DE2560629C2 - Verfahren zur Herstellung substituierter 2-Hydroxybutensäureester und einige 2-Hydroxybutensäureester als solche - Google Patents

Description

R¹ eine aliphatische, alicyclische oder aromatische Gruppe und
R² eine niedere Alkylgruppe bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, daß man einen Glycidsäureester der allgemeinen Formel

CH₃

R¹ —C CHCOOR² (1)

^No^y

worin R¹ und R³ die oben angegebenen Bedeutungen haben, auf Temperaturen von 140⁰C bis 200⁰C erhitzt.

2. 2-Hydroxy-butensäureester der allgemeinen Formel

I"²
R' — C —CH-COOR² (II)

OH
worin

R¹ eine 4-Niedrigalkylphenyl-, 4-Biphenyl-, 4-Cyclohexylphenyl-, 3-Phenoxyphenyl-, 4'-Fluor-4-bipheny-

IyI-, 2-Fluor-4-biphenylyl-, 3-Benzoylphenyl- oder 6-MethoxynaphthaIgruppe und
R² eine niedere Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
35

In Journal of the American Chemical Society 80, 1958, Seite 6386-88 wird die Umlagerung von 2-Methyl-2-phenyl-glycidsäureethylester unter dem Einfluß von Bortrifluorid beschrieben. Wie aus JACS 91,6198(1969) ersichtlich ist, erfolgt dabei eine Wanderung der Carboethoxygruppe unter Bildung des 2-Formyl-2-methylphenylessigsäureethylesters.

Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung von 2-Hydroxybutensäureestern, die sich in einfacher großtechnisch durchführbarer Weise in pharmakologisch interessante 2-(substituierte PhenyDpropionsäurederivate überführen lassen.

Diese Aufgabe wird durch das Verfahren zur Herstellung substituierter 2-Hydroxybutensäureester der allgemeinen Formel

CH₂

Il

r¹ —c —ch-coor² (ii)

Ah

gelöst, worin R¹ eine aliphatische, alicyclische oder aromatische Gruppe und R² eine niedere Alkylgruppe bedeuten, das den Gegenstand der Erfindung darstellt. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man einen Glycidsäureester der allgemeinen Formel

CH₃
*° R' — C CHCO₂R² (I)

^Νο^κ

worin R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen haben, auf Temperaturen von 140⁰C bis 200⁰C erhitzt. Gegenstand der Erfindung sind auch 2-Hydroxybutensäureester der vorstehenden allgemeinen Formel II, worin R¹ eine 4-niedrig-Alkylphen.yl-, 4-Biphenylyl-, 4-Cyclohexylphenyl-, 3-Phenoxyphenyl-, 4'-Fluor-4-biphenylyl-,2-Fluor-4-biphenylyl-, 3-Benzoylphenyl-oder 6-Methoxynaphthylgruppe und R² eine niedere Alkyl- | gruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten. \

Im Rahmen der Erfindung hat es sich gezeigt, daß beim Erhitzen der Verbindungen der oben angegebenen Formel I auf 140°C bis 200⁰C diese Verbindungen praktisch quantitativ in die Verbindung der Formel II umgewandelt wird. Wenn in diesem Falle die Temperatur unterhalb 140⁰C liegt, tritt jedoch die oben erwähnte Umwandlungsreaktion nicht auf.

