DE2359410A1

DE2359410A1 - Verfahren zur herstellung von 5-substituierten resorcinen und zugehoerigen zwischenprodukten

Info

Publication number: DE2359410A1
Application number: DE2359410A
Authority: DE
Inventors: Jacques Dr Gosteli
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1972-12-07
Filing date: 1973-11-29
Publication date: 1974-06-12
Also published as: FR2212317B1; FR2212317A1; US4249027A; GB1441941A; NL7316601A; SE402759B; CH574888A5; JPS4986335A

Description

Verfahren zur Herstellung von 5-substituierten Resorcinen und zugehörigen Zwischenprodukten

Die vorliegende Anmeldung "betrifft ein neues, technisch vorteilhaftes Verfahren -zur Herstellung von 5-substituierten Resorcinen und zugehörigen Zwischenprodukten.

5-Substituierte Resorcine, insbesondere 5-Alkylresorcine sind von bedeutendem wissenschaftlichem wie auch technischem Interesse, da einerseits manche Vertreter dieser Stoffklasse in der Natur vorkommen und teilweise.auch als Ausgangsstoffe zur Herstellung von weiteren wichtigen Naturstoffen verwendbar sind und anderseits manche dieser Stoffe antimikrobielle Eigenschaften aufweisen. Die für die Herstellung von· Homologen des Orcins und weiteren 5-substituierten Resorcinen bekannten Verfahren und Reaktionsfolgen lassen sich grob unterteilen in solche, die von aromatischen Stoffen

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insbesondere von Derivaten der 3,5-DihydroxybenEoes'a'ure oder Diäthern des 3,5-Dihydroxybenzaldchyds ausgehen, und Reaktionsfolgen, bei denen der Ring aus nicht-cyclischen Ausgangsstoffen aufgebaut wird. Von den letzteren Reaktionsfolgen geht die wohl am allgemeinsten anwendbare von 3-substituierten Acrylsäureestern aus, die zunächst mit der Natriumverbindung des Acetessigsäureäthylesters zu den entsprechenden, 6-substituierten 2,4-Dioxocyclohexan-lcarbonsäureäthylestern umgesetzt werden. Durch Bromierung derselben mit Brom in Eisessig zu den entsprechenden 6-substituierten 3,5-Dibrom-2,4-dioxocyclohexan-lcarbonsäurealkylestern und Debromierung mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, z.B. in Gegenwart eines Palladium-Kohle-Katalysators, gelangt man zu aromatischen Analogen, den in 6-Stellung entsprechend substituierten 2,4-Dihydroxybenzoesäure-äthylestern, aus welchen schliesslich durch alkalische Hydrolyse, Freisetzen der Säuren und Erhitzen die entsprechenden, 5-substituierten Resorcine erhalten werden. Diese Reaktionsfolge wurde z.B. von R.M. Anker und A.H. Cook, J.Chem.Soc, 311 (1945) sowie von F. Körte und H. Sieper, Justus Liebigs Ann.Chem. 630, 71 (I960) zur Herstellung von Olivetol (5-Pentyl-resorcin) benützt. R.M. Anker und A.H. Cook (loc.cit.) zogen auch eine Reaktionsfolge in Betracht, bei der die Umwandlung eines Dioxocyclohexanderivates in ein Bihydroxybenzolderivat

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wegfällt, nämlich die Umsetzung von (1-Alkinyl) -uiethylketonen mit Natrium-malonsMurediMthylester zu 4-Alkyl-6-methyl-2-ox_o-2H-pyran-3-carbonsäureäthylestern, gefolgt von der Umlagerung und Decarbäthoxylierung derselben zu den entsprechenden 5-Alk}^rl-resorcinen durch Erhitzen mit Kaliumhydroxid. Die Autoren sahen dann jedoch wegen der relativ schwierigen Zugänglichkeit des benötigten Alkinylmethylketons von dieser an sich möglichen Herstellungsweise für das Olivetol ab. T. Kato und T. Hozumi, Chem.Pharm.Bull. 20, 1574-1578 (1972) erhielten durch Umsetzung von Acetessigsäure-Mthylester mit Diketen in Gegenwart von Natriumhydrid in Tetrahydrofuran ebenfalls direkt eine aromatische Verbindung, den leicht in Orcin überführbaren 2,4-Dihydroxy-6-methyl-benzoesäure-äthylester, jedoch zusammen mit einem zweiten Reaktionsprodukt, dem 2, e-Dimethyl^-oxo^H-pyran-S-carbonsäureäthylester. In analoger Weise konnten auch andere Acylessigsäureester, insbesondere Alkanoylessigsäureester, wie z.B. der Hexanoylessigsäure-äthylester, mit Diketen umgesetzt werden. Aus den zunächst entstandenen 6-substituierten 2,4-Dihydroxybenzoesäureestern, wie z.B. dem 6-Pentyl-2,4-dihydroxybenzoesäureäthylester, liessen sich durch alkalische Hydrolyse und Erhitzen der freigesetzten Säuren leicht die entsprechenden 5-substituierten Resorcine, wie z.B. das Olivetol, gewinnen. Indessen beeinträchtigen die

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durch die gleichzeitige Pyronbildung verminderte Ausbeute zusammen mit dem Umstand, dass die Acetessigsäureester, insbesondere die Alkanoylessigsä'ureester, mit Ausnahme der Acetessigsäureester nicht leicht zugänglich sind, die praktische Bedeutung des vorgenannten Verfahrens mindestens bei seiner Anwendung zur Herstellung von Homologen und Analogen des Orcins.

