DE2419860A1 - Secoprostaglandine - Google Patents

Description

Secoprostaglandine

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 8-Aza-9-oxo (und -di>xo)-thia- -11,12-seeoprostaglandine. Diese Verbindungen können durch die allgemeine Formel I dargestellt werden

SO

24 CH₂-Z-C-C(R

R^ OR³

(D

in der R eine Carboxylgruppe (bzw. eine davon abgeleitete Gruppe) oder eine Carboxysalzgruppe, welche ein pharmakologisch verträgliches Kation beinhaltet, darstellt. Die genannten Kationen sind beispielsweise Metallionen, wie Alkali- oder Erdalkaliionen, Ammoniumionen oder von primären und sekundären Aminen sowie quaternären Ammoniumhydroxiden abgeleitete Kationen. Besonders bevorzugte Metallkationen sini die Alkaliionen, wie Natrium-, Kalium- oder Lithiumionen, die .Erdalkaliionen, wie Calcium- oder Magnesiumionen, sowie von weiteren Metallen, d.h. Aluminium, Eisen und Zink, abgeleitete Kationen.

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Spezielle Beispiele für primäre, sekundäre oder tertiäre Amine oder quaternäre Ammoniumhydroxide, von denen sich pharmakologisch verträgliche Kationen ableiten, sind Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Äthylamin, N-Methylhexylamin, Benzylamin, <y-Phenäthylamin, Äthylendiamin, Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, Tris- -(hydroxymethyl)-aminomethan, N-Methylglucarain, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Procain, Tetramethylammoniumhydroxid, Tetraäthylammoniumhydroxid und Benzyltrimethylammoniumhydroxid.

R kann auch einen Alkoxycarbonylrest der allgemeinen Formel (-COOY) in der Y ein Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine 1-Succinimidoäthyl-, 1-(Pivaloyloxy)-äthyl- oder 2-Acetamidoäthylgruppe oder ein Di-nieder-alkylamino-nieder-alkylrest ist, ferner eine Carbamoylgruppe (-CONHg), eine substituierte Carbamoylgruppe (-CONR R), wobei R und R' jeweils ein Wasserstoff atom, ein Nieder-alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Di-nieder- -alkylaminoalkylrest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen ist, oder eine Carbazoylgruppe (-CONHNHg) darstellen.

A ist eine Äthylengruppe (-CH₂CH₂-), eine Trimethylengruppe (-CH₂CH₂CH₂-), eine cf-Methyläthylengruppe (-CH₂-CH(CH^)-), eine' ß-Methyläthylengruppe (-CH(CH₃)CH₂-), eine o/,<j*-Dimethyläthylengruppe (-CH₂-C(CH-J₂-), eine ß, ß-Dimethyläthylengruppe (-C(CHj)₂PH₂-) oder eine Oxymethylengruppe (-0-CH₂-). Es sei festgestellt, daß, wenn A aus einer 2 Kohlenstoffatome aufweisenden Brücke besteht, sich "α" auf das dem Rest R benachbarte Kohlenstoffatom und "ß" auf das andere Kohlenstoffatom beziehen.

R ist eine Methyl-, Ä'thyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe.

Z ist eine Äthylengruppe (-CH₂-CH₂-), eine Vinylengruppe (-CH=CH-) oder eine Äthinylengruppe (-CsC-). R bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe.

r3 ist ein Wasserstoffatom oder ein Nieder-alkanoylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Pormyl-, Acetyl-, Propio--

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nyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl- oder Pivaloylgruppe.

Die Beste E bedeuten unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe.

Xr bedeutet ein Wasserstoff atom, einen gerad- oder verzweigtkettigen Nieder-alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z.B. eine Methyl-, Äthyl-, 3»ropyl-, Isopropyl-, Butyl- oder tert.-Butylgruppe) oder eine ¥inyl- oder 2,2,2-Trifluoräthylgruppe.

5 2

Außerdem können, wenn R^v einen Nieder-alkylrest bedeutet und R eine Methylgruppe ist, diese beiden Reste miteinander (bei Weglassung Jeweils eines Wasserstoffatoms) unter Bildung eines 6- bis 9gliedrigen carbocyclischen Rings verknüpft sein. Ferner kann, wenn

κ 2

R^einen Nieder-alkylrest bedeutet und R ein Wasserstoff atom ist. R^ mit.dem'die Reste R und OR^J tragenden Kohlenstoffatom unter Bildung eines 5- bisSjgliflflrigen carbocyclischen Rings verknüpft sein.

y hat den Wert 1 oder 2.

Eine bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsform betrifft die 8-Aza-9-oxo(und -dioxo)-thia-|1,12-secoprostaglandine der allgemeinen Formel II -·■:

H¹ -SO₂-N-(CH₂) ₄-A-COOH

(CH₂) ₃-<MJ (R⁴) 2-(CH

(H)

in der R , A und R⁴ die für die Formel I angegebene Bedeutung haben und R^ einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt· Besonders bevorzugt werden die Verbindungen der allgemeinen Formel II, bei denen R eine Methyl- oder Äthylgruppe, A eine Äthylen- oder Oxymethylengruppe und R^y eine Äthyl-, Isopropyl- oder Butylgruppe bedeuten. Bevorzugt werden ferner jene Ver-

bindungen der allgemeinen Formel II, bei denen R mit dem das Wasserstoffatom und die Hydroxylgruppe tragenden Kohlenstoffatom unter Bildung eines 6- bis 9gliedrigen carbocyclischen Rings ver-

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knüpft ist.

Es sei festgestellt j daB das den Sest OH^ la &βτ foxniel Ϊ tragende Kohlenstoffatom sowis jenes KoM.enstoffatom_? welches eine Hydroxylgruppe in der Forfflel II trägt_? asymmetrisch sind·- Me- vorliegende Erfindimg erstreckt sieh auch, auf die Stereoisomeren, bei welchen das Asymmetriezentrum ausschließlich in einer der beiden Möglichen Konfigurationen (1- und S-Sonfigaration) auftritt·

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden wegen -ihrer Struktumrerwandtschaft zu den natürlich vorkommenden Prostaglandinen als 8-Aza-9-oxo(und -dioxo)--thia-11-_f 12-secoprostaglaiidine bezeichnet. -

Die Prostaglandine stellen eine biologisch, bedeutsame Klasse von natürlich vorkommenden, hoeiifunktionalisierten CpQ-Fettsäuren dar, welche in zahlreichen Arten von Warmblütergeweben leicht durch Aufbaustoffwechsel (Anaholismus} aus drei wichtigen Fettsäuren, d.h. 8,11,14-Eikosatriensäure,-5,8,11,14-Eikosatetraensäure und 5,8,11,14,17-Eikosapentaensäure, entstehen. Jedes bekannte Prostaglandin leitet sich formal von der Stammverbindung mit der Bezeichnung "Prostansäure" ("prostanoic acid") ab· Bei dieser Säure . handelt es sich um eine GpQ-Fettsäure, die eine kovalente Briickenbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 8 und 12 aufweist, so daß sieh ein trans,vicinal-substituiertesGyciopentan bildet, in welchem gemäß der nachstehenden Formel III die die Carboxylgruppe tragende Seitenkette die Bezeichnung ¹U" aufweist oder unterhalb der Ringebene angeordnet ist und die andere Seitenkette die Bezeichnung "ß" besitzt oder sich oberhalb der Hingebene befindet:

(III)

1-3 -15 17 19

Die sechs bekannten primären Prostaglandine PGE₁, PGE₂» PGE^, PGF₀ und PGF, , die direkt aus dem Anabolismus der vorgenannten ,

tot . JOi -

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14 951-Y

wichtigen Fettsäuren aufgrund der Wirkung von Prostaglandin-Synthetase hervorgehen, sowie die durch in-vivo-Dehydratisierung der PGE-Prostaglandine entstehenden drei Prostaglandine (d.h. PGA.., PGA_n u&d PGA,) werden auf der Grundlage der drei nachstehend veranschäulichten unterschiedlichen Cyclopentan-Kernsubstitutionsschemata in drei Gruppen, nämlich die PGE-, PGF- und PGA-Reihe,

unterteilt: ..

O OH

- I!

PGE-Kern

PGP^-Kern

PGA-Kern

E₃₁ P₃, A₃

Die tief gestellten arabischen Zahlen bezeichnen die Anzahl der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen in der betreffenden Verbindung* während die bei der PGF-Reihe verwendeten tief gestellten griechischen Buchstaben die Stereochemie der C-9-Hydroxylgruppe anzeigen.

Obwohl die prostaglandine in der Mitte der Dreißigerjahre als Ergebnis unabhängiger Forschungen durch Goldblatt /J. Chenu Soc.