Die erfindungsgemäß als Ausgangsmaterial eingesetzte Verbindung ist eine Verbindung der oben angegebenen Formel I, worin R- eine niedere Alkylgruppe, beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, tert-Butyl-, Isobuty!gruppe oder eine ähnliche Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und R¹ eine (gesättigte oder ungesättigte, geradkettige (unverzweigte) oder verzweigtkettige Alkylgruppe, Cycloalkylgruppe oder Arylgruppe (einschließlich einer Alkaryl- und Aralkylgruppe) bedeuten. Konkrete Beispiele für Gruppen, die durch R¹ repräsentiert werden, sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, sec.-Butyl-, terL-Butyl-, Amyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Decyl-, Dodecyl-, Octadecyl-, Vinyl-, Allyl-, Methallyl-, Butenyl-, Pentenyl-, Hexenyl-, Heptenyl-, Octenyl-, Äthinyl-, Propinyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Methylcyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclodecyl-, Cycloundecyl-, Cyclododecyl-, Cyclopentadecyl-, Phenyl-, ToIyI- XyIyI-, Benzyl-, Phenäthyl-, Phenylpropyl-, Naphthyhnethyl-, o-Carboxybenzylgruppen und kondensierte und vernetzte Ringstrukturgruppen, wie Indanyl-, Indenyl-, Naphthyl-, Phenanthryl-, Cyclopentano-polyhydrophenanthryl-, Adamantanyl-, Bicyclo[3.I.l]-heptyl- und BicycIoß^-lloctyl-Gruppen. Alle diese Gruppen können unsubstituiert sein oder einen oder mehrere Substituenten, welche die beabsichtigten Reaktionen nicht stören, enthalten. Beispiele für solche Substituenten sind Alkoxygruppen, wie Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- und Bvloxygruppen; Acyloxygruppen, wie Acetoxy-, Propionoxy- und Butyroxygruppen; Nitrogruppen; Aikyiaminogruppen, wie z. B. die Dimeihyiaminogruppe; und Halogene, wie Fiuor, Chior und Brom. Besonders wichtig unter den Gruppen, die durch R¹ repräsentiert werden, sind p-Alkylphenylreste einschließlich p-Methylphenyl, 4-Bipheny[y?, 4-Cyclohexylphenyl, 3-Phenoxyphenyl, 4'-Fluor-4-biphenylyl, 2-Fluor-4-biphenylyl, 3-BenzoyIphenyl und 6-Methoxy-2-naphthyl.

Die Verbindung der allgemeinen Formel I, die erfindungsgemäß als Ausgangsmaterial eingesetzt wird, wird beispielsweise hergestellt durch Urnsetzung eines Acetophenonderivats der allgemeinen Formel R¹ - COCH₃ (worin R¹ die oben angegebenen Bedeutungen hat) mit einem 2-halogenierten Essigsäureester der allgemeinen Formel XCH₂COOR² (worin R² die oben angegebenen Bedeutungen hat). Die erwähnte Reaktion wird unter den Bedingungen der Darzens-Reaktion durchgeführt, vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen in einer Inertgasatmosphäre in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels durchgeführt. Als Kondensationsmittel Imn Natriummethylat, Natriumäthylat, Natriumisopropylat oder Natriumamid verwendet werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Lösungsmittels mit einem hohen Siedepunkt, welches die VerNndung der Formel 1 lösen kann, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur beträgt 140 bis 200, insbesondere 160 bis 170⁰C, wobei die Endverbindung in einer hohen Ausbeute erhalten werden kann. Das Lösungsmittel unterliegt hinsichtlich seiner Art keinen speziellen Beschrän- ?s kungen, sofern es sich dabei um eine Substanz mit einem Siedepunkt von 140⁰C oder mehr handelt, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Xylol ist jedoch bevorzugt. Die Reaktion wird vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kann \iie Endverbindung der Formel II nach der Reaktion sehr leicht isoliert und gereinigt werden.

Zur Weiterverarbeitung können die Verbindungen der allgemeinen Formel II in Gegenwart eines elektrophilen Reagens mit oder ohne Verwendung eines Lösungsmittels erhitzt werden. Sie führen dann zu Verbindungen der allgemeinen Formel III

CH,

I

R¹ — CHCOCOOR² (III)

worin R¹ und R^: die obigen Bcdeugungen haben.

Beispiele für verwendbare elektrophile Reagentien sind Bortrifiuorid, Aluminiumchlorid, p-Toluolsulfon- t, säure. Schwefelsaure und gasförmiger Chlorwasserstoff. Die Menge des elektrophilen Reagens variiert in Ab-

hängigkeit von seiner Art und unterliegt keinen speziellen Beschränkungen, sie beträgt jedoch beispielsweise etwa 1/15 Mol pro Mol Ausgangsverbindung im Falle von Schwefelsäure, etwa 1/10 Mol im Falle p-Toluol-•| sulfonsäure und etwa 1 Mol im Falle von Bortrifiuorid oder AlCl₃. Die Reaktion läuft auch in Abwesenheit

if eines Lösungsmittels glatt ab, sie kann jedoch erforderlichenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie

Xylol, Toluol, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur beträgt mehr als 70 oder 8O⁰C, insbesondere 100 bis 250⁰C, vorzugsweise 100 bis 12O⁰C. Die Reaktionszeit beträgt 30 Minuten bis 8 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 3 Stunden. Die Verbindungen III können durch Hydrolysieren in freie Säuren überfuhrt und anschließend in 2-(substituierte PhenyI)-propionsäure-Verbindungen umgewandelt werden, die sich als antiphlogistische Mittel eignen und unter der Bezeichnung Ibuprofen und als Homologe davon bekannt sind. Die vorliegende Erfindung ermöglicht daher die industriell vorteilhafte Herstellung wertvoller antiphlogistischer Mittel. Es hat sich nämlich gezeigt, daß die antiphlogisti-

sehen Mittel in einfacher Verfahrensführung in guten Ausbeuten aus den erfindungsgemäßen Zwischenprodukten hergestellt werden können. Da die Weiterverarbeitung der Zwischenprodukte überraschenderweise in einem einzigen Reaktionsgefäß erfolgen kann, ergibt sich der Vorteil einer einfachen großtechnischen Herstellungsmöglichkeit der vorstehenden antiphlogistischen Endprodukte. In der folgenden Tabelle sind einige IR- und NMR-Daten von nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Produkten angegeben.

CH₂

R¹ —C — C-COOR² OH

IR tem¹)

NMR (5ppm)

CH, 3470,1730,1214,

1110,1078

CH, 3480, 1733, 1584, 1570,

1486, 1222

CH₃ 3460,1731,1596,1242,

1208, 1112,1078,843

3.70 (3 H, s, — CO₂CH,) \

5.03

IH₁S₁-C-O

5.35, 5.46

T IJ . „ Γ* /—

£. ι ι, b, o. v_ -^

3.68 (3 H, s, -CO₂CH,)

5.00

lH,s,-C-CO

0~

5.43, 5.48

2 H, s, s, C = C κ \

3.72 (3 H, s, -CO₂Me)

5.10

CO

IH, s, —C-O" I H

5.44, 5.56

\ 2H, s, s, C =

κ H

CH, 3463, 1731, 1600. 1499,

1223,1160,531

3.71 (3 H, s, -CO₂Me) /

5.08

IH, s, —C —CO O"

5.44, 5.55

211. s, s, C = C

Fortsetzung

CH.O

R.

IR (cm ')

NMR (<5 ppm)

3480, 1740, 1265, 1237, 1133, 1101,937,872

CH, 3510, 1732,1268,1243, 1213,1100,1017,997, 918,840

CH₃ 3438,1734, 1625,1604,

1215,1172,1099,1035, 1001,910,865

Me ι

\ I

6 H, d, C —

/
Mc

2.44 (2 H, d, -CH₂-)
3.61 (3H, s, -CO₂Me)
H

lH,s, —C — CO —

5.33, 5.38

H
\

2H, s, s, C = C

/
H

1.41 (9 H, s, Bl₁)

3.81 (3 H, s,— CO₂Me)

ι Η

IH₁S₁-C-CO-I

D.48, D.3

2 K, s, s, C=C H

3.76 (3 H, s,—CO,Me)
3.98 (3 H, s,-OMe)

IH,s,—C — CO

5.53, 5.67

2H_vs,s, C=C H

Die folgenden Beispiele 1 bis 19 erläutern das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbin- 55 düngen der allgemeinen Formel II. Ihre Weiterverarbeitung läßt sich der DE-OS 25 33 335 entnehmen.

Beispiel 1

Zu einer gerührten Mischung von 88,0 g 4-Isobutylacetophenon, 119,4 g Methylchloracetat und 88,0 ml n-Hexan wurden über einen Zeitraum von 2 Stunden in einem Stickstoffstrom bei einer Temperatur unterhalb 5°C langsam 54,0 g Natriummethylat zugegeben. Danach wurde die Mischung über einen Zeitraum von 5 Stunden allmählich wieder auf Raumtemperatur gebracht, dann auf etwa 70⁰C erA-ärrnt und eine weitere Stunde gerührt Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsflüssigkeit mit n-Hexan versetzt, mit Wasser 65 gewaschen und dann getrocknet Danach wurde das n-Hexan verdampft und der Rückstand destilliert, wobei man 105,4 g (Ausbeute 85,0% der Theorie) MethyI-3-methyI-3-(4-isobutylphenyl)alycidat, Kp. 108 bis 112°C/0.266m bar. erhielt

32,0 g des MethyI-3-methyl-3-(4-isobutylphenyI)glycidats wurden unter Rühren in Abwesenheit eines Lösungsmittels 1,5 Stunden bei 150 bis 17O⁰C zur Reaktion gebracht. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsflüssigkeit einer Vakuumdestillation unterworfen, wobei man 30,4 g (Ausbeute 95,0% der Theorie) Methyl-2-hydroxy-3-(4-isobutylphenyl)-3-butenoat, Kp. 113 bis 115°C/0,266 mbar, erhielt.

