessig 85:15) gereinigt. Die die gewünschte Säure enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Nach zweimaliger Umkristallisation aus Hexan erhält man die reine 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran - 2 - yloxy)-octansäure vom Smp. 99100c.
Beispiel 7
In einem Rundkolben mit Rückflusskühler und Rührer werden 1,0 g (2,6 inMol) 2(6,7'8,9-Tetrahydro-diben- zofuran-2-yloxy)-2-hexyl-cyanessigsäure-äthylester in 20 ml 1-n. Natronlauge 22 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die ätherischen .Lösungen werden mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der so erhaltene feste Rückstand enthält nur sehr wenig 2-1(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-octan säure. Er wird mit heissem Hexan extrahiert, wobei nur ein geringer Teil des Rückstandes in Lösung geht. Nach Eindampfen des Hexanextraktes wird der dabei erhaltene Rückstand aus Hexan umkristallisiert. Man erhält so reine 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran - 2 - yloxy)-octansäure vom Smp. 99-100 .
Beispiel 8
Unter Rühren und Einleiten von Stickstoff werden 2,31 g (6,0 mMol) 2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen -3-yloxy)-2-pentyl-cyanessigsäureäthylester in einer Lösung von 35 ml Eisessig und 7 ml 5-n. Schwefelsäure 48 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man dampft dann das Reaktionsgemisch im Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Äther. Die mit Wasser gewaschene und über Natriumsulfat getrocknete Ätherphase wird erneut eingedampft und das'Rohprodukt durch Chromatographie an Kieselgel Elution mit Benzol-ERis- essig (19:1)] gereinigt. Nach Umkristallisation der reinen Fraktionen aus Hexan erhält man die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-yloxy)-heptansäure vom Smp. 84 84,5 .
Analog erhält man aus 1,80 g (4,51 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy)-2-hexy-cyanessigsäureäthylester die 2 -(16,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy)-octansäure vom Smp. 90-91 (aus Hexan).
Der als Ausgangsmaterial verwendete 2- (6,7,8,9-Tetra- hydro-dibenzothiophen-3 -yloxy) -2pentyl-cyanessigsäure- äthylester wird wie folgt hergestellt: a ) Unter Rühren und Einleiten von Stickstoff gibt man 0,588 g (12,25 mMol) Natriumhydrid (50%, in Mineralöl) zu einer Lösung von 2,50 g (12,25 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-ol in 40 ml abs. Dimethylformamid. Nach dem Abklingen der Wasserstoffentwicklung wird noch 5 Minuten auf 900 erhitzt und anschliessend zu dem wieder auf Raumtemperatur abgekühlten Reaktionsmedium rasch eine Lösung von 3,21 g (12,25 mMol) 2-Brom-2-pentyl-cyancssigsäureäthylester zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2t/2 Stunden unter Rückfluss gekocht, nach dem Abkühlen im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Äther verteilt.
Die mit Wasser gewaschene und über Natriumsulfat getrocknete Ätherphase wird erneut eingedampft. Das zurückbleibende Rohprodukt reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel [Elution mit Ben zoliRexan (2: 1)], wobei man reinen 2-(6,7,8,9-Tetrahy- dro-dibenzothiophen-3 - yloxy > -2- pentyl-cyanessigsäure äthylester, nD20 : 1,5504, erhält.
Analog erhält man aus 2,04 g (1 < ),0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol und 2,l62 g (10,0 mMol) 2-Brom-2-hexyl-cyanessigsäureäthylester den 2 < (6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo- thiophen-2-yloxy) -2-hexyl-cyanessigsäureäthylester.
Beispiel 9
1,1 g (3,5 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-yloxy)-heptansäure werden in 20 ml abs. Äthanol gelöst. Zu der erhaltenen Lösung fügt man eine Lösung von 69 mg (3,0 mMol) Natrium in 5 ml abs.
Äthanol, dampft zur Trockne und verreibt den weissen, festen Rückstand mit ca. 20 mi Äther. Dann wird abgenutscht und mit Äther nachgewaschen. Man erhält das reine Natriumsalz als weisses Pulver, das zwischen 290.3080 unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 10
Analog Beispiel 9 erhält man aus 3,465 g (10,0 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo- thiophen-3-yloxy)-octansäure das INatriumsalz der 2-(6,7,- 8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3 -yloxy)-octansäure vom Smp. 320-322 .
Beispiel 11
110 mg (2,75 mMol) Calcium werden in 10 ml Wasser unter Stickstoff zersetzt. Zu der so erhaltenen Cal cium-hydroxid-'Suspension werden 2,05 g l(6,22 mMol) 2 -(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofu.ran-2-yloxy).octansäure in 50 ml 'Methanol zugegeben und das Gemisch 15 Minuten unter RüCkfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird die so erhaltene, weisse Suspension auf ca. 20 ml eingeengt, das ausfallende, rohe Calciumsalz abgesaugt und mit wenig Äther gewaschen. Anschliessend extrahiert man es dreimal mit je 120 ml kochendem Methanol. Die Methanolextrakte werden vereinigt, filtriert und auf ca. 20 ml eingeengt, wobei das Calciumsalz auskristallisiert. Man verdünnt die Methanolphase noch mit ca. 30 ml Äther, saugt dann das Kristallisat ab und wäscht es mit Äther.
Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man das reine Calciumsalz der 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-octansäure, das zwischen 305.3150 unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 12
Zu einer durch Zersetzen von 137 mg (3,42 mMol) Calcium in 15 ml Wasser hergestellten Suspension von Calciumhydroxid gibt man unter Rühren und Einleiten von Stickstoff eine Lösung von 2,50 g (7,2 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy)-octansäure in 80 ml Methanol. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten unter Rückfluss gekocht und im Vakuum eingeengt.
Das ausgefallene, rohe Calciumsalz wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und zweimal aus abs. Methanol umkristallisiert. Man erhält so das reine Calciumsalz der 2 -(6,7,8,9 - Tetrahydro - dibenzothiophen - 2 - yloxy)-octansäure, das sich zwischen 290 und 3050 unter Braunfärbung zersetzt.