DE2533387C2

DE2533387C2 - Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxy-3-butensäureestern

Info

Publication number: DE2533387C2
Application number: DE2533387A
Authority: DE
Inventors: Sizuo Kawagoe Saitama Himoto; Katsura Kawagoe Saitama Kogure; Kunio Kawagoe Saitama Nakagawa; Noriyoshi Tokio/Tokyo Sueda; Youziro Tokio/Tokyo Yoshino
Original assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 1974-07-27
Filing date: 1975-07-25
Publication date: 1986-05-22
Also published as: JPS5116633A; US4007217A; DE2533387A1; GB1521903A; JPS5719093B2

Description

CH₂
R¹-—C — CH-COOR²

OH

CH₃

R¹—C

CH-COOR²

20

worin R¹ und R² die vorstehende Bedeutung haben, bei einer Temperatur im Bereich von O bis 10O⁰C mit Schwefelsäure, Chlorwasserstoff, Phosphorsäure oder p-Toluolsulfonsäure behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung im wesentlichen in Abwesenheit von Wasser, gegebenenfalls in einem aprotischen organischen Lösungsmittel, durchführt.

35

In Journal of the American Chemical Society 80, 1958, Seite 6386-88 wird die Umlagerung von 2-Methyl-2-phenylglycidsäureethylester unter dem Einfluß von Bortrifluorid beschrieben. Wie aus JACS 91, 6198 (1969) ersichtlich ist, erfolgt dabei eine Wanderung der Carboethoxygruppe; es entsteht 2-Formyl-2-methy Iphenylessigsäureethylester. Diese Reaktion wird unter völlig aprotischen Bedingungen durchgeführt.

Aufgabe der Erfindung ist die Herstellung von 2-Hydroxy-3-butensäureestern, die als Ausgangsprodukte zur Herstellung von antiinflammatorisch wirksamen 2-(substituierten Aryl)-propionsäuren verwendet werden können. Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxy-3-butensäu- so reestern der allgemeinen Formel II

(Π)

worin R¹ ein aliphatischen alicyclischer oder aromatischer Rest und R² eine Niederalkylgruppe ist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man einen Glycidsäureester der allgemeinen Formel I

(D

65

worin R¹ und R² die vorstehende Bedeutung haben, bei einer Temperatur im Bereich von O bis 10O⁰C mit Schwefelsäure, Chlorwasserstoff, Phosphorsäure oder p-Toluolsulfonsäure behandelt

Verbindungen, die als Aasgangsprodukte in dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden, sind die Verbindungen der vorstehenden Formel I, worin R² eine Niederalkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoiratomen z. B. eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, terL-Butyl-, Isobutylgruppe ist, und R¹ eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgrappe, eine Cycloalkylgruppe oder eine Arylgruppe einschließlich der Alkaryl- und Aralkylgruppen darstellt. Konkrete Beispiele für die Gruppe R¹ sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, sek.-Butyl-, tert-Butyl-, Amyl-, Hexyl-, Heptyl, Octyl-, Decyl-, Dodecyl-, Octadecyl-, Vinyl-, Allyl-, Methallyl-, Butenyl-, Penteoyl-, Hexenyl-, Heptenyl-, Octenyl-, Äthinyl-, Propinyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Methylcyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclodecyl-, Cycloundecyl-, Cyclododecyl-, Cyclopentadecyl-, Phenyl-, Tolyl-, Xylyl-, Benzyl-, Phenetyl-, Phenylpropyl-, Naphthylmethyl-, o-Carboxybenzyi-Gruppe sowie kondensierte und vernetzte Ringstrukturgruppen wie die Indanyl-, Indenyl-, Naphthyl-, Phenanthryl-, Cyclopentano-polyhydrophenanthryl-, Adamantanyl-, Bicyclo(3.1.1.)heptyl- und Bicyclo(2.2.2.)octyl-Gruppe. Alle diese Gruppen können unsubstituiert sein oder können mit ein oder mehreren inerten Substituenten substituiert sein. Beispiele für solche Substituenten sind Alkoxy-Gruppen wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy und Butoxy; Acyloxy-Gruppen wie Acetoxy, Propionoxy und Butyroxy; Nitro-Gruppen; Alkylamino-Grappen wie die Dimethylamino-Gruppe; und Halogene wie Fluor, Chlor und Brom. Besonders wichtige und daher bevorzugte Gruppen R¹ sind die p-Alkylphenylreste einschließlich p-Methylphenyl sowie 4-Diphenylyl, 4-Cyclohexylphenyl, S-Phenoxyphenyl^'-Fluor^-biphenylyl, 2-Fluor-4-biphenylyl, 3-Benzoylphenyl und 6-Methoxynaphthyl.

