DE2755759A1 - 4-(4-acyl-3-hydroxy-8-methyltridecyl)- benzoesaeuren - Google Patents

Description

Patentanwälte Dr.-Inn. Walter Abit2 D r. I) . ο t ο r S-. Μ orf Dipl.-. .^g. Si. uuschneder 8 München 86, Pienzenauetstr. 28

11», DEZEMBER 1977 15

MERCK & CO., INC. Rahway, New Jersey 07065» V.St.A.

4-(4-Acyl-3-hydroxy-8-methyltridecyl)-benzoesäuren

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Die Erfindung betrifft neue Interphenylen-11,12-secoprostaglandinverbindungen, die durch die allgemeine Formel

^L-cH-y

₂-Z-C-C(R⁴J₂-R⁵ A \«3

CH._r

R* OR"

dargestellt werden können, in der R eine Carboxylgruppe oder ein Salz derselben mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Kation, wie Metallkationen von Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, oder mit Aminen, wie Ammoniak, primären und sekundären Aminen sowie quartären Ammoniumhydroxiden bedeutet. Insbesondere bevorzugt werden Kationen von Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium, Lithium und dergleichen, und von Erdalkalimetallen, z.B. Calcium, Magnesium und dergleichen, sowie anderen Metallen, d.h. Aluminium, Eisen und Zink.

Pharmazeutisch unbedenkliche Kationen können auch von primären, sekundären oder tertiären Aminen oder quartären Ammoniumhydroxiden abstammen, wie von Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Äthyliamin, N-Methylhexylamin, Benzylamin, ot-Phenethylamin, Äthylendiamin, Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamln, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, N-Methylglucamin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Procain, Tetramethylammoniumhydroxid, Tetraäthylammoniumhydroxid, Benzyltrimethylammonium und dergleichen.

R kann ferner ein Alkoxycarbonylrest (-COOY), in dem Y eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, ein 1-Succinimidoäthyl-, 1-(Pivaloyloxy)-äthyl-, 2-Acetamidoäthyl-

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oder Di-nied.alkylamino-nied.alkylrest, ein Carbamoylrest
(-CONH₀), ein substituierter Carbamoylrest (-CONR R⁷), worin R und R Wasserstoffatome, niedere Alkylreste mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen oder Di-nied.alkylaminoalkylreste mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten können, oder ein Carbazoylrest (-CONHNH₂) sein.

A bedeutet eine (CH₂)_n~Gruppe, wobei η den Wert 0, 1 oder 2 hat, oder eine Oxymethylengruppe (-0-CHp)·

Y bedeutet eine (CHp)--Gruppe, worin η den Wert 1, 2 oder 3 hat, oder den Rest -CH₂-CH=CH-.

Die Gruppen -A-R und -Y- können an dem Benzolring in o-, m- oder p-Stellung zueinander stehen.

Die Summe der kettenbildenden Elemente (C und 0) in A und Y ist auf 3 oder 4 begrenzt.

R ist ein Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, 1-Hydroxyäthyl-,
1-Hydroxypropyl- oder 1-Hydroxybutylrest.

Z ist ein Äthylenrest (-CH₂-CH₂), ein Vinylenrest (-CH=CH-) oder ein Äthinylenrest (-CsC-).

R ist ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest.

R ist ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkanoylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen einschliesslich Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl und Pivaloyl.

Die Reste R können unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten.

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R ist ein gerad- oder verzweigtkettiger niederer Alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen (einschliesslich Propyl, Butyl, Amyl, Isoamyl, Hexyl und 3,3-Dimethylbutyl), ein 3-Butenyl-, 4,4,4-Trifluorbutyl- oder niederer Alkoxyrest OR , worin R einen gerad- oder verzweigtkettigen niederen Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet (einschliesslich Äthyl, Propyl, Butyl, Hexyl, Isobutyl und 3,3,3-Trifluorpropyl).

5 2

Wenn R ein niederer Alkylrest und R ein Methylrest ist,

können sie (unter Verminderung um 2 Wasserstoffatome) zu einem carbocyclischen Ring mit 6 bis 9 Gliedern zusammengeschlossen sein.

5 2

Wenn R ein niederer Alkylrest und R ein Wasserstoffatom

5 2 3

ist, kann R mit dem Kohlenstoffatom, an das R und OR gebunden sind, zu einem carbocyclischen Ring mit 5 bis 8 Gliedern zusammengeschlossen sein.

Das durch einen Stern (*) gekennzeichnete Kohlenstoffatom und unter Umständen auch das durch einen Dolch (ΐ) gekennzeichnete Kohlenstoffatom sind chiral. Ausserdem sind einige Kohlenstoff atome, die von der Bedeutung von R umfasst werden, ebenfalls chiral. Die Verbindungen gemäss der Erfindung umfassen die einzelnen Stereoisomeren sowie Geraische der Stereoisomeren, deren biologische Aktivität unterschiedlich sein kann, sich aber leicht durch die nachstehend beschriebenen in vitro- und in vivo-Analysen nachweisen lässt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden als Interphenylen-11,12-secoprostaglandine bezeichnet. Die Verbindungen werden so benannt, weil sie gewisse Strukturmerkmale mit den Interphenylenanalogen von natürlichen Prostaglandinen gemeinsam haben. Die Struktur der gegenwärtig beschriebenen Verbindungen unterscheidet sich von solchen Interphenylenanalogen

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dadurch, dass ihnen der für die natürlichen Prostaglandine charakteristische Cyclopentanring fehlt.

Die Prostaglandine bilden eine Klasse von hochgradig funktionalisierten C₂₀-Fettsäuren. Sie kommen in geringen Konzentrationen reichlich in Säugetiergewebe vor, wo sie schnell aufgebaut und abgebaut werden, und weisen ein breites Spektrum von pharmakologischen Aktivitäten auf. So spielen sie z.B. hervorragende Rollen für (a) die funktionelle Hyperämie, (b) die entzündliche Reaktion, (c) das zentrale Nervensystem, (d) den Transport von Wasser und Elektrolyten und (e) die Regulierung von cyclischer Adenosinmonophosphorsäure. Weitere Einzelheiten über die Prostaglandine finden sich in Berichten über deren Chemie [J.E. Pike, "Fortschr. Chem. Org. Naturst.", Band 28, Seite 313 (1970) und G.F. Bundy in "Med. Chem.^M, Band 7, Seite 157 (1972)], Biochemie [J.W. Hinman, "A. Rev. Biochem.", Band 41, Seite 161 (1972)], Pharmakologie [J.R. Weeks, ^MA. Rev. Pharm.", Band 12, Seite 317 (1972)], physiologische Bedeutung [E.W. Horton, "Physiol. Rev.^w, Band 49, Seite 122 (1969)] und allgemeine klinische Anwendung [J.W. Hinman, Postgrad. "Med. J.", Band 46, Seite 562 (1970)].

Die Anwendungsmöglichkeit der natürlichen Prostaglandine als medizinisch wertvolle therapeutische Mittel bei verschiedenen Säugetierkrankheitszuständen liegt auf der Hand, leidet aber unter drei sehr bedeutenden Nachteilen, nämlich: (a) die Prostaglandine werden in verschiedenen Säugetiergeweben schnell in vivo im Stoffwechsel zu verschiedenen Stoffwechselprodukten umgesetzt, denen die gewünschte anfängliche biologische Aktivität fehlt, (b) den natürlichen Prostaglandinen fehlt von Natur aus die biologische Spezifität, die für ein erfolgreiches Heilmittel erforderlich ist, und (c) obwohl zur Zeit begrenzte Mengen von Prostaglandinen nach chemischen und biochemischen Verfahren hergestellt werden, sind ihre Produktionskosten äusserst hoch, und ihre Verfügbarkeit ist daher recht beschränkt.

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Es bestand daher das Interesse, neue Verbindungen zu synthetisieren, die strukturmässig mit den natürlichen Prostaglandinen verwandt sind, aber ausserdem die folgenden besonderen Vorteile aufweisen: (a) einfache Synthese, die eine Herstellung zu niedrigen Kosten ermöglicht, (b) Spezifität der biologischen Aktivität und (c): erhöhte Stoffwechselstabilität, so dass die Aktivität sowohl bei oraler als auch bei parenteraler Darreichung erhalten wird.

Diese Vorteile sind den Verbindungen gemäss der Erfindung zu eigen. Einige der Verbindungen zeigen bei oraler Darreichung nierengefässerweiternde Aktivität und eignen sich daher zur Behandlung von Patienten mit Nierenleiden. Zu dieser Gruppe gehören Patienten mit Hypertonie, Nierenleiden, kongestiven Herzfehlern, Glomerulonephritis, Urämie und chronischer Niereninsuffizienz. Die Verbindungen gemäss der Erfindung verbessern infolge ihrer nierengefässerweiternden Aktivität die Nierenfunktion, sowohl wenn sie für sich allein als auch wenn sie in Verbindung mit anderen Nierenheilmitteln angewandt werden. Ein Beispiel für eine Verbindung von hoher nierengefässerweiternder Aktivität ist 4-[4-Acetyl-7-(1-hydroxycyclohexyl)-heptyl]-benzoesäure.

Ausser ihrer Aktivität als nierengefässerweiternde Mittel weisen viele Verbindungen gemäss der Erfindung wertvolle Nebeneigenschaften auf, die ihnen einen zusätzlichen Wert für die Behandlung von Nierenerkrankungen verleihen. Zu diesen Eigenschaften gehören diuretische, saluretische, antihypertonische und immunitätsregullerende Aktivität.

In bezug auf die Indikation, dass die Verbindungen gemäss der Erfindung sich bei der Therapie als Regulatoren der Immunreaktion eignen, kann festgestellt werden, dass die Grundlage für ihre Aktivität auf diesem Gebiet ihre Fähigkeit zur

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Anregung der Bildung von cyclischer Adenosinmonophosphorsäure in den Zellen ist. Mittel, wie die E-Prostaglandine, die die Konzentration der zellulären cyclischen Adenosinmonophosphorsäure erhöhen, stören die durch die Zellen vermittelte Immunreaktion, indem sie die Lymphozytenexpression als Reaktion auf Antigen hemmen, die Freisetzung von pathologischen Vermittlern aus sensibilisierten Lymphozyten hemmen und die Abtötung von Target-Zellen durch solche Lymphozyten hemmen. Um zu zeigen, dass die Prostaglandinanalogen gemäss der Erfindung ähnlich aktiv sind, können verschiedene Analysenmethoden angewandt werden, die auf der Messung irgendeiner Funktion der immunologisch kompetenten Lymphozyten beruhen. So wird z.B. die Freigabe von Lymphokinen (Proteinen, die Entzündung und Gewebezerstörung bewirken) aus sensibilisierten Lymphozyten durch diese Analogen in geringen Konzentrationen stark gehemmt. Es ist daher offensichtlich, dass die Verbindungen gemäss der Erfindung zur Behandlung derjenigen Autoimmunerkrankungen verwendet werden können, an deren Pathogenese eine durch die Zellen vermittelte Immunreaktion beteiligt ist. Solche Erkrankungen reichen von der Kontaktdermatitis bis zu chronisch zerstörerischen Krankheiten, wie rheumatischer Arthritis und möglicherweise Multipler Sklerose sowie allgemeinem Lupus erythematosus. Ein Beispiel für eine Verbindung, die als Regulator der Immunreaktion wirkt, ist 4-(4-Acetyl-8-hydroxytride cyl)-benzoe säure.

Da die Abstoßung von Organtransplantaten als eine vorwiegend durch die Zellen vermittelte Immunerscheinung angesehen wird, liegt ein weiteres nützliches Anwendungsgebiet für die Verbindungen gemäss der Erfindung in der Bekämpfung der Transplantatabstoßung.

Die Verbindungen gemäss der Erfindung können intravenös, subkutan, intramuskulär, oral, rektal oder durch Aerosolierung

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in Form von sterilen Implantaten für Langzeitwirkung angewandt werden. Zu diesem Zweck können sie in Form der verschiedensten pharmazeutischen Mittel mit nicht-toxischen Trägern hergestellt werden.

Die pharmazeutischen Mittel können sterile, injizierbare Suspensionen oder Lösungen oder feste, oral darzureichende, pharmazeutisch unbedenkliche Tabletten oder Kapseln sein. Die Mittel können auch für die sublinguale Darreichung bestimmt sein oder die Form von Zäpfchen haben. Besonders vorteilhaft ist es, die Mittel in Einheitsdosisformen für leichte und wirtschaftliche Darreichung und Gleichmässigkeit der Dosierung zu formulieren. Der Begriff "Einheitsdosisform" bezieht sich auf physikalisch gesonderte Einheiten, die sich als Einheitsdosen für Tiere und Menschen eignen, wobei Jede Einheit eine vorgegebene Menge Wirkstoff enthält, die so berechnet ist, dass sie zusammen mit den erforderlichen pharmazeutischen Mitteln den gewünschten biologischen Effekt hervorbringt.

Ein steriles injizierbares Mittel kann z.B. in Form von wässrigen Suspensionen, Ölsuspensionen oder Lösungen vorliegen.

Das sterile injizierbare Mittel kann eine wässrige Suspension, eine Ölsuspension oder eine Lösung sein. Suspensionen können auf an sich bekannte Weise unter Verwendung geeigneter Dispergier-, Netz- und Suspendiermittel hergestellt werden. Lösungen werden in ähnlicher Weise aus dem Salz der betreffenden Verbindung hergestellt. Für Versuchstiere wird die Verwendung von unvollständigem Freund¹schem Adjuvans oder von steriler Kochsalzlösung (9 %) als Träger bevorzugt. Für die parentera-Ie Applikation in der Humanmedizin, wie für die intramuskuläre, intravenöse Applikation oder für die regionäre Perfusion, kann das Verdünnungsmittel ein steriler wässriger Träger sein,

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der ein Konservierungsmittel enthält, wie Methylparaben, Propylparaben, Phenol und Chlorbutanol. Der wässrige Träger kann auch Natriumchlorid, vorzugsweise in isotonischer Konzentration, sowie ein Suspendiermittel, z.B. Gummi arabicum, Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, acetyliertes Monoglycerid (im Handel erhältlich als "Myvacet" von der Firma Distillation Products Industry, einer Abteilung der Eastman Kodak Company), Monomethylglycerid, Diraethylglycerid, oder ein Polysorbitan von massig hohem Molekulargewicht (im Handel erhältlich unter dem Warenzeichen "Tween" oder "Span" von der Atlas Powder Company, Wilmington, Delaware, V.St.A.) enthalten. Andere Stoffe, die für die Herstellung von chemotherapeutischen Mitteln, die die Verbindungen gemäss der Erfindung enthalten, verwendet werden können, sind z.B. Glutathion, Propandiol-(1,2), Glycerin und Glucose. Ferner wird der pH-Wert der Mittel mit Hilfe einer wässrigen Lösung von beispielsweise Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan (Tris-Puffer) eingeregelt.

Ölartige pharmazeutische Träger können verwendet werden, da sie die Verbindungen lösen und die Anwendung hoher Dosen ermöglichen. Viele ölartige Träger werden herkömmlicherweise in pharmazeutischen Mitteln verwendet, wie z.B. Mineralöl, Schweinefett, Baumwollsaatöl, Erdnussöl, Sesamöl oder dergleichen.

Vorzugsweise werden die Mittel, gleich ob in Wasser oder Ölen, in einer Konzentration im Bereich von 2 bis 50 mg/ml hergestellt. Geringere Konzentrationen erfordern unnötige Flüssigkeitsmengen. Höhere Konzentrationen als 50 mg/ml sind nicht gut haltbar und werden daher vorzugsweise vermieden.

Für die orale Darreichung an Versuchstiere oder Patienten geeignete Formen können ebenfalls hergestellt werden, vorausgesetzt dass sie für die Freisetzung im Darm eingekapselt wer-

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den; denn die Wirkstoffe erleiden in der sauren Umgebung des Magens einen enzymatischen Abbau. Für injizierbare Formen können die gleichen Dosen verwendet werden; jedoch können auch höhere Dosen verwendet werden, um den biologischen Abbau beim Transport auszugleichen. Im allgemeinen kann eine feste Einheitsdosis hergestellt werden, die 0,5 bis 25 mg Wirkstoff enthält.

Gleich wie die Mittel dargereicht werden, verwendet man Dosen im Bereich von etwa 0,10 bis 20 mg je kg Körpergewicht und reicht diese 1- bis 4-mal pro Tag dar, wobei die genaue Dosismenge sich nach Alter, Gewicht und Zustand des Patienten sowie nach der Häufigkeit und dem Weg der Darreichung richtet.

Die geringen Kosten und die leichte Erhältlichkeit der Verbindungen gemäss der Erfindung lassen sie als besonders aussichtsreich in der Veterinärmedizin erscheinen, und auf diesem Anwendungsgebiet ist ihr Wert vergleichbar mit demjenigen in der Humanmedizin.

Synthese von primären Produkten

Die neuen Verbindungen, die nach den primären synthetischen Verfahren erhalten werden, auf die sich die Erfindung bezieht, sind diejenigen der allgemeinen Formel I, in der R eine Carboxylgruppe, R einen niederen Acylrest (Acetyl, Propionyl, Butyryl) und R ein Wasserstoffatom bedeutet, während alle übrigen Gruppen die für die allgemeine Formel I angegebenen Definitionen haben. Die primären Produkte lassen sich daher durch die allgemeine Formel

8 Il /TV^A"^C02^H !

«•-c-p-Y-Qr , _ιτ

CH₂-Z-C-C(R⁴'

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darstellen, in der R Methyl, Äthyl oder Propyl bedeutet, während die übrigen Gruppen die obigen Bedeutungen haben.