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Chem. Ind. lond., j52, 1056 (1933)7 in England und durch von Euler /Ärch. Exp. Path. Pharmark., Vj3_f 78 (19341/ in Schweden entdeckt wurden, fanden diese komplizierten Naturprodukte in der Fachwelt bis in die frühen Sechziger jähre nur geringe Beachtung. In den letzteren Zeitraum fällt die Einführung der modernen technischen Hilfsmittel (z.B. der Massenspektrometrie), mit deren Hilfe die erfolgreiche Isolierung und Strukturaufklärung dieser Verbindungen durch Bergström et. al. ermöglicht wurde /vgl. Angew. Chem. Int. Ausg., £, 410 (1965) sowie die dort im Hinblick auf diese Arbeit zitierten Literatursteilen/. Während des letzten Jahrzehnts galten umfangreiche internationale wissenschaftliche Bemühungen der Entwicklung von sowohl biosynthetischen als auch chemischen Prostaglandin-Herstellungsmethoden und der sich daran anschließenden Untersuchung der biologischen Aktivitäten dieser Verbindungen. Es wurde dabei aufgezeigt, daß Prostaglandine weitgehend in niedrigen Konzentrationen in einer Vielzähl von Warmblutergeweben vorkommen, wo sie sowohl rasch dem Anabolismus als auch dem Katabolismus (Abbaustoffwechsel) unterliegen, und daß sie einen ausgedehnten Bereich von pharmakologisehen Aktivitäten aufweisen. Sie spielen z.B. eine bedeutende Rolle (a) bei funktioneller Hyperämie, (b) bei der entzündlichen Reaktion, (c) im Zentralnervensystem, (d) beim Transport von Wasser und Elektrolyten und (e) bei der Regulierung von cyclischer AMP (Adenosinmonophosphorsäure). Weitere die Prostaglandine betreffende Einzelheiten finden sich im jüngeren Schrifttum, das deren Chemie /j. E. Pike, Portschr. Chem.Org. Naturst., 28, (1970) und G. F. Bundy, A. Rep. in Med. Chem., 2> ¹57 (1972)/, Biochemie /J. W. Hinman, A. Rev. Biochem., 41, 161 (1972)_/, physiologische Bedeutung/Ε. W. Horton, Physiol. Rev., 4£, 122 (1969)./ und allgemeine klinische Anwendung /J. W. Hinman, Postgrad. Med. J., 46, 562 (1970)7 betrifft.

Die potentielle Anwendung von natürlich vorkommenden Prostaglandinen als medizinisch wertvolle Therapeutika für verschiedene Erkrankungen von Warmblütern ist offenkundig. Der Einsatz wird jedoch durch drei schwerwiegende Hauptnachteile beeinträchtigt, und

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Ca) die Prostaglandine werden bekanntlich in verschiedenen ^ blütergeweben rasch in vivo zu einer Vielzahl von Stoffwechselprodukten umgewandelt, welche die gewünschten ursprünglichen biologischen Aktivitäten nicht aufweisen;

(b) die natürlichen Prostaglandine besitzen an sich keine biologische Spezifität, welche für einen erfolgreichen Arzneistoff notwendig ist; und

(c) obwohl derzeit sowohl nach chemischen als auch nach biochemischen Verfahren begrenzte Mengen an Prostaglandinen erzeugt werden, sind deren Herstellungskosten extrem hoch; sie sind daher nur in stark begrenztem Umfang verfügbar.

Daher galt das Erfindungsinteresse der Schaffung neuer Verbindungen, welche mit den natürlichen Prostaglandinen strukturverwandt sind, andererseits jedoch die nachstehenden herausragenden Vorteile aufweisen;

(a) Einfachheit der Synthese, welche niedrige Herstellungskosten bedingt;

(b) Spezifität der. biologischen Wirksamkeit, welche entweder dieselbe oder die entgegengesetzte Zielrichtung wie jene von Prostaglandin aufweisen kann; und

(c) erhöhte Stoffwechselbeständigkeit (metabolische Stabilität). Die Kombination dieser Vorteile trägt dazu bei, daß wirksame, oral tind parenteral aktive therapeutische Mittel für die Behandlung einer Vielzahl von menschlichen und tierischen Erkrankungen geschaffen werden. Die Anwendungsmöglichkeiten dieser Mittel erstrecken sich auf das Nieren-, Kardiovaskulär-, Gastrointestinal-, Atmungs-, Immun- und Portpflanzungssystem sowie auf die Kontrolle des Lipidstoffwechseis, von entzündlichen Erscheinungen, der Blutgerinnung, von Hauterkrankungen und bestimmten Krebstypen.

Die Prostagiandin-Agonisten eignen sich klinisch speziell als Mittel zur Verbesserung der Nierenfunktion (beispielsweise der renalen Vaso&ilatation), Mittel zur Geschwürbekämpfung, Mittel zur Fruchtbarkeitsregelung, Antithrombotika, Antasthmatika, Antilypolytika, Mittel gegen Geschwulstneubildung (Antineoplastika) sowie Mittel zur Behandlung von bestimmten Hauterkrankungen, von Zwerg-

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.* ^₃₁-X 4 1

(durch Induzierung der Waehstiasashoriaonfreigabe) tiad von "be= -stimmten Auto imramerkr anklingen _o

Die Prostaglandin-Äntagonisten eignen-sieh als entzündungshemmende Mittel j Antidiarrlioika<, Äntipyretika_? Mittel zur Verhütung von Frühgeburten bzw. von vorzeitigen Wehen und Kopfwehmittelo

Die !/erbindungen.der Erfindung eignen sich insbesondere als Mittel zur Verbesserung der Mierenfunktion- sowie zur Behandlung von beschwüren und zur Verhütung der Bildung von Thrombeno Ss sei betont j daß nicht alle diese Verbindungen in jeder Beziehung brauchbar eind§ jede einzelne Verbindung wurde" jedoch anhand zahlreicher Versuche geprüft und ssigte auf mindestens einem Aktivitätsgebiet Wirksamkeit ο

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder lokal oder in das ICörperinnereg d₀h_o intravenös₅ subkutan^, intramuskulär_s oral_? rectal j durch Aerosol-Therapie oder in Form von für langzeitige Wirkung vorgesehenen sterilen Implantaten verabreicht werden _o Man kann die Verbindungen zu diesem Zweck in eine Vielzahl von Arznei— Präparaten und nicht-toxischem Trägern einarbeiten

Die Arzneimittel können als sterile injizierbare Suspensionen oder Lösungen oder als feste, oral verabfolgbare ₉ pharmakologisch verträgliche Tabletten oder Eapseln vorliegeno Die Präparate können auch für die sublinguale oder lokale Verabfolgung oder als Suppositorien zubereitet werden_o Im Hinblick auf die Einfachheit und Wirtschaftlichkeit der Verabfolgung sowie auf die Gleichmäßigkeit der Dosierung ist es besonders vorteilhaft₉ die Arzneimittel in Form vqn Einheitsdosen bereit zustell en _o Unter ^stEinheitsdosen⁵⁵ sind hier physikalisch gesonderte Einheiten zu. verstehen^ welche als einheitliche Verabfolgungsforiaen für den Menschen und !Eiere geeignet sind ο Jede Einheit enthält dabei eine vorbestisamte Wirkstoffmenge_s welche so bemessen wird,, daß sie den gewünschten biologischen Effekt in Verbindung mit der erforderlichen pharmazeutischen Methode hervorruft»

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Ein steriles Injektionspräparat kann beispielsweise in Form einer wäßrigen oder öligen Suspension oder Lösung vorliegen.

Das sterile Injektionspräparat kann eine wäßrige oder ölige Suspension oder Lösung sein. Suspensionen können in bekannter Weise unter Verwendung von geeigneten Dispergier- und Netzmitteln sowie Suspendiermitteln hergestellt werden. Lösungen werden analog aus der Salzform der Verbindung erzeugt. Für die Versuchstiere bevorzugt man. inkomplettes Freund-Adjuvans oder sterile Kochsalzlösung (9 #) als Träger. In der Humanmedizin kann für die parenterale Anwendung, z.B. durch intramuskuläre oder intravenöse Verabfolgung oder durch regionale Perfusion, als Verdünnungsmittel ein steriles wäßriges Medium dienen, welches ein Konservierungsmittel, wie Methylparaben (p-Hydroxybenzoesäuremethylester), Propylparaben (p-Hydroxybenzoesäurepropylester), Phenol oder Chlorbutanol, enthält. Das wäßrige Medium kann auch Natriumchlorid, vorzugsweise in einem Isotonie erzeugenden Anteil, sowie ein Suspendiermittel, z.B. Gummi arabicum, Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, acetyliertes Monoglycerid ("Myvacet" der Distillation Products Industry, Division der Eastman Kodak Co.), Monomethylglycerid, Dimethylglycerid, Emulphor (BASF; Äthylenoxidkondensate von höheren Alkoholen, Fettsäuren, Ricinusöl etc.) oder Polysorbitan mit mäßig hohem Mgw» ("Tween" oder "Span" von Atlas Powder Company, Wilmington, Delaware), enthalten. Beispiele für weitere Substanzen, die zur Herstellung von die jeweilige Verbindung enthaltenden chemotherapeutischen Mitteln eingesetzt werden, sind Glutathion, 1,2-Propandiol, Glycerin und Glucose. Der pjT-Wert des Präparats wird ferner mit Hilfe einer wäßrigen Lösung, wie Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan (Tris-Puffer), eingestellt.