Die Menge der bei dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Säure liegt zwischen etwa V₄₀ bis V₅ Mol pro Mol Ausgangsmaterial. Wird die Säure jedoch in einer Menge von V₃₀ bis V₁₀ Mol pro Mol Ausgangsprodukt eingesetzt, kann das Endprodukt der Formel II in besonders hohen Ausbeuten gewonnen werden,, weshalb diese Menge Säure bevorzugt ist. Die Reaktion muß im wesentlichen in Abwesenheit von Wasser durchgeführt werden, kann jedoch in Anwesenheit wasserfreier Lösungsmittel ausgeführt werden. Beispiele für wasserfreie Lösungsmittel sind die nichtprotonischen organischen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Äther, Benzol und Hexan. Die Reaktion verläuft gleichmäßig bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 100⁰C, wird jedoch bequemerweise bei Zimmertemperatur durchgeführt. Die Reaktionsdauer liegt im Bereich von 30 Minuten bis 20 Stunden. Die Reaktion ist jedoch im wesentlichen innerhalb von etwa 2 Stunden beendet.

Die in der vorstehend beschriebenen Weise erfindungsgemäß erhaltenen Produkte stellen wertvolle Zwischenprodukte bei der Synthese von Homologen der bekannten antiphlogistisch wirkenden Verbindung Ibuprofen dar. Demnach wird das 2-Hydroxy-3-butensäure-Derivat der vorstehenden Formel II mit einer Säure unter Bildung eines Fropionaldehyds der allgemeinen Formel

CH₃

R¹—CH-CHO

behandelt, worin R¹ die gleiche Bedeutung wie in Forme! II hat, und der so hergestellte Propionaldehyd wird weiter oxidiert, wodurch eine Ibuprofen-artige Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃
R¹— CH- COOH

10

erhalten werden kann. Andererseits kann die Verbindung der allgemeinen Formel II unter Bildung einer entsprechenden 2-Hydroxy-3-butensäure oder eines Salzes dieser Säure hydrolysiert werden, das dann in der gleichen Weise wie vorstehend beschrieben behandelt wird.

Die Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel I, die erfindungsgemäß als Ausgangsprodukt eingesetzt werden, können z. B. dadurch hergestellt werden, daß ein Acetophenon-Derivat der allgemeinen Formel R¹-COCH₃, worin R¹ die gleiche Bedeutung wie in Formel II hat, mit einem a-Halogen-Essigsäureester der allgemeinen Formel XCH₂COOR² umgesetzt wird, wobei R² die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat und X ein Halogenatom darstellt. Diese Reaktion wird vorzugsweise unter den Bedingungen der Darrens'schen Kondensation durchgeführt, d. h. in einer inerten Gasatmosphäre unter wasserfreien Bedingungen in Anwesenheit eines alkalischen Kondensationsmittels. Als Kondensationsmittel können z. B. Natriummethoxid, Natriumäthoxid, Natriumisopropoxid oder Natriumamid verwendet werden.

Beispiel 1

Herstellung von 2-Hydroxy-3-(4-isobutylphenyl)-3-butensäuremethylester

35

40

30,0 g Natriummethoxid werden allmählich über 3 Stunden verteilt zu einem gerührten Gemisch aus 54,0 g 4-Isobutylacetophenon und 65,0 g Chloressigsäuremethylester in einem Stickstoffstrom bei einer Temperatur unterhalb 5°C zugegeben. Das resultierende Gemisch läßt man wieder auf Zimmertemperatur kommen, und es wird sodann über Nacht gerührt. Hiernach wird das Gemisch auf eine Temperatur im Bereich von 80 bis so 90⁰C erhitzt und bei dieser Temperatur weitere IV₂ Stunden gerührt. Nach dem Kühlen wird die anfallende Flüssigkeit mit Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen und sodann getrocknet. Sodann wird der Äther verdampft und der Rückstand destilliert. Es werden so 61,0 g 3-Methyl-3-(4-isobutyIphenyl)-glycidsäuremethylester (80% g. Th.) erhalten. Kp. (26,6 Pa): 108 bis 112°C.