Elementaranalyse für C|₅H_:oO._;:
ber.: C 72,55 H 8,12%
^ef.: C 72,32 H 8,15%.

ίο Beispiel 2

Eine Lösung von 32,Og Methyl-3-methyl-3-(4-isobutylphenyl)gIycidat in 50 ml trockenem Dimethylsullbxid wurde 2,0 Stunden bei 150 bis 17O⁰C zur Reaktion gebracht. Nachdem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsflüssigkeit in Wasser gegossen und dann mit Äther extrahiert. Die Atherschicht wurde naeheinander mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde der Äther unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde destilliert, wobei man 29,8 g (Ausbeute 93,0"« der Theorie) Meihyl-2-hydroxy-2-{4-isobuty!phersy!}biiiep.oat, Kp. !!3 bis ! !5°C/0,266 rnbar, erhielt.

Elementaranalyse tür C^H-uO.;:
ber.: C 72,55 H 8,12%
gel".: C 72,48 118,19%.

Beispiel 3

Eine Lösung von 32,0g Methyl-3-methyl-3-(4-isobutylphenyl)glycidat in 50 ml trockenem Dimethylformamid wurde 5 Stunden bei 145 bis 160⁰C zur Reaktion gebracht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsflüssigkeit in Wasser gegossen und dann mit Äther extrahiert. Die Atherschicht wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde der Äther unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde destilliert, wobei man 28,8 g (Ausbeute 90,0"ί> der Theorie) Methyl-2-hydroxy-3-(4-isobutylphenyl)-3-butenoat, Kp. 113 bis 115°C/0,266 mbar, erhielt.

.<5 Beispiel 4

Zu einer gerührten Mischung von 52,4 g 4-tert.-Butylacetophenon, 32,4 g Äthylchloracetat und 55 ml η-Hexan wurden über einen Zeitraum von 1,5 Stunden in einem Stickstoffstrom bei einer Temperatur unterhalb 5°C langsam 20,4 g Natriumäthylat zugegeben. Danach wurde die Mischung über einen Zeitraum von

AO 5 Stunden langsam wieder auf Raumtemperatur gebracht, dann auf etwa 70⁰C erwärmt und eine weitere Stunde gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsflüssigkeit mit η-Hexan versetzt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Danach wurde das η-Hexan verdampft, und der Rückstand wurde destilliert, wobei man 50,0 g (Ausbeute 67% der Theorie) Äthyl-3-methyl-3-(4-tert.-butylphenyl)glycidat, Kp. 108 bis 111⁰C/ 0,266 mbar, erhielt.

37,5 g des Äthyl-3-methyl-3-(4-tert.-butylphenyl)glycidats wurden unter Rühren in Abwesenheit eines Lösungsmittels 1,5 Stunden bei 150 bis 17O⁰C zur Reaktion gebracht. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsflüssigkeit einer Vakuumdestillation unterworfen, wobei man 15,9 g (Ausbeute 85,0% derTheorie) Äthyl-2-hydroxy-3-(4-tert.-butylphenyl)-3-butenoat, Kp. 115 bis 119°C/0,266 mbar, erhielt.

Elementaranalyse für C₁₆H₂₂O₃:

ber.: C 73,25 H 8,45%
gef.: C 73,12 H 8,53%.

Beispiel 5

Eine Lösung von 24,8 g Äthyl-3-methyl-3-(4-tert.-butylphenyl)glycidat in 50 ml trockenem Xylol wurde 8 Stunden bei 135 bis 155°C zur Reaktion gebracht Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsflüssigkeit in Wasser gegossen und dann mit Äther extrahiert. Die Ätherschichl wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen Wi und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde der Äther unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde destilliert, wobei man 9,7 g (Ausbeute 78,2% derTheorie) Athyl-2-hydroxy-3-(4-tert-butylphcnylj-3-butenoat, Kp. 115 bis 119°C/0,266 mbar, erhielt.