Die Methode der Synthese der Verbindungen der allgemeinen For-

2 mel II hängt von der Natur der Gruppen Z und R ab.

2
1. Wenn Z Äthylen und R Wasserstoff bedeuten, beginnt das bevorzugte Verfahren mit einem tert.Butylester eines ß-Ketoesters der allgemeinen Formel III

0
⁸C0₂-C(CH₃)₃ . III

Dieser Ketoester wird mit Hilfe einer starken Base, vorzugsweise Natriumhydrid, in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie in einem Gemisch aus Benzol und Dimethylformamid, in sein Anion übergeführt. Das Anion in Lösung wird mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel IV

Kal-Y

9
behandelt, worin R einen niederen geradkettigen Alkylrest, vorzugsweise den Äthyl- oder Methylrest, Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet und A und Y die obigen Bedeutungen haben. Das bei dieser Alkylierung anfallende Produkt hat die allgemeine Formel V

O CO₂-C(CH₃J₃

R^W-C-CH

Der Ketoester V wird dann mit einer starken Base, wie oben beschrieben, in sein Anion übergeführt, und dieses Anion wird in Lösung mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel VI

- 10 -

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OCOCH₃

umgesetzt, in der Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, während R und R die obigen Bedeutungen haben. Das Produkt dieser Alkylierung entspricht der allgemeinen Formel VII

₀ CO₂-C(CH₃J₃

CO*R⁹

VII

CH₂CH₂CH₂CH-C(R⁴)₂>R^S OCOCH,

Es ist zu bemerken, dass die Reihenfolge der Alkylierung unwesentlich ist. So kann man z.B. VII erhalten, indem man zunächst III mit VI und das Produkt dann mit IV alkyliert.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII werden dann unter Bedingungen behandelt, unter denen eine Decarboxylierung stattfindet und Verbindungen der allgemeinen Formel VIII entstehen

0 J

I 4 5 I VIII

CH₂CH₂CH₂CH-C(R )₂>R

OCOCH₃ j *

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel VIII erhitzt man vorzugsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel VII in einem inerten Lösungsmittel auf Temperaturen von 120 bis 160° C mit einer Spur einer starken Säure, oder man behandelt eine Verbindung der allgemeinen Formel VII bei 30 bis 60° C mit Trifluoressigsäure.

- 11 -

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884 3ä

Schliesslich werden die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, vorzugsweise mit einer starken Base (KOH, NaOH) im Gemisch mit Wasser und niederen Alkoholen bei 25 bis 80 C hydrolysiert, wobei die primären Produkte gemäss der Erfindung anfallen, die die allgemeine Formel HA haben:

4 5 ' ^IIA CH-CH-CH₀-CH-C(R ) ,-R 2 2 2 ι i

OH

2. Wenn Z ein Vinylen- oder Äthinylenrest (Z ) und/oder

2 5 2

R ein Methylrest ist oder wenn R mit R oder dem Kohlen-

2 3

stoffatom, an das R und OR gebunden sind, zu einem carbocyclischen Ring zusammengeschlossen ist, beginnt das Verfahren mit einem niederen geradkettigen Alkylester (vorzugsweise dem Äthyl- oder Methylester) eines ß-Ketoesters der allgemeinen Formel IX

0
. R⁸-C-CH₂C0₂-R⁹ , IX

8 9
worin R und R die obigen Bedeutungen haben.

Dieser Ketoester wird mit einer starken Base, vorzugsweise Natriumhydrid, in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie Diäthylenglykoldimethylather oder einem Gemisch aus Benzol und Dimethylformamid, in sein Anion übergeführt. Das Anion wird dann in Lösung, wie bei dem ersten Verfahren, mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel IV in ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel X übergeführt:

9 I 0 CO-R

r⁸-c-

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Der Ketoester X wird dann mit einer starken Base, wie oben beschrieben, in sein Anion umgewandelt und das Anion mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel XI

Hal-C»₂-2¹-C-C(R⁴)₂-R⁵ ' _XI R OCOCH₃

behandelt, in der Hal, R und R^ die obigen Bedeutungen haben, Z¹ den Vinylen- oder Äthinylenrest bedeutet und R ein Methylrest ist oder zusammen mit R an einem carbocyclischen Ring beteiligt ist.

Das Produkt dieser zweiten Alkylierung hat die allgemeine Formel XII

XU

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XII werden der basischen Hydrolyse unterworfen, vorzugsweise in siedenden Lösungen von Natron- oder Kalilauge im Gemisch mit Wasser und niederen Alkoholen. Hierbei findet die Abspaltung der drei Esterfunktionen statt. Durch Ansäuerung der Reaktionslösungen erreicht man die Decarboxylierung der tertiären Carboxygruppe. So erhält man eine Gruppe der primären Produkte gemäss der Erfindung, die der allgemeinen Formel HB entsprechen:

R-C-CH-Y-

HB

CH,-Z¹-C-C(R⁴)>-R⁵

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Herstellung von Derivaten der primären Produkte

1. Wenn die Gruppen Y und Z in den Alkylierungsmitteln IV und XI ungesättigt sind (d.h. Doppel- oder Dreifachbindungen enthalten), sind die von ihnen abgeleiteten primären Produkte ungesättigt; d.h. sie weisen eine oder mehrere Doppel- oder Dreifachbindungen in den Gruppen Y und Z auf. Diese primären Produkte können in Gegenwart von Platin- oder Palladiumkatalysatoren hydriert werden, um weiter gesättigte Produkte gemäss der Erfindung der allgemeinen Formel I zu erhalten, wobei A eine gesättigte Kette [(CH₂)_n, n=1, 2 oder 3] und Z ein Äthylenrest ist.

2. Die primären Produkte sind Carbonsäuren. Um Carbonsäuresalze zu erhalten, werden die Säureprodukte in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, Methanol, Athylenglykoldimethyläther und dergleichen, gelöst und die Lösung durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkali- oder Erdalkalihydroxid oder -alkoholat in das Metallsalz oder mit einer äquivalenten Menge Ammoniak, Amin oder quartärem Ammoniumhydroxid in das entsprechende Aminsalz übergeführt. In jedem Falle scheidet sich entweder das Salz aus der Lösung ab und kann abfiltriert werden, oder, wenn das Salz löslich ist, kann es durch Abdampfen des Lö- . sungsmittels gewonnen werden. Wässrige Lösungen der Carbonsäuresalze können hergestellt werden, indem man eine wässrige Suspension der Carbonsäure mit einer äquivalenten Menge eines Erdalkalihydroxids oder -oxids, Alkalihydroxids, -carbonate oder -bicarbonats, Ammoniak, eines Amins oder eines quartären Ammoniumhydroxids umsetzt.

Um die Carboxyester (d.h. Verbindungen, bei denen R eine AIkoxycarbonylgruppe ist),zu erhalten, werden die Säureprodukte in Äther mit einer ätherischen Lösung des entsprechenden Diazoalkans behandelt. Methylester werden z.B. durch Umsetzung der Säureprodukte mit Diazomethan hergestellt. Um Produkte zu

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erhalten, bei denen R einen Carbamoylrest, einen substituierten Carbamoylrest oder einen Carbazoylrest bedeutet, wird das Säureprodukt zunächst in einen aktiven Woodwardschen Ester übergeführt. So kann man das Säureprodukt z.B. mit N-tert.Butyl-5-methylisoxazoliumperchlorat in Acetonitril in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin, zu einem aktiven Ester umsetzen,

bei dem R die Bedeutung -C-O-C(CHj)=CH-CO-NH-Bu-tert. hat. Aktive Ester dieser Art können mit Ammoniak zu Produkten der allgemeinen Formel I₁ in der R einen Carbamoylrest bedeutet, mit primären oder sekundären Aminen oder mit Di-nied.alkylaminoalkylaminen zu Produkten, in denen R einen substituierten Carbamoylrest, d.h. -CONR R , bedeutet, und mit Hydrazin zu Produkten umgesetzt werden, in denen R einen Carbazoylrest bedeutet.

3. Die primären Produkte enthalten eine Hydroxylgruppe; d.h. R in der allgemeinen Formel I ist ein Wasserstoffatom.

Bei Verbindungen, die keine weitere Hydroxylgruppe enthalten

2
und bei denen R ein Wasserstoffatom ist, führt die Umsetzung mit Ameisensäure, Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid, Valeriansäureanhydrid, Trimethylessigsäureanhydrid und dergleichen ohne Lösungsmittel bei Temperaturen von 25 bis 60° C zur Bildung von Verbindungen, bei denen R Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl bzw. Pivaloyl bedeutet.

8 ⁿ h. Die primären Produkte enthalten eine Acylgruppe R -C-.

Die Carbonylfunktion in dieser Acylgruppe kann durch Einwirkung von Natrium- oder Kaliumborhydrid zu einer alkoholischen funktioneilen Gruppe reduziert werden. Hierdurch werden bei

8 "
der Gruppe R -C- die folgenden Umwandlungen bewirkt:

Acetyl geht in 1-Hydroxyäthyl, Propionyl in 1-Hydroxypropyl und Butyryl in 1-Hydroxybutyl über. Diese Reduktion kann vor-

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teilhaft durchgeführt werden, indem man die die Acylgruppe enthaltende Verbindung in wässriger oder alkoholischer Lösung einer Base, wie Natriumhydroxid, Hätriumbicarbonat und dergleichen, löst und einen 20- bis 100-prozentigen Überschuss von Natrium- oder Kaliumborhydrid zusetzt. Man lässt die Reaktion bei einer Temperatur von 20 bis 60° C 2 bis 2k Stunden vonstatten gehen.

Herstellung der Reaktionsteilnehmer

Die Reaktionsteilnehmer der allgemeinen Formel IV

A-CO₂R⁹

IV

in der Hal, R , A und Y die obigen Bedeutungen haben, sind eine grosse Gruppe von Verbindungen, von denen einige in der chemischen Literatur beschrieben sind. Für die übrigen Verbindungen lässt sich keine einzelne allgemeine Synthesemethode angeben; zu ihrer Herstellung kann man Je nach der Länge und Art der Ketten A und Y und der Orientierung dieser Ketten an dem Benzolring (o-, m- oder p-Steilung) von verschiedenen, an sich bekannten organischen Reaktionen Gebrauch machen. Die folgenden Beispiele sollen diejenigen Verfahren erläutern, die sich am besten für die Herstellung der Reaktionsteilnehmer IV eignen.

(a) Reaktionsteilnehmer IV mit p-Orientlerung

1. Wenn Hai Brom, R Äthyl bedeutet, A die Bedeutung (CH₂)₀ (eine Einfachbindung), Y die Bedeutung -(CHp)*- hat und A und Y in p-Steilung zueinander stehen, ist der Reaktionsteilnehmer IV k-(3-Brompropyl)-benzoesaureathylester (XIII):

- 16 -

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Zur Herstellung der Verbindung XIII wird 3-Brompropylbenzol mit Aluminiumchlorld und Acetylchlorid acyliert, das entstehende Acetophenon mit Natriumhypobromit zu 4-(3-Brompropyl)-benzoesäure oxidiert und die Säure in Gegenwart von Mineralsäure mit Äthanol zu der Verbindung XIII verestert.

2. Wenn Hai Chlor und R^ Äthyl bedeutet, A die Bedeutung -0-CH₂-, Y die Bedeutung CH₂ ^{nat und A und Y in} P-Steilung zueinander stehen, ist der Reaktionsteilnehmer IV 4-Chlormethylphenoxyessigsäureäthylester (IX):

Der Reaktionsteilnehmer IX wird durch Chlormethylierung von Phenoxyessigsäureäthylester hergestellt, indem man Phenoxyessigsäureäthylester mit Formaldehyd und konzentrierter Salzsäure erhitzt.

ο ..
3. Wenn Hai Brom und R Äthyl bedeutet, A die Bedeutung CH₂ und Y die Bedeutung (CH₂)₂ hat und A und Y in p-Stellung zueinander stehen, ist der Reaktionsteilnehmer IV [4-(2-Bromäthyl)-phenyl]-essigsäureäthylester (X):

Der Reaktionsteilnehmer X wird aus der bekannten p-Cyanmethylhydrozimtsäure hergestellt. Diese Säure wird zunächst nach der Hunsdieckerschen Reaktion (Behandlung mit rotem Quecksilberoxid und Brom in Lösung in Tetrachlorkohlenstoff) in [4-(2-Bromäthyl)-phenyl]-acetonitril übergeführt. Das Nitril wird durch Erhitzen in Lösung in 48-prozentiger Bromwasserstoffsäure und Essigsäure hydrolysiert und die entstehende Säure in Gegenwart einer Mineralsäure als Katalysator mit Äthanol zu der Verbindung X verestert.

- 17 -809825/0856

(b) Reaktlonsteilnehmer IV mit m-Orientierung

1. Wenn Hal Brom bedeutet, A die Bedeutung (CH₂)_Q (Einfachbindung), Y die Bedeutung -CH₂-CH=CH- hat, R⁹ ein Methylrest ist und A und Y in ra-Stellung zueinander stehen, ist der Reaktionsteilnehmer IV 3-(3-Brom-i-propenyl)-benzoesäuremethylester der allgemeinen Formel (XI):

d CO₂CH₃ . ^XI

Der Reaktionsteilnehmer XI wird aus dem bekannten 3-Brommethylbenzoesäuremethylester folgendermaßen hergestellt: Das Halogenid wird in Lösung in Xylol mit Triphenylphosphin erhitzt, wobei (3-Methoxycarbonylbenzyl)-triphenylphosphoniumbromid entsteht. Das Phosphoniumsalz wird mit Natriummethylat in Methanol in das Ylid übergeführt und dieses mit Acetaldehyd zu 3-(1-Propenyl)-benzoesäuremethylester umgesetzt. Durch längeres Erhitzen dieses Esters mit N-Bromsuccinimid in Tetrachlorkohlenstoff erhält man den Reaktionsteilnehmer XI.

Es ist zu beachten, dass der Reaktionsteilnehmer XI ein funktionelles Äquivalent des Reaktionsteilnehmers XII ist:

.CO-CH, BrCH₂ -CH₂ -CH₂ -^J _{t XII}

worin Y die Bedeutung (CH₂)Z hat. Der Grund dafür ist der folgende: Wenn Acetessigsäure-tert.butylester mit dem Reaktionsteilnehmer XI alkyliert wird, kann das Produkt 1 in dem nachstehenden Reaktionsschema zu dem Produkt 2 hydriert werden, welches letztere die gleiche Verbindung wie diejenige ist, die man durch Alkylierung von Acetessigsäure-tert.butylester mit dem Reaktionsteilnehmer XII erhält:

- 18 -

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15 884

* CH,C-CH-CH^-CH-CH

CO₂CH₃

CO--t-I

XII

CH₃C-CH-CH₂CH₂CH₂

CO„-t-I

O «- /^CO2^CH3

Q ..

2. Wenn Hal Brom und R Äthyl bedeutet, A die Bedeutung (CH₂)2 und Y die Bedeutung CH₂ hat und A und Y in m-Steilung zueinander stehen, ist der Reaktionsteilnehmer IV m-Brommethylhydrozimtsäureäthylester (XIII):

₂CT₂CO₂C₂H₅

XIII

Da sich der Reaktionsteilnehmer XIII schwer herstellen lässt, ist es vorteilhaft, sein funktionelles Äquivalent, nämlich den nachstehenden Reaktionsteilnehmer XIV zu verwenden. Durch Alkylierung von Acetessigsäure-tert.butylester mit XIV erhält man ein Produkt (3), welches durch Hydrierung in das gleiche Zwischenprodukt (4) übergeführt werden kann, welches man auch durch Alkylierung von Acetessigsäure-tert.butylester mit XIII erhält:

- 19 -

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15 MV*

CH₃C-CH₂CO₂-t-3u +

XIII

XIV

Hall

CO₂-t-Eu

CH-CH-CO₂C₂H₅

Il

CH₃C-OI-CH₂

C0₂-t-Bu

CH₂-CII₂CO₂C₂H₅

Der Reaktionsteilnehmer XIV (m-Brommethylzimtsäureäthylester) wird durch Umsetzung von N-Bromsuccinimid mit m-Methylzimtsäureäthylester in Lösung in Tetrachlorkohlenstoff hergestellt.

(c) Reaktionsteilnehmer IV mit o-Orlentierung

1. Wenn \\·λΛ Brom, R Äthyl bedeutet, A die Bedeutung CHp und Y die Bedeutung (CHp)3 hat, während A und Y in o-Stellung zueinander stehen, ist der Reaktionsteilnehmer IV [2-(3-Brompropyl)-] >heny] ]-essigsäureäthylester (XV)::

Br-CH₂-CH₂-CH₂

CH₂CO₂C₂H₅

XV

Der Reaktionsteilnehmer XV wird aus o-Brommethylzimtsäureäthylester nach der folgenden Reaktionsfolge hergestellt: (1) Der Ausgangsester wird durch Erhitzen mit einer Lösung von Natriumcyanid in Äthanol in o-Cyanmethylzimtsäureäthylester

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.S a». 2 Vi-V/5 9

übergeführt. (2) Dieser Ester wird in Gegenwart von Platin oder Pa Had ium als Katalysator zu o-Cyanmethylhydrozlmtsäureäthylester hydriert. (3) Der letztere wird durch Reduzieren mLt Matrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminLumhydrid Ln Benzol Ln [2-(3-Hydroxypropyl)-phenylJ-acetonitrLl umgewandelt. (M Das Nitril wird durch Erhitzen mit wässrig-äthanolischer Natriurahydroxidlösung hydrolysiert und die Säure (mit Äthanol Ln Gegenwart von Mineralsäure als Katalysator) zu [2-(3-Hydroxypropyl)-phenyl]-essigsäureäthylester verestert. (5) Dieser Hydroxyester wird durch Behandeln mit PhosphortribromLd Ln Äther in den Reaktionsteilnehmer XV übergeführt.