32,3 g des so erhaltenen 3-Methyl-3-(4-isobutylphenyl)-glycidsäuremethylester werden in 90 ml trockenem Isopropyläther gelöst. Zu dieser Lösung werden tropfenweise unter Eiskühlung 0,7 g Schwefelsäure zugegeben. Das resultierende Reaktionsgemisch läßt man bei Zimmertemperatur 1 Stunde reagieren. Hiernach wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Isopropyläther extrahiere. Die Isopropylätherschicht wird mit Wasser und anschließend mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und sodann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Hiernach wird der Isopropyläther unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand uestilliert Es werden so 29,0 g des gewünschten Endprodukts (90% g. Th.) erhalten. Kp. (26,6 Pa): 113 bis 115°C.

Elementaranalyse: C₁₅H₂₀O₃
ber.: C 72,55%, H 8,12%
gef.: C 71,99%, H 8,18%

Beispiel 2

32,2 g 3-Methl-3-(4-isobutylphenyl)-glycidsäuremethylester wurden in 150 ml trockenem Dimethylsulfoxid gelöst. Zu dieser Lösung werden tropfenweise und unter Eiskühlung 0,7 g Schwefelsäure zugetropfL Das resultierende Reaktionsgemisch läßt man bei Zimmertemperatur 1 Stunde reagieren. Hiernach wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird nacheinander mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und sodann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Hiernach wird der Äther unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand destilliert. Es werden so 29,3 g des gewünschten Endprodukts (91% d. Th.) erhalten. Kp. (26,6 Pa)- 113 bis 115°C

Elementaranalyse: C₁₅H₂₀O₃
ber.: C 72,55%, H 8,12%
gef.: C 72,34%, H 8,16%

Beispiel 3

32,2 g 3-Methyl-3-(4-isobutylphenyl)-glycidsäuremethylester werden in 150 ml trockenem Dimethylformamid gelöst. Zu dieser Lösung werden tropfenweise unter Eiskühlung 0,7 g Schwefelsäure zugegeben und das resultierende Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur eine Stunde umgesetzt. Hiernach wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird nacheinander mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und sodann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann wird der Äther unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand destilliert. Es werden so 27 g des gewünschten Endproduktes (84% d. Th.) erhalten. Kp. (26,6 Pa): 113 bis 155°C.

Beispiel 4

Herstellung von 2-Hydroxy-3-(4-tert.-butylphenyl)-3-buten-säureäthylester

10,2 g Natriumäthoxid werden allmählich über 30 Minuten verteilt bei 10 bis 15°C zu einem gerührten Gemisch von 26,4 g 4-tert.-Butyl-acetophenon und 16,2 g Chloressigsäureäthylester gegeben. Das resultierende Gemisch läßt man wieder auf Zimmertemperatur kommen, und es wird über Nacht gerührt. Hiernach wird das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von 85°C erhitzt und weitere IV₂ Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Nach dem Kühlen wird das Gemisch in Äther aufgenommen, die Ätherschicht mit Wasser gewaschen und sodann getrocknet. Hiernach wird der

Äther verdampft und der Rückstand destilliert. Es werden so 25,0 g 3-Methyl-3-(4-tert.-buty]phenyi)-glycidsäureäthylester (67% d. Th.) erhalten. Ko. (26,6 Pa): 108 bis 111°C.

12,4 g des so erhaltenen 3-Methyl-3-(4-tert.-butylphenyl)-glycidsäureäthylesters werden in 60 ml trockenem Isopropyläther gelöst. Zu dieser Lösung werden tropfenweise und unter Eiskühlung 0,3 g Schwefelsäure gegeben. Das resultierende Gemisch wird sodaan bei Zimmeriimperatur 1 Stunde umgesetzt. Hiernach wird das flüssige Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird nacheinander mit Wasser und sodann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Hiernach wird der Äther unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand destillierL Es werden so 9,7 g des gewünschten Endproduktes (78,2% d. Th.) erhalten. Kp. (26,6Pa): 115 bis 119°C.

Elementaranalyse: (C₁₆H₂₂O₃)