Es wurde nun gefunden, dass man 5-substituierte Resorcine der allgemeinen Formel I,

(D

in welcher

R₁ einen gegebenenfalls inerte Substituenten aufweisenden Kohlenwasserstoffrest bedeutet,

und zugehörige Zwischenprodukte in einfacher, technisch vorteilhafter Weise herstellen kann, indem man einen Carbonsäureester der allgemeinen Formel II,

R₁ - C= C - CO - 0 - R₂ (II)

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in welcher

R„ einen nichtaromatisch gebundenen, niederen Kohlenwasserstoffrest bedeutet

und R, die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels mit einem Diester der 3-Oxoglutarsäure.der allgemeinen Formel IH₅

R₃-O-CO-CH₂-CO-CH₂-CO-O-R₄ (III)

in welcher

R, und R, nichtaromatisch gebundene, niedere Kohlenwasserstoffreste bedeuten,

umsetzt, gewUnschtenfalls aus dem erhaltenen Rohprodukt Dihydroxyisophthalsaufeester der allgemeinen Formel IV,

R₃-O-CO.

. (IV)

in welcher R^ die unter der Formel I und R₃ und R. die unter der Formel II angegebene Bedeutung haben, abtrennt, oder das erhaltene Rohprodukt oder eine aus diesem abgetrennte Verbindung der allgemeinen Formel IV hydrolysiert und im gleichen Arbeitsgang und/oder anschliessend decarboxyliert. ^!

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Der gegebenenfalls inerte Substituenten aufweisende Kohlenwasserstoffi'est R-, enthält einschliesslich dieser Substituenten höchstens 21 Kohlenstoffatome. Als inerte Substituenten können beispielsweise Alkoxy mit 1 bis Kohlenstoffatomen und an aromatischen Ringen auch Halogen, vorzugsweise Chlor oder Fluor, oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen vorliegen. Beispielsweise ist R-. die Methylgruppe, insbesondere jedoch ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest oder ein durch niederes Alkoxy substituierter gesättigter aliphatischer Kohleiwasserstoffrest mit insgesamt 2-21 Kohlenstoffatomen, vor allem eine entsprechende Alkylgruppe mit 2 bis 21 und vorzugsweise 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie die Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Tert.butyl-, 1,1-Dimethylpropyl-, Hexyl-, 1,1-Dimethylbutyl-, Heptyl-, 1-Methylhexyl-, Octyl-, Nonyl-, 1,2-Dirnethylheptyl-, Decyl-, 1,2,2-Trimethylheptyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl-, 1-Methyltridecyl-, Pentadecyl-, Heptadecyl-, Octadecyl-, Nonadecyl-, 1-Methylnonadecyl- oder Heneico sy !gruppe und in erster Linie die Pentylgruppe , oder eine Alkenylgruppe mit ebenfalls höchstens 21 und vorzugsweise 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie die 1-Propenyl-, Allyl-, 2-Methylallyl-, 2-Butenyl-, 3-Methyl-2-butenyl-, 3-Undecenyl-, 8-Pentadecenyl- oder 10-Pentadecenylgruppe, oder ein aromatischer Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 21 und vorzugsweise höchstens 10 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein gegebenenfalls wie oben angegeben substituierter Phenylrest, z.B. der Phenyl-, ο-, m- oder