2. DLe ReaktionsteiLnehmer VI der allgemeinen FormeL

₂₂₂

OCOCH₃ »

L 5
Ln der Hal, R und R dLe obigen Bedeutungen haben, werden nach drei miteinander verwandten Verfahren hergesteLLt:

a. Bei dem allgemeinsten Verfahren lässt man ein GrLgnardsches Reagens R-C(R*)₂-MgBr (oder -MgJ) in Äther oder Tetrahydrofuran mit einem ^-Halogenbuttersäurenitril HaI-CH₂CH₂CH₂CN reagieren. Das unmittelbar entstehende Imin wLrd Ln wässriger saurer Lösung zu Ketonen der allgemeinen Formel Hal-CH₂CH₂CH₂-C(-O)-C(R )₂-R⁵ hydrolysiert. Die Ketone werden mit Natrium- oder Kaliumborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder DiäthyLenglykoldimethyläther, zu den Alkoholen HaI-CH₂CH₂CH₂CH(OH)-C(R )₂-R⁵ reduziert. Durch Acetylierung dieser Alkohole, vorzugsweise mit Esslgsäureanhydrid, erhält man die ReaktionsteiLnehmer VI.

b. Eine Abwandlung dieses Verfahrens, die besonders geeignet 1st, wenn beide R -Gruppen Methylreste sind, besteht darin, dass man Grignardsche Reagenzien R-C(CiU)₂-MgCL mit 4-HalogenbutyrylchLoriden HaI-CH₂CH₂CH₂COCl reagieren lässt.

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809825/0856 ORi_{GfNAL INePECTED}

15 8Bh ^ VV ·'.■'/ ·■ J

DLe entstehenden Ketone H;i L-CH ,CH _;CH₉C( =0) -0( ti ^v) , .r'^j ,/erden zu den ALkohoLen reduziert und, wie oben unter a. angegeben, acetyiiert, wobei man dLe Fteakt ions teilnehmer VL" erhält, bei denen R^f Methyl bedeutet.

c. Ein drittes Verfahren ist dann besonders geeignet, wenn R eine niedere Alkoxygruppe UFt bedeutet, worin Ft' die obige Bedeutung hat. En diesem FaLLe Lä:;st man das aus AthyLmagnesLumbromLd und dem bekannten Te trⁱahydro-2-(2-prop Lny 1 >xy) -2H-pyran hergesteLLte Grignardsche [Reagens mit Λ Lko, /act ta Ldehyden R -0-C(Ft ) ,CFIO reagieren. Durch Behände Ln de:j Fte-.tlcLLori-jgemisches mit Bissigsäureanhydrid erhält man nach ler libLLchen Aufarbeitmii; die Zwischenprodukte THP-O-C¹HyCsC-CH(OCO¹;!!.)-C(R )₂-0-Ft (THP = Tetrahydropyranyl). Durch Hydrieren dieses Zwischenprodukts in Gegenwart eines PaLladLumkataLysat.ors und Hydrolyse der TetrahydropyranyLgruppe in i/ässfLg-aLkoho L Lscher Salzsäure Lösung erhält man den ALkohoL HO-CH₅C¹IUCH^CH(O C(R J₂-OFt . Der AlkohoL wird mit p-ToLuol.'UiLfonyLohLorid in Pyridin in seinen TosyLatester übergeführt. Der 'L'osy La tes tor wird mit eLner Lösung von NatrLumjodid in Aceton behandelt, wodurch die TosyLatgruppe verdrangt wird und Reaktion.;teilnehmer der aLLgemeinen FormeL V[ entstehen, worin HaL Jod und Ft eine π Ledere ALkoxygruppe C)Ft bedeuten.

5. DLe Methoden, die man für die HersteLLimg von ReaktlonsteiLnehmern XI

HaL-CH₂-2ⁱ-C-C(Il⁴)₂-R⁵ _XI

R² OCüCHj

auswähLt (worLn Z VinyLen oder Athinyien bedeutet), richten sich nach der Art von Z .

a. Wenn Z der VtriyLenrest Lst, besteht eLn besonders wertvolles Verfahren darin, dass man eine a,Π-ungesättigte

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OFHGINAL IN6PECTED

8 0 9 8 2 ¹J / (J 8 Γ) ß

vj im 27'.5759

Carbonylvf?rbinduiiß CH,CH=CH-C(=O)-R² mit Grignardachen Reagenzien H⁵-C(R J₂-MgBr (oder -HgJ) behandelt. Die Produkte dieser Umsetzung, die nach dem üblichen Aufarbeiten erhalten werden, haben die allgemeine Formel

CH₅CH-CH-C(OH)-C(R^)₂-R⁵ R²

Diese Alkohole werden, vorzugsweise mit Essigsäureanhydrid, zu den Ace1oxy-Zwischenproduktsn

₅)-C(R^/4J₂-R⁵

acetyliert. Diese Zwischenprodukte lässt man 2,5 bis 5 Stunden mit N-Bromsticcinimid in Tetrachlorkohlenstoff bei 50 bis 70° C reagieren, wobei die Allylgruppe bromiert wird und die Reaktionsteilnehmer XI entstehen, bei denen Hai ein Broraatom und Z die Vinylengruppe bedeutet.

b. Wenn Z den Äthinylenrest bedeutet, wählt man ein Verfahren aus, das den weiteren Vorteil hat, dass es auch für die Herstellung derjenigen Verbindungen angewandt werden kann, bei

r. 2

denen R und R (Methyl) zu carbocyclischen Ringen zusammengeschlossen sind. Die Ausgangsstoffe dieses Verfahrens sind Aldehyde oder Ketone der allgemeinen Formel R -C(=O)-C(R )₂~R · Beispiele für solche Aldehyde und Ketone sind Hexanal, 2-Methylhexanal, Heptanon-(2) und (wenn R für den Fall, dass

2 2

R " den Methylrest bedeutet, mit R zusammengeschlossen ist

2
oder für den Fall, dass R ein Wasserstoffatom ist, mit dem

2
den Rest R tragenden Kohlenstoffatom zusammengeschlossen ist, wie oben erläutert) Cyclohexanon oder Cyclooctanon. Solche Aldehyde und Ketone lässt man mit Lithiumacetylid oder Äthinylmagnesiumbromid zu Alkoholen der allgemeinen Formel HCsC-C(OH)-C(R )₂-R⁵ reagieren. Diese Alkohole werden, vor-R²

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zugsweise mit Essigsäureanhydrid in Lösung in Pyridin, acetyliert. Die so erhaltenen Acetate werden durch Erhitzen mit
Formaldehyd (der vorzugsweise in Form von Paraformaldehyd zugesetzt wird) und Dimethylamin oder Diäthylamin in Amine der
allgemeinen Formel Me₂N- oder At₂N-CH₂C=C-C(OCOCH,J-C(R^)₂-R

'2

R*

übergeführt. Die Amine lässt man mit Bromcyan, vorzugsweise
in Ätherlösung bei 25 bis 35° C im Verlaufe von 8 bis 24 Stun den, reagieren, um die Reaktionsteilnehmer XI zu erhalten,
bei denen Hai Brom und Z den Äthinylenrest bedeutet.

Dieses Verfahren ist auch von besonderem Vorteil zur Herstellung der Alkylierungszwischenprodukte XI für die Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen das chirale

2 3
Kohlenstoffatom, an das R und OR gebunden sind, ausschliess lich entweder in der R- oder in der S-Konfiguration vorliegt. Solche Alkylierungsmittel können durch die allgemeine Formel
XI-A dargestellt werden:

HaI-CH₂-Z¹^O-C(R⁴)₂-R⁵ _χχ__Α

R" OCOCH₃ »

in der der Stern ein "zerlegtes" Kohlenstoffatom bedeutet,
d.h. ein solches, das ausschliesslich entweder in der R- oder in der S-Konfiguration vorliegt, während Z ein Äthinylenrest bedeutet.

Bei der Synthese von XI-A müssen die oben erwähnten Alkohole
HC=C-C(OH)-C(R^)₂-R⁵ in ihre R- und S-Enantiomeren zerlegt

werden. Methoden zur Zerlegung sind vollständig von
A.W. Ingensoll in "Organic Reactions", Band II, R. Adams,
Verlag John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y., 1944, Seite 376, beschrieben. Aus den enantioraeren Alkoholen werden, so-

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bald man sie erst einmal in der Hand hat, die Zwischenprodukte XI-A, genau wie oben beschrieben, hergestellt.

Beispiel 1 Herstellung von 4-(4-Acetyl-8-hydroxytridecyl)-benzoesäure Stufe A(1); Herstellung von p-(3~Brompropyl)-acetophenon

Eine Suspension von 84 g (0,63 Mol) Aluminiumchlorid in einem Gemisch aus 45 ml Acetylchlorid und 300 ml Schwefelkohlenstoff wird unter Stickstoff im Eisbad gekühlt, und im Verlaufe von 30 min wird ein Gemisch von 119,5 g (0,60 Mol) 3-Phenylpropylbromid und 93 ml Acetylchlorid zugetropft. Nach dem Zusatz beträgt die Temperatur 5 bis 10 C, und es hat sich eine braune Lösung gebildet. Das KUhlbad wird entfernt und das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur weiter gerührt.

Das Reaktionsgemisch wird in ein Gemisch aus 600 g feingemahlenem Eis und 60 ml konzentrierter Salzsäure gegossen. Das öl wird mit Äther extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden gut mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abgetrieben, das Abtreiben wird nach Zusatz von Benzol vervollständigt, und man erhält 105,6 g eines hell orangeroten Öls als Rückstand (theoretische Ausbeute 144,68 g).. Dieses öl wird aus einem 250 ml fassenden Claisen-Kolben ohne Kolonne destilliert, wobei man 119,6 g der eingangs genannten Verbindung als hellgelbes öl erhält; Ausbeute 83 %i Kp₁^ ^_n= 185 bis 187° C

Stufe A(2): Herstellung von p-(3-Brompropyl)-benzoesäure

Zu einer Lösung von 163,68 g (4,092 Mol) Natriumhydroxid in 1400 ml Wasser und 1000 ml Dioxan werden unter Kühlung im Eis-Salzbad auf 15° C im Verlaufe von 30 min bei 10 bis 15° C 238,10 g (1,488 Mol) Brom zugetropft. Dann tropft man im Ver-

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laufe von 1 Stunde bei 5 bis 10 C 119,6Og (0,496 Mol) p-(3-Brorapropyl)-acetophenon zu, wobei man gut rührt. Das Rühren wird bei 0 bis 5° C fortgesetzt, b. schöpft ist. Dies erfordert 2 Stunden.

ren wird bei 0 bis 5° C fortgesetzt, bis das Hypobromit er-

Die Reaktionslösung wird mit überschüssiger konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die überstehende Flüssigkeit wird von dem halbfesten Stoff, der sich abscheidet, abdekantiert. Der halbfeste Stoff wird in Äther gelöst und die Ätherlösung gut mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wird unter vermindertem Druck abgedampft, wobei ein halbfester Rückstand hinterbleibt. Der halbfeste Rückstand wird mit Petroläther verrührt. Der dabei entstehende weisse Niederschlag wird abfiltriert und mit Petroläther gewaschen. Ausbeute an der oben genannten Verbindung 100,8 g (84 Ji); F- 115 bis 118° C (die Literatur, nämlich F.F. Blicke und W.M. Lilienfeld in "Journal of the American Chemical Society", Band 65, Seite 228 (1943), gibt einen Schmelzpunkt von 118 bis 120° C nach Um] Gemisch aus Benzol und Petroläther an).

Schmelzpunkt von 118 bis 120° C nach Umkristallisieren aus dem

Stufe A(3): Herstellung von p-(3-Brompropyl)-benzoesäureäthylester

Ein Gemisch aus 100,8 g (0,41 Mol) p-(3-Brompropyl)-benzoesäure, 290 ml Benzol, 60 ml Äthanol und 1,4 ml konzentrierter Schwefelsäure wird unter einem Wasserabscheider nach Dean und Stark auf Rückflusstemperatur erhitzt, bis sich kein Wasser mehr entwickelt. Dies dauert 23 Stunden.

Das kalte Reaktionsgemisch wird mit 230 ml Wasser, 115 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und wieder mit 230 ml Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abgetrieben, und man erhält 113,4 g (theoretische Ausbeute

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111,18 g) eines hellen orangeroten Öls als Rückstand. Dieses Öl wird aus einem 250 ml fassenden Claisenkolben mit einer 15 cm hohen Vigreux-Kolonne destilliert, wobei man die oben angegebene Verbindung als farbloses Öl in einer Ausbeute von 99,0 g (89 90 erhält; Kp^₀₅ ^_n = I36 bis 139° C.

Stufe B(1): Herstellung von i-Chlor-4-nonanon

Zu einem Grignardschen Reagens, hergestellt aus einem Gemisch aus 226,59 g (1,5 Mol) Amylbromid und 36,48 g (1,5 Mol) Magnesium in 1000 ml Äther, werden im Verlaufe einer Stunde 155,34 g (1,5 Mol) 4-Chlorbutyronitril zugetropft. Man rührt noch eine weitere Stunde und giesst das Reaktionsgemisch dann in ein Gemisch aus 1000 g feinzerstoßenem Eis und 750 ml konzentrierter Salzsäure. Die Ätherschicht wird schnell abgetrennt und verworfen. Die wässrige Schicht wird eine Stunde auf dem Dampfbad erhitzt, um das als Zwischenprodukt entstandene Imin zu hydrolysieren und die Abscheidung des Ketons als öl zu bewerkstelligen. Nach dem Kühlen wird das Öl mit Äther extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgetrieben und das hinterbleibende öl destilliert, wobei man 69,0 g eines farblosen Öls erhält; Ausbeute 26 96; Kp₁ ^ _mm = 115 bis 117° C; PMR (CDCl₃) <Λ),090 (3H,t), 3,56 (2H,t,CH₂Cl).

Stufe B(2): Herstellung von 1-Chlor-4-nonanol

Zu einer Suspension von 6,62 g (0,175 Mol) Natriumborhydrid und 1,3 g Natriumhydroxid in 310 ml Äthanol werden im Verlaufe einer Stunde 61,40 g (0,349 Mol) 1-Chlor-4-nonanon zugetropft, wobei die Temperatur auf 45 bis 50° C gehalten wird. Man rührt noch eine Stunde ohne äussere Kühlung.

Das Reaktionsgemisch wird mit konzentrierter Salzsäure gegen Congorot angesäuert und das Äthanol dann unter vermindertem

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Druck abgetrieben. Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser versetzt und das öl mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgetrieben, wobei die oben angegebene Verbindung als hellgelbes Öl hinterbleibt; Ausbeute 58,85 g; IR (rein) 3400 cm"¹.

Stufe B(3)i Herstellung von i-Chlor-4-acetoxynonan

Ein Gemisch aus 111,99 g (0,627 Mol) i-Chlor-4-nonanol und 128,0 g (1,254 Mol) Essigsäureanhydrid wird 1 1/2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt.

Die flüchtigen Stoffe werden unter vermindertem Druck abgetrieben, und das hinterbleibende Öl wird destilliert. Man erhält 88,6 g eines farblosen Öls; Ausbeute 64 %; Kp₁- = 130 bis 133° C; PMR (CDCl₃) <fo,89 (3H,t), 2,02 (3H, s CH₃COO), 3,53 (2H,t CH₂Cl), 4,89 (1H,m).

Analyse

Berechnet für C₁₁H₂₁ClO₂*. C = 59,85 %; H = 9,59 %,

gefunden: C = 59,87 %', H = 9,67 #.

Stufe C: Herstellung von 4-(4-tert.Butoxycarbonyl-5-oxohexyl)-benzoesäureäthylester

Zu einer Suspension von 3,96 g (0,165 Mol) Natriumhydrid (57-prozentige Suspension in Mineralöl) in einem Lösungsmittelgemisch aus 75 ml über Molekularsieben getrocknetem Benzol und 75 ml über Molekularsieben getrocknetem Dimethylformamid werden unter Stickstoff im Verlaufe von 30 min 23,73 g (0,15 Mol) Acetessigsäure-tert.butylester zugetropft. Man rührt weitere 30 min. Dann tropft man im Verlaufe von 15 min 40,68 g (0,15 Mol) p-(3-Brompropyl)-benzoesäureäthylester zu. Nach Zusatz einer Spur von Natriumiodid wird das Gemisch 30 m;
ten.

30 min auf 100° C erhitzt und dann 5 Stunden auf 100° C gehal·

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Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch mit 300 ml Wasser versetzt und die organische Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wird mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden gut mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abgetrieben, und das Abtreiben wird nach Zusatz von Benzol vervollständigt. Es hinterbleibt die oben angegebene Verbindung als hell orangerotes öl in einer Ausbeute von 51»13 g (theoretische Ausbeute 52,27 g). Dieses Material wird ohne Reinigung in der nächsten Verfahrensstufe eingesetzt.