ber.: C 73,25%, H 8,45%
gef.: C 72,91%, H 8,60%

IR (cm"¹): 1755, 1735, 1210, 836

NMR(O ppm): 1,73 3 H, s,

CH₃

3,80, 3,42 (3 H, s, S₅-CO₂CH₃), 3,45,363, /IH, s, s,—C\

Beispiel 5

12,4 g 3-MethyI-3-(4-tert.-butylphenyl)-glycidsäureäthylester werden in 60 ml trockenem Dimethylformamid gelöst: Zu dieser Lösung werden tropfenweise und unter Eiskühlung 0,5 g Schwefelsäure zugegeben. Das resultierende Gemisch wird bei Zimmertemperatur 2 Stunden umgesetzt. Hiernach wird das flüssige Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird nacheinander mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und sodann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Hiernach wird der Äther unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand destilliert. Es werden so 10,4 g 2-Hydroxy-3-(4-tert.-butyIphenyl)-3-butensäureäthylester (84% d. Th.) erhalten. Kp. (26,6 Pa): 115 bis 119°C. 50 g S-Methyl-S-^-cyclohexylphenylJ-glycidsäuremethylester werden in 300 ml trockenem Isopropyläther gelöst. Zu der Lösung werden tropfenweise unter Rühren und Eiskühlung 0,6 g konzentrierte Schwefelsäure gegeben und das resultierende Gemisch 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Isopropyläther extrahiert. Die Isopropyläther-Schicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht nochmals mit Isopropyläther extrahiert. Die kombinierten Isopropyläther-Extrakte werden sodann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Es werden so 42 g 2-Hydroxy-3-(4-cyclohexylphenyl)-3-butensäuremethylester (84% d. Th.) erhalten.

IR (cm'¹): 3470, 1730, 1214, 1110, 1078. NMR (<5 ppm): 3,70 (3 H, s, -CO₂CH₃),

5,30

IH, s, — C-CO-H

O — H

5,35, 5,46

2H, s, s, C = < H

Beispiel 6

Herstellung von 2-Hydroxy-3-(4-cyclohexylphenyl)-3-butensäuremethylester

40 g 4-Cyclohexyiacetophenon und 43,2 g Chloressigsäuremethylester werden in einem Lösungsmittelgemisch aus 50 ml η-Hexan und 50 ml Benzol gelöst. Zu dieser Lösung werden allmählich, über 1 Stunde verteilt, unter heftigem Rühren und in einem Stickstoffstrom bei einer Temperatur unterhalb 5°C 27,8 g Natriummethoxid zugegeben. Das resultierende Gemisch wird sodann bei 5°C 2 Stunden und bei Zimmertemperatur 1 Stunde gerührt und sodann unter 30 Minuten unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch in Hexan aufgenommen und die organische Schicht mit Wasser gewaschen und getrocknet. Hiernach wird das organische Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Es werden so 50 g 3-Methyl-3-(4-cyclohexylphenyl)-glycidsäuremethylester (91% d. Th. bezogen auf 4-Cyclohexylacetophenon) erhalten.

45

50 Elementaranalyse: (C_nH₂₂O₃)
ber.: C 74,42%, H 8,08%
gef.: C 74,16%, H 8,23%

Beispiel 7

Herstellung von 2-Hydroxy-3-(3-phenoxyphenyl)-3-butensäuremethylester

19,4 g 3-Phenoxyacetophenon und 21,6 g Chloressigsäuremethylester werden in 40 ml Benzol gelöst. Zu dieser Lösung werden 13,9 g Natriummethoxid allmählich über eine Stunde verteilt unter heftigem Rühren in einem Stickstoffstrom bei 5 bis 6°C zugegeben. Das resultierende Gemisch wird bei dieser Temperatur 1 Stunde und bei Zimmertemperatur eine weitere Stunde gerührt und sodann unter Rühren eine Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen wird das flüssige Reaktionsgemisch in Benzol und Wasser aufgenommen und sodann mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wird mit Wasser gewasch 3n und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Sodann wird das Benzol unter vermindertem Druck verdampft. Auf diese Weise werden 21,0 g 3-Methyl-3-(3-phenoxyphenyl)-glycidsäuremethylester (81% d. Th.) erhalten.

IR(Cm"¹): 1745, 1730, 1580, 1228.

NMR (δ ppm): 1,68, 1,72

CH₃^
3H,s,s, — C —

3,47, 3,79 (3 H, s, s, -CO₂CH₃),

3,42, 3,63

IH, s, s, —C
H/

5,00 IH₅S,

-L-C-CO-

5,43, 5,48

2H, s, s, C = C'
H

8,0 g 3-Methyl-3-(3-phenoxyphenyl)-glycidsäuremethylester werden in 100 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Zu dieser Lösung werden 0,3 g konzentrierte Schwefelsäure unter Rühren und Eiskühlung langsam zugegeben. Das resultierende Gemisch wird bei Zimmertemperatur 20 Stunden gerührt. Hiernach wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetat-Schicht wird nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser gewaschen und sodann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Hiernach wird das Äthylacetat unter vermindertem Druck verdampft. 8,0 g des Rückstandes werden über eine Kieselsäuregel-Säule chromatographisch gereinigt. Es werden so 4,7 g 2-Hydroxy-3-(3-phenoxyphenyl)-3-butensäuremethylester (59% d. Th.) erhalten.

IR(Cm"¹): 3480, 1733, 1584, 1570, 1486, 1222.