I-Iementaranalysc für Cu,Il>«O_s:
ιό ber.: C 73,25 118,45"«
gef.: C 73,11 118,60%.

Beispiel 6

40 g 4-Cyclohcxylacctophenon und 43,2 g Methylchloracctat wurden in einer Lösungsmittelmischung, bestehend aus 50 ml η-Hexan und 50 ml Benzol, gelöst. Zu dieser Lösung wurden über einen Zeitraum von 1 Stunde unter starkem Rühren in einem Stickstoffstrom bei einer Temperatur unterhalb 5°C langsam 27,8 g Natriummethylat zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde 2 Stunden bei 5⁰C und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann erwärmt und 30 Minuten unter Rühren unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsflüssigkeit mit Hexan versetzt, und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Danach wurde das organische Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft, und man erhielt 50 g (Ausbeute 91% der Theorie) Methyl-3-methyl-3-(4-cyclohexy!phenyl)glycidat, !R-Spektrum: 1755, 1735 (Schulterteil), 1210, 836 cm'¹.

50 g des Methyl-3-methyI-3-(4-cyclohexylphenyl)glycidats wurden in Abwesenheit eines Lösungsmittels 1,5 Stunden bei 150 bis 170⁰C gerührt, wobei man 50 g Methyl-2-hydroxy-3-(4-cyclohexylphenyl)-3-butenoat erhielt.

Elementaranalyse für C_nH₂₂O,:

bcr.: C 74,42 H 8,08%

B e i s ρ i e 1 7 au

14,0 g 4-Acetylbiphenyi und 15,4 g Methylchloracetat wurden in einer Lösungsmittelmischung aus 60 ml Benzol und 30 ml Äther gelöst. Zu dieser Lösung wurden über einen Zeitraum von 30 Minuten unter starkem g Rühren in einem Stickstoffstrom bei einer Temperatur unterhalb 8⁰C langsam 10,7 g Natriummethylat zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde 1 Stunde bei 10⁰C, 1 Stunde bei 25°C und 1 Stunde bei Rück- -^ flußlemperalur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsflüssigkeit mit Äther versetzt, und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Danach wurde das organische Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft, und man erhielt 15,0 g (Ausbeute 71% der Theorie) pulverförmiges Methyl-3-methyl-3-(4-biphenylyl)glycidat, F. 74,7 bis 77,O⁰C, IR-Spektrum: 1748, 1208, 1081, 770 cm"¹.
.'kjffl 15,0 g des Mclhyl-3-methyl-3-(4-biphenylyl)glycidats wurden in 40 ml trockenem Dimethylsulfoxid gelöst,

und dann wurde die dabei erhaltene Lösung 2 Stunden auf 150 bis 170⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf ... Raumtemperatur wurde die Reaktionsflüssigkeit in Wasser gegossen und dann mit Äthylacetat extrahiert.

t Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

Danach wurde das Äthylacetat unter vermindertem Druck verdampft, und man erhielt 14.0 g (Ausbeute 93⁰I.) halbkristallines Methyl-2-hydroxy-3-(4-biphenylyl)-3-butenoat.

Elcmentaranalyse für Ci₇Hi₆Oi:

bcr.: C 76,10 H 6,01%
ger.: C 75,95 H 6,21%.

Beispiel 8

19,4 g 3-Phenoxyacetophenon und 21,6 g Methylchloracetat wurden in 40 ml Benzol gelöst. Zu dieser Lösungwurden über einen Zeitraum von 1 Stunde unter starkem Rühren in einem Stickstoffstrom bei einer Temperatur von 5 bis 6°C langsam 13,9 g Natriummethylat zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde I Stunde bei der angegebenen Temperatur, 1 Stunde bei Raumtemperatur und dann 1 Stunde unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsflüssigkeit mit Benzol und Wasser versetzt und dann mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann wurde das Benzol unter vermindertem Druck verdampft, und man erhielt 21,0 g (Ausbeute 81%) Melhyl-3-methyl-3-(3-phenoxyphenyl)glycidat, IR-Spektrum: 1754, 1730, 1580, 1228 cm"'.