Man kann auch ölige pharmazeutische Träger einsetzen, da diese die Verbindung lösen und hohe Dosen ermöglichen. Es entspricht der üblichen Praxis, zahlreiche ölige Träger für pharmazeutische Zwecke zu verwenden, beispielsweise Mineralöl, Schweinefett, Baumwollsaatöl, Erdnußöl und Sesamöl.

Die flüssigen Präparate werden vorzugsweise mit Konzentrationen im

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Bereich von 2 Ms 50 mg/ml hergestellt; dies gilt für wäßrige Präparate gleich wie für Ölpräparate. Niedrigere Konzentrationen er- * fordern unnötige Flüssigkeitsqualitäten, während höhere Konzentrationen als 50 mg/ml nur schwierig beibehalten werden können und besser vermieden werden.

Man kann auch für Versuchstiere oder menschliche Patienten geeignete orale Verabfolgungsformen des Arzneistoffs zubereiten, vorausgesetzt, daß diese Präparate in Kapseln eingebracht werden, aus denen sie im Magen-Darm-Trakt freigesetzt werden. Der Arzneistoff unterliegt in der sauren Umgebung des Magens der enzymatischen Aufspaltung. Dieselben Dosen können für Injektionspräparate angewendet werden; dabei kann man jedoch noch höhere Anteile verwenden, um den biologischen Abbau-beim Transport zu kompensieren. Man kann im allgemeinen eine feste Einheitsdosis herstellen, die 0,5 bis 25 mg Wirkstoff enthält.

Unabhängig von der Verabfolgungsmethode verwendet man Dosen im Bereich von etwa 0,1 bis 20 mg/kg.Körpergewicht, die 1 bis 4mal täglich verabreicht werden. Die exakte Dosis hängt vom Alter, vom Gewicht und vom Zustand des Patienten sowie von der Häufigkeit und vom Weg der Verabfolgung ab.

Wegen ihrer niedrigen Kosten und leichten Verfügbarkeit sind die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere in der Veterinärmedizin erfolgversprechend; ihre Einsatzfähigkeit ist auf diesem Gebiet vergleichbar mit jener in der Humanmedizin.

Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung

Die neuen Verbindungen, mit denen die vorliegende Erfindung befaßt ist, werden nachden folgenden beiden Methoden hergestellt.

Das erste Verfahren besteht darin, daß man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel III

R¹-SO -NH-(CHp)₄-A-COOR⁸

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in der E , A und j die für die Formel I angegebene Bedeutung haben •and R ein Nieder-alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Äthylgruppe, ist, mit einer Verbindlang der allgemeinen Formel IV

X-CH₉-Z-C-C (R⁴) _o0H_oCH_oR⁵ (Tf)

ΈΓ OCOCH₃ - - '

in der E ₉ R , H -and Z die für die Formel I angegebene Bedeutung haben und-X ein Halogen-,, z.B. Chlor-,, Brom- oder Jodatom, bedeutet ₉ zur Umsetzung bringt. Zur Durchführung der Reaktion stellt man das Alkalisais der Verbindung III durch Umsetzung dieser Verbindung mit Natriiamhydrid in einem Lösungsmittel (z.B. einer Mischung aus gleichen Teilen Benzol und Dimethylformamid) her, setzt die Verbindung IV "bei Eaumtemperatur zu und erhitzt das Reaktionsgemiseh 1 bis 20 Stunden auf 50 bis 100⁰C. Die Reaktion liefert die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel V

E¹-SO -N-(CH₂) ^Ä-COOR⁸ (V)

CH₉-Z-C-C (R⁴) p-CHpCHpR⁵

C rf \ C- C C-

R^ OCOCH₃

' durch milde alkalische Verseifung (NaOH in wäßrigem Methanol oder Äthanol) der Esterfunktionen der Verbindung V erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel I, z.B. mit der allgemeinen Formel VI

E¹^O-N-(CH₉) ,-A-COOH

CH_O-Z-C-€(R⁴) 3CH₉CH₉R⁵ R^ OH

Das zweite Verfahren besteht darin, daß man z.B. eine Verbindung der allgemeinen Formel VII

R¹-SO -NH-CH₀-Z-CH-C(R⁴) pCHpCHpR⁹ (VII)

y £ ι c-cc

OTHP

in der R¹, R⁴, Z und y die vorstehend für die Formeln III und IV

R eir
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angegebene Bedeutung haben, R ein Wasserstoffatom, eine 2,2,2-

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-3?rif luoräthylgruppe oder einen Nieder-alkylrest mit 1 Ms 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und THP eine 2-Setrahydropyranylgruppe ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel ¥111

S-(CH₂) ^A-COOE⁸ (VIII)

in der H , Ä und X die vorstehend für die Formeln ΪΙΪ und IV angegebene Bedeutung haben, zur Umsetzung bringt. Zur Durchführung der Eeaktion stellt man zunächst das Alkalisalz der Verbindung VII durch Umsetzung dieser Verbindung mit Natriumhydrid in einem Lösungsmittel (z.B. einer Mischung aus gleichen Teilen Benzol und Dimethylformamid) her, fügt die Verbindung VIII bei Raumtemperatur hinzu und erhitzt das Heaktionsgemisch dann 1 bis 20 Stunden auf 50 bis 100⁰C.

Die Umsetzung liefert Zwischenprodukte der allgemeinen Formel IX

¹-SO -N-(CH₂J₄-A-COOE⁸ (IX)

I₂-Z-CH(E⁴J₂CH₂CH₂I "

Durch milde saure Hydrolyse (wäßrige HCl in Methanol oder Äthanol) wird dann die Tetrahydropyranyl-Schutzgruppe abgespalten; anschließend erhält man durch milde alkalische Verseifung (NaOH in wäßrigem Methanol oder Äthanol) der Esterfunktion Verbindungen der allgemeinen Formel I₁ z.B. mit der allgemeinen Formel X

E¹-SOy-N-(CH₂)₄-A-C00H (X)

CH₂-Z-CH-C (E⁴) ₂CH₂CH₂E⁹ OH

Vom therapeutischen Standpunkt ist es häufig zweckmäßig, erfindungsgemäße Verbindungen (allgemeine Formel I) herzustellen, bei denen das asymmetrische Kohlenstoff atom, an welches derEestOE"³ gebundenist, ausschließlich in der E- oder S-Konfiguration vorliegt. Das entsprechende Zentrum der natürlichen Prostaglandine befindet sich in der S-Konfiguration; die Inversion dieses Zentrums führt

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unter Umständen zu einer Verringerung der biologischen Aktivität, obwohl sich manchmal eine beträchtliche Steigerung der biologischen Spezifität ergibt.

Innerhalb der erfindungsgemäßen Gruppe von 8-Aza-9-oxo(und -dioxo)- -thia-H^-secQprostaglandinen können Verbindungen, welche hinsichtlich des vorgenannten Zentrums ausschließlich in der R- oder S-Konfiguration vorliegen, dadurch hergestellt werden, daß man im Verfahren 1 bzw. 2 von Verbindungen IV bzw. VII ausgeht, die bereits durch Antipodentrennung in die betreffende stereoisomere Form gebracht wurden. Ein Beispiel für den Einsatz einer derartigen, bereits in der passenden stereo isomeren Form vorliegenden Verbindung IV ist im Kapitel "Herstellung von Zwischenprodukten (Beispiele J und K)" wiedergegeben.

Herstellung von Derivaten

Aus den durch die vorstehend beschriebenen Verfahren direkt erhaltenen Produkten lassen sich Derivate, d.h. die übrigen Verbindungen der Formel I, herstellen.

1) Die Grundverfahren liefern Verbindungen, bei denen R eine Carboxylgruppe ist. Zur Herstellung von Carboxysalzen löst man die Säuren in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, Methanol oder Äthylenglykoldimethyläther. Man versetzt die Lösung mit einem passenden Alkali- oder Erdalkalihydroxid oder -alkoxid, um das entsprechende Metallsalz herzustellen, oder mit der äquivalenten Menge Ammoniak, eines Amins oder quaternären Ammoniumhydroxids, um das entsprechende Aminsalz zu erzeugen. In jedem Falle scheidet sich das Salz entweder aus der Lösung ab und kann abfiltriert werden oder ist, wenn es löslich ist, durch Abdampfen des Lösungsmittels gewinnbar. Wäßrige Lösungen der Carbonsäuresalze können dadurch hergestellt werden, daß man eine wäßrige Suspension der Carbonsäure mit der äquivalenten Menge eines Erdalkalihydroxids oder -oxids, Alkalihydroxids, -carbonate oder -bicarbonate, von Ammoniak, eines Amins oder quaternären Ammoniumhydroxids behandelt.