NMR (<5 ppm): 3,68 (3 H, s, -CO₂CH₃),

und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann wird das Benzol unter vermindertem Druck verdampft. Es werden so 20,2 g 3-Methyl-3-(2-fiuor-4-biphenylyl)-glycidsäuremethylester (97% d. Th.) erhalten.

20,2 g 3-Methyl-3-(2-fluor-4-biphenylyl)-glycidsäuremethylester werden in einem Lösungsmittelgemisch aus 60 ml! Dimethylsulfoxid und 40 ml Benzol gelöst. Zu dieser Lösung werden unter Eiskühlung langsam 0,2 ml konzentrierte Schwefelsäure zugegeben. Das resultierende Gemisch wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Hiernach wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und sodann mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wird nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung und mit Wasser gewaschen, und sodann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Hiernach wird das Benzol unter vermindertem Druck verdampft. Es werden so 8,4 g des öligen 2-Hydroxy-3-(2-fluor-4-biphenylyl)-3-butensäuremethylesters (92% d. Th.) erhalten.

Elementaranalyse: (C_nH₁₅FO₃ (Mol.gew. 286))

ber.: C 71,32%, H 5,28%
gef.: C 71,11%, H 5,40%

Beispiel 9

Herstellung von 2-Hydroxy-3-(4-biphenylyl)-3-butensäuremethylester

50

Elementaranalyse: (C₁₇H₁₆O₄)

ber.: C 71,82%, H 5,67%
gef.: C 71,58%, H 5,49%

Beispiel 8

Herstellung von 2-Hydroxy-3-(2-fluor-4-biphenylyl)-

3-butensäuremethylester

19,0 g 4-Acetyl-2-fluor-biphenyl und 19,2 g Chloressigsäuremethylester werden in einem Lösungsmittelgemisch aus 40 ml Benzol und 20 ml Dimethylformamid gelöst. Zu dieser Lösung werden allmählich über 1 Stunde verteilt unter heftigem Rühren in einem Stickstoffstrom bei einer Temperatur unterhalb 8°C 10,6 g Natriummethoxid zugegeben. Das resultierende Gemisch wird 1 Stunde bei 10⁰C, eine Stunde bei 25°C und sodann 1 Stunde bei 60⁰C gerührt Nach dem Kühlen wird das flüssige Reaktionsgemisch mit Benzol und Wasser aufgenommen und sodann mit Benzol extrahiert Die Benzolschicht wird mit Wasser gewaschen 14,0 g 4-Acetylbiphenyl und 15,4 g Chloressigsäuremethylester werden in einem Lösungsmittelgemisch aus 30 ml Benzol und 30 ml Äther gelöst. Zu dieser Lösung werden langsam über 30 Minuten verteilt unter heftigem Rühren in einem Stickstoffstrom bei einer Temperatur unterhalb 8°C 8,5 g Natriummethoxid zugegeben. Das resultierende Gemisch wird 1 Stunde bei 10⁰C und 1 Stunde bei 25°C gerührt und sodann eine Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt Nach dem Kühlen wird das flüssige Reaktionsgemisch in Äther aufgenommen, die Ätherschicht mit Wasser gewaschen und getrocknet Sodann wird das organische Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft.

Es werden so 15,0 g des pulvrigen 3-Methyl-3-(4-biphenylyO-glycidsäuremethylesters erhalten. Fp. 74,7 bis 77,0°C.

IR (cm"¹): 1748, 1208, 1081, 770.

NMR (<J ppm): 1,77,1,79 %H, s, s, — C—·/
3,46, 3,82 (3 H, s, s,-CO₂CH₃),

3,50,3,70|Hh,s,s, —<£

8,0 g des 3-Methyl-3-(4-biphenylyl)-glycidsäuremethylesters werden in einem Lösungsmittelgemisch aus 30 ml Dimethylformamid und 20 ml Benzol gelöst Zu der Lösung werden unter Eiskühlung 0,1 g konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Das resultierende Gemisch wird bei Zimmertemperatur 3 Stunden

gerührt. Hiernach wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wird nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser gewaschen und sodann wird das Benzol unter vermindertem Druck verdampft. Es werden so 6,8 g 2-Hydroxy-3-(4-biphenylyl)-3-butensäuren (85% d. Th.) erhalten.