21,0 B des Methyl-3-methyl-3-(3-phenoxyphenyl)glycidats wurden in 50 ml trockenem Dimethylformamid gelöst, und die dabei erhaltene Lösung wurde 5 Stunden auf 145 bis 160°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsflüssigfceit in Wasser gegossen und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das Äthylacetat unter vermindertem Druck verdampft, und man erhielt 18,9 g (Ausbeute 90%) Methyl-2-hydroxy-3-(3-phenoxypheny!)-3-butenoat.

Elementaranalyse für Ci₇Hi₆Q₄:

bcr.: C 71,82 H 5,67% _b0

ger.: C 71,59 H 5,49%.

Beispiel 9

9,5 g 4-Acetyl-4'-fluorbiphenyI und 9,6 g Methylchloracetat wurden in einer Lösungsmittelmischung aus 20 ml Benzol und 10 ml Dimethylformamid gelöst. Zu dieser Lösung wurden über einen Zeitraum von 30 Minuten unter starkem Rühren in einem Stickstoffstrom bei einer Temperatur unterhalb 8°C langsam 5,3 g Nalriummethyiat zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde 1 Stunde bei 10⁰C, 1 Stunde bei 25°C und

1 Stunde bei 60⁰C geröhrt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsflüssigkeit mit Benzol und Wasser versetzt und mit Benzol extrahiert. Die Benzoischicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann wurde das Benzol unter vermindertem Druck abgedampft, und man erhielt 10,1 g (Ausbeute 97%) pulverförmiges Mtthyl-3-methyl-3-(4'-fluor-4-biphenyiy!)glycidat, F. 68,6 bis 70,2⁰C, IR-Spektrum: 1740, 1597, 1498, 1208, 823 cm"¹.

10,1 g des Methyl-3-methyl-3-(4'-fluor-4-biphenylyl)glycidats wurden in 30 ml Xylol gelöst, und die dabei erhaltene Lösung wurde 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Xylol unter vermindertem Druck verdampft, und man erhielt 10,0 g halbkristallines Methyl-2-hydiOxy-3-(4'-lluo. 4-biphenylyl)-3-butenoat.

Elementaranalyse für Ci₇Hi₅FO₃:
ber.: C 71,32 H 5,28%
gef.: C 71,16 H 5,11%.

Beispiel 10

20 g 4-Cyclohexylacetophenon und 26,5 g Isopropylchloracetat wurden in 50 ml Benzol gelöst. Zu dieser Lösung wurden über einen Zeitraum von 1 Stunde unter starkem Rühren in einem Stickstoffstrom bei einer Tempeiatur unterhalb 5°C 21 g Natriumisopropylat zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde auf die gleicht. Weise wie in Beispiel 6 behandelt, und man erhielt 23 g (Ausbeute 76%) lsopropyl-3-methyl-3-(4-cyclohexylphenyljglycidat.

23 g des lsopropyl-3-methyl-3-(4-cyclohexy!phenyl)glycidats wurden in Abwesenheit eines Lösungsmittels 1,5 Stunden bei 150 bis 170⁰C gerührt, und man erhielt 23 g Isopropyl-2-hydroxy-3-(4-cyclohexyiphenyl)-3-butenoat.

Elementaranalyse für Cii)H.i_hOj:

ber.: C 75,46 H 8,67%
gel".: C 75,31 H 8,5J%.

Beispiel 11

14,0 g 4-Acetylbiphenyl und 16,4 g Äthylchloracetat wurden in einer Lösungsmittelmischung aus 60 ml

Benzol und 30 ml Äther gelöst. Zu dieser Lösung wurden über einen Zeitraum von 30 Minuten unter starkem Rühren in einem Stickstoffstrom bei einer Temperatur unterhalb 8°C 10,7 g Natriumiithylat langsam /ugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 behandelt, und man erhielt

16,0 g Äthyl-3-methyl-3-(4-biphenylyl)glycidat.

16,0 g des Äthyl-3-methyl-3-(4-biphenylyl)glycidats wurden in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei !60 bis 170⁰C gerührt, und man erhielt 15,9 g Äthyl-2-hydroxy-3-(4-biphenylyl)-3-butrnoat.

Elementaranalyse für Ci₈H₁₈Oj:

ber.: C 76,57 H 6,43%
gef.: C 76,49 H 6,30%.