Zur Herstellung von Carboxyestern (d.h. Verbindungen, bei denen

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R ein Alkoxycarbonylrest ist) behandelt man die Säure in Äther mit einer ätherischen Lösung des passenden Diazoalkans. Methylester werden beispielsweise durch Umsetzung der Säuren mit Diazomethan hergestellt. Um Verbindungen zu erzeugen, bei denen der Rest R eine Carbamoylgruppe oder eine substituierte Carbamoylgruppe bedeutet, wandelt man die Säure zuerst in einen aktiven Woodward- -Ester um* Die betreffende Säure kann z.B. mit N-tert,-Butyl-5- -methylisoxazolium-perchlorat in Acetonitril und in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin, zu einem aktiven Ester umgesetzt

werden, bei dem R dem Rest -C-O-C(CH-J=CH-NH-C-(CH^)-J entspricht. Aktive Ester dieses Typs können mit Ammoniak zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R eine Carbamoylgruppe ist, mit primären oder sekundären Aminen oder Di-nieder-alkylaminoalkylaminen zu Verbindungen, bei denen R eine substituierte Carbamoylgruppe (d.h. -COKR R) darstellt, und mit Hydrazin zu Verbindungen, bei denen R eine Carbazoylgruppe ist, umgesetzt werden.

2) Das Grundverfahren liefert Produkte, bei denen R ein Wasserstoff atom ist. Im Falle der Verbindungen der allgemeinen Formeln VI und X liefert die Umsetzung mit Ameisensäure, Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid, Valeriansäureanhydrid, Pivalinsäureanhydrid und ähnlichen Substanzen ohne Lösungsmittel bei Temperaturen von 25 bis 6O⁰C Verbindungen, bei denen R eine Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl- bzw. Pivaloylgruppe u. dgl. darstellt.

Herstellung der Ausgangsverbindungen

1) Die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel III (in der A, y, R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben) wird wie folgt hergestellt. Das Natriumsalz des entsprechenden Alkansulfonamids oder Alkansulfinamids wird mit der passenden Halogenverbindung

(d.h. X-(CH₂)^-A-COOR⁰) zur Ausgangsverbindung III umgesetzt:

R¹ _SO -NH-(CHg)₄-A-COOR⁸ (Hl)

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Die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel IV A

X-(CH₂) ₃-<J-C (R⁴) ₂CH₂CH₂R⁵ ' (IV A)

H ^XOCOCH

in der R^ und H -die vorstehend angegebene Bedeutung haben und X ein HalogematoM ist, wird wie folgt hergestellt. Man setzt eine Grignard-VerMndung R⁵CH₂CH₂(R⁴) ₂C-MgJ oder R⁵CH₂CH₂(R⁴) ₂C-MgBr in Äther mit einem Nitril X(CH₂KCN um. Durch Hydrolyse des erhaltenen Imi'.is in einer wäßrigen Säurelösung ergeben sich Ketone der allgemeinen Formel XI

X(CH₂)₃C(=O)C(R⁴)₂CH₂CH₂R⁵ (XI)

Die Ketone XI werden mit Natrium- oder Kaliumborhydrid in einem geeigneten lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Diäthylenglykoldimethyläther, zu den entsprechenden Alkoholen X(CH₂)^CH (OH)-) reduziert. Durch Acetylierung dieser Alkohole

— vorzugsweise mit Essigsäureanhydrid - erhält man die Ausgangsverbindungen IV A.

Durch Umsetzung des Ketons XI mit Grignard-Verbindungen RTSgBr (oder J), wobei R eine Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe ist, werden Verbindungen der allgemeinen Formel X(CHg)₃C(R ) (OH)C(R )₂-CH₂CH₂R⁵ erhalten, welche bei Acetylierung mit Essigsäureanhydrid in Pyridin Verbindungen der allgemeinen Formel IV B ergeben.

X-(CH₂)^C-C(R⁴)2CH₂CH₂R^ (IV B)

R OCOCH-,

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV C

⁴) ₂CHCHR⁹
₃

^-C (R⁴) ₂CH₂CH₂R⁹ (IV C )

ΈΓ OCOCH

in der R², E⁴ und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben und r9 ein Wasserstoff atom, eine 2,2,2-Trifluoräthylgruppe oder ein

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Nieder-alkylrest mit 1 "bis 4 Kohlenstoff atomen Ist_s werden in öer nachr. stellenden Weise hergestellt. Durch umsetzung iron aoetylenisehen Alkoholen QCsC-O (H²) (OH)O(ST') pCH^CHgS^ mit Essigsäureanhydrid er-. hält man die acetylierten Alkohole HChC-O(S²) (OCOCH,)C(Η⁴)pCHgCHgR? ■ Diese Verbindungen setzt man mit Paraformaldehyd ιν&ά. JDiäthylamin zu den tertiären Aminen (C₂H₅) gH-ÖHgSsö-öCB²)COOOOH₁)C{R⁴)₂OH₂ÖH₂R⁹ -am, welche duroh Umsetzung mit sinem Halogencyan, z.B. Bromcyan, die Ausgangsverbindungen IV 0 ergeben. 3ie als Ausgangs^eroindtingen zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen l©rmel Ϊ? 0 dienenrden acetylenischen Alkohole HC=C-G(R²) (OH)-0 (ϊΛ _OÖH₂GH₉H^ werden durch Umsetzung von äthinylmagnesiumbromid oder Lithiumacetylid mit Aldehyden oder Ketonen'der allgemeinen lOrmel 3"cH2CH₂G(E⁴)₂-C(R²)=O hergestellt.

Bei Verwendung der durch vorherige Antipodentrennung erhaltenen R- und S-Formen der Verbindungen HChC-OH(OH)C(R⁴) ₂CH₂CH₂R^ im obigen Reaktionsschema kann man die entsprechenden R- bzw. S-lormen der Ausgangsverbindungen IV C herstellen.

Es sei festgestellt, daß man bei Verwendung der R- bzw. S-Enantiomeren der Ausgangsverbindungen IV C die R- bzw. S-Enantiomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel VI A erhält

R¹-SO -N-(CHp)₄-A-COOH (VI A)

CH₉-Z¹-C-C ( R⁴) 9CH₉CH₉R⁹ έ. η \ ccd.

ΊΓ OH

in der R , R , R , R und y die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Z -C=C- ist.

Diese optisch aktiven Verbindungen VI A können durch Hydrierung über einen Platinkatalysator in die R- und S-Enantiomeren der Verbindungen der Formel VI A, wobei Z eine Äthylengruppe darstellt, übergeführt werden.

Die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel IV D

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X-CH₂-CH=CH-CH-C(R⁴) gCH^HgR⁹ (IV-D-) -

(
OCOCH₃

A Q

in der R , R und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben, werden wie folgt hergestellt. Man setzt eine Grignard-Verbindung R⁹CH₂CH₂C (R⁴J₂MgBr oder R⁹CH₂CH₂C (R⁴J₂MgJ mit Crotonaldehyd um, wobei man nach Hydrolyse den Alkohol CH₃CH=CHCH(OH)-C(R⁴)^CH₂CH₂R⁹ erhält» Dieser Alkohol wird durch Acetylierung, vorzugsweise mit Essigsäureanhydrid ohne Lösungsmittel während 2 bis 12 Stunden bei 30 bis 100⁰C, in das Zwischenprodukt CH₃CH=CH-CH(OCOCH₃)-C(R⁴) ₂~

⁹ übergeführt. Dieses Zwischenprodukt wird 2 1/2 bis 5 Stunden bei 50 bis 70⁰C mit N-Brombernsteinsäureimid in Tetrachlorkohlenstoff umgesetzt; die dadurch bewirkte Allylbromierung liefert die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel IV D.

3) Die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel VII

R¹-SO -NH-(CH₂) ₃-CH-C(R⁴J₂CH₂CH₂R⁵ (VIl)

OTHP

wird durch die nachstehenden Umsetzungen hergestellt. Der vorstehend in Kapitel 2 genannte Alkohol mit der allgemeinen Formel . X(CHg)₃CH-C(R⁴) gCHgCHgR⁵ wird mit Dihydropyran in Gegenwart einer

OH
katalytisch wirksamen Säuremenge zu der Verbindung X(CH₂) ^-CH-

OTHP -C(R^)₂CH₂CH₂R⁵ umgesetzt. Die Umsetzung dieser Halogenverbindung mit Phthalimidnatrium in Dimethylformamid liefert die entsprechende Phthalimidoverbindung. Durch Aufspaltung dieser Verbindung mit Hydrazin in Äthanol erhält man das Amin NH₂-(CH₂) ₃-CH-C (R⁴) ₂-

₅ OTHP

CHgCHgR _t welches bei Umsetzung mit dem passenden Alkansulfonylchlorid oder Alkansulfinylchlorid in Pyridin die Ausgangsverbindung VII liefert.

4) Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VIII

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X-(CH₂) 4-A-COOR⁸ (VIIX)-.

ist im wissenschaftlichen und Patentschrifttum für jene Fälle beschrieben, bei denen A eine Äthylen-, Trimethylen-, of-Methyläthylen-, ß-Methyläthylen-, of, of-Dimethylathylen- oder ß,ß-Dimethyläthylengruppe ist. Zur Herstellung von Verbindungen, bei denen A eine Oxymethylengruppe darstellt, wird ein Glykolsäureester der allgemeinen Formel HOCH₂COOR mit einer starken Base (vorzugsweise Natriumhydrid) in einem nicht-protonenaktiven Lösungsmittel (z.B. Dimethylformamid oder Äthylenglykoldimethyläther) umgesetzt und das entstehende Anion mit einem 1,4-Dihalogenbutan, vorzugsweise 1,4-Dibrombutan, zur Reaktion gebracht. Der Glykolsäureester und die Base werden in etwa äquimolaren Mengen eingesetzt; es ist vorteilhaft, wenn man einen 1,5- bis 2-molaren Überschuß des Dihalogenbutans anwendet·

5) Vorstehend sind Methoden zur Herstellung von optischen Antipoden einiger erfindungsgemäßer Verbindungen beschrieben, bei welchen eine der Komponenten des Moleküls bereits vor ihrer Integrierung in das Gesamtmolekül der Antipodentrennung unterworfen wird. Man kann auch nach anderen Methoden arbeiten; beispielsweise können Mischungen von Racematen chromatographisch und/oder durch fraktionierende Kristallisation aufgetrennt werden, wobei man sich die unterschiedlichen physikochemischen Eigenschaften der Komponenten zunutze macht. Die racemischen Produkte und Zwischenprodukte der Erfindung können nach einer beliebigen der zahlreichen in der chemischen Literatur beschriebenen Antipodenaufspaltungsmethoden in ihre optisch aktiven Komponenten aufgetrennt werden.

Jene Verbindungen, welche Carbonsäuren darstellen, können durch Umsetzung mit einer optisch aktiven Base, wie (+)- oder (-)-«-Methylbenzylamin, (+)- oder (-)-<tf-(1-Naphthyl)-äthylamin, Brucin, Cinchonin, Cinehonidin oder Chinin, in die diastereomeren Salze umgewandelt werden. Diese Salze können durch fraktionierende Kristallisation aufgetrennt werden.

Man kann die erfindungsgemäßen Carbonsäuren auch mit Hilfe eines

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optisch aktiven Alkohols, wie Östradiol-3-acetat oder d- cder 1-Menthol, in Ester überführen und die diastereomeren Ester durch Kristallisation oder chromatographisch in die optischen Antipoden aufspalten.

Bacemisehe Carbonsäuren können auch durch mit umgekehrten Phasen arbeitende Chromatograpiiie und Adsorptionschromatographie unter Verwendung eines optisch aktiven Trägers und Adsorbens in die optischen Antipoden aufgespalten werden.

Erfindungsgemäße Verbindungen, welche freie Hydroxylgruppen enthalten, können mit Säurechloriden oder Säureanhydriden verestert werden, die sich von optisch aktiven Säuren ableiten. Spezielle Beispiele für diese Säuren sind (=) -10-Camphersulfonsäure, (=)-oi- -Broraeampher-^-sulfonsäure und d- oder 1-6,6*-Dinitrodiphensäure. Sie erhaltenen Ester können einer Antipodenaufspaltung durch Kristallisation unterworfen werden.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von reinen optischen Isomeren besteht darin, daß man das racemische Gemisch mit bestimmten Mikroorganismen, wie Pilzen, nach herkömmlichen Methoden inkubiert und das durch die enzymatische Umwandlung gebildete Produkt gewinnt.

Die vorstehend beschriebenen Methoden liefern insbesondere dann gute Ergebnisse, wenn man sie auf eine Verbindung anwendet, bei der an einem Asymmetriezentrum bereits nach den beschriebenen Arbeitsweisen eine Antipodenaufspaltung vorgenommen wurde.

Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.

Herstellung von Zwischenverbindungen A) Herstellung von i-Chlor-4-acetoxynonan Stufe 1: Herstellung von 1-Chlor-4-nonanon Das aus einem Gemisch von 226,59 g (1,5 Mol) Amylbromid und 36,48 g (1,5 Mol) Magnesium in 1 Liter Äther hergestellte Grignard-Reagens wird tropfenweise während 1 Stunde mit 155,34 g (1,5 Mol) 4-Chlor-

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14 951-τ " 2419360

butyroniiril versetzt, !Sas fährt sait das aohron sine weitere Stunde fort. Sas lealctionsgemisoli wird aaiui in sine Mischung ύοώ. fein zerklsinertea 3is (1000 3) und 750 al konzsaitrierter Salzsäure eingegossen* Die AtnsrssM^rs Tärd rasch abgetrennt insel verworfen, Die wäSrige Schicht sziiiisn asai 1 Stiands am Bampiba&g wsbsi las als Zwiselienproäiun gsbildeta Isdn hydrolysisrt mid äss Zeton in Form sinss Öls abgsseliiedsn mrd, Hash dem AbMililen extrahiert aan das 01 axt Äther imd ,mssK die vereinigten Extrakte mit gesättigter liatriuiachloriälösmags Sassi troG&nei; 3ias über wasssrfreiea Natriumsulfat;, dampft das Lösungsmittel im WbMivhe ab imä destilliert das zurückbleibende Öl. Dabei erhält man 69 g (26 $) sines farblosen öls νοηΚτ^ο 115 Ms 11?°σ/ΐ4 aus? Protonenresonaaz (pmr) CCBCl.) ob,90 (3H₅ t) 3₃56 C2F, ?₃ CHpÖl}.

Stufe 2s Herstellung "on 1-öhlor-4~nonanol Eine Suspension von 6,62 g (O₃175 Mol) Ifatriiimborhydrid und 1,3 g Natriumhydroxid in 310 ml Äthanol wird tropfenweise innerhalb "von 1 Stunde mit 61,4 s C^?349 Mol) 1-0hlor-4-nonanon versetzt. Die Temperatur wird dabei bei 45 bis 50⁰C gehalten. Man setzt das Rühren eine weitere Stunde ohne äußere Kühlung fort·

Das Heaktionsgemisch wird mit konzentrierter Salzsäure gegen Kongo rot angesäuert. Anschließend dampft man das Äthanol bei vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser behandelt und das erhaltene Öl mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriurachloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, !fach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Yakuum erhält man 1-Chlor-4-nonanol in Form eines hellgelben Ölrückstands (58,85 g)j IR (rein) 3400 cm"" .

Stufe 3z Herstellung von 1-^ChIor-4-acetoxynonan Man erhitzt eine Mischung von 111,99 g (0,627 Mol) i-Chlor-4-nonanol und 128 g (1,254 Mol) Essigsäureanhydrid 1 1/2 Stunden am Dampfbad.

Die flüchtigen Anteile werden dann bei vermindertem Druck abgedampft und das als Rückstand verbleibende Öl destilliert. Dabei er-

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14 951-Τ ²⁴¹⁹⁸⁶°

«4

hält man 88,6 g (64 $>) eines farblosen Öls vom Kp. 130 Md 133°C/ 14 mmj pmr (CDCl₃) ίθ,89 (3H, t), 2,02 (3H, s CH₃COO), 3,53 (2H, t CH₂Cl), 4,89 (1H, m).

C H

C₁₁H₂₁ClO₂; ber.: 59,85 9,59
gef.: 59,87 9,67

B) Herstellung von 1-Chlor-4-acetoxy~8--methylnonan Stufe 1t Herstellung von 1-Chlor-8--methyl'-4-nonanon Man versetzt das aus einem Gemisch von 200 g (1,21 Mol) 1-Brom- -4-methylpentan und 29,43 g (1,21 Mol) Magnesium in 800 ml Äther hergestellte Grignard-Reagens innerhalb von 1 Stunde tropfenweise mit 125,3 g (1,21 Mol) 4-Chlorbutyronitril und fährt mit dem Rühren eine weitere Stunde fort.

Das Reaktionsgemisch wird in eine Mischung von 800 g fein zerkleinertem Eis und 600 ml konzentrierter Salzsäure eingegossen. Die Ätherschicht wird rasch abgetrennt und verworfen. Man erhitzt die wäßrige Schicht 1 Stunde am Dampfbad, wobei das als Zwischenprodukt gebildete Imin hydrolysiert und das Keton in Form eines Öls abgeschieden wird. Nach dem Abkühlen extrahiert man das Öl mit Äther und wäscht die vereinigten Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung. Dann trocknet man über wasserfreiem Natriumsulfat, dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab und destilliert das zurückbleibende Öl. Dabei "erhält man 23,3 g (10 fi) eines farblosen Öls vom Kp. bis 122°C/15 mm; pmr (CDCl₃) £0,89 (6H, d), 3,57 (2H, t CH₂Cl).

CH

C₁₀H₁₉ClO; ber.: 62,98 10,04
gef.: 62,86 10,20

Stufe 2t Herstellung von 1-Chlor-8-methyl-4-nonanol Eine Suspension von 2,3 g (0,061 Mol) Natriumborhydrid und 0,5 g Natriumhydroxid in 110 ml Äthanol wird tropfenweise innerhalb von 1 Stunde mit 23 g (0,121 Mol) 1 -Chlor-8-methyl-4-nonanon versetzt. Die Temperatur wird dabei bei 45 bis 50⁰C gehalten. Man setzt das Rühren eine weitere Stunde ohne äußere Kühlung fort.

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Das Reaktionsgemisch wird mit konzentrierter Salzsäure gegen Kongo rot .angesäuert. Anschließend dampft man das Äthanol bei vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird mit 70 ml Wasser behandelt und das erhaltene Öl mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man die gewünschte Verbindung in Form eines hellgelben Ölrückstands (22,73 g)> IR (rein) 3400 cm"¹.

Stufe 3: Herstellung von 1-Ohlor-4-ace1ioxy-8-methylnonan Man erhitzt eine Mischung von 22,73 g (0,118 Mol) i-Chlor-8-methyl- -4-nonanol und 24,07 g (0,236 Mol) Essigsäureanhydrid 1 1/2 Stunden am Dampfbad.

Die flüchtigen Anteile werden bei vermindertem Druck abgedampft. Bei der Destillation des als Rückstand verbleibenden Öls erhält man 14,58 g (58 <f) eines farblosen Öls vom Kp. 138 bis 139°C/15 mm; pmr (CDCl₃) <£o,85 (6H, d), 2,02 (3H, s CH₃COO), 3,53 (2H, t CH₂Cl), 4,92 (1H₁ m).

C) Herstellung von i-Chlor-4-acetoxyundekan Stufe 1; Herstellung von 1-Chlor-4-undekanon Diese Verbindung wird im wesentlichen nach demselben Verfahren wie 1-Chlor-4-nonanon (beschrieben in Beispiel A, Stufe 1) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:

1-Bromheptan 214,94 g (1,2 Mol)

Magnesium - · 29,18 g (1,2 Mol)

Äther 800 ml

4-Chlorbutyronitril 124,27 g (1,2 Mol)

Man erhält die gewünschte Verbindung in Form eines farblosen Öls (Ausbeute 60,4 g "bzw. 15 $) vom Kp. 135 bis 140°C/15 mm; pmr (CDCl₃) (To,93 (3H, t), 3,57 (2H, t

Stufe 2 t Herstellung von 1-Chlor-4-undekanol

Diese Verbindung wird im wesentlichen nach demselben Verfahren wie 1-Chlor-4-nonanol (beschrieben in Beispiel A, Stufe 2) unter Ver-

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der nachstehenden Eeagentien hergestellt: Watriumborhjdrid 5₉56 g (0,147 Mol)

Fatriumhjd2O3d.d 1 _s'l2 g

Äthanol . 265 ml

1-Chlor-4^snäek833on 60^00 g (0,294 Mol)

Wan erhält die gewünschte Verbindlang in form eines gelben öligen !Rückstands (Ausbeute 6O₉02 g),

Stufe_t 3t, Herstellung von i-Chlor-4-acetoxyundekan Diese Verbinäsang wird im wesentlichen nach demselben Verfahren wie 1-Chlor-4-aceto3rynonan (Beispiel A₅ Stufe 3) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergesteilt:

1-Chlor-4-ian&ekanol ' 60,02 g (0,29 Mol)

Essigsäureanhjdrid 59? "!6 g (0,58 Mol)

Man erhält die gewünschte Verbindung in Form eines farblosen Öls (Ausbeute A-A,6 g bzw. 62 <fo) vom Kp. 155 bis 158°C/15 mm; pmr CGDCl₃) ^0,88 (3H, t), 2,02 (3H, s CH₃GOO), 3,53 (2H, t CH₂Cl), 4,92 (1H-, m).

GH

C₁₃H₂₅ClO₂; ber.s 62,76 10,13
gef.s 63,03 10,40

P) Herstellung iron 1-Chlor-4-acetoxy-8,8-dimethylnonan Nach dem für 1-Chlor-4-acetoxynonan beschriebenen Verfahren (Beispiel A), wobei man jedoch 1-Brom-4,4-dimethylpentan anstelle von Amylbromid einsetzt, erhält man nacheinander 1-Chlor-8,8-dimethyl- -4-nonanon, 1-Chlor-8,8-dimethyl-4-nonanol und i-Chlor-4-acetoxy- ~8,8-dimethylnonan.

E) Herstellung von 1-Chlor-4-acetoxy-9t9»9-trifluornonan Nach dem für i-Chlor-4-aeetoxynonan beschriebenen Verfahren (Beispiel A), wobei man jedoch 1-Brom-5,5,5-trifluorpentan anstelle von Amylbromid einsetzt, erhält man nacheinander 1-Ghlor-9,9»9- -trifluor-4-nonanon, 1-Chlor-9,9,9-trifluor-4-nonanol und 1-Ghlor- -4-ac etoxy-9 j 9 s 9-trif luornonan.

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Tfaoä dem für 1™öälor-4-ac3t©xyiions22 besclirissenan lfsrfaarsn (Bei spiel Aju woisei jnan jedoeä 1-3r©is-4-penten-anstells T^n Äy slnaetstj srnäl-i sau nEeiieiiiandai* 'I-ölilc^-S-sionsii-^on, 1-Ohlor- -8-nonsn-4-öl und '»—

Herstellung von _1—plilor—^

-Stufe is Herstellung τοη

400 ml einer ätherischen Lösung von 1,1-Diaietlijlpeiit^lmagnesiuaichloridj hergestellt aus 24,3 g (1 2fel) Magnesium und 134,5 g (1 Mol) l-Chlor-iii-dimethjlpentan. laacli des "/erfahren ~/on Whitmore und Badsrtscher [S, Am. Gliea. Soc.j J55, 1553 (193317» wsrden tropfenweise unter Rühren innerhalb von β Stunden in 4-€hlorbutyrylchlorid (197 g» 1»4 Mol} in Äther (400 al) eingetragen. Man rührt das Reaktionsgemisch weitere 12 Stunden und gießt es dann in eine Mischung von Eis und verdünnter Salzsäure ein. Die Xtherschicht wird abgetrennt, mit Wasser und Natriumchlorid!ösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird abgedampft und der anfallende Rückstand im Vakuum (Säugpumpe) durch eine Vigreaux- -Kolonne destilliert. Dabei erhält man das Produkt in Form eines farblosen Öls.

Stufe 2; Herstellung von 1-öhlor-5,5-dimethyl-4-nonanol Nach dem für i-Chlor-4-nonanol (Beispiel A, Stufe 2} beschriebenen Verfahren, wobei man Jedoch 1 -Chlor-5,5-dimethyl-4-nonanon anstelle des 1-Chlor-4-nonanons einsetzt und das Rühren und Erhitzen auf 5O⁰C 6 Stunden fortsetzt, erhält man 1 -Chlor-5,5-dimethyl-4-nonanol.

Stufe 3; Herstellung von 1-Chlor-4-acetoxy-5«5-dimethylnonan Nach dem für 1-Chlor-4-acetoxynonan (Beispiel A, Stufe 3) beschriebenen Verfahren, wobei man jedoch 1-Chlor-5,5-dimethyl-4~nonanol anstelle des 1-Chlor-4-nonanols einsetzt und das Erhitzen am Dampfbad 4 Stunden fortsetzt; erhält man 1-Chlor-4-aeetoxy-5,5- -dimethylnonan·

H) Herstellung von 1-Brom-4-acetoxy-2-nonen Ein Gemisch von 73,5 g (0,4 Mol) 4-Acetoxy-2-nonen, 80 g (0,45 Mol)

N-Brombernsteinsäureimid und 500 ml Tetrachlorkohlenstoff wird

' - 24 409845/1115

3 Stunden unter Rückfluß gekocht und anschließend abgekühlt. Man... filtriert das suspendierte Bernsteinsäureimid ab. Die CCl^-Lösung wird mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das nach dem Abdampfen des Tetrachlorkohlenstoffs im Vakuum als Rückstand erhaltene Öl wird destilliert} dabei erhält man 62 g (59 #) 1 -Brom-^-acetoxy-^-nonen in Form eines hellgelben Öls vom Kp. 110 bis 112°C/O,1 mm.

I) Herstellung von 1-Brom-4-acetoxy-2-nonin Stufe 1; Herstellung von 3-

100 g (0,794 Mol) i-Octin-3-ol werden in 79 g (1 Mol) Pyridin gelöst. Die Lösung wird während 1 Stunde tropfenweise unter Rühren mit 81,6 g (0,8 Mol) Essigsäureanhydrid versetzt. Die Temperatur steigt dabei auf 45⁰C an. Man erhitzt die Lösung 1 Stunde auf 55°C, kühlt sie dann ab und gießt sie in 200 ml eiskalte 5prozentige Salzsäure ein. Das ölartige Produkt wird in Äther aufgenommen. Man wäscht mit Wasser und Natriumchloridlösung und trocknet dann über Natriumsulfat. Das nach dem Abdampf en des Äthers als Rückstand erhaltene Öl wird destilliert. Dabei erhält man 106,4 g (80 $) 3-Acetoxy-1-octin vom Kp. 91 bis 92°C/15 mm.

Stufe 2; Herstellung von 1-Diäthylamino-4-acetoxy-2-nonin Ein Gemisch von 58,5 g (0,35 Mol) 3-Acetoxy-1~octin, 28,5 g (0,39 Mol) Diäthylamin, 13,8 g (0,46 Mol) Paraformaidehyd und 60 ml p-Dioxan wird unter Verwendung eines Rückflußkühlers 17 Stunden am Dampfbad erhitzt. Die erhaltene Lösung wird abgekühlt und mit 250 ml Äther verdünnt. Man extrahiert die Lösung dann mit 300 ml 5prozentiger Salzsäure und macht den sauren wäßrigen Extrakt mit lOprozentiger Natronlauge alkalisch. Das freigesetzte Amin wird in Äther aufgenommen. Man wäscht mit Wasser und Natriumchloridlösung und trocknet sodann über Natriumsulfat. Das nach dem Abdampfen des Äthers als Rückstand erhaltene öl wird destilliert. Dabei erhält man 73,1 g (89 f) i-Diäthylamino-4-acetöxy-»2-nonin vom Kp. 103 "bis 1O9°C/O,3 mm.

CHN
J ber.: 71,10 10,74 5,33 gef.s 70,73 11,03 5,55

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14 99»

Stufe 3; Herstellung von 1-Brom-4-acetoxy-2-nonin

Eine Lösung von 50,6 g (0,2 Mol) i-Diäthylamino-^-acetoxy-^-nonin und 21,2 g (0,2 Mol) Bromcyan in 250 ml Äther wird 18 Stunden bei 25 bis 27°C stehen gelassen. Man wäscht die Ätherlösung mit 5prozentiger Salzsäure, Wasser und Natriumchloridlösung und trocknet sodann über Natriumsulfat. Das nach dem Abdampfen des Äthers als Rückstand anfallende Öl wird destilliert. Nach einem Vorlauf von Diäthylcyanamid werden 34,1 g (65 $) 1-Brom-4-acetoxy-2-nonin vom Kp. 97 Ms 105°C/0,2 mm aufgefangen.

C H

C₁₁H₁₇BrO₂; ber.: 50,59 6,56
gef.: 50,54 6,49

J) Herstellung von 1-Brom-4(R)-acetoxy-2-nonin

Nach dem in Beispiel H beschriebenen Verfahren, wobei man jedoch . (R)-1-Octin-3-ol{/*72⁶⁺⁶»¹°(^c 3,1, CHC1₃)}anstelle des racemischen 1-Octin-3-ols einsetzt, erhält man nacheinander 3(R)-Acetoxy-1- -octin, {β*/ψ+Ί0^ο (C 3,1, CHCl.)}, 1-Diäthylamino-4(R)-aeetoxy- -2-nonin, $^⁶+74°(C 3,2, CHCl₃)) und 1-Brom-4(R)-acetoxy-2- -nonin £q^⁶+75°(C 3,2, CHCl₃)).

K) Herstellung von 1-Brom-4(S)-acetoxy-2-nonin Nach dem in Beispiel H beschriebenen Verfahren, wobei man jedoch (S)-1-Octin-3-ol//^⁶~⁶'⁴°(^C 3»3, CHCl₃)J anstelle des racemischen i-Octin-3-ols einsetzt, erhält man nacheinander 3(S)-Acetoxy-1- -octin, {/ci/^-19°(G 3,0, CHCl₃)), 1-Diäthylamino-4(S)-acetoxy- -2-nonin //^^⁶-Q0°(C 3,3, CHCl₃)) und 1-Brom-4(S)-acetoxy-2-nonin {/&ψ*Γ(3,1, CHCl₃)).

Ti) Herstellung von Methyl-7-brom-2-methylheptanoat Stufe 1; Herstellung von 5-Acetoxypentylchlorid 90 g (Of74 Mol) Pentamethylenchlorhydrin werden tropfenweise unter Rühren mit 102 g (1 Mol) Essigsäureanhydrid versetzt. Die erhaltene Lösung wird 1 Stunde am Dampfbad erhitzt und dann bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Durch Destillation des Reaktionsgemisches erhält man 83,6 g (69 $) 5-Acetoxypentylchlorid vom Kp. 101 bis 104°C/20 mm.

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Stufe 2 s Herstellung von Biäthyl-(5-acetox7_irpent?fl)-iBethylmalo?iat-- ■ 4_?8 g (O₉2 Mol) Ifetriumhydrid, welches in Form einer 50prozentigen Suspension in Mineralöl vorliegt ₃ werden durch Waschen mit Petroläther unter Stickstoff vom Mineralöl befreit und in 150 ml wasserfreiem Benzol suspendiert. Die ITatriumhydridsuspension wird mit Hilfe eines Eisbades gekühlt und tropfenweise mit 34,8 g (0,2 Mol) Mätliylmethylmalonai;, welches in 150 ml siebgetrocknetem Dimethylformamid gelöst ist j versetzt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur über lacht stehen gelassen und anschließend mit 0,4 g Kaliumjodid und 32 _s? g (O₃2 Mol) 5-Acetoxyph.enylchlorid versetzt. Danach erhitzt man die Mischung 24 Stunden am Ölbad auf 125⁰C Dann wird das Seaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und mit 200 ml Äther verdünnt. Man filtriert das natriumchlorid ab. Das Filtrat wird mit Natriumehloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Dabei erhält man 39,6 g (66 $) eines öligen Produkts.

Stufe 3? Herstellung von 7-Brom-2-methylheptansäure Eine Mischung von 68 g (0,23 Mol) rohem Diäthyl-(5-acetoxypentyl)- -methylmalonat und 100 ml 48prozentiger wäßriger Bromwasserstoffsäure wird 20 Stunden unter Rückfluß gekocht und anschließend durch Destillation eingeengt, bis die Innentemperatur auf 120⁰C ansteigt; es werden 96 ml Destillat (zwei Schichten) aufgefangen. Der flüssige Rückstand wird abgekühlt und in Äther gelöst. Die Lösung wird mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 54 g rohe 7-Brom-2-methylheptansäure in Form einer dunklen, viskosen Flüssigkeit,

Stufe 4: Herstellung von Methyl-7-brom-2-methylheptanoat Eine Lösung von 54 g (0,24 Mol) roher 7-Brom-2-methylheptansäure und 2 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure in 300 ml wasserfreiem Methanol wird 5 Stunden unter Rückfluß gekocht, über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen, im Vakuum eingeengt und mit Wasser verdünnt. Dann macht man die Mischung mit Hilfe von gesättigter Natriumcarbonatlösung alkalisch und nimmt das Produkt in Äther auf. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert. Dabei erhält man 11,8 g

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(16 fa) Methyl-T-biOm-a-metliyllieptsmoat 70m Ip. 67 Ms 70°C/0,05 mm; pmr (CDCl^i 01,13 (3H₅ d 2-CH₃), 2_?42 (IH₃ μ CMICCOH,), 3,38 (2H₃, t CH₉Br), 3*65 (3H, s OBLO).

M) Herstellung von Äthyl-A-Ibrombutciqraaetai

Man suspendiert 9 g (O₅ 375 MoI) latriuimjdrid in 1 _s 2-Dimethoxyäthan» Die Suspension wird unter Hühren und lisfeadkühlung tropfenweise innerhalb γοη 1 Stimde mit 39 S iO₃375 Mol) Glykolsäureäthylester versetzt. Dann versetzt mszi die erhaltene dicke Suspension in einem Schuß mit 108 g (0,5 Hol) 1₉4-Bi"brombutan· Man erv/änat die Mischung gelinde, wobei eine starke exotherme Reaktion einsetzt. Bann wird der Ansatz 3 Stunden am Dampfbad erhitzt und hierauf in kaltes Y/asser eingegossen. Die gebildete schwere Öl— schicht wird in Äther aufgenommen. Man -wäscht dreimal mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat.

Der Äther wird abgedampft und das als Rückstand verbleibende Öl destilliert. Dabei erhält man 21,3 g (24 f°) Äthyl-4-brombutoxyacetat in Form eines farblosen Öls vom ICp. 99 'ois 1O3°C/O,2 mm.

N) Herstellung von N-/4-(2-Tetrah7/droDyranyloxy)-nonyl/--niethansulfonamid

Stufe 1; Herstellung von 1-Chlor-4-(2-tetrahydropyranyloxy)-nonan Eine Lösung von 11g (0,062 Mol) i-öhlor-4-hydroxynonan (BeispielA, Stufe 2) und- 5,2 g (0,062 Mol) Dihydropyran wird unter Rühren und Sisbadkühlung mit 5 Tropfen konzentrierter Salzsäure versetzt. Es erfolgt eine schwach exotherme Reaktion, nach deren Ende man das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur einstellen läßt. Man läßt den Ansatz dann 2 Stunden stehen, fügt zuletzt einige Natriumhydroxidplätzchen hinzu und destilliert im Vakuum. Man erhält 12,5 g (77 fo) 1-Ghlor-4-(2-tetrahydropyranyloxy)-nonan vom Kp. bis 102°C/0,1 mm. Bei nochmaliger Destillation wird ein Ep. von 90 bis 92°C/0,1 mm erzielt.■

Stufe 2t Herstellung von N-/4-(2-Tetrahydropyranyloxy)-nonyl7- -phthalimid

Man wäscht Natriurahydrid (53 ^i 1,5 g Überschuß) dreimal mit Ben-

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zol durch Dekantieren und fügt anschließend 100 ml Dimethylformamid hinzu. Die erhaltene Suspension wird unter Rühren mit einer lösung toi 4,3 g (0,03 Mol) Phthalimid in 50 ml Dimethylformamid versetzt. Die Zugabegeschwindigkeit wird dabei so bemessen, daß die Temperatur unter 35⁰C gehalten wird. Man erhält eine klare Lösung, die man mit 7,8 g (0,03 Mol) 1-Chlor-4-(2-tetrahydropyranyloxy)-nonan versetzt. Die dabei erhaltene Lösung wird unter Rühren 20 Stunden auf 95 C erhitzt. Anschließend engt man den Ansatz im Vakuum auf die Hälfte seines Volumens ein und gießt ihn dann in 200 ml Eiswasser ein. Man extrahiert zweimal mit jeweils 150 ml Äther. Der Ätherextrakt wird zweimal mit jeweils 50 ml 5prozentigerNatronlauge und zweimal mit jeweils 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Anschließend trocknet man über Natriumsulfat. Nach dem Abdampfen des Äthers erhält man 4,5 g (Ausbeute 45 $) N-/4-(2-Tetrahydropyranyloxy)-nonyl/-phthalimid vom Fp. 59 bis 61⁰C. Das aus Cyclohexan zur Kristallisation gebrachte Produkt schmilzt bei 62 bis 63⁰C

CHN

C₂₂H₃₁NO₄; ber.: 70,75 8,36 3,75
gef.: 71,03 8,28 3,81

Stufe 3s Herstellung von 4~(2-Tetrahydropyranyloxy)-nonylamin Man versetzt eine Lösung von 33 g (0,88 Mol) N-/4-(2-Tetrahydropyranyloxy)-nonylZ-phthalimid in 300 ml wasserfreiem Äthanol mit 64prozentigem Hydrazin (10 ml Überschuß) und kocht den Ansatz 90 Minuten unter Rückfluß. Dann fügt man weitere 5 ml 64prozentiges Hydrazin hinzu und fährt mit dem Kochen unter Rückfluß weitere 90 Minuten fort. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Der vorhandene weiße Feststoff wird abfiltriert. Man engt das Filtrat im Vakuum auf 75 ml ein. Nach Eingießen in 200 ml Wasser macht man die erhaltene Lösung mit 5prozentiger Natronlauge alkalisch und extrahiert sodann dreimal mit jeweils 100 ml Äther. Die Ätherschicht wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und hierauf über Natriumsulfat getrocknet. Das nach dem Abdampfen des Äthers im Vakuum erhaltene Öl wird destilliert. Man erhält 16 g (75 ^) 4-(2-Tetrahydropyranyloxy)-nonylamin vom Kp, 100 bis 102°C/0,1 mm.

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14	951-y	C	08	1	H	30	01	N	75
		69,	58	1	2,		42	5,	66
t	^29NO2J	68,			2,		5,
ί ber.j
gef.:

Stufe 4: Herstellung von N-Z4-(2-Tetrahydropyranyloxy)-nonyl7^r- -methansulfonamid

Eine eiskalte Lösung von 7,29 g (0,03 Mol) 4-(2-Tetrahydropyranyloxy)-nonylamin in 40 ml Pyridin wird unter Rühren mit 3,42 g (0,03 Mol) Methansulfonylchlorid versetzt. Die Zugabegeschwindigkeit wird dabei so gewählt, daß die Reaktionstemperatur bei 5 bis 10 C gehalten wird. Anschließend läßt man den Ansatz 6 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann wird in 200 ml Eiswasser eingegossen und hierauf zweimal mit jeweils 100 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wild zweimal mit jeweüs 20 ml eiskalter 5prozentiger Salzsäure sowie zweimal mit jeweils 25 ml Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet· Beim Eindampfen im Vakuum erhält man N-/4-(2-Tetrahydropyranyloxy)-nonyl/- -methansulfonamid in Form einer blaßgelben Flüssigkeit.

0) Herstellung von Äthyl-7-(methansulfonamido)-heptanoat Eine Suspension von 2,33 g (0,055 Mol) Natriumhydrid (57 %) in einem lösungsmittelgemisch aus 50 ml Benzol und 50 ml Dimethyl^- formamid wird unter Rühren innerhalb von 30 Minuten mit 4,75 g (0,055 Mol) Methansulfonamid versetzt. Die Mischung wird 90 Minuten am Dampfbad erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Bei dieser Temperatur fügt man 13 g (0,055 Mol) Äthyl-7- -bromheptanoat hinzu und erhitzt das Reaktionsgemisch dann 20 Minuten auf 90⁰C. Anschließend gießt man den Ansatz in 200 ml Wasser, neutralisiert mit Salzsäure und extrahiert mit Äthylacetat (2 χ 100ml). Die Äthylacetatschicht wird mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 7,1 g (Ausbeute 51 #) Äthyl-7-(methansulfonamido)- -heptanoat vom Kp. 165 bis 168°C/0,1 mm.

C H N

C₁₀H₂₁NO₄S; ber.: 47,78 8,42 5,57 gef.: 47,05 8,51 5,41

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P) Herstellung von Äthyl-7-(äthansulfonamido)-hept£.no£,t Diese Verbindung wird in der in Beispiel O "beschriebenen Weise hergestellt, wobei man jedoch anstelle von Methansulfonamid die äquimolare Menge Äthansulfonaraid einsetzt. Das Äthyl-7-(äthansulfonaaniö©)—laeptanoat wird nach dem Eindampfen der Äthylacetatextrakte in Form eines blaßgelben Öls erhalten·

Q) Herstellung von ithyl-T-Cpropansulfonamidol-heptanoat Man erhält diese Verbindung nach dem in Beispiel O beschriebenen Yerfahren, ^a»ei man jedoch Propansulfonamid anstelle von Methansulf onamid einsetzt.

R) Herstellung von Äthyl-7-/t1-methyläthan)-sulfonamido7-heptanoat Man erhält diese Verbindung nach der in Beispiel O beschriebenen Methode, wobei man jedoch 1-Methyläthansulfonamid anstelle von Methansulfomamid einsetzt.

S) Herst ellung von 1-Chlor-4-acetoxy-4-methylnonan Das aus 14,2 g (0,1 Mol) Jodmethan und 2,4 g (0,1 Mol) Mg in ätherischer Lösung hergestellte Grignard-Reagens wird tropfenweise in eine Ätherlösung von 17,6 g (0,1 Mol) 1-Chlor~4-nonanon (Bei-. spiel A, Stufe 1) eingetragen. Der Ansatz wird 3 Stunden unter gelindem Büekfluß gekocht, anschließend abgekühlt und dann vorsichtig in 300 ml Eiswasser eingegossen. J)ie Ätherschicht wird abgetrennt, mit Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. -Beim Abdampfen des Äthers im Vakuum erhält man 1-Chlor-4-]iydroxy-4-methylnonan in Form eines Öls. Man löst den tertiären Alkohol in Pyridin und behandelt die Lösung 8bis 16Stunden bei 60 bis 80°C mit 1 Mol/Mol Essigsäureanhydrid. Dabei erhält man 1-Ghlor-4-acetoxy-4-methylnonan in Form eines farblosen Öls.

T) Herstelliang von Äthyl-7-(methansulfinamido)-heptanoat Diese Verbindung wird in der in Beispiel 0 beschriebenen V/eise hergestellt, wobei man jedoch anstelle des Methansulfonamids die äquimolare Menge Methansulfinamid einsetzt. Das Äthyl-7-(methansulfinamido)-heptanoat fällt beim Eindampfen der Äthylacetat extrakte in Form einer gelben Flüssigkeit an.

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14 951-v 2413860

IT) Herstellung von i-Acetoxy-i-CS-brom-i-p Stufe 1 i Herstellung; von ,i-Acetoxy-i-äthinylcyclohesan 100 g (0,8 iiol) i-Äthinyleyelohexan-i-ol werden tropfenweise unter Rühren in eine Misoming von 86₉7 g (0,85 Mol) Essigsäureanhydrid und 0,25 sil Schwefelsäure eingetragen, Während, der Zugabe wird die Temperatur des Heaktionsgemisehes mit Hilfe eines lisbades bei 10 bis 12⁰G gehalten. Anschließend rührt man die Mischung 1 1/2 Stunden ohne Kühlung und gießt sis dann in 300 ml Biswasser ein. Das ölartige Produkt wird in Sther aufgenommen. Man wäscht mit Wasser, verdünnter HatriumMcarbonatlösung und Natriumchloridlösung und trocknet dann über Natriumsulfat, Bis Destillation liefert 107 g"(80 $) i-Acetoxy-i-ätliinyleyelohexan vom Sp. 95 Ms 97⁰C/15 am.

Stufe 2? Herstellung von 1-.4cetoxy-1-(3-diäthylamino-1- -propinyl) -cyclohexan

Ein Gemisch von 64 g (0,385 Mol) i-Acetoxy-i-äthinylcyelohexan, 30,95 g (0,424 Mol) Diäthylamin, 15 g (0,5 Mol) Paraformaldehyd, 1,5 g Kupfer(I)-chlorid und 