IR(Cm"¹): 3460,1731,1596,1242,1208,1112,1078,843. NMR (<5 ppm): 3,72 (3 H, s, -CO₂CH₃),

5,10

IH, s, —C —CO-

O —

5,44, 5,56

2H, s, s, C = C

25

30

Elementaranalyse: (C|₇H|₆O₃)

ber.: C 76,10%, H 6,01%
gef.: C 75,95%, H 6,20%

Beispiel 10

Herstellung von 2-Hydroxy-3-(3-benzoylphenyl)-3-butensäureäthylester

15,0 g 3 - Methyl - 3 - (3 - benzoylphenyl) - glycidsäureäthylester werden in 100 ml Benzol gelöst. Zu dieser Lösung werden 0,1 ml konzentrierte Schwefelsäure gegeben, und das resultierende Gemisch wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Vervollständigung der Reaktion werden zu dem flüssigen Reaktionsgemisch 100 ml Benzol gegeben und das Gemisch in einen Trenntrichter überführt. Die Benzolschicht wird nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser gewaschen und sodann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Hiernach wird das Benzol unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird an einer Kieselsäuregel-Kolonne chromatographisch gereinigt. Es werden so 9,2 g 2-Hydroxy-3-(3-benzoylphenyl)-3-butensäureäthylester (61% d. Th.) erhalten.

Elementaranalyse: (C₁₉H₁₈O₄)
ber.: C 75,53%, H 5,85%
gef.: C 75,19%, H 5,61%

Beispiel 11

Herstellung von 2-Hydroxy-3-(4'-fluor-4-biphenylyl)-3-butensäuremethylester

sodann 1 Stunde bei 60⁰C gerührt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch mit Benzol und Wasser aufgenommen und mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann wird das Benzol unter vermindertem Druck verdampft. Es werden so 10,1 g pulverförmiges 3-Methyl-3-(4'-fJuor-4-biphenylylj-glycidsäuremethylester (79% d. Th.) erhalten. F.p.: 68,6 bis 70,2⁰C.

10 IR(Cm""¹): 1740, 1597, 1498, 1208,823.

NMR (δ ppm): 1,70, 1,73

CH₃ \

3 H, s, s, —C —

3,42, 3,77 (3 H, s, s,-CO₂CH₃),

20 3,42, 3,65

IH, s, s, —C

9,0 g des 3-Methyl-3-(4'-fluor-4-biphenylyI)-glycidsäuremethylesters werden in 100 ml Benzol gelöst. Zu dieser Lösung werden unter Eiskühlung 0,15 g konzentrierte Schwefelsäure zugegeben. Das resultierende Gemisch wird bei Zimmertemperatur 2 Stunden gerührt. Hiernach wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wird nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser gewaschen und sodann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Hiernach wird das Benzol unter vermindertem Druck verdampft. Es werden so 8,5 g 2-Hydroxy-3-(4'-fluor-4-biphenylyl)-3-butensäuremethylester (94% d. Th.) erhalten.

IR(Cm'¹): 3463, 1731, 1600, 1499, 1223, 1160, 831.

NMR (<J ppm): 3,71 (3 H, s, -CO₂CH₃),

5,08

50

55

60 5,44, 5,55

IH, s, —C—CO—

Ο—
H

2H, s, s, ^NC = <
H

9,5 g 4-Acetyl-4'fluor-bipbenyl und 9,6 g Chloressigsäuremethylester werden in einem Lösungsmittelgemisch aus 20 ml Benzol und 10 ml Dimethylformamid gelöst. Zu dieser Lösung werden allmählich über 30 Minuten verteilt unter heftigem Rühren in einem Stickstoffstrom bei einer Temperatur unterhalb 8°C 5,3 g Natriummethoxid zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde bei 10⁰C. 1 Stunde bei 25°Cund Elementaranalyse: (C₁₇H₁₅FO₃)
ber.: C 71,32%, H 5,28%
gef.: C 71,16%, H 5,11%

Beispiel 12

Herstellung von 2-Hydroxy-3-(4-cyclohexylphenyl)-3-butensäureisopropyIester

20 g 4-Cyclohexylacetophenon und 26,5 g Chloressigsäureisopropylester werden in 50 ml Benzol gelöst Zu dieser Lösung werden langsam über 1 Stunde verteilt

unter heftigem Rühren in einem Stickstoffstrom bei einer Temperatur unterhalb 5⁰C 21 gNatriumisopropoxid zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde bei 5°C, eine Stunde bei Zimmertemperatur und sodann 1 Stunde unter Rückflußsieden gerührt. Nach Kühlung wird das flüssige Reaktionsgemisch in Benzol und Wasser aufgenommen und mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Sodann wird das Benzol unter vermindertem Druck verdampft. Die erhaltene 3-Methyl-3-(4-cyclohexylphenyl)-glycidsäuremethylester wird in 200 ml Isopropyläther gelöst. Zu dieser Lösung werden langsam unter Eiskühlung 0,3 g konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Das erhaltene Gemisch wird bei Zimmertemperatur4 Stunden gerührt. Hiernach wird das flüssige Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Isopropyläther extrahiert. Die Isopropylätherschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Hiernach wird der Isopropyläther unter vermindertem Druck verdampft. Es werden so 23 g des blaßgelben öligen 2-Hydroxy-3-(4-cyclohexylphenyl)-3-butensäureisopropyläthers (76% d. Th.) erhalten.