Beispiel 12

11,0 g Methyl-3-methyl-3-(3-benzoylphenyl)glycidat wurden in 30 ml Dimethylsulfoxid gelöst, und die dabei erhaltene Lösung wurde 2 Stunden bei 150⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsflüssigkeit in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das Äthylacetat unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde unter Anwendung einer Kjeselsäuregel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei man 5,2 g (Ausbeute 47%) Methyl-2-hydroxy-3-(3-benzoylhenyl)-3-butenoat erhielt.

Elementaranalyse für C₁₈Hi₆O₄ (296):

ber.: C 72,96 H 5,44%
gef.: C 73,09 H 5,29%.

Beispiel 13

19,0 g 4-Acetyl-2-fluorbiphenyl und 19,2 g Methylchloracetat wurden in einer Lösungsmittelmischung aus 40 ml Benzol und 20 ml Dimethylformamid gelöst. Zu dieser Lösung wurden über einen Zeitraum von 1 Stunde unter starkem Rühren in einem Stickstoffstrom bei einer Temperatur unterhalb 8°C 10,6 g Natriummeihylat langsam zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde 1 Stunde bei 10⁰C, 1 Stunde bei 25°C und 1 Stunde bei 60⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Benzol und Wasser versetzt und mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesium-

<i5 sulfat getrocknet, dann wurde das Benzol unter vermindertem Druck abgedampft, und man erhieit 20,2 g (Ausbeute 79%) Methyl-3-methyl-3-(2-fluor-4-biphenylyl)glycidat.

20,2 g Melhyl-3-methyl-3-(2-fluor-4-biphenylyi)glycidat wurden in 20 ml Dimethylformamid gelöst, und die dabei erhaltene Lösung wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die

Reaktionsflüssigkeit in Wasser gegossen und mit Benzol extrahiert Die Benzolschicht wurde nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbcnatlösung und mit Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Danach wurde das Benzol unter vermindertem Druck eingedampft, und man erhielt 8,4 g (Ausbeute 92%) öliges Methy!-2-hydroxy-3-(2-fluor-4-biphenylyD-3-butenoat

Elementnranalyse für Ci₇H₁₅FO; (286):

ber.: C 71,32 H 5,28%
get".: C 71,11 H 5,40%.

Beispiel 14

Zu einer Lösung von 8,3 g 6-Methoxy-2-acetylnaphthalin in 50 ml wasserfreiem Benzol wurden 8,3 g Methylchloracetat zugegeben. Zu der dabei erhaltenen Mischung wurden über einen Zeitraum von 1,5 Stunden unter Rühren in einem StickstofTstrom bei einer Temperatur unterhalb 5°C 4,1 g Natriummethylat langsam zugegeben. Danach wurde die Mischung 1 Stunde bei 5°C, 1 Stunde bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei 75°C gerührt Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsflüssigkeit mit Wasser und Athylacetat versetzt und dann ausreichend gerührt. Anschließend wurde die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Danach wurde das organische Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft, und die dabei erhaltenen rohen Kristalle wurden aus Äthanol uvnkristallisiert, wobei man 7,2 g (Ausbeute 68%) Methy]-3-metuyi-3-(o-meihöxy-2-riäphtfryl)glyetdät, F. 123,8 bis 125.9°C, erhielt

Elementaranalyse für C)₆Hi₆O₄:

ber.: C 70,57 H 5,92%
gel'.: C 70,29 H 5,80%.

7.2 g des Methy!-3-methyI-3-(6-rnethoxy-2-naphthyl)glycidats wurden in 10 ml Dimethylsulfoxid gelöst, und die dabei erhaltene Lösung wurde 4 Stunden auf 150⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsflüssigkeit in Wasser gegossen und mit Athylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das Athylacetat unter vermindertem Druck verdampft, und die dabei erhaltenen rohen Kristalle wurden aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 6,1 g (Ausbeute 85%) Methyl-2-hydroxy-3-(6-methoxy-2-naphthyl)-3-butenoat, F. 90,6 bis 92,5°C, erhielt

Elcmcntaranalyse für Ci₆Hi₆O₄:

ber.: C 70,57 H 5,92%
gel".: C 70,69 H 6,09%.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung substituierter 2-Hydroxybutensäureester der allgemeinen Formel

CH₂

R¹—C-CH—COOR² (ID

OH

ίο worin