Stufe D: Herstellung von 4-(4-Acetyl-4-tert.butoxycarbonyl- 8-acetoxytridecyl)-benzoesäureäthylester

Zu einer 57-prozentigen Mineralölsuspension von 3,88 g (0,162 Mol) Natriumhydrid in einem Lösungsmittelgemisch aus 74 ml Über Molekularsieben getrocknetem Benzol und 74 ml über Molekularsieben getrocknetem Dimethylformamid werden unter Stickstoff im Verlaufe von 30 min 51,10 g (0,147 Mol) 4-(4-tert.Butoxycarbonyl-5-oxohexyl)-benzoesäureäthylester zugetropft. Man rührt dann noch weitere 30 min. Dann tropft man im Verlaufe von 15 min 35,76 g (0,162 Mol) i-Chlor-4-acetoxynonan zu. Nach Zusatz einer Spur Natriumiodid wird das Gemisch im Verlaufe von 30 min auf 100° C erhitzt und dann 63 1/2 Stunden auf 100° C gehalten.

Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch mit 300 ml Wasser versetzt und die organische Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wird mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden gut mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abgetrieben, und das Abtreiben wird nach Zusatz von Benzol vervollständigt. Es hinterbleibt die oben angegebene Verbindung

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als dunkel rötlichbraunes Öl in einer Ausbeute von 78,03 g (Theorie 78,31 g). Dieses Material wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Verfahrensstufe eingesetzt.

Stufe E; Herstellung von 4-(4-Acetyl-8-acetoxytridecyl)-benzoesäureäthylester

Ein Gemisch aus 78 g (0,145 Mol) 4-(4-Acetyl-4-tert.butoxycarbonyl-e-acetoxytridecylj-benzoesäureäthylester, 3 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat, 300 ml Essigsäure und 15 ml Essigsäureanhydrid wird 4 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Dabei beginnt sofort eine Gasentwicklung, die während des Erhitzens andauert, aber nach 3 Stunden sehr schwach wird.

Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch mit 500 ml Wasser versetzt. Das Öl wird mit Äther extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgetrieben und das Abtreiben nach Zusatz von Benzol vervollständigt. Es hinterbleiben 53»7 g eines braunen Öls (Theorie 62,73 g). Das Öl wird durch Säulenchromatographie an einem Ansatz von 500 g Silicagel in Chloroform gereinigt. Die Kolonne wird mit Chloroform eluiert, bis das Produkt den Boden der Kolonne erreicht, worauf man weiter mit 1-prozentigem Methanol in Chloroform eluiert und Fraktionen zu je 50 ml auffängt. Die Fraktionen werden durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von fluoreszierenden Silicagelplatten und einem Lösungsmittelsystem aus 2 96 Methanol in Chloroform untersucht. Die Flecke auf den entwikkelten Platten sind bei Ultraviolettbeleuchtung und auch in Joddampf sichtbar. Die Fraktionen, die einen einzelnen Fleck bei R_f 0,76 zeigen, werden vereinigt, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgetrieben. So erhält man 32,27 g der oben genannten Verbindung als hellgelbes öl (Aus-

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beute 51 »4 %). Wenn eine Probe für die Analyse hergestellt wird, werden die letzten Lösungsmittelspuren im Vakuum bei 100° C durch 3-stündiges Abpumpen mit der Ölpumpe entfernt.

Analyse

Berechnet für C₂₆H₄₀O₅: C = 72,19 %; H = 9,32 %, gefunden: C - 72,04 %; H = 9,30 %.

Stufe F: Herstellung von 4-(4-Acetyl-8-hydroxytridecyl)-benzoesäure

Eine Lösung von 32 g (0,074 Mol) 4-(4-Acetyl-8-acetoxytridecyl)-benzoesäureathylester in 320 ml Methanol wird mit einer Lösung von 8,8 g (0,22 Mol) Natriumhydroxid in 50 ml Wasser versetzt und die so erhaltene Lösung 18 Stunden auf 60 C erhitzt.

Der grösste Teil des Methanols wird unter vermindertem Druck abgetrieben. Die hinterbleibende Lösung wird mit 300 ml Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert (um den noch verbleibenden Ester zu entfernen). Die wässrige Schicht wird mit konzentrierter Salzsäure gegen Congorot angesäuert. Das öl wird mit Äther extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden gut mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgetrieben und das Abtreiben nach Zusatz von Benzol vervollständigt. Es hinterbleiben 20,1 g eines gelben Öls (Theorie 26,82 g). Das öl wird durch Säulenchromatographie an 350 g Silicagel in Chloroform gereinigt. Die Kolonne mit Chloroform eluiert, bis das Produkt den Boden der Kolonne erreicht, worauf man weiter mit 2-prozentigem Methanol in Chloroform eluiert und Fraktionen zu 25 ml auffängt. Die Fraktionen werden durch DUnnschichtchromatographie unter Verwendung von fluoreszierenden Silicagelplatten in einem Lösungsmittelsystem aus 97 Teilen Chloroform, 2 Teilen Methanol und 1 Teil Essigsäure untersucht. Die Flecke auf den

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entwickelten Platten sind bei UV-Beleuchtung und auch in Joddampf sichtbar. Die Fraktionen, die einen einzelnen Fleck bei R^ 0,51 zeigen, werden vereinigt, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgetrieben. Man erhält 7,8 g der oben angegebenen Verbindung als gelbes, sehr zähflüssiges öl; Ausbeute 29 %. Wenn eine Probe für die Analyse hergestellt wird, werden die letzten Lösungsmittelspuren im Verlaufe von 3 Stunden bei 100° C in einem durch eine Ölpumpe erzeugten Vakuum abgetrieben.

Analyse

Berechnet für C₂₂H₃₄O₄: C * 72,89 %; H = 9,45 96, gefunden: C = 72,52 %\ H ■ 9,45 96.

Beispiel 2

Herstellung von 4-[4-(1-Hydroxyäthyl)-8-hydroxytridecyl]-benzoesäure

7,2 g (0,02 Mol) 4-(^-Acetyl-e-hydroxytridecyl)-benzoesäure werden in einer Lösung von 1,2 g (0,03 Mol) Natriumhydroxid in 80 ml Wasser gelöst. Nach Zusatz von 0,76 g (0,02 Mol) Natriumborhydrid lässt man die Lösung 21 Stunden bei 25 bis 27° C stehen. Das Gemisch wird dann mit konzentrierter Salzsäure gegen Congorot angesäuert. Das sich abscheidende dickflüssige Öl wird in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wird abgedampft und das Rohprodukt in einer Säule mit 100 g Silicagel chromatographiert. Durch Eluieren mit 4-prozentigem Methanol in Chloroform erhält man 4,9 g reine 4-[4-(1-Hydroxyäthyl)-8-hydroxytridecyl]-benzoesäure als farbloses zähflüssiges öl, welches allmählich teilweise zu einem Wachs erstarrt; Ausbeute 68 %.

Analyse

Berechnet für C₂₂H₃₆O₄: C - 72,49 96; H - 9,95 96, gefunden: C - 72,11 96; H - 10,41 96.

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Beispiel 3

Herstellung von 4-(4-Acetyl-8-hydroxytridec-6-en-1-yl)- benzoesäure

Stufe A: Herstellung von 4-(4-Äthoxycarbonyl-5-oxohexyl)- benzoesäureäthylester

Zu einer Suspension von 2,64 g (0,11 Mol) Natriumhydrid in einem Lösungsmittelgemisch aus 60 ml Benzol und 60 ml Dimethylformamid werden im Verlaufe von 30 min 13,0 g (0,1 Mol) Acetessigsäureäthylester zugetropft. Man rührt noch weitere 30 min und tropft dann im Verlaufe von 15 min 27,1 g (0,1 Mol) p-(3-Brompropyl)-benzoesäureäthylester (Beispiel 1, Stufe A(3)) zu. Das Gemisch wird 5 Stunden unter Rühren auf 100° C erhitzt.

Das gekühlte Reaktionsgemisch wird mit 300 ml Wasser versetzt und die organische Schicht abgetrennt, mit Äther verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet· Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abgetrieben, wobei die oben angegebene Verbindung als orangefarbenes öl hinterbleibt. Dieses Material wird ohne Reinigung in der nächsten Verfahrensstufe eingesetzt.

Stufe B: Herstellung von 4-(4-Acetyl-4-äthoxycarbonyl-8-acetoxytridec-6-en-1-yl)-benzoesäureäthylester

Zu einer Suspension von 2,64 g (0,11 Mol) Natriumhydrid in einem Gemisch aus 60 ml Benzol und 60 ml Dimethylformamid werden im Verlaufe von 30 min 32,0 g (0,1 Mol) 4-(4-Äthoxycarbonyl-5-oxohexyl)-benzoesäureäthylester zugetropft. Man rührt noch weitere 30 min, setzt dann 27,1 g (0,1 Mol) 1-Brom-4-acetoxy-2-nonen zu und erhitzt das Gemisch 8 Stunden auf 100° C.

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5k-

Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch mit 300 ml Wasser versetzt und die organische Schicht abgetrennt, mit Äther verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abgetrieben, wobei die oben genannte Verbindung als rot-orangefarbenes zähflüssiges öl hinterbleibt. Sie wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Verfahrensstufe eingesetzt.

Stufe C: Herstellung von 4-(4-Acetyl-8-hydroxytridec-6-en-1-yl)-benzoesäure

Eine Lösung von 50,2 g (0,1 Mol) 4-(4-Acetyl-4-äthoxycarbonyl-8-acetoxytridec-6-en-1-yl)-benzoesäureäthylester und 28,0 g (0,7 Mol) Natriumhydroxid in 300 ml Wasser und 350 ml Äthanol wird 3 Stunden am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abgetrieben, und der Rückstand wird in Wasser gelöst und die Lösung mit Äther extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit konzentrierter Salzsäure gegen Congorot angesäuert. Das Rohprodukt scheidet sich als Öl ab. Es wird in reiner Form durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Eluieren mit 4-prozentigem Methanol in Chloroform isoliert. Die so erhaltene 4-(4-Acetyl-8-hydroxytridec-6-en-1-yl)-benzoesäure ist ein gelbes, sehr zähflüssiges Öl.

Beispiel 4

Herstellung von 4-(4-Acetyl-8-hydroxy-8-methyltridecyl)-benzoesäure

Stufe A; Herstellung von 1-Chlor-4-acetoxy-4-methylnonan

Das aus 4,8 g (0,04 Mol) 1-Brompentan und 0,96 g (0,04 Mol) Magnesium in Äther hergestellte Reagens wird mit 6,0 g (0,04 Mol) 5-Chlor-2-pentanon versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 25° C gerührt und dann auf 15° C gekühlt. Man setzt sorgfältig 6 ml Essigsäureanhydrid (überschuss) zu

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und lässt die Lösung 20 Stunden stehen. Dann versetzt man mit Wasser, trennt die Ätherschicht ab, wäscht mit Kochsalzlösung und trocknet über Natriumsulfat. Durch Destillieren erhält man die oben angegebene Verbindung in einer Ausbeute von 4,3 g (46 96); Kp_0f1 ^ - 88° C.

Analyse

Berechnet für C₁₂H₂₃ClO₂: C - 61,39 96; H * 9,87 %,

gefunden: C ■ 60,99 96; H= 10,19 96.

Stufe Bt Herstellung von 4-(4-Acetyl-4-äthoxycarbonyl-8-acetoxy-8-methyltridecyl)-benzoesäureäthylester

Diese Verbindung wird nach der in Beispiel 3_f Stufe B, beschriebenen Methode mit dem Unterschied hergestellt, dass man anstelle des 1-Brom-4-acetoxy_r2-nonens eine äquivalente Menge i-Chlor-^-acetoxy-^-methylnonan verwendet und die Erhitzungsdauer auf 20 Stunden ausdehnt. Die oben genannte Verbindung fällt als rotes, zähflüssiges öl an und wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Verfahrensstufe eingesetzt.

Stufe C: Herstellung von 4-(4-Acetyl-8-hydroxy-8-methyltridecyl)-benzoesäure

Diese Verbindung wird nach dem in Beispiel 3» Stufe C, beschriebenen Verfahren mit dem Unterschied hergestellt, dass man den 4-(4-Acetyl-4-äthoxycarbonyl-8-acetoxytridec-6-en-1-yl)-benzoesäureäthylester durch eine äquivalente Menge des Produkts der Stufe B des vorliegenden Beispiels ersetzt. Die oben angegebene Verbindung wird durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Eluieren mit 4-prozentigem Methanol in Chloroform gereinigt und fällt als nahezu farbloses, zähflüssiges öl an.

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Beispiel 5

Herstellung von 4-(4-Acetyl-8-hydroxy-9,9-dimethyltridecyl)-benzoesäure

Stufe A(1): Herstellung von i-Chlor-StS-dlmethyl-^-nonanon

400 ml einer nach dem Verfahren von Whitmore und Badertscher [Journal of the American Society, Band 55, Seite 1559 (1933)] aus 24,3 g (1,0 Mol) Magnesium und 134,5 g (1,0 Mol) 1-Chlor-1,1-dimethylpentan hergestellten Lösung von 1,1-Dimethylpentylmagnesiumchlorid in Äther werden im Verlaufe von 6 Stunden unter Rühren zu 197 g (1,4 Mol) 4-Chlorbutyrylchlorid in 400 ml Äther zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird dann noch weitere 12 Stunden gerührt und dann in ein Gemisch aus Eis und verdünnter Salzsäure gegossen. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird abgedampft und der Rückstand unter einem durch eine Wasserstrahlpumpe erzeugten Vakuum in einer Vigreaux-Kolonne destilliert. Das Produkt ist ein farbloses öl.

Stufe A(2); Herstellung von 1-Chlor-5,5-dimethvl-4-nonanol

Wenn man nach dem in Beispiel 1, Stufe B(2), beschriebenen Verfahren zur Herstellung von 1-Chlor-4-nonanol arbeitet und das 1-Chlor-4-nonanon durch 1-Chlor-5,5-dimethyl-4-nonanon ersetzt, erhält man nach 6 Stunden lang fortgesetztem Rühren und Erhitzen auf 50° C 1-Chlor-5,5-dimethyl-4-nonanol.

Stufe A(3); Herstellung von i-Chlor^-acetoxy-S.S-dlmethylnonan

Wenn man nach dem in Beispiel 1, Stufe B(3), für die Herstellung von i-Chlor-4-acetoxynonan beschriebenen Verfahren arbeitet und das 1-Chlor-4-nonanol durch 1-Chlor-5,5-dimethyl-4-nonanol ersetzt, erhält man nach 4-stündigem weiterem Erhitzen auf dem Dampfbad i-Chlor^-acetoxy-StS-Dimethylnonan.

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Stufe B; Herstellung von 4-(4-Acetyl-4-tert.butoxycarbonyl-8-acetoxy-9,9-dimethyltridecyl)-benzoesäure äthylester

Diese Verbindung wird nach der in Beispiel 1, Stufe D, beschriebenen Methode mit dem Unterschied hergestellt, dass das 1-Chlor-4-acetoxynonan durch eine äquivalente Menge 1-Chlor-4-acetoxy-5,5-dimethylnonan ersetzt wird. Die oben angegebene Verbindung hinterbleibt als öl und wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Verfahrensstufe eingesetzt.

Stufe C; Herstellung von 4-(4-Acetyl-8-acetoxy-9,9-dimethyl- tridecyl)-benzoesäureäthylester

Diese Verbindung wird nach dem in Beispiel 1, Stufe E, beschriebenen Verfahren hergestellt und chromatographisch gereinigt, mit dem Unterschied, dass der 4-(4<-Acetyl-4-tert.-butoxycarbonyl-8-acetoxytridecyl)-benzoesäureäthylester des Beispiels 1, Stufe E, durch eine äquivalente Menge 4-(4-Acetyl-4-tert.butoxycarbonyl-8-acetoxy-9,9-dimethyltridecyl) -benzoesäureäthylester ersetzt wird.

Stufe Dt Herstellung von 4-(4-Acetyl-8-hydroxy-9,9-dimethyltrldecyl)-benzoesäure

Diese Verbindung wird nach dem Verfahren des Beispiels 1, Stufe F, mit dem Unterschied hergestellt, dass der 4-(4-Acetyl-8-acetoxytridecyl)-benzoesäureäthylester durch eine äquivalente Menge 4-(4-Acetyl-8-acetoxy-9,9-dimethyltridecyl) -benzoesäureäthylester ersetzt wird. Die oben genannte Verbindung fällt dabei als zähflüssiges gelbliches öl an.

Beispiel 6 Herstellung von 4-(4-Acetyl-8-hydroxypentadecyl)-benzoesäure

Diese Verbindung wird nach dem in Beispiel 1 für die Herstellung von 4-(4-Acetyl-8-hydroxytridecyl)-benzoesäure beschriebenen Verfahren mit dem Unterschied hergestellt, dass in Stu-

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fe D das i-Chlor-4-acetoxynonan durch eine äquivalente Menge i-Chlor-4-acetoxyundecan ersetzt wird. Die so erhaltenen Zwischen- und Endprodukte sind die folgenden: Stufe D: 4-(4-Acetyl-4-tert.butoxycarbonyl-8-acetoxypentadecyl)-benzoesäureäthylester; Stufe E: 4-(4-Acetyl-8-acetoxypentadecyl)-benzoesäureäthylester; Stufe F: 4-(4-Acetyl-8-hydroxypentadecyl)-benzoesäure.