Elementaranalyse: (C₁₉H₂₆O₃)
ber.: C 75,46%, H 8,67%
gef: C 75,40%, H 8,39%

Beispiel 13

Herstellung von 2-Hydroxy-3-(4-biphenylyl)-3-butensäureäthylester

14,0 g 4-Acetylbiphenyl und 16,4 g Chloressigsäureäthylester werden in einem Lösungsmittelgemisch aus 60 ml Benzol und 30 ml Äther gelöst. Zu dieser Lösung werden langsam über 30 Minuten verteilt unter heftigem Rühren in einem StickstofFstrom bei einer Temperatur unterhalb 8°C 10,7 g Natriumäthoxid gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde bei 10⁰C, 1 Stunde bei 25°C und sodann 1 Stunde unter Rückflußsieden gerührt. Nach Kühlung wird das Reaktionsgemisch in Äther aufgenommen und die organische Schicht mit Wasser gewaschen und getrocknet. Hiernach wird das organische Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Es werden so 16,0 g 3-Methyl-3-(4-biphenylyl)-glycidsäureäthylester erhalten.

16,0 g 3-Methyl-3-(4-biphenylyl)-glycidsäuremethyläthers werden in 200 ml Äthyläther gelöst Zu dieser Lösung werden allmählich unter Führen und Kühlung 0,2 g konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Hiernach wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser gewaschen und sodann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann wird der Äther unter vermindertem Druck verdampft. Es werden so 13,9 g 2-Hydroxy-3-(4-biphenylyl)-3-butensäureäthylester (86% d. Th.) erhalten.

Elementaranalyse: (C₁₈H₁₈O₃)
ber.: C 76,57%, H 6,43%
gef.: C 76,48%, H 6,29% 12
Beispiel 14

Herstellung von 2-Hydroxy-3-(6-methoxy-2-naphthyl)-3-butensäuremethylester

8,3 6-Methoxy-2-acetylnaphthalin und 8,3 Chloressigsäuremethylester werden in 50 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Zu dieser Lösung werden 4,1 g Natriummethoxid allmählich über 1,5 Stunden verteilt unter Rühren in einem Stickstoffstrom bei einer Temperatur unterhalb 5°C zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde bei 5°C, 1 Stunde bei Zimmertemperatur und sodann 1 Stunde bei 75°C gerührt. Nach Kühlung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und Äthylacetat aufgenommen und genügend gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und sodann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Hiernach wird das organische Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft und die erhaltenene Rohkristalle aus Äthanol umkristallisiert. Es werden so 7,2 g 3-Methyl-3-(6-methoxy-2-naphthyl)-glycidsäuremethylester (68% d. Th.) erhalten. Rp.: 123,8 bis 125,9°C.

Elementaranalyse: (C]₆H₁₆O₄)

ber.: C 70,57%, H 5,92%
gef.: C 70,29%, H 5,80%

IR(Cm"¹): 1745, 1604, 1259, 1220, 1210, 1068, 1035, 860,818

NMR (<5 ppm): 1,93,

3,94(3H₅S₅-CO₂CH₃),
4,00(3H₅S₅-OCH₃).

7,2 g des 3-Methyl-3-(6-methoxy-2-naphthyl)-glycidsäuremethylesters werden in 50 ml Benzol gelöst. Zu dieser Lösung werden unter Rühren bei 10⁰C 0,2 g konzentrierte Schwefelsäure zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird sodann 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Hiernach wird das Reaktionsgemisch mit Benzol und Wasser aufgenommen und mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wird nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser gewaschen und sodann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann wird das Benzol unter vermindertem Druck verdampft und die erhaltenen Rohkristalle aus Äthanol umkristallisiert. Es werden so 6,1 g 2-Hydroxy-3-(6-methoxy-2-naphthyl)-3-butensäuremethylester (85% d. Th.) erhalten. Rp.: 90,6 bis 92,5°C.