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p-Chlorphenylrest, ο-, m- oder p-Fluorphenylrest, ο-, m- oder p-Anisylrest, 3,4-Dimethoxyphenyl-, p-Aethoxyphenyl-, p-Isopropoxypbenyl-, p-Butoxyphenyl-, o-, m- oder p-Tolylrest, p-Aethj^lphenyl-, p-Propylphenyl~ oder p-Isopropylphenyl-_s p-TertcbutyLphenylrest, oder ein unsubstituierter oder vorzugsweise arn aromatischen Ring durch Halogen, insbesondere Chloi* oder Fluor, Alkyl oder Alkoxy mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, mit höchstens 21 und vorzugsweise höchstens 12 Kohlenstoffatomen, beispielsweise ein entsprechend substituierter Phenylalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil wie der Benzyl-,.p-Chlorbenzyl-, p-Fluorbenzyl-, p-Methylbenzyl-, p-Isopropylbenzyl-, o-, m- oder p-Methoxybenzyl-, 3,4-DimethoxybGnzyl-, p-Aethoxybenzyl-, p-Isopropoxybenzyl-, p-Butoxybenzyl-, Phenätlryl-, p-Chlorphenyl-, p-Fluorphonyläthyl-, p-Methylphenäthyl-, p-Isopropylphenäthyl-, p-Methoxyphenäthyl-₉ 3,4-Dimethoxyphenäthyl-, p-Butoxyphenäthyl-, 3-Phenylpropyl- oder 4-Phenylbutylrest, oder an gegebenenfalls entsprechend substituierter Styryl- oder Cinnamylrest, wie z_eB. der p-Chlorstyryl-, p-Fluorstyryl-, p-Isopropylstyryl-, p-Methoxy- styryl-, 3 ,4-Dimethoxystyryl-, Cinnamyl-, ρ - Chlore innatnyl- , ρ-Fluoroinnamyl-, p-Methylcinnamyl- oder p-Methoxycinnamylrest. Als durch Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter gesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest

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enthält R... ebenfalls bis 21, vorzugsweise jedoch 2 bis 7 Kohlenstoffatome und ist z.B_o eine Methoxymethyl-, Aethoxymethyl-, Propoxymethyl-', Butoxymethyl-, 2-Methoxyäthyl- , 2-Aethoxyäthyl-, 2-Propoxyäthyl-, 2-Tsopropoxyäthyl-, 2-Butoxyäthyl-, 3-Methoxypropyl-, 3-Aethoxypropyl-, 3-Isopropoxypropyl- oder 3-Butoxypropylgruppe. Weiter ist R, Z₀B. ein cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 21 und vorzugsweise 3 bis 10 Kohlenstoffatomen , wie ein gegebenenfalls am Ring alkylsubstituierter Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest mit 3 bis 7 Ringgliedern, z.B. eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutylmethyl-, Cyclopentyl-, 2-Cyclopropyläthyl-, Cyclohexyl- , Cyclopentylmethyl-, 4-Methylcyclohexyl-, Cycloheptyl-, 3 ^-Dimethylcyclohexyl-, 4-Methylcycloheptyl-, 2-Cyclohexylä'thyl-, 4-Isopropylcyclohexyl- oder 4-Isopropylcyclohexylmethylgruppe.

Dio niehtaromatisch gebundenen, niederen Kohlenwasserstoffreste Ro der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II enthalten vorzugsweise 1 bis 7 Kohlenstoffatome und sind beispielsweise Cyclohexyl- oder Benzylgruppen, vorzugsweise jedoch Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Isopropyl- oder Tert.butylgruppen, und insbesondere Methyl- oder Aethylgruppen. Dieselben Gruppen kommen

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auch als Kohlenwasserstoffreste R- und R, der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III und der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel IV in Betracht; besonders bevorzugt sind hier Methylgruppen.

Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel IV können auch als Ausgangsstoffe für andere Synthesen Verwendung finden«. Von besonderer Bedeutung sind die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel IVa,

R₃-O-GO

"OH

(IVa)

in welcher

R₁ einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 21 Kohlenstoffatomen, vor allem eine entsprechende Alkylgruppe, oder einen unsubstituierten oder durch Halogen, Alkyl oder Alkoxy mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet,

und Ro und R, die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, insbesondere jedoch Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen , vor allem Aethyl-, und in erster Linie

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Methylgruppen bedeuten. Demzufolge stellt auch die Durchführung der ersten und gev7tlnschtenfalls der weiteren Stufen der erfindungsgemässen Reaktionsfolge ausgehend von Verbindungen dar allgemeinen Formel I, in der R, der vorstehend definierten engeren Bedeutung von R^c, entspricht, eine bevorzugte AusfUhrungsform des erfindungsgomassen Verfahrens dar„

Als alkalische Kondensationsniittel und Lösungsmittel für die erste Stufe der oben definierten Reaktions-

folge eignen sich beispielsweise Alkalimetallhydride, insbesondere Natriumhydrid, in inerten organischen Lösungsmitteln, wie z.B. Benzol, Toluol oder 1,2-Dimethoxyäthan, sowie Alkaliinetallalkanolate, insbesondere Natrium- oder Kalium-äthylat oder -tert.butylat in den entsprechenden Alkanolen, insbesondere abs. Aethanol bzw. Tert.butanol.

Vorzugsweise werden die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln II und III in ungefähr äquimolaren Mengen und das alkalische Kondensationsmittel in hiezu ungefähr doppeltmolarer bis ca. 2,5-fach molarer Menge eingesetzt.Vorzugsweise wird das alkalische Kondensationsmittel jedoch in Portionen bzw. Zugabefolgen unter Einhaltung verschiedener Temperaturen zugefügt. Zunächst wird die ungefähr äquimolare

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Menge.in der Kälte, d.h. vorzugsweise bei O G Bis Raum-? temperatur zugegeben. Nach ca. 15-90 Minuten Reaktionsdauer fügt man die ca. 1- bis 1,5-fach molare Menge unter allmählicher Steigerung der Temperatur zu und erhitzt das Reaktionsgemisch, nötigenfalls im geschlossenen -Gefäss, noch ca. 0,5-5 Stunden auf Temperaturen zwischen ca. 80°C und 140°C, .um die intramolekulare Esterkondensation zu vollziehen.. Die anfallenden Rohprodukte enthalten neben den Verbindungen der allgemeinen Formel IV meist schon einen gewissen Anteil an Decarbalkoxylierungsprodukten und gegebenenfalls auch schon eine geringe Menge Endstoff der allgemeinen Formel I. Deshalb werden für die gewünschtenfalls anschliessende nächste Stufe, die Hydrolyse und gegebenenfalls gleichzeitige Dacarboxylicrung_s mit Vorteil direkt die Rohprodukte eingesetzt, doch kann man fUr diese Stufen auch die zuvor abgetrennten Verbindungen der allgemeinen Formel IV einsetzen.

Die Hydrolyse der die-Verbindungen der allgemeinen Formel IV bzw. der abgetrennten Verbindungen der allgemeinen Formel IV enthaltenden Rohprodukte kann in alkalischem Medium oder, unter gleichzeitiger Decarboxylierung, auch in saurem Medium durchgeführt werden. Als alkalisches Medium kommen beispielsweise verdlinnte ₉ wässrige oder ,wässrigorganische, z.B. wässrig-alkanolische Alkalihydroxidlösungen,

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insbesondere ca. O,5-η. bis 2-η. wässrige Natrium- oder Kaliumhydroxidlb'sungen in Betracht. Die alkalische Hydrolyse erfolgt vorzugsweise in der Wärme, z.B. bei Temper?türen zwischen 60⁰C und 100⁰C, insbesondere bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, wobei die Reaktionsdauer ca. 0,5 bis 5 Stunden beträgt.

Die saure Hydrolyse kann z.B. durch Erwärmen einer Verbindung der allgemeinen Formel IV bzw. eines eine Verbindung der allgemeinen Formel IV enthaltenden Rohproduktes in wasserhaltiger Schwefelsäure sowie in konzentrierter oder verdünnter Salzsäure, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen ca. 50 C und Siedetemperatur des sauren Mediums erfolgen. Falls gleichzeitig Decarboxylierung eintreten soll, wählt man vorzugsweise Schwefelsäure von geringerem Wassergehalt, z.B. mit einem Mischungsverhältnis von konz. Schwefelsaure zu Wasser von zu 1 bis 1 zu 4 Volumteilen und kocht das Reaktionsgemisch ca. eine bis 20 Stunden bzw. bis zum Aufhören der Kohlendioxidentwicklung. ν

Die an eine alkalische Hydrolyse oder an eine milde saure Hydrolyse anschliessende Decarboxylierung wird z.B. durch Erhitzen der freigesetzten Dicarbonsäuren oder vorzugsweise der rohen Hydrolyseprodukte, die neben der Dicarbonsäure bereits entsprechenden Monocarbonsäuren ·

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sowie Endprodukt der allgemeinen Formel I enthalten, in Anoder Abwesenheit von höher siedenden organischen Lösungs- oder Verdünnungsmitteln, wie z.B. 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin, auf Temperaturen zwischen 150 C und 250 C,oder vorzugsweise in wasserhaltiger Schwefelsäure unter den weitei* oben für die saure Hydrolyse und gleichzeitige Decarboxylierung angegebenen Reaktionsbedingungen während ca. 1-20 Stunden bzw. bis zum Aufhören der Kohlendioxidentwicklung vollzogen»

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt vorkommenden Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionen bedingungen "bildet, oder bei denen man einen Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II verwendet, der infolge der Struktur des Restes R₁ als Racemat oder als einzelner optischer Antipode oder im Falle von Diastereomerie als bestimmtes Racemat oder ebenfalls als einzelner optischer Antipode vorliegt.

Von den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II sind manche Vertreter bekannt. Der zur Herstellung des Olivetols verwendbare 1-Octinsäure-me.thylester wird wegen seiner Riechstoffeigenschaften seit langem in technischem Massstab hergestellt. Weitere Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind analog zu den bekannten

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Verbindungen, herstellbar, beispielsweise lassen sie.sich durch Umsetzung der Natriumverbindungen oder von andern Metallverbindungen von durch den Rest R, substituierten Acetylenen mit Chlorameisensäureestern, deren Alkoholkomponente dem Rest R„ entspricht, herstellen. Von den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel III, die häufiger als Acetondicarbonsäureester bezeichnet werden, sind ebenfalls manche Vertreter bekannt; der Dimethylester ist besonders leicht zugänglich.

Ein besonderer Vorteil der erfindungsgemässen Reaktionsfolge gegenüber bekannten Verfahren zur Herstellung derselben Stoffe besteht darin, dass bei der Cyclisierung direkt aromatische Verbindungen erhalten werden und somit die Umwandlung von Dioxocycloalkanderivaten in· Dihydroxybenzolderivate vermieden werden kann, ohne dass dafür andere Nachteile, wie die Notwendigkeit der Umlagerung von zunächst gebildeten Pyronderivaten und/oder geringe Ausbeuten sowie relativ schwierige Zugänglichkeit der Ausgangsstoffe, vor allem derjenigen für die besonders interessanten Orcinhomologen mit einer Alkylgruppe von mindestens zwei, vorzugsweise mindestens 5 Kohlenstoffatomen, in Kauf genommen werden mllssen. Besonders günstig ist im Gegenteil aus den weiter oben genannten GrUnden die Situation bezüglich der Ausgangsstoffe für die Synthese des Olivetols.

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Die nachfolgenden Beispiele erläutern die ■ Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

a) Zum Gemisch von 34,8 g (0,20 Mol) 3-0xoglutarsäure-dimethylester und 30,8 g (0,20 Mol) 2-Octinsäuremethylester in 500 ml abs. Benzol x^erden in einer Stickstoffatmosph'äre unter Rühren und Eiskllhlung (Innenternperatur: 10 ) portionenweise 9,6 g (0,20 Mol) Natriumhydrid (50% Oelsuspension) zugegeben. Das Eisbad wird entfernt und die gelbliche Lösung 15 Minuten bei Raumtemperatur weltergerührt, bevor die zweite Portion von 11,2 g (0,23 Mol) Natriumhydrid ohne Kühlung eingetragen wird. Das Reaküionsgemiseh wird eine Stunde unter Rückfluss gekocht und die entstandene gelbe Suspension nach dem Abkühlen auf ca. 600 g Eis gegossen. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit 500 ml Aether gewaschen, die Aetherlösung mit der organischen Phase vereinigt und zweimal mit je 200 ml 0,2-n. Natronlauge extrahiert. Die alkalische Lösung wird mit der wässi'igen Phase vereinigt, durch gereinigte Diatomeenerde filtriert und mit konz. Salzsäure angesäuert. Die farblose Emulsion wird nach Abkühlen mit je 500 ml Aether extrahiert, der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach dem Trocknen im Vakuum bleiben 47,3 g Rohprodukt als gelbes, kristallisierendes OeI zurück. Dieses wird in 50 ml Isopropanol gelöst. Alsbald beginnt der 2,4-Dihydroxy-6-pentyl-isophthalsä"ure-dimethylester sich in grossen Nadeln abzuscheiden. Nach ca. 14 Stunden

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Stehenlassen im Kühlschrank werden die Kristalle abgesaugt, mit wenig kaltem Isopropanol gewaschen und getrocknet, wobei 33j82 g 2,4-Dihydroxy-6-pentyl-isophthalsä'ure-dimethylester als gelbliche Kristalle vom Smp. 59-60 erhalten werden. Der Mutterlaugenrückstand wird in 60 ml Benzol gelöst und auf eine Silicagelsäule (80 g) gegeben. Die bei der Elution mit Benzol als hellgelbe Zone wandernde Substanz wird in 2 Fraktionen von je 200 ml aufgefangen. Durch Eindampfen dieser Fraktionen im Vakuum und Kristallisation des Rückstandes aus wenig Isopropanol erhält man eine zweite Portion von 4,14 g Reaktionsprodukt als Nadeln vom Smp, 59-60 . Ausbeute 37,96 g entsprechend 64% der Theorie. (Das als 2-Oetinsäure-methylester eingesetzte Handelsprodukt enthält gemäss gaschromätographischer Bestimmung 94% Reinsubstanz. Bei Berücksichtigung dieses Gehaltes erhöht sich die Ausbeute auf 68,2% d.Th.)

b) 83,4 g (0,282 Mol) 2,4-Dihydroxy-6-penty1-isophthalsäure-dimethylester werden unter Stickstoff in 810 ml 0,67-n. Natronlauge 2 Stunden unter Rückfluss gekocht . Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 500 ml Aether versetzt und mit 50 ml konz. Salzsäure vorsichtig angesäuert (Kohlendioxidentwicklung !). Das Gemisch wird im Scheidetrichter geschüttelt, die Aetherschicht abgetrennt,

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die wässrige Schicht rait 200 ml Aether nachextrahiert, die Aetherlösungen Uber Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 65,2 g rohe 2,4-Dihydroxy-6-phenylisophthalsäure, die bereits Decarboxylierungsproduküe enthält, als OeI zurückbleiben.

c) Das gemäss b) erhaltene Rohprodukt wird mit 200 ml verdünnter Schwefelsäure (Volumverhältnis konz. Schwefelsäure zu Wasser 5:1) gerührt, bis eine klare Lösung entstanden ist. Diese wird eine Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen, dann in einen Dreihalskolben, in dem 500 g Eis vorgelegt worden sind, gegossen und die entstehende Suspension in einer Stickstoffatmosphäre 14 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die nach dem Abkühlen erhaltene Suspension wird zweimal mit je 500 ml Aether ausgezogen, die vereinigten Aetherlösungen viermal mit je 200 ml 2-n. Natronlauge extrahiert, die basischen Auszüge vereinigt, mit Eis gekühlt und mit 160 ml konz. Salzsäure angesäuert. Das ölig ausfallende Reaktionsprodukt wird in 500 ml Aether aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 49,5 g Rohprodukt als rötliches OeI erhalten werden. Die Reinigung erfolgt durch Destillation im Hochvakuum. Das unter 0,002 - 0,001 Torr bei 126-130° über-

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gehende Olivetol (5-Pentylresorcin) wird zunächst als blassgelbes, viskoses OeI erhalten, welches beim Stehenlassen durchkristallisiert, Snip. 48-50 . Ausbeute 45,2 g, 89,3% d.Th.

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Beispiel 2

1,0 g(O,00338 Mol) 2,4-Dihydroxy-6-pentylisophthalsäure-dimethylester wird in 10 ml Gemisch von konz. Schwefelsäure-Wasser (Volumenverhältnis 5:1) bis zur Lösung gerührt und anschliessend 4 Stunden in einem Bad von 100° erwärmt. Nach dem Abkühlen wird auf Eis gegossen und zweimal mit Aether (je 100 ml)' extrahiert. Die vereinigten ätherischen Schichten werden mit 2 Portionen 1-n. Natronlauge ausgezogen, die basischen Auszüge mit Salzsäure angesäuert und das ölig ausfallende Reaktionsprodukt in Aether aufgenommen. Die mit Magnesiumsulfat getrocknete Lösung liefert nach dem Eindampfen im Vakuum 481 mg gelbliches OeI, das beim Stehenlassen kristallisiert. Die Ausbeute an rohem Olivetol beträgt 79% der Theorie.

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a) Zur Lösung von 26,3 g (0,1645 Mol") Pheny!propiolsäure methylester und 28,6 g (0,1645 Mol) 3-Oxoglutarsäure-dimethylester 5.n 400 ml. abs. Benzol werden unter Stickstoffatmosphäre unter Rtihren und EiskUhlung 7,90 g (0,1645 Mol) 507o'-ige Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl gegeben. Das Eisbad wird alsbald entfernt und das Reaktionsgemisch 15 Minuten gerührt. Eine zweite· Portion von 9,20 g' (0,1915 Mol) 50%-iger Natriumhydrid-Suspension wird eingetragen und das Reaktionsgemisch acht Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird es auf 1000 ml Eiswasser - gegossen, mit 500 ml Aether versetzt und geschüttelt. Die Aetherschicht wird abgetrennt, mit 250 ml 0,5-n. Natrium- · lauge -gewaschen und der basische Auszug mit der ursprünglichen Wasserphase vereinigt. Diese wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und das ausfallende OeI zweimal mit je 300 ml Dichlormethan extrahiert. Der organische Auszug wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält so 42,45 g Rohprodukt als OeI, welches beim Stehenlassen kristallisiert,

Die Reinigung erfolgt durch Umkristallisation aus 500 ml Methanol, wobei 26,45 g 2^-Dihydroxy-ö-phenyl-isophthal-' sSure-dimethylester als fast farblose Kristalle erhalten

• werden, Snip. 126-128°. ·

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Aus der eingeengten Mutterlauge können nochmals 2j35 g Reinsubstanz als fast farblose Kristalle vom Smp. 126-128 .gev7onnen V7erden. Ausbeute 58,1 % der Theorie.

b) 6,00 g (0,0199 Mol) 2,4-Dihydroxy-6-phenylisophthalsliure-dimethylester werden in 40 ml Wasser und 40 ml 2-n. Natronlauge unter Stickstoffatmosphäre gelöst. Die hellrote Lösung wird eine Stunde unter Rückfluss gekocht, dann mit einem Eisbad abgekühlt und vorsichtig mit 8,0 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert (Kohlendioxidentwicklung) . Das Gemisch wird nun zum Rückfluss erhitzt und 14 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre gekocht. Die nach dem Abkühlen erhaltene Emulsion wird zweimal mit je 100 ml Aether ausgezogen. Die vereinigten Aetherschichten werden, mit Ma'gnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 3,98 g Rohprodukt als gelbe Kristalle erhalten werden. Dieses Rohprodukt wird in 20 ml Aether gelöst, 50 ml Benzol zugegeben und der Aether abdestilliert. Beim Stehenlassen kristallisiert das 5-Phenylresorcin aus. Nach dem Abkühlen fügt man 50 ml Hexan zu und saugt die Kristalle ab, wobei man 2,44 g cremefarbene Kristalle vorn Smp. 154-158 erhält. Durch nochmalige Kristallisation aus 40 ml Benzol unter Zufügen von 40 ml Hexan erhält man 2,03 g 5-Phenylresorcin. als farblose Kristalle vom Smp. 157 - 158

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Beispiel 4

a) Zur Lösung von 2,80 g (0,025 Mol) Tetrolsäureäthylester und 5,05 g (0,025 Mol) 3-Oxoglutarsäure-diäthyle'ster in 65 ral abs. Benzol werden unter Stickstoff atmosphäre und unter Rühren und Eisklihlimg 1,20 g (0,025 Mol) 50%-ige Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl zugegeben. Hierauf wird das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt«. Eine zweite Portion von 1,34 g (0,028 Mol) der genannten Natriumhydrid-Suspension wird eingetragen und das Reaktionsgemisch eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch auf 250 ml Eiswasser gegossen und mit 250 ml Aether extrahiert» Die ätherische Phase wird mit 100 ml 0,5-n» Natronlauge ausgezogen und der basische Auszug mit der ursprunglichen wässrigen Phase vereinigt. Diese Phasen werden mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und das ausfallende OeI mit zweimal 250 ml Aether extrahiert. Die vereinigten ätherischen Auszüge werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im. Vakuum eingedampft, wobei 5,72 g eines OeIs zurückbleiben, welches beim Stehenlassen kristallisiert«, Die Chromatographie dieses Rohproduktes an Silicagel unter Eluieren mit Benzol, Vereinigen der fluoreszierenden Eluat-Fraktionen und Eindampfen ergibt 4,05 g 6-Methyl-2,4-dihydroxy-¹ .isophthalsäure-diäthylester als farblose Kristalle vom Smp. 61 -"62°, Ausbeute 60,5 % der Theorie. .

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b) 1,0 g (0,00373 Mol) 2 ,^--Dihydroxy-ö-methyl-isophthalsäure-diäthylester wird analog Beispiel 2 in 10 ml Gemisch von konz. Schwefelsäure/Wasser (Volumenverhältnis 5:1) bis zur Lösung gerllhrt und anschliessend 4 Stunden in einem Bad von 100° erwärmt. Nach dem Aufarbeiten wird das erhaltene Rohprodukt in Wasser aufgenommen und die Lösung mit Aktivkohle behandelt. Durch Einengen der filtrierten Lösung im Vakuum erhält man Orcin als Monohydrat vom Smp. 57-58°.

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Claims

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung von 5-substituierten Resorcinen der allgemeinen Formel I,

(D

in welcher

R^ einen gegebenenfalls inerte Substituenten aufweisenden Kohlenwasserstoffrest bedeutet,

und zugehörigen Zwischenprodukten, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Carbonsäureester der allgemeinen Formel II,

R₁'- C s C - CO - α - R₂ (II)

in welcher

R₇ einen nichtaromatisch gebundenen, niederen Kohlenwasserstoffrest bedeutet

und R, die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels mit einem Diester der 3-0xoglutarsä*ure der allgemeinen Formel III,

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R₃-O-CO-CH₂-CO-CH₂-CO-O-R₄ ' (HI)

in welcher

R« und R, nichtaromatisch gebundene, niedere Kohlenwasserstoffreste bedeuten,

umsetzt, gewUnschtenfalls aus dem erhaltenen Rohprodukt den Dihydroxyisophthalsäureester der allgemeinen Formel IV,

OH

^ CO - 0 - R₇.

in welcher R, die unter der Formel I und R~ und R, die unter der Formel II angegebene Bedeutung haben, abtrennt, oder das erhaltene Rohprodukt oder eine aus diesem abgetrennte Verbindung der allgemeinen Formel IV hydrolysiert und im gleichen Arbeitsgang und/oder anschliessend decarboxyliert.

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2o Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Carbonsäureester der allgemeinen Formel II verwendet, in welchem R, einen aliphatischen Kohlenwasserstoff re st mit 2-21· Kohlenstoffatomen oder einen unsubstituierten oder durch Halogen, Alkyl oder Alkoxy mit je 1-4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet und R^ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.

3o Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Carbonsäureester der allgemeiren Formel II verwendet, in welchem R, einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2-21 Kohlenstoffatomen oder einen unsubstiiruierten oder durch Halogen·, Alkyl oder Alkoxy mit je 1-4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest und R2 eine niedere Alkylgruppe bedeutet.

4e Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Carbonsäureester der allgemeinen Formel II verwendet, in welchem R, eine Alkylgruppe mit 2-21 Kohlen-Stoffatomen und R« eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

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5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Carbonsäureester der allgemeinen Formel II verwendet, in welchem R₁ eine Alkylgruppe mit 3-12 Kohlen-Stoffatomen und R„ eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Carbonsäureester der allgemeinen Formel II verwendet, in welchem R, die Pentylgruppe und R2 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen 3-Oxoglutarsäureester der allgemeinen Formel III verwendet, in welchem R~ und R, Alky!gruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als alkalisches Kondensationsmittel ein Alkalimetallhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel verwendet.

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9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als alkalisches Kondensationsmittel ein Alkalimetallalkanolat im entsprechenden Alkanol verwendet.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln II und III in ungefähr Mquimolaren Mengen und das alkalische Kondensationsmittel in hiezu ungefähr.doppeltmolarer bis ca. 2,5-fach molarer Menge einsetzt.

11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die zu den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formeln II und III ungefähr äquimolare Menge alkalisches Kondensationsmittel bei 0 bis Raumtemperatur zugibt und nach 15 bis 90 Minuten Reaktionsdauer die ca. 1- bis 1,5-fach molare Menge alkalisches Kondensationsmittel zugibt und bei ca. 80 C bis 140°C reagieren lasst.

12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse der Verbindungen der allgemeinen Formel IV oder der diese enthaltenden Rohprodukte in alkalischem Medium durchführt,

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13. Verfahren nach Anspruch .1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse der Verbindungen der allgemeinen Formel IV oder der diese enthaltenden Rohprodukte in verdünnter wässriger oder wässrig-alkanolischer Alkalihydroxidlösung durchführt.

14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse der Verbindungen der allgemeinen Formel IV oder der diese enthaltenden Rohprodukte in ca. 0,5-n. bis 2-n. wässriger Natrium- oder Kaliumhydroxidlösung durchführt·

15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass* man die Hydrolyse der Verbindungen der allgemeinen Formel IV oder der diese enthaltenden Rohprodukte unter gleichzeitiger Decarboxylierung in saurem Medium durchführt.

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16. , Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse der Verbindungen der allgemeinen Formel IV oder der diese enthaltenden Rohprodukte unter gleichzeitiger Decarboxylierung durch Kochen in verdünnter Schwefelsäure mit einem Mischungsverhältnis von konz. Schwefelsäure zu Wasser 10 zu 1 bis 1 zu 4 Volumteilen durchführt·

17«, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Decarboxylierung der aus Verbindungen der allgemeinen Formel IV freigesetzten Dicarbonsäuren durch Kochen in verdünnter Schwefelsäure mit einem Mischungsverhältnis von konz. Schwefelsäure zu Wasser 10 zu 1 bis 1 zu 4 Volumteilen durchführt.

18. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt vorkommenden Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder/

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bei denen man einen Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II verwendet, der infolge der Struktur des Restes R-. als Racemat oder als einzelner optischer Antipode oder im Falle von Diastereomerie als bestimmtes Racemat oder ebenfalls als einzelner optischer Antipode vorliegt.

19. Im Verfahren gemäss Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R., die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, der Verfahrensschritt der Umsetzung eines Carbonsäureesters der im Anspruch .1 angegebenen allgemeinen Formel II, in welcher R. und Rj die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Diester der 3-Oxoglutarsäure der allgemeinen Formel III, in welcher R^ und R, die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels zu einem Dihydroxyisophthalsäureester der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel IV, in welcher R,, R~ und R, die im Anspruch 1 angegebene Beeeutung haben.

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20.. Verbindungen der allgemeinen Formel IVa,

(IVa)

in welcher

R-. einen aliphatischen .Kohlenwasserstoffrest mit 2-21 Kohlenstoffatomen oder einen unsubstituierten oder durch Halogen, Alkyl oder Alkoxy mit je 1-4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet,

und R~ und R, die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

21. Verbindungen der im Anspruch 20 angegebenen allgemeinen Formel IVa, in welcher R, eine Alkylgruppe mit 2-21 Kohlenstoffatomen und R~ und R, niedere Alkylgruppen bedeuten.

22. Verbindungen der im Anspruch 20 angegebenen allgemeinen Formel IVa, in welcher R* einen Alkylrest mit 2-21 Kohlenstoffatomen und R~ und R, niedere Alkylgruppen bedeuten. 4 0 9 8 2 4 / 1 1 3 0

23. Verbindungen der im Anspruch 20 angegebenen allgemeinen Formel IVa, in welcher R, einen Alkylrest mit 3-12 Kohlenstoffatomen und IL, und R, niedere Alkylgruppen bedeuten.

24. Verbindungen der im Anspruch 20 angegebenen allgemeinen Formel IVa, in welcher R^ die Pentylgruppe und R- und R, niedere Alkylgruppen bedeuten.

25. 2,4-Dihydroxy-6-pentyl-isophthalsäure-dimethylester.

26. 2 ^-Dihydroxy-o-phenyl-isophthalsäure-dimethylester.

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