Beispiel 7

Herstellung von 4-(4-Acetyl-8-hydroxy-12-methyltridecyl)-benzoesäure

Diese Verbindung wird nach dem in Beispiel 1 für die Herstellung von 4-(4-Acetyl-8-hydroxytridecyl)-benzoesäure beschriebenen Verfahren mit dem Unterschied hergestellt, dass in Stufe D das 1-Chlor-4-acetoxynonan durch eine äquivalente Menge 1-Chlor-4-acetoxy-8-methylnonan ersetzt wird. Die dabei entstehenden Zwischen- und Endprodukte sind die folgenden: Stufe D: 4-(4-Acetyl-4-tert.butoxycarbonyl-8-acetoxy-12-methyltridecyl)-benzoesäureäthylester; Stufe E: 4-(4-Acetyl-8-acetoxy-12-methyltridecyl)-benzoesäureäthylester; Stufe F: 4-^-Acetyl-e-hydroxy-^-methyltridecyl)-benzoesäure.

Beispiel 8

Herstellung von 4-(4-Acetyl-8-hydroxy-12,12~dimethyltridecyl)-benzoesäure

Die Synthese dieser Verbindung wird nach Beispiel 1 mit dem Unterschied durchgeführt, dass in Stufe B(1) das Amylbromid durch eine äquivalente Menge 1-Brom-4,4-dimethylpentan ersetzt wird. Als Produkt der Stufe B(1) fällt daher 1-Chlor-8,8-dimethyl-4-nonanon an. Bei den folgenden Verfahrensstufen entstehen die folgenden Produkte: Stufe B(2): 1-Chlor-8,8-dimethyl-4-nonanol; Stufe B(3): 1-Chlor-4-acetoxy-8_f8-dimethylnonan; Stufe C: 4-(4-tert.Butoxycarbonyl-5-oxohexyl)-benzoesäureäthylester (unverändert aus Beispiel ); Stufe D:

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4-(4-Acetyl-4-tert.butoxycarbonyl-8-acetoxy-i2,12-dimethyltridecyl)-benzoesäureäthylester (durch Ersatz des 1-Chlor-4-acetoxynonans durch i-Chlor-A-acetoxy-Sje-dimethylnonan); Stufe E: ^-(^-Acetyl-e-acetoxy-ia^ia-dimethyltridecyl)-benzoesäureäthylester; Stufe F: 4-(4-Acetyl-8-hydroxy-12,12-dimethyltridecyl)-benzoesäure, welche als zähflüssiges gelbliches Öl anfällt.

Beispiel 9

Herstellung von 4-(4-Acetyl-8-hydroxytridec-12-en-1-yl)- benzoesäure

Die Synthese dieser Verbindung wird nach Beispiel 1 mit dem Unterschied durchgeführt, dass man in Stufe B(1) das Amylbromid durch eine äquivalente Menge 5-Brom-1-penten ersetzt. Als Produkt der Stufe B(1) fällt daher 1-Chlor-8-nonen-4-on an. Bei den folgenden Verfahrensstufen entstehen in Stufe B(2): 1-Chlor-8-nonen-4-ol; Stufe B(3): 1-Chlor-A-acetoxy-8-nonen; Stufe C: 4-(4-tert.Butoxycarbonyl-5-oxoh.exyl)-benzoesäureäthylester (unverändert gemäss Beispiel 1); Stufe D: 4-(4-Acetyl-4-tert.butoxycarbonyl-e-acetoxytridec-i2-en-1-yl)-benzoesäureäthylester (durch Ersatz des i-Chlor-4-acetoxynonans durch 1-Chlor-4-acetoxy-8-nonen; Stufe E: 4-(4-Acety1-8-acetoxytridec-12-en-1-yl)-benzoesäureäthylester; Stufe F: 4-^-Acetyl-e-hydroxytridec-^-en-i-yl)-benzoesäure, die als zähflüssiges gelbliches öl anfällt.

Beispiel 10

Herstellung von 4-(4-Acetyl-8-hydroxy-13,13,13-trifluortri- decyl)-benzoesäure

Die Synthese dieser Verbindung wird nach Beispiel 1 mit dem Unterschied ausgeführt, dass man in Stufe B(1) das Amylbromid durch eine äquivalente Menge 1,1,i-Trifluor-5-brompentan ersetzt. Als Produkt der Stufe B(1) entsteht daher 1-Chlor-9,9,9-trifluor-4-nonanon. Die folgenden Verfahrensstufen lie-

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ίο

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fern die folgenden Produkte: Stufe B(2): 1-Chlor-9,9,9-trifluor-4-nonanol; Stufe B(3): 1-Chlor-4-acetoxy-9,9,9-trifluornonan; Stufe C: 4-(4-tert.Butoxycarbonyl-5-oxohexyl)-benzoesäureäthylester; Stufe D: 4-(4-Acetyl-4-tert.butoxycarbonyl)-8-acetoxy-13,13,13-trifluortridecyl)-benzoesäureäthylester (durch Ersatz des 1-Chlor-4-acetoxynonans durch 1-Chlor-4-acetoxy-9,9,9-trifluornonan); Stufe E: 4-(4-Acetyl-8-acetoxy-13,13,13-trifluortridecyl)-benzoesäureäthylester; Stufe F: 4-(4-Acetyl-8-hydroxy-13,13,13-trifluortridecyl)-benzoesäure, die als zähflüssiges gelbes Öl anfällt.

Beispiel 11

Herstellung von 4-[4-Acetyl-7-(1-hydroxycyclohexyl)-6-heptin-1-yl]-benzoesäure

Stufe A: Herstellung von 4-[4-Acetyl-4-äthoxycarbonyl-7-

(i-acetoxycyclohexyl)-6-heptin-1-ylJ-benzoesäureäthylester

32,0 g (0,10 Mol) 4-(4-Äthoxycarbonyl-5-oxohexyl)-benzoesäureäthylester (Beispiel 3, Stufe A) werden im Verlaufe von 30 min unter Rühren zu einer Suspension von 2,6 g (0,11 Mol) Natriumhydrid in 50 ml Benzol und 50 ml Dimethylformamid zugetropft. Man rührt weitere 30 min, setzt dann schnell 28,5 g (0,11 Mol) 1-Acetoxy-1-(3-brom-1-propinyl)-cyclohexan zu und erhitzt das Gemisch 3 Stunden auf 95 bis 97° C.

Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und mit 200 ml Wasser versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Äther verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck hinterbleibt 4-[4-Acetyl-4-äthoxycarbonyl-7-(1-acetoxycyclohexyl)-6-heptin-1-yl]-benzoe- säureäthylester als rotes zähflüssiges öl, welches ohne weitere Reinigung in der nächsten Verfahrensstufe eingesetzt wird.

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Stufe B; Herstellung von 4-^-Acetyl-?-(1-hydroxycyclo- hexyl)-6-heptin-1-yl] -benzoesäure

Eine Lösung von 49,9 g (0,10 Mol) 4-[4-Acetyl-4-äthoxycarbony1-7-(1-acetoxycyclohexyl)-ö-heptin-1-yl]-benzoesäureäthylester und 24 g (0,6 Mol) Natriumhydroxid in 60 ml Wasser und 540 ml Methanol wird 4 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Aufarbeitung des Hydrolysegemisches erfolgt nach Beispiel 3, Stufe C. Man erhält 35,6 g rohes Säureprodukt. Die Säure wird durch Säulenchromatographie an 535 g Silicagel unter Eluieren mit 4-prozentigem Methanol in Chloroform gereinigt. Man erhält 5,1 g der oben angegebenen Verbindung als gelbes zähflüssiges öl.

Beispiel 12

Herstellung von 4-[4-Acetyl-7-(1-hydroxycyclohexyl)-heptyl]- benzoesäure

5,1 g (0,014 Mol) 4-[4-Acetyl-7-(1-hydroxycyclohexyl)-6-heptin-1-yl]-benzoesäure werden in Lösung in 55 ml Äthylacetat in Gegenwart von 2,0 g 5-prozentigem Platin auf Holzkohle als Katalysator unter einem Druck von 1 at bei Raumtemperatur hydriert. Die theoretische Wasserstoffmenge (0,028 Mol) wird in 25 min absorbiert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand (5g) an 75 g Silicagel unter Eluieren mit 2-prozentigem Methanol in Chloroform chromatographiert. Man erhält die oben angegebene Verbindung als farbloses zähflüssiges Ul.

Beispiel 13 Herstellung von 4-(4-Acetyl-8(S)-hydroxytrldecyl)-benzoesäure

Stufe A: Herstellung von 4-(4-Acetyl-4-äthoxycarbonyl-8(S)- acetoxytridec-6-»in-1-»yl)-benzoesäureäthylester

Diese Verbindung wird nach dem in Beispiel 11, Stufe A, beschriebenen Verfahren mit dem Unterschied hergestellt, dass

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das 1-Acetoxy-1-(3-brora-1-propinyl)-cyclohexan durch eine äquivalente Menge 1-Brom-4(S)-acetoxy-2-nonin ersetzt wird. Han erhält die oben angegebene Verbindung in Form eines zähflüssigen roten Öls und verwendet sie ohne weitere Reinigung in der nächsten Verfahrensstufe.

Stufe B: Herstellung von 4-(4-Acetyl-8(S)-hydroxytridec-6-in-1-yl)-benzoesäure

Diese Verbindung wird nach der in Beispiel 11, Stufe B, beschriebenen Hydrolysemethode hergestellt. Die oben angegebene Verbindung fällt als rotes, zähflüssiges Öl an und wird durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Eluieren mit 4-prozentigem Methanol in Chloroform gereinigt. So erhält man die oben angegebene Verbindung als nahezu farbloses, zähflüssiges Öl.

Stufe C: Herstellung von 4-(4-Acetyl-8(S)-hydroxytridecyl)-benzoesäure

Diese Verbindung wird durch Hydrieren des in Stufe C erhaltenen Produkts nach dem Verfahren des Beispiels 12 hergestellt. Das Produkt wird durch Säulenchromatographie an Kieselsäuregel unter Eluieren mit 4-prozentigem Methanol in Chloroform gereinigt. Man erhält die oben angegebene Verbindung als farbloses zähflüssiges Öl.

Beispiel 14 Herstellung von 4-(4-Acetyl-8(R)-hydroxytridecyl)-benzoesäure

Stufe A; Herstellung von 4-(4-Acetyl-4-äthoxycarbonyl-8(R)-acetoxytridec-6-ln-1-yl)-benzoesäureäthylester

Diese Verbindung wird nach dem in Beispiel 11, Stufe A, beschriebenen Verfahren mit dem Unterschied hergestellt, dass das 1-Acetoxy-1-(3-brom-1-propinyl)-cyclohexan durch eine äquivalente Menge 1-Brom-4(R)-acetoxy-2-nonin ersetzt wird.

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Die oben angegebene Verbindung fällt als zähflüssiges rotes öl an und wird ohne Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.

Stufe B: Herstellung von 4-(4-Acetyl-8(R)-hydroxytridec-6- in-1-yl)-benzoesäure

Diese Verbindung wird nach dem in Beispiel 11, Stufe B, beschriebenen Hydrolyseverfahren hergestellt. Sie fällt zunächst als rotes zähflüssiges öl an und wird durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Eluieren mit 4-prozentigem Methanol in Chloroform gereinigt. So erhält man die oben angegebene Verbindung als nahezu farbloses, zähflüssiges Öl.

Stufe C; Herstellung von 4-(4-Acetyl-8(R)-hydroxytridecyl)- benzoesäure

Diese Verbindung wird durch Hydrieren des Produkts der Stufe C nach der in Beispiel 12 beschriebenen Methode hergestellt. Das Produkt wird durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Eluieren mit 4-prozentigem Methanol in Chloroform gereinigt. Die oben genannte Verbindung fällt als farbloses, zähflüssiges öl an.

Beispiel 15

Herstellung von 4-(4-Acetyl-8fhydroxy-9-propoxynonyl)- benzoesäure

Stufe A-1; Herstellung von 1-(2-Tetrahydropyranyloxy)-4-acetoxy-5-propoxy-2-pentin

Zu dem aus 11,58 g (0,476 Mol) Magnesium und 51,88 g (0,476 Mol) Bromäthan in 400 ml Tetrahydrofuran hergestellten Grignardschen Reagens tropft man im Verlaufe von 30 min eine Lösung von 64,06 g (0,457 Mol) Tetrahydro-2-(2-propinyloxy)-2H-pyran in 40 ml Tetrahydrofuran zu. Das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt, dann im Eisbad gekühlt und im Verlaufe von 30 min tropfenweise mit

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einer Lösung von 40,5 g (0,397 Mol), Propoxyacetaldehyd in 60 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Geraisch wird eine Stunde unter Stickstoff auf dem Dampfbad erhitzt und dann wieder im Eisbad gekühlt, worauf man im Verlaufe von 30 min ein Gemisch aus 48,60 g (0,476 Mol) Essigsäureanhydrid und 75»31 g (0,952 Mol) Pyridin zutropft. Das Gemisch wird 30 min auf dem Dampfbad unter Stickstoff erhitzt.

Dann wird das Gemisch in 1200 ml kaltes Wasser gegossen und die organische Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wird mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, und es hinterbleibt die oben angegebene Verbindung als orangerotes öl.

Stufe A-2; Herstellung von 1-(2-Tetrahydropyranyloxy)-4-acetoxy-5-propoxypentan

10,8 g (0,04 Mol) 1-(2-Tetrahydropyranyloxy)-4-acetoxy-5-propoxy-2-pentin werden in 100 ml Äthylacetat gelöst. Nach Zusatz von 5-prozentigem Palladium auf Kohle wird das Gemisch in einer Vorrichtung nach Parr unter einem Anfangsdruck von 2,88 kg/cm² bei 25° C hydriert. Sobald 0,08 Mol Wasserstoff absorbiert worden sind, wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Dabei hinterbleibt die oben angegebene Verbindung als hell orangefarbenes öl.

Stufe A-3: Herstellung von 4-Acetoxy-5-propoxy-1-pentanol

Ein Gemisch aus 11,5 g (0,42 Mol) 1-(2-Tetrahydropyranyloxy-4-acetoxy-5-propoxypentan, 700 ml Methanol, 3 ml konzentrier ter Salzsäure und 70 ml Äthylacetat wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 1500 ml kaltes Wasser gegossen und die organische Schicht mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter

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Qs

Natriumbicarbonatlösung und dann mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgetrieben und das als Rückstand hinterbleibende Ol destilliert. Man erhält die oben angegebene Verbindung als hellgelbes öl.

Stufe A-4; Herstellung von ^Acetoxy-S-propoxy-i-pentanol- tosylat

Zu einer im Eisbad gekühlten Lösung von 42,0 g (0,22 Mol) p-Toluolsulfonsäurechlorid in 100 ml Pyridin werden im Verlaufe von 40 min 36,8 g (0,193 Mol) 4- pentanol zugetropft. Dann wird das Eisbad durch ein 20° C kaltes Wasserbad ersetzt und das Rühren noch 2 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wird in 500 ml Wasser gegossen. Das ölartige Produkt wird in Äther aufgenommen und die Lösung mit 2 η Salzsäure und mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, wobei die oben angegebene Verbindung in rohem Zustande als gelbes Öl hinterbleibt.

Stufe A-5i Herstellung von 4-Acetoxy-5-propoxy-1-_tiodpentan

Man lässt eine Lösung von 61,5 g (0,179 Mol) 4-Acetoxy-5-propoxy-1-pentanoltosylat und 79,5 g (0,53 Mol) Natriumiodid in 500 ml Aceton 18 Stunden bei 25 bis 27° C stehen. Der Niederschlag von Natriumtosylat wird abfiltriert. Der grösste Teil des Acetons wird von dem Piltrat abdestilliert und der Rückstand mit 300 ml Wasser versetzt. Das ölartige Produkt wird in Äther aufgenommen und die Lösung mit verdünnter Natriumthiosulfatlösung, mit Wasser und mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum erhält man eine quantitative Ausbeute an der oben angegebenen Verbindung in rohem Zustande als gelbliches Ul, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird.

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(ob

Stufe B; Herstellung von 4-(4-Acetyl-4-tert.butoxycarbonyl-8-acetoxy-9-propoxynonyl)-benzoesäureäthylester

Diese Verbindung wird nach der in Beispiel 1, Stufe D, beschriebenen Methode mit dem Unterschied hergestellt, dass das i-Chlor-4-acetoxynonan durch eine äquivalente Menge 4-Acetoxy-5-propoxy-1-jodpentan ersetzt und das Natriumiodid fortgelassen wird. Die in Form eines dunkelroten Öls hinterbleibende, oben genannte Verbindung wird ohne Reinigung in der nächsten Verfahrensstufe eingesetzt.

Stufe C; Herstellung von 4-(4-Acetyl-8-acetoxy-9-propoxynonyl)-benzoesäureäthylester

Diese Verbindung wird nach dem in Beispiel 1, Stufe E, beschriebenen Verfahren mit dem Unterschied hergestellt, dass das Produkt der Stufe B des vorliegenden Beispiels anstelle von 4-(4-Acetyl-8-acetoxytridecyl)-benzoesäureäthylester verwendet wird. Die oben genannte Verbindung wird durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt und fällt als gelbliches, zähflüssiges öl an.

Stufe D: Herstellung von 4-(4-Acetyl-8-hydroxy-9-propoxynonyl)-benzoesäure

Diese Verbindung wird nach dem Verfahren des Beispiels 1, Stufe F, mit dem Unterschied hergestellt, dass das Produkt der Stufe C des vorliegenden Beispiels anstelle von 4-(4-Acetyl-8-acetoxytridecyl)-benzoesäureäthylester verwendet wird. Die oben angegebene Verbindung wird durch Säulenchroraatographie an Silicagel unter Eluieren mit 4-prozentigem Methanol in Chloroform gereinigt. Sie fällt als hellgelbes, zähflüssiges öl an.

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(öl

Beispiel 16 Herstellung von 4-^-propionyl-e-hydroxytrldecyl)-benzoesäure

Stufe A; Herstellung von 4-(4-Äthoxycarbonyl-5-oxoheptyl)-benzoesäureäthylester

Diese Verbindung wird nach der Methode des Beispiels 3> Stufe A, mit dem Unterschied hergestellt, dass der Acetessigsäureäthylester durch eine äquivalente Menge Propionylessigsäureäthylester ersetzt wird. Die als rötliches Öl hinterbleibende, oben angegebene Verbindung wird ohne Reinigung in der nächsten Verfahrensstufe eingesetzt.

Stufe B: Herstellung von 4-(4-Ä'thoxycarbonyl-4-propionyl-8-acetoxytridecyl)-benzoesäureäthylester

Diese Verbindung wird nach dem in Beispiel 3» Stufe B, beschriebenen Verfahren mit dem Unterschied hergestellt, dass der 4-(4-Äthoxycarbonyl-5-oxohexyl)-benzoesäureäthylester des Beispiels 3 durch das Produkt der Stufe A des vorliegenden Beispiels ersetzt wird. Die oben angegebene Verbindung, die als rotes öl hinterbleibt, wird ohne Reinigung in der nächsten Verfahrensstufe eingesetzt.

Stufe C; Herstellung von 4-(4-Propionyl-8-hydroxytridecyl)-benzoesäure

Dieses Produkt wird nach der in Beispiel 3» Stufe C, beschriebenen Hydrolysemethode aus dem Rohprodukt der Stufe B des vorliegenden Beispiels hergestellt. Die oben angegebene Verbindung fällt nach Reinigung durch Säulenchromatographie an SiIicagel unter Eluieren mit 4-prozentigem Methanol in Chloroform als nahezu farbloses, zähflüssiges öl an.

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Beispiel 17

Herstellung von 4-(4-Acetyl-8-hydroxytridecyl)-benzoesäuremethylester

Eine Lösung von ungefähr 2,5 g (0,06 Mol) Diazomethan in 100 ml Äther wird mit einer Lösung von 10,8 g (0,03 Mol) 4-(4-Acetyl-8-hydroxytridecyl)-benzoesäure in 50 ml Äther gemischt. Die so erhaltene Lösung wird 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann setzt man Essigsäure zu, um das überschüssige Diazomethan zu zerstören, und wäscht die Lösung mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Nach dem Abdampfen der flüchtigen Stoffe unter vermindertem Druck hinterbleibt 4-(4-Acetyl-8-hydroxytridecyl)-benzoesäuremethylester als farbloses zähflüssiges Öl.

Beispiel 18

Herstellung von N-(2-Dimethylaminoäthyl)-4-(4-acetyl-8-hydroxytridecyl)-benzamid

Eine Lösung von 3,62 g (10 mMol) 4-(4-Acetyl-8-hydroxytridecyl)-benzoesäure (vgl. Beispiel 1, Stufe F), 1,74 ml (12,5 mMol) Triethylamin und 18 ml (1,0 Mol) destilliertem Wasser in 100 ml Acetonitril wird mit 3,0 g (12,5 mMol) N-tert.Butyl-5-methylisoxazoliumperchlorat versetzt. Die Lösung wird 4 Stunden im Vakuum (Wasserstrahlpumpe) bei 20 bis 23 C eingedampft und der hinterbleibende klebrige Rückstand 15 min bei 0 bis 5° C mit 150 ml Wasser verrührt. Nach dem Dekantieren der wässrigen Phase wird der ölartige Rückstand in 200 ml eines Gemisches aus gleichen Teilen Benzol und Äther gelöst. Der organische Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum bei 35 bis 40° C eingedampft. Es hinterbleibt der gewünschte aktive Ester, nämlich N-tert.Butyl-3-[4-(4-acetyl-8-hydroxytridecyl)-benzoyloxy]-crotonsäureamid, als blassgelbes Öl.

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15 884 275Β759

Eine Lösung von 0,88 g (10 mMol) 2-Dimethylaminoäthylamin in 25 ml Acetonitril wird zu einer Lösung des "aktiven Esters" in 25 ml Acetonitril zugesetzt und die entstehende klare Lösung 17 Stunden bei 25° C gerührt. Das Lösungsmittel wird bei 40 bis 50° C im Vakuum abgetrieben und das hinterbleibende öl zwischen 200 ml Äther und zweimal 100 ml Wasser verteilt. Der organische Extrakt wird zweimal mit Je 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat im Vakuum bei 40 bis 50° C eingedampft. Der Rückstand ist ein bräunliches rohes Ul.

Das Öl wird zwischen 100 ml 5-prozentiger Salzsäure und zweimal 100 ml Äther verteilt. Die wässrige saure Phase wird langsam mit 16,8 g (0,2 Mol) Natriumbicarbonat und dann mit 10 ml 40-prozentiger wässriger Natronlauge alkalisch gemacht und das dabei entstehende heterogene Gemisch einmal mit 200 ml und dann mit 100 ml Äther extrahiert. Der organische Extrakt wird mit 200 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat im Vakuum bei 40 bis 50° C eingedampft. Dabei h Verbindung als blassgelbes Ul.

bis 50° C eingedampft. Dabei hinterbleibt die oben angegebene

Beispiel 19

Herstellung von 4-(4-Acetyl-8-hydroxytridecyl)-benzoesäurehydrazid

Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem Verfahren des Beispiels 18 mit dem Unterschied hergestellt, dass anstelle des aliphatischen Amins Hydrazin verwendet und die Umsetzung zwischen Säure und Hydrazin bei -15° C unter Verwendung der folgenden Reaktionsteilnehmer durchgeführt wird:

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4-(4-Acetyl-8-hydroxytridecyl)-

benzoesäure (Beispiel 1, Stufe F) ... 3,62 g (0,01 Mol)

Triäthylamin 1,74 ml (0,0125 Mol)

Destilliertes Wasser 18 ml (1,0 Mol)

N-tert.Butyl-5-methyl-isoxazolium-

perchlorat 3,0 g (0,0125 Mol)

Acetonitril 150 ml

Hydrazinhydrat 0,5 g (0,01 Mol)

Die oben angegebene Verbindung fällt als blassgelbes Öl an.

Beispiel 20 Herstellung von 4-(4-Acetyl-8-acetoxytridecyl)-benzoesäure

Ein Gemisch aus 9,0 g (0,025 Mol) 4-(4-Acetyl-8-hydroxytridecyl)-benzoesäure und 6,1 g (0,06 Mol) Essigsäureanhydrid wird 18 Stunden auf 60° C erhitzt. Dann wird das Gemisch gekühlt und in 80 ml Äthyläther gelöst. Die Lösung wird mit einer eiskalten Lösung von 8 g Natriumhydroxid in 150 ml Wasser extrahiert. Die alkalische Lösung wird abgetrennt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die sich abscheidende ölartige Säure wird mit Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird abgedampft, wobei ein ölartiges Rohprodukt hinterbleibt.

Das Produkt wird durch Säulenchromatographie an 150 g Silicagel unter Eluieren mit 3-prozentigem Methanol in Chloroform gereinigt. Man erhält die oben genannte Verbindung als farbloses zähflüssiges Öl.

Beispiel 21 Herstellung von 3-(4-Acetyl-8-hydroxy-1-trldecenyl)-benzoesäure

Stufe A(1); Herstellung von 3-(1-Propenyl)-benzoesäureäthylester

54,1 g (0,11 Mol) (3-Methoxycarbonylbenzyl)-triphenylphospho-

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niumbromid werden unter Rühren in einem Gemisch aus 5,8 g (0,132 Mol) Acetaldehyd und 250 ml Äthanol suspendiert. Im Verlaufe von 30 min wird eine Lösung von 2,5 g (0,11 Mol) Natrium in 300 ml Äthanol zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck auf 1/4 seines Volumens eingeengt. Nach Zusatz von 150 ml Wasser zu dem Rückstand wird das ölartige Produkt in Äther aufgenommen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wird abgedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml Petroläther versetzt. Das unlösliche Triphenylphosphinoxid wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum destilliert. Man erhält 14,0 g 3-(1-Propenyl)-benzoesäureäthylester; Ausbeute 72 96; Kp_{0 1} = 85-87° C. Infolge der Umesterung mit dem als Lösungsmittel verwendeten Äthanol bei der Reaktion fällt als Produkt ein Äthylester an.

Stufe A(2); Herstellung von 3-(3-Brom-1-propenyl)-benzoe- säureäthylester

Ein Gemisch aus 14,0 g (0,074 Mol) 3-(1-Propenyl)-benzoesäureäthylester, 14,9 g (0,084 Mol) N-Bromsuccinimid, 150 mg Benzoylperoxid und 75 ml Tetrachlorkohlenstoff wird 46 Stunden unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt. Dann wird das Gemisch gekühlt, die Feststoffe werden abfiltriert, und das Filtrat wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft und das hinterbleibende öl destilliert. Man erhält 10,2 g 3-(3-Brom-1-propenyl)-benzoesäureäthylester; Ausbeute 51 %i Kp_Q q5 mm ^ ^²^ bis 131° C

Stufe B: Herstellung von 3-(4-Acetyl-8-hydroxy-1-tri- decenyl)-benzoesäure

Diese Verbindung wird nach der in Beispiel 1, Stufen C bis F, beschriebenen Reaktionsfolge mit dem Unterschied hergestellt, dass in Stufe C der p-(3-Brompropyl)-benzoesäureäthylester

- 51 -809825/0856

durch eine äquivalente Menge 3-(3-Brom-1-propenyl)-benzoesäureäthylester ersetzt wird. So erhält man nacheinander: 3-(4-tert.Butoxycarbonyl-5-oxo-1-hexenyl)-benzoesäureäthylester (Stufe C); 3-(4-Acetyl-4-tert.butoxycarbonyl-8-acetoxy-1-tridecenyl)-benzoesäureäthylester (Stufe D); 3-(4-Acetyl-8-acetoxy-1-tridecenyl)-benzoesäureäthylester (Stufe E) und 3-(4-Acetyl-8-hydroxy-1-tridecenyl)-benzoesäure (Stufe F).

Beispiel 22 Herstellung von 3-(4-Acetyl-8-hydroxytridecyl)-benzoesäure

7,2 g (0,02 Mol) 3-(^-Acetyl-e-hydroxy-i-tridecenyl)-benzoesäure werden in Lösung in 75 ml Äthanol in Gegenwart von 1,5 g 5-prozentigem Palladium auf Holzkohle als Katalysator unter einem Druck von 1 at bei Raumtemperatur hydriert. Sobald die theoretische Menge an Wasserstoff (0,02 Mol) absorbiert worden ist, wird der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand an Silicagel unter Eluieren mit 4-prozentigem Methanol in Chloroform chromatographiert. Man erhält die oben genannte Verbindung als farbloses, zähes Öl.

Beispiel 23

Herstellung von 3-[4-(2-Acetyl-6-hydroxyundecyl)-phenyl]-proplonsäure

Stufe A: Herstellung von p-(Brommethyl)-zlmtsäureäthylester

Ein Gemisch aus 19,0 g (0,1 Mol) p-Methylzimtsäureäthylester, 19,6 g (0,11 Mol) N-Bromsuccinimid, 200 mg Benzoylperoxid und Tetrachlorkohlenstoff wird 4 Stunden unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt. Dann wird das Gemisch gekühlt und das Succinimid abfiltriert. Das Filtrat wird mit 5-prozentiger Natronlauge, mit Wasser und mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgetrieben und der Rückstand im Vakuum

- 52 809825/0856

destilliert. Man erhält 14,8 g der oben angegebenen Verbindung; Ausbeute 55 %; Kp_{0 1 Jm} - 137-140° C.

Stufe B: Herstellung von p-(2-Acetyl-6-hydroxyundecyl)-zlmtsäure

Diese Verbindung wird nach der in Beispiel 1, Stufen C bis F, beschriebenen Reaktionsfolge mit dem Unterschied hergestellt, dass in Stufe C der p-(3-Brompropyl)-benzoesäureäthylester durch eine äquivalente Menge p-(Brommethyl)-zimtsäureäthylester ersetzt wird. So erhält man die folgenden neuen Verbindungen: p-(2-tert.Butoxycarbonyl-3-oxobutyl)-zimtsäureäthylester (Stufe C); p-^-Acetyl^-tert.butoxycarbonyl-ö-acetoxyundecyl)-zimtsäureäthylester (Stufe D); p-(2-Acetyl-6-acetoxyundecyl)-zimtsäureäthylester (Stufe E) und p-(2-Acetyl-6-hydroxyundecyl)-zimtsäure (Stufe E). Die letztgenannte Verbindung wird durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Eluieren mit 2-prozentigem Methanol in Chloroform gereinigt. Sie fällt als wachsartiger fester Stoff an; F. 87-92° C. Analyse

Berechnet für C₂₂H₃₂O₄: C » 73,30 %; H - 8,95 %; gefunden: C » 73,49 %; H = 8,97 %.

Stufe C: Herstellung von 3-[4-(2-Acetyl-6-hydroxyundecyl)- phenyl]-propionsäure

Eine Lösung von 2,6 g (0,0072 Mol) p-(2-Acetyl-6-hydroxyundecyl)-zimtsäure in 30 ml Äthanol wird in Gegenwart von 0,7 g 5-prozentigem Palladium auf Holzkohle als Katalysator bei Raumtemperatur unter einem Druck von 1 at hydriert. Die theoretische Wasserstoffmenge (0,0072 Mol) wird in 7 min absorbiert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum abgetrieben und der Rückstand an 45 g Silicagel unter Eluieren mit 2-prozentigem Methanol in Chloroform chromatographiert. Man erhält die oben angegebene Verbindung als farbloses, zähflüssiges Ul.

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Analyse

Berechnet für C₂₂H₃₄O₄: C = 72,89 %', H = 9,45 %', gefunden: C » 72,51 %', H » 9,46 %.

Beispiel 24

Herstellung von [4-(2-Acetyl-6-hydroxyundecyl)-phenoxy]-essigsäure

Diese Verbindung wird nach der in Beispiel 1, Stufen B bis F, beschriebenen Verfahrensfolge mit dem Unterschied hergestellt, dass in Stufe C der p-(3-Brompropyl)-benzoesäureäthylester durch eine äquivalente Menge des an sich bekannten 4-Chlormethylphenoxyessigsäureäthylesters ersetzt wird. Das Produkt der Stufe C ist daher [4-(2-tert.Butoxycarbonyl-3-oxobutyl)~ phenoxy]-essigsäureäthylester. Bei den weiteren Verfahrensstufen fallen die folgenden Produkte an: Stufe D: [4-(2-Acetyl-2-tert.butoxycarbonyl-6-acetoxyundecyl)-phenoxy]-essigsäureäthylester; Stufe E: [4-(2-Acetyl-6-acetoxyundecyl)-phenoxy]-essigsäureäthylester; Stufe F: [4-(2-Acetyl-6-hydroxyundecyl)-phenoxyj-essigsäure.

Beispiel 25

Herstellung von [4-(3-Acetyl-7-hydroxydodecyl)-phenyl]-essigsäure

Stufe A(1): Herstellung von [4-(2-Bromäthyl)-phenyl]-acetonitril

Ein Gemisch aus 18,9 g (0,1 Mol) p-Cyanmethylhydrozimtsäure, 17,2 g (0,08 Mol) rotem Quecksilber(II)-oxid und 180 ml Tetrachlorkohlenstoff wird bei Raumtemperatur gerührt, wobei man im Verlaufe von 40 min 16,0 g (0,1 Mol) Brom zutropft· Das Gemisch wird 1 Stunde auf Rückflusstemperatur erhitzt, dann gekühlt, filtriert, mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen der Lösung hinterbleibt als Produkt ein gelbes öl. Dieses wird

- 54 -809825/0856

7s

durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Eluieren mit Benzol gereinigt.

Stufe A(2); Herstellung von [4-(2-Bromäthyl)-phenylessigsäure

Eine Lösung von 56,0 g (0,25 Mol) [4-(2-Bromäthyl)-phenyl]-acetonitril in 200 ml 48-prozentiger Bromwasserstoffsäure und 600 ml Essigsäure wird 4 Stunden am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt. Dann wird die Lösung durch Destillieren unter vermindertem Druck auf 1/3 ihres Volumens eingeengt. Der Rückstand wird mit 400 ml Wasser verdünnt und das sich dabei abscheidende ölartige Produkt in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt die oben genannte Verbindung als öl.

Stufe A(3)t Herstellung von [4-(2-Bromäthyl)-phenyl]-essigsäureäthylester

Eine Lösung von 48,6 g (0,2 Mol) [4-(2-Bromäthyl)-phenyl]-essigsäure und 1,5 ml Schwefelsäure in 400 ml Äthanol wird 6 Stunden am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt. 300 ml des Äthanols werden unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 400 ml Wasser verdünnt. Der ölartige Ester wird in Äther aufgenommen, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers hinterbleibt die oben angegebene Verbindung als öl, welches durch Destillieren im Vakuum gereinigt werden kann.

Stufe B; Herstellung von [4-(3-Acetyl-7-hydroxydodecyl)-phenyl]-essigsäure

Diese Verbindung wird nach der in Beispiel 1, Stufen C bis F, beschriebenen Verfahrensfolge mit dem Unterschied hergestellt, dass in Stufe C der p-(3-Brompropyl)-benzoesäureäthylester

- 55 809825/0856

durch eine äquivalente Menge [4-(2-Bromäthyl)-phenyl]-essigsäureäthylester ersetzt wird. So erhält man nacheinander:
[4-(3-tert.Butoxycarbonyl-A-oxopentyl)-phenyl]-essigsäureäthylester (Stufe C); [4-(3-tert.Butoxycarbonyl-3-acetyl-7-acetoxydodecyl)-phenyl]-essigsäureäthylester (Stufe D);
[4-(3-Acetyl-7-acetoxydodecyl)-phenyl]-essigsäureäthylester (Stufe E) und [4-(3-Acetyl-7-hydroxydodecyl)-phenyl]-essigsäure (Stufe F). Die letztgenannte Verbindung wird durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Eluieren mit 4-prozentigem Methanol in Chloroform gereinigt und fällt als gelbliches, zähflüssiges Öl an.

Beispiel 26

Herstellung von [2-(4-Acetyl-8-hydroxytridecyl)-phenyl]-essigsäure

Stufe A(1); Herstellung von o-(Cyanmethyl)-zimtsäureäthylester

Eine Lösung von 94,1 g (0,35 Mol) o-(Brommethyl)-ziratsäureäthylester und 20,6 g (0,42 Mol) Natriumcyanid in 450 ml
Äthanol wird 3 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Hälfte des Äthanols wird unter vermindertem Druck abgetrieben. Der Rückstand wird mit 500 ml Wasser versetzt. Das ölartige Produkt wird in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des
Äthers hinterbleibt die oben genannte Verbindung in Form
eines Öls.

Stufe A(2); Herstellung von o-(Cyanraethyl)-hydrozimtsäureäthylester

75,1 g (0,35 Mol) o-(Cyanmethyl)-zimtsäureäthylester werden in Lösung in 300 ml Äthanol unter einem Druck von 1 at bei
Raumtemperatur in Gegenwart von 2,5 g 5-prozentigem Palladium auf Holzkohle als Katalysator hydriert. Sobald die theoretische

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Wasserstoffmenge (0,35 Mol) absorbiert worden ist, wird der Katalysator abfiltriert und das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleibt o-(Cyanmethyl)-hydrozimtsäureäthylester.

Stufe A(3): Herstellung von [2-(3-Hydroxypropyl)-phenyl]-acetonitril

Eine 70-prozentige Lösung von 95,2 g (0,33 Mol) Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid in Benzol wird im Verlaufe einer Stunde unter Rühren zu einer Lösung von 65,0 g (0,3 Mol) o-(Cyanmethyl)-hydrozimtsäureäthylester in 250 ml Benzol zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird mit Hilfe eines kalten Wasserbades auf 25 bis 28° C gehalten. Das Gemisch wird k weitere Stunden bei 25 bis 28° C gerührt. Dann setzt man 5 ml Äthylacetat zu, um das überschüssige Reduktionsmittel zu Zerstörern. Das Gemisch wird dann mit 250 ml eiskalter 5-prozentiger Salzsäure versetzt. Die Benzolschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Benzols im Vakuum erhält man [2-(3-Hydroxypropyl )-phenyl]-acetonitril.

Stufe A(4); Herstellung von [2-(3-Hydroxypropyl)-phenyl]-essigsäure

Eine Lösung von 52,5 g (0,30 Mol) [2-(3-Hydroxypropyl)-phenyl]-acetonitril und 40 g (1,0 Mol) Natriumhydroxid in 200 ml Wasser und 600 ml Äthanol wird 18 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Lösung wird dann im Vakuum auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt. Nach Zusatz von 600 ml Wasser wird die Lösung mit 6 η Salzsäure angesäuert. Der Produktniederschlag wird in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers im Vakuum hinterbleibt [2-(3-Hydroxypropyl)-phenyl]-essigsäure.

- 57 -

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Stufe A(5): Herstellung von [2-(3-Hydroxypropyl)-phenyl]-essigsäureäthylester

Eine Lösung von 48,6 g (0,25 Mol) [2-(3-Hydroxypropyl)-phenyl]-essigsäure und 3 ml Schwefelsäure in 400 ml Äthanol wird 6 Stunden am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt. Nach dem Aufarbeiten gemäss Beispiel 25, Stufe A(3), erhält man die oben genannte Verbindung.

Stufe A(6); Herstellung von [2-(3-Brompropyl)-phenyl]-essigsäureäthylester

Zu einer Lösung von A4,4 g (0,20 Mol) [2-(3-Hydroxypropyl)~ phenylj-essigsäureäthylester in 300 ml Äther wird im Verlaufe von 40 min eine Lösung von 20,7 g (0,075 Mol) Phosphortribromid in 100 ml Äther zugetropft. Dabei wird die Temperatur mit Hilfe eines Kaltwasserbades auf 25 bis 28 C gehalten. Dann wird die Reaktionslösung 4 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt, hierauf gekühlt und in Eiswasser gegossen. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum: eingedampft. Man erhält [2-(3-Brompropyl)-phenyl]-essigsäureäthylester.

Stufe B; Herstellung von [2-(4-Acetyl-8-hydroxytridecyl)~ phenyl]-essigsäure

Diese Verbindung wird nach der in Beispiel 1, Stufen C bis F, beschriebenen Reaktionsfolge mit dem Unterschied hergestellt, dass man in Stufe C den p-(3-Brompropyl)-benzoesäureäthylester durch eine äquivalente Menge [2-(3-Brompropyl)-phenyl]-essigsäureäthylester ersetzt. So erhält man nacheinander: [2-(4-tert.Butoxycarbonyl-5-oxohexyl)-phenyl]-essigsäureäthylester (Stufe C); [2-(4-tert.Butoxycarbonyl-8-acetoxytridecyl)-phenyl]-essigsäureäthylester (Stufe D); [2-(4-Acetyl-8-acetoxytridecyl)-phenyl]-essigsäureäthylester (Stufe E) und [2-(4-Acetyl-8-hydroxytridecyl)-phenyl]-essigsäure (Stufe F).

• ' - 58 -

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Claims (8)

Patentansprüche

1. Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

CH₂-Z-C-C(R⁴)₂-R⁵

in der

R eine Carboxylgruppe, ein Salz oder ein Derivat derselben,

A einen (CH₂)_n-Rest, wobei η den Wert 0, 1 oder 2 hat, oder den Oxymethylenrest (-0-CH₂)I

Y einen (CH₂)_n-Rest, ^{WODei n den} Wert 1, 2 oder 3 hat, oder einen -CH₂-CH=CH-ReSt bedeutet und A und Y in o-, m- oder p-Stellung zueinander stehen,

R Acetyl, Propionyl, Butyryl, 1-Hydroxyäthyl, 1-Hydroxypropyl oder 1-Hydroxybutyl,

Z Äthylen, Vinylen oder Äthinylen,

R Wasserstoff oder Methyl,

R Wasserstoff oder einen niederen Alkanoylrest bedeutet,

die Reste R unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl bedeuten und

R^ einen gerad- oder verzweigtkettigen niederen Alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen (Propyl, Butyl, Amyl, Isoamyl, Hexyl, 3,3-Dimethylbutyl), einen 3-Butenyl-, 4,4,4-Trifluorbutyl- oder niederen Alkoxyrest OR bedeutet, wobei R ein gerad- oder verzweigtkettiger niederer Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen (Äthyl, Propyl, Butyl, Hexyl, Isobutyl oder 3,3,3-Trifluorpropyl) ist,

mit den Maßgaben, dass, wenn R^ ein niederer Alkylrest und

R ein Methylrest ist, diese beiden Reste (unter Verminde-

- 1 -809825/0856

rung um Wasserstoffatome) zu einem carbocyclischen Ring mit 6 bis 9 Gliedern zusammengeschlossen sein können,

5 2

und dass, wenn R einen niederen Alkylrest und R ein Wasserstoffatom bedeuten, R mit dem Kohlenstoffatom, an das

2 3

R und OR gebunden sind, zu einem carbocyclischen Ring mit 5 bis 8 Gliedern zusammengeschlossen sein kann.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Carboxylgruppe oder ein Salz einer Carboxylgruppe
der allgemeinen Formel

in der M ein von einem Metall oder Amin abgeleitetes,
pharmazeutisch unbedenkliches Kation bedeutet, oder ein
Derivat einer Carboxylgruppe der allgemeinen Formel

-COOE,
-CONH₂, '
-CONR⁶R⁷ oder
-CONHNH₂

ist, worin E einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet und R und R unabhängig voneinander Wasserstoffatome, niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
oder Di-nied.alkylaminoalkylreste mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten können.

3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Carboxylgruppe oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz derselben bedeutet.

4. Verbindung nach Anspruch 3, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

809825/0856

R¹-CT-Y-\~>-A-COOH
CT₂-Z-C-C(R⁴J₂-R⁵
H OH

in der

A einen (CH₂)_n-Rest, worin η den Wert O, 1 oder 2 hat,

oder den Oxymethylenrest,
Y einen (CH₂)_n-Rest, worin η den Wert 1, 2 oder 3 hat, oder einen -CH₀-CH=CH-ReSt,

1
R Acetyl, Propionyl, Butyryl, 1-Hydroxyäthyl, 1-Hydroxy-

propyl oder 1-Hydroxybutyl,
Z Äthylen, Vinylen oder Äthinylen, R Wasserstoff oder Methyl und
R einen niederen Alkylrest, den 3-Butenylrest oder den

4,4,4-Trifluorbutylrest
bedeuten.

5. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass A die Bedeutung (CH₂)_O (Einfachbindung), Y die Bedeutung (CHp):! hat und R ein Wasserstoff atom ist.

6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R ein Acetyl- oder Propionylrest ist.

7. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass Z den Äthylenrest und R den Butylrest bedeuten.

8. 4-(4-Acetyl-8-hydroxytridecyl)-benzoesäure, die Verbindung gemäss Anspruch 7, in der R den Acetylrest bedeutet.

9. 4-(4-Acetyl-8(S)-hydroxytridecyl)-benzoesäure, die Verbindung gemäss Anspruch 7, in der R den Acetylrest bedeutet und das die Hydroxylgruppe tragende Kohlenstoffatom in der S-Konfiguration vorliegt.

- 3 80982 5/0856

10. 4-(4-Acetyl-8(R)-hydroxytridecyl)-benzoesäure, die Verbin-

\
dung gemäss Anspruch 7, in der R den Acetylrest bedeutet und das die Hydroxylgruppe tragende Kohlenstoffatom in der R-Konfiguration vorliegt.

11. 4-(4-Propionyl-8-hydroxytridecyl)-benzoesäure, die Verbindung gemäss Anspruch 7, in der R ein Propionylrest bedeutet.

12. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass

Z den Äthylenrest und R einen niederen Alkylrest bedeuten.

13. 4-(4-Acetyl-8-hydroxypentadecyl)-benzoesäure, die Verbindung gemäss Anspruch 12, in der R den Acetylrest und R den Hexylrest bedeuten.

14. 4-(4-Acetyl-8-hydroxy-12-methyltridecyl)-benzoesäure, die Verbindung gemäss Anspruch 12, in der R den Acetylrest und R den Isoamylrest bedeuten.

15. 4-(4-Acetyl-8-hydroxy-12,12-dimethyltridecyl)-benzoesäure, die Verbindung gemäss Anspruch 12, in der R den Acetylrest und R den 3,3-Dimethylbutylrest bedeuten.

16. Verbindung gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass Z den Äthylenrest und R den 3-Butenylrest oder den 4,4,4-Trifluorbutylrest bedeuten.

17. 4-(4-Acetyl-8-hydroxytridec-12-en-1-yl)-benzoesäure, die Verbindung gemäss Anspruch 16, in der R den Acetylrest und R den 3-Butenylrest bedeuten.

18. 4-(4-Acetyl-8-hydroxy-13,13,13-trifluortridecyl)-benzoesäure, die Verbindung gemäss Anspruch 16, in der R den Acetylrest und R⁵ den 4,4,4-Trifluorbutylrest bedeuten.

- 4 809825/0856

19. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass Z den Vinylenrest und R den Butylrest bedeuten.

20. 4-(4-Acetyl-8-hydroxytridec-6-en-1-yl)-benzoesäure, die Verbindung gemäss Anspruch 19, in der R den Acetylrest bedeutet.

21. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R den 1-Hydroxyäthyl- oder 1-Hydroxypropylrest bedeutet.

22. Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass Z den Äthylenrest und R den Sutylrest bedeuten.

23. 4-[4-(1-Hydroxyäthyl)-8-hydroxytridecyl]-benzoesäure, die Verbindung gemäss Ai äthylrest bedeutet.

Verbindung gemäss Anspruch 22, in der R den 1-Hydroxy-

24. 4- (4-Acetyl-8-hydroxy-9,9-dimethyltridecyl)-benzoesäure, die Verbindung gemäss Anspruch 4, in der A die Bedeutung (CH₂)_O, Y die Bedeutung (CH₂)^ hat, R den Methylrest,

Z den Äthylenrest, R den Acetylrest und R den Butylrest bedeuten.

25. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass A die Bedeutung (CH₂J₂» Y ^di® Bedeutung CH₂ hat und

R Wasserstoff bedeutet.

26. Verbindung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass R den Acetyl- oder Propionylrest, Z den Äthylenrest und R einen niederen Alkylrest bedeuten.

27. 3-[4-(2-Acetyl-6-hydroxyundecyl)-phenyl]-propionsäure, die Verbindung gemäss Anspruch 26, in der R den Acetylrest und R den Butylrest bedeuten.

- 5 -809825/0856

28. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass A den Oxymethylenrest, Y CHp ^unc* Fl Wasserstoff bedeuten.

29· Verbindung nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass

1 ·· 5

R Acetyl oder Propionyl, Z Äthylen und R einen niederen Alkylrest bedeuten.

30. [4-(2-Acetyl-6-hydroxyundecyl)-phenoxy]-essigsäure, die

Verbindung gemäss Anspruch 29, in der R den Acetylrest

5
und R den Rutylrest bedeuten.

31. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass

A und Y die Bedeutung (CH₂I₂ haben und R ein Wasserstoffatom ist.

32. Verbindung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass

1
R den Acetyl- oder Propionylrest, Z den Äthylenrest und R einen niederen Alkylrest bedeuten.

33. [4-(3-Acetyl-7-hydroxydodecyl)-phenyl]-essigsäure, die Verbindung gemäss Anspruch 32, in der R den Acetylrest und R den Rutylrest bedeuten.

34. Verbindung gemäss Anspruch 3, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

A-COOH

/^CH2

HO^/XCH₂ ^X

in der

A einen (CH₂)_n-Rest, wobei η den Wert 0, 1 oder 2 hat, oder den Oxymethylenrest,

- 6 809825/0856

Y einen (CH₂)_n-Rest, wobei η den Wert 1, 2 oder 3 hat, oder den -CH₂ ^-CH=CH-Re⁵* bedeuten und A und Y in o-, m- oder p-Stellung zueinander stehen,

R Acetyl, Propionyl, Butyryl, 1-Hydroxyäthy1, 1-Hydroxypropyl oder 1-Hydroxybutyl,

Z Äthylen, Vinylen oder Äthinylen bedeuten und η eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist.

35. 4-[4-Acetyl-7-(1-hydroxycyclohexyl)-heptyl]-benzoesäure, die Verbindung gemäss Anspruch 34, in der A die Bedeutung (CH₂)_O, Y die Bedeutung (CH₂)^ hat, A und Y in p-Stellung zueinander stehen, R den Acetylrest, Z den Äthylenrest bedeuten und η den Wert 3 hat.

36. 4-[4-Acetyl-7-(1-hydroxycyclohexyl)-6-heptin-1-yl]-benzoe säure, die Verbindung gemäss Anspruch 34, in der A die Be deutung (CH₂)₀, Y die Bedeutung (CH₂)^ hat, A und Y in p-Stellung zueinander stehen, R den Acetylrest, Z den Äthinylrest bedeuten und η den Wert 3 hat.

37. Verbindung nach Anspruch 3, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

A^-COOH

I 4 5 CH₉-Z-C-C(R*),-IT 2 /^ 2

CH₃ OH

in der

A einen (CH₂)_n-Rest, wobei η den Wert O, 1 oder 2 hat,

oder den Oxymethylenrest,
Y einen (CH₂)_n-Rest, worin η den Wert 1, 2 oder 3 hat, oder den CH₂-CH=CH-ReSt bedeuten und A und Y in o-,

m- oder p-Stellung zueinander stehen, R Acetyl, Propionyl, Butyryl, 1-Hydroxyäthyl, 1-Hydroxypropyl oder 1-Hydroxybutyl,

- 7 809825/0856

Z Äthylen, Vinylen oder Äthinylen,
R Wasserstoff oder Methyl und

R einen niederen Alkylrest, den 3-Butenylrest oder den 4,4,4-Trifluorbutylrest bedeuten.

38. 4-(4-Acetyl-8-hydroxy-8-methyltridecyl)-benzoesäure, die Verbindung gemäss Anspruch 37, in der A die Bedeutung (CH₂)₀, Y die Bedeutung (CH₂)^ hat, A und Y in p-Stellung zueinander stehen, R den Acetylrest, Z den Äthylenrest,

4 5

R ein Wasserstoffatom und R den Butylrest bedeuten.

39. Verbindung nach Anspruch 3, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

CH₂-Z-C-CH₂-O-R⁶ H OH

in der

A einen (CH₂)_n-Rest, wobei η den Wert O, 1 oder 2 hat, oder den Oxymethylenrest,

Y einen (CH₂) -Rest, worin η den Wert 1, 2 oder 3 hat, oder den -CH₂-CH=CH-Rest bedeuten und A und Y in o-, m- oder p-Stellung zueinander stehen,

R Acetyl, Propionyl, Butyryl, 1-Hydroxyäthyl, 1-Hydroxy-

propyl oder 1-Hydroxybutyl,
Z Äthylen, Vinylen oder Äthinylen und R einen niederen Alkylrest oder den 3,3,3-Trifluorpropylrest bedeuten.

40. 4-(4-Acetyl-8-hydroxy-9-propoxynonyl)-benzoesäure, die Ver bindung gemäss Anspruch 39, in der A die Bedeutung (CHp)₀,

Y die Bedeutung (CH₉), hat, A und Y in p-Stellung zueinander stehen, R den Acetylrest, Z den Äthylenrest und R den Propylrest bedeuten.

- 8 809825/0856

41. Verbindung nach Anspruch 3, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

A-COOH I

J-Z-C-C(R⁴J₂-R⁵

£ V

in der

A einen (CH₂)_n-Rest, worin η den Wert O, 1 oder 2 hat,

oder den Oxymethylenrest, Y einen (CH₂)_n-Rest, worin η den Wert 1, 2 oder 3 hat, oder den -CH₂-CH=CH-ReSt bedeuten und A und Y in o-,

m- oder p-Steilung zueinander stehen, ι
R Acetyl, Propionyl oder Butyryl,

Z Äthylen, Vinylen oder Äthinylen,

R Wasserstoff oder Methyl,

R einen niederen Alkanoylrest,

R Wasserstoff oder Methyl und

R einen gerad- oder verzweigtkettigen niederen Alkylrest

mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen (Propyl, Butyl, Amyl, Isoamyl, Hexyl, 3,3-Dimethylbutyl), den 3-Butenylrest, den 4,4,4-Trifluorbutylrest oder einen niederen Alkoxyrest OR bedeuten, worin R ein gerad- oder verzweigtkettiger niederer Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen (Äthyl, Propyl, Butyl, Hexyl, Isobutyl oder 3,3,3-Tri fluorpropyl) ist,

5 mit der Maßgabe, dass, wenn R ein niederer Alkylrest und

R der Methylrest ist, diese beiden Reste (unter Verminderung um Wasserstoffatome) zu einem carbocyclischen Ring mit 6 bis 9 Gliedern^ zusammengeschlossen sein können,

5 2

und dass, wenn R^ ein niederer Alkylrest und R ein Wasser-

5 2

stoffatom ist, R mit dem Kohlenstoffatom, an das R und OR^ gebunden sind, zu einem carbocyclischen Ring mit 5 bis 8 Gliedern zusammengeschlossen sein kann.

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884 ^υ

42. 4-(4-Acetyl-8-acetoxytridecyl)-benzoesäure, die Verbindung gemäss Anspruch 41, bei der A die Bedeutung (CH₂)_Q,

Y die Bedeutung (CH₀), hat, A und Y in p-Steilung zueinan-

λ c- j 2 4

der stehen, R Acetyl, Z Äthylen, R und R Wasserstoff,

3 5

R Acetyl und R^ Butyl bedeuten.

43· Verbindung nach Anspruch 3, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

A-COOH

CH₂-Z-C-C(R⁴)₂-R⁵

H OH

in der

A einen (CH₂)_n-Rest, wobei η den Wert O, 1 oder 2 hat,

oder den Oxymethylenrest,
Y einen (CH₂)_n-Rest, wobei η den Wert 1, 2 oder 3 hat,

oder den -CH₀-CH=CH-ReSt,
R Acetyl, Propionyl, Butyryl, 1-Hydroxyäthyl, 1-Hydroxy-

propyl oder 1-Hydroxybutyl,
Z Äthylen, Vinylen oder Äthinylen,

R Wasserstoff oder Methyl und

5
R einen gerad- oder verzweigtkettigen niederen Alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen (Propyl, Butyl, Amyl,
Isoamyl, Hexyl", 3,3-Dimethylbutyl), den 3-Butenylrest, den 4,4,4-Trifluorbutylrest oder einen niederen Alkoxyrest OR bedeuten, worin R ein gerad- oder verzweigtkettiger niederer Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen (Äthyl, Propyl, Butyl, Hexyl, Isobutyl oder
3,3,3-Trifluorpropyl) ist,

5
mit der Maßgabe, dass, wenn R^ ein niederer Alkylrest und R ein Methylrest ist, beide Reste (unter Verminderung um Wasserstoffatome) zu einem carbocyclischen Ring mit 6 bis 9 Gliedern zusammengeschlossen sein können,

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5 2

und dass, wenn R ein niederer Alkylrest und R ein Wasser-

5 2

stoffatom ist, R mit dem Kohlenstoffatom, an das R und OR gebunden sind, zu einem carbocyclischen Ring mit 5 bis 8 Gliedern zusammengeschlossen sein kann.

44. 3-(4-Acetyl-8-hydroxytridecyl)-benzoesäure, die Verbindung gemäss Anspruch 43, bei der A die Bedeutung (CH₂) ,

Y die Bedeutung (CH₂), hat, R den Acetylrest, Z den Äthylenrest, R Wasserstoff und R den Butylrest bedeuten.

45. 3-(4-Acetyl-8-hydroxy-1-tridecenyl)-benzoesäure, die Verbindung gemäss Anspruch 43, in der A die Bedeutung (CH₂J₀ hat und Y einen -CH₂CH=CH-ReSt, R den Acetylrest, Z den Äthylenrest, R Wasserstoff und R den Butylrest bedeuten.

46. Verbindung nach Anspruch 31 gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

A-COOH

R³^CH-Y

CH₂-Z-C-C(R⁴)₂-R⁵

H OH j '

in der

A einen (CH₂)_n-Rest, wobei η den Wert O, 1 oder 2 hat, oder den Oxymethylenrest,

Y einen (CH₂) -Rest, wobei η den Wert 1, 2 oder 3 hat, oder den -CH₅-CH^CH-ReSt,

R Acetyl, Propionyl, Butyryl, 1-Hydroxyäthyl, 1-Hydroxypropyl oder 1-Hydroxybutyl,

Z Äthylen, Vinylen oder Äthinylen, R Wasserstoff oder Methyl und

R einen gerad- oder verzweigtkettigen niederen Alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen (Propyl, Butyl, Amyl, Isoarayl, Hexyl, 3,3-Dimethylbutyl), den 3-Butenylrest, den

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15 884 /"

4,4,4-Trifluorbutylrest oder einen niederen Alkoxyrest OR bedeuten, worin R ein gerad- oder verzweigtkettiger niederer Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen (Äthyl, Propyl, Butyl, Hexyl, Isobutyl oder 3,3,3-Trifluorpropyl) ist,

mit der Maßgabe, dass, wenn R ein niederer Alkylrest und R ein Methylrest ist, diese beiden Reste (unter Verminderung um Wasserstoffatome) zu einem carbocyclischen Ring mit 6 bis 9 Gliedern zusammengeschlossen sein können,

5 2

und dass, wenn R ein niederer Alkylrest und R ein Was-

5 2

serstoffatora ist, R mit dem Kohlenstoffatom, an das R und OR gebunden sind, zu einem carbocyclischen Ring mit 5 bis 8 Gliedern zusammengeschlossen sein kann.

47. [2-(4-Acetyl-8-hydroxytridecyl)-phenyl]-essigsäure, die Verbindung gemäss Anspruch 46, bei der A die Bedeutung CH₉, Y die Bedeutung (CH₀), hat, R den Acetylrest, Z den

4 5

Athylenrest, R Wasserstoff und R den Butylrest bedeuten.

48. Verbindung nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

CH₂-Z-C-C(R⁴)₂-R⁵

4 \

in der

A einen (CH₂)_n-Rest, worin η den Wert 0, 1 oder 2 hat, Y einen (CH₂)_n-Rest, worin η den Wert 1, 2 oder 3 hat,

bedeuten

und A und Y in o-, m- oder p-Steilung zueinander stehen

können,
R Acetyl, Propionyl oder Butyryl,

- 12 809825/0856

Z Äthylen, Vinylen oder Äthinylen,

2 R Methyl oder Wasserstoff bedeutet,

die Reste R unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Methylreste sein können und

R einen gerad- oder verzweigtkettigen niederen Alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen (Propyl, Butyl, Amyl, Isoamyl, Hexyl, 3,3-Dimethylbutyl), den 3-Butenylrest, den 4,4,4-Trifluorbutylrest oder einen niederen Alkoxyrest OR bedeutet, worin R ein gerad- oder verzweigtkettiger niederer Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen (Äthyl, Propyl, Butyl, Hexyl, Isobutyl oder 3,3,3-Trifluorpropyl) ist,

mit der Maßgabe, dass, wenn R ein niederer Alkylrest und R ein Methylrest ist, diese beiden Reste (unter Verminderung um Wasserstoffatome) zu einem carbocyclischen Ring mit 6 bis 9 Gliedern zusammengeschlossen sein können,

5 2

und dass, wenn R ein niederer Alkylrest und R ein Wasser-

5 2

stoffatom ist, R mit dem Kohlenstoffatom, an das R und OR gebunden sind, zu einem carbocyclischen Ring mit 5 bis θ Gliedern zusammengeschlossen sein kann, während

E einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet.

49. ^-(^-Acetyl-e-hydroxytridecylJ-benzoesäuremethylester, die Verbindung gemäss Anspruch 48, in der E den Methylrest bedeutet, A die Bedeutung (CH₂)_O> Y die Bedeutung (CH₂)3

hat, R den Acetylrest, Z den Äthylenrest, R und R Was-

5 serstoffatome, R den Butylrest bedeuten und A und Y in p-Stellung zueinander stehen.

50. Verbindung nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

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27 S 57 59 884 "" ^l ^^)/Da

—^A-CONHNH₂

CH₂-Z-C-C(R⁴J₂-R⁵

in der

A einen (CH₂)_n-Rest, worin η den Wert O, 1 oder 2 hat, und Y einen (CH₂)_n-Rest bedeutet, worin η den Wert 1, 2 oder 3 hat,

und A und Y in o-, m- oder p-Stellung zueinander stehen

können,
R Acetyl, Propionyl oder Butyryl,

Z Äthylen, Vinylen oder Äthinylen,

2
R Methyl oder Wasserstoff bedeuten,

die Reste R unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Methylreste bedeuten können und

R einen gerad- oder verzweigtkettigen niederen Alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen (Propyl, Butyl, Amyl, Isoamyl, Hexyl, 3,3-Diraethylbutyl), den 3-Butenylrest, den 4,4,4-Trifluorbutylrest oder einen niederen Alkoxyrest OR bedeutet, worin R ein gerad- oder verzweigtkettiger niederer Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen (Äthyl, Propyl, Butyl, Hexyl, Isobutyl oder 3,3,3-Trifluorpropyl) ist,

5
mit der Maßgabe, dass, wenn R ein niederer Alkylrest und

R der Methylrest ist, diese beiden Reste (unter Verminderung um Wasserstoffatome) zu einem carbocyclischen Ring mit 6 bis 9 Gliedern zusammengeschlossen sein können,

5 2

und dass, wenn R ein niederer Alkylrest und R ein Wässerig 2 Stoffatom ist, R^ mit dem Kohlenstoffatom, an das R und OR gebunden sind, zu einem carbocyclischen Ring mit 5 bis 8 Gliedern zusammengeschlossen sein kann.

- 14 -809825/0856

51. 4-(4-Acetyl-8-hydroxytridecyl)-benzoesäurehydrazid, die Verbindung gemäss Anspruch 50, in der A die Bedeutung (CHo)_, Y die Bedeutung (CH₅), hat, R den Acetylrest,

·· 2 4 -^ 5

Z den Athylenrest, R und R Wasserstoffatome, R den Butylrest bedeuten und A und Y in p-Stellung zueinander stehen.

52. Verbindung nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

CH--Z-C-C(R⁴),-R⁵ ΈΓ OH

in der

A einen (CH₂)_n-Rest, worin η den Wert O, 1 oder 2 hat, und Y einen (CH₂)_n-Rest bedeutet, worin η den Wert 1, 2 oder hat,

und A und Y in o-, m- oder p-Stellung zueinander stehen

können,
R Acetyl, Propionyl oder Butyryl,

Z Äthylen, Vinylen oder Äthinylen,

ρ
R Methyl oder Wasserstoff bedeuten,

die Reste R unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Methylreste sein können, und

R einen gerad- oder verzwelgtkettigen niederen Alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen (Propyl, Butyl, Amyl, Isoamyl, Hexyl, 3,3-Dimethylbutyl), den 3-Butenylrest, den 4,4,4-Trifluorbutylrest oder einen niederen Alkoxyrest OR bedeutet, worin R ein gerad- oder verzweigtkettiger niederer Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen (Äthyl, Propyl, Butyl, Hexyl, Isobutyl oder 3,3,3-Trifluorpropyl) ist,

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₁₅₈₈₄ Ab "55759

5
mit der Maßgabe, dass, wenn R ein niederer Alkylrest und

R der Methylrest ist, diese beiden Reste (unter Verminderung um Wasserstoffatome) zu einem carbocyclischen Ring mit 6 bis 9 Gliedern zusammengeschlossen sein können,

5 2

und dass, wenn R ein niederer Alkylrest und R ein Wasser-

5 2

stoffatom ist, R mit dem Kohlenstoffatom, an das R und OR gebunden sind, zu einem carbocyclischen Ring mit 5 bis 8 Gliedern zusammengeschlossen sein kann, während

6 7
R und R unabhängig voneinander Wasserstoffatome, niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Di-nied.alkylaminoalkylreste mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten können.

53. N-(2-Dimethylaminoäthyl)-4-(4-acetyl-8-rhydroxytridecyl)-benzamid, die Verbindung gemäss Anspruch 52, in der R ein Wasserstoffatom, R den 2-Dimethylaminoäthylrest bedeutet, A die Bedeutung (CHp)_n, Y die Bedeutung (CHp), hat,

1 2 4

R den Acetylrest, Z den Athylenrest, R und R Wässerig
stoffatome, R den Butylrest bedeuten und A und Y in

p-Stellung zueinander stehen.

54. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, dass es die Verbindung gemäss Anspruch 1 in einem nicht-toxischen, pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthält.

55· Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, dass es für die orale Darreichung in Tablettenform vorliegt.

56. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, dass es für die orale Darreichung in Kapselform vorliegt.

- 16 809825/0856

15 884 ^/f

57. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, dass es in einer für die parenterale Darreichung geeigneten Form vorliegt.

58. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, dass es in Zäpfchenform vorliegt.

59. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen

Formel

O j

₈ H -=wA-CO-H

R -C-CH-Y-^'J * I

CH₂-Z-C-C(R⁴J₂-R⁵ ! /² \>H

in der

R Methyl, Äthyl oder Propyl,

A einen (CH₂)_n-Rest, worin η den Wert 0, 1 oder 2 hat, oder den Oxymethylenrest (-0-CHp)»

Y einen (CH₂)_n-Rest, worin η den Wert 1, 2 oder 3 hat, oder den -CH₂CH=CH-ReSt,

Z Äthylen (-CH₂-CH₂), Vinylen (-CH=CH-) oder Äthinylen (-CsC-),

R Wasserstoff oder Methyl bedeuten,

die Reste R unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl bedeuten können und

R⁵ einen gerad- oder verzweigtkettigen niederen Alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen (einschliesslich Propyl, Butyl, Amyl, Isoamyl, Hexyl und 3,3-Dimethylbutyl), den 3-Butenylrest, den 4,4,4-Trifluorbutylrest oder einen niederen Alkoxyrest OR bedeutet, worin R ein gerad- oder verzwelgtkettiger niederer Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen (einschliesslich Äthyl, Propyl, Butyl, Hexyl, Isobutyl und 3,3,3-Trifluorpropyl) ist,

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884 4β

dadurch gekennzeichnet, dass man einen tert.Butylester eines ß-Ketoesters der allgemeinen Formel

mit einer starken Base behandelt, das Produkt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

HaI-Y

alkyliert, in der

R einen niederen geradkettigen Alkylrest, insbesondere

den Äthyl- oder Methylrest, Hai Chlor, Brom oder Jod bedeuten und A und Y die obigen Bedeutungen haben, den dabei erhaltenen Ketoester der allgemeinen Formel

CO₀-C(CH,).

'iV

mit einer starken Base behandelt und das Produkt durch Alkylierung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

HaI-CH₂CH₂CH₂CH-C(R⁴)₂~R⁵

OCOCH₃ '

in der

Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet und

L 5
R und R die obigen Bedeutungen haben, in eine Verbindung der allgemeinen Formel

- 18 -

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₀ CO₂-C(CH₃)

I 4 5

CH₂CH₂CH₂CH-C(R^)₂-R

OCOCH₃

überführt und die letztgenannte Verbindung durch Abspaltung und Decarboxylierung in eine Verbindung der allgemeinen Formel

0 Q

8 Ii
R*-C-CH-Y-

I — 4 5 CH₂CH₂CH₂CH-C(R)₂~R

OCOCH₃

umwandelt, worauf man diese Verbindung mit einer starken Base hydrolysiert.

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