Elementaranalyse:
ber.: C 70,57%, H 5,92%
gef.: C 70,49%, H 6,11%

IR (cm"¹): 3438, 1734, 1625, 1604, 1215, 1172, 1099, 1035, 1001,910,865

NMR (δ ppm): 3,76 (3 H, s, -CO₂CH₃), 3,98 (3 H, s, -OCH₃), H

5,26

lH,s, -C-CO-O —

5,53, 5,67

H \

2H, s, s, C = C /

10

15 14
Beispiel 17

20

25

Beispiel 15

Herstellung von 2-Hydroxy-3-(4-biphenylyl)-3-butensäuremethylester

3,0 g 3-Methyl-3-(4-biphenylyl)-glycidsäuremethylester werden in 30 ml Isopropyläther gelöst. Zu der Lösung werden 0,3 g p-Toluolsulfonsäure zugegeben und das erhaltene Gemisch 90 Minuten bei 25 bis 30⁰C gerührt. Hiernach wurde das Reaktionsgemisch mit 100 ml Isopropyläther gemischt und in einen Trenntrichter übertragen. Die Isopropyläther-Schicht wird nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser gewaschen und sodann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Isopropyläthers unter vermindertem Druck werden 2,7 g 2-Hydroxy-3-(4-biphenylyl)-3-butensäuremethylester (90% d. Th.) erhalten.

Elementaranalyse: (C₁₇H₁₆O₃)

ber: C 76,10%, H 6,01%

gef.: C 75,95%, H 6,25% Herstellung von 2-Hydroxy-3-(4'-fluor-4-biphenylyl)-3-butensäuremethylester

5,7 g 3-Methyl-3-(4'-fluor-4-biphenyl)-glycidsäuremethylester werden in 100 ml Äther gelöst. Zu dieser Lösung werden 0,3 g p-Toluolsulfonsäure gegeben, und das resultierende Gemisch wird bei Zimmertemperatur 2 Stunden gerührt. Hiernach wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und sodann mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser gewaschen und sodann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wird unter vermindertem Druck verdampft. Nach Verdampfen des Äthers unter vermindertem Druck wurden 4,9 g 2-Hydroxy-3-(4'-fluor - 4 - biphenylyl) - 3 - butensäuremethylester (86% d. Th.) erhalten.

Elementaranalyse: (Ci₇H
ber.: C 71,32%, H 5,28%
gef.: C 71,51%, H 5,40%

30

35

Beispiel 16

Herstellung von 2-Hydroxy-3-(4-cyclohexylphenyl)-3-butensäurepropylester

10,1 g 3-Methyl-3-(4-cyclohexylphenyi)-glycidsäuremetnylester werden in 100 ml Benzol gelöst. Zu dieser Lösung werden 0,2 ml 105%iger Polyphosphorsäure gegeben, und das erhaltene Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Hiernach wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und sodann mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wird nacheinander mit Wasser einer wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser gewaschen und sodann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann wird die Benzolschicht unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand chromatographisch an einer Kieselsäuregel-Säule gereinigt Es werden so 6,1 g 2-Hydroxy-3-(4-cyclohexylphenyl)-3-butensäurepropylester (60% d. Th.) erhalten.

Elementaranalyse: (C₁₉H₂₆O₃)

ber.: C 75,46%, H «,67% gef.: C 75,71%, H 8,44%

Beispiel 18

Herstellung von 2-Hydroxy-3-(6-methoxy-2-naphthyl)-3-butensäuremethylester

9,2 g 3-Methyl-3-(6-methoxy-2-naphthyl)-glycidsäuremethylester werden in 100 m! Benzol gelöst. In dieser Lösung wird unter Rühren bei 78°C gasförmiger Chlorwasserstoff eingeleitet. Nach Rühren für 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und sodann mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wird nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser gewaschen und sodann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Benzol wird unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand chromatographisch an einer Kieselsäuregel-Säule unter Bildung von Rohkristallen gereinigt. Die Rohkristalle wurden aus Äthanol umkristallisiert. Es werden so 4,5 g 2-Hydroxy-3-(6-methoxy-2-naphthyl)-3-butensäuremethylester (49% d. Th.) erhalten.

Elementaranalyse: (C₁₆H₁₆O₄)
ber.: C 70,57%, H 5,92%
gef.: C 70,81%, H 5,75%

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxy-3-butensäureestem der allgemeinen Formel

CH₂

R¹—C-CH—COOR² OH

(Π)

10

worin R¹ ein aliphatischen alicyclischer oder aromatischer Rest R² eine Niederalkylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man einen GIycidsäureester der allgemeinen Formel I

CH₃
R¹—C CH-COOR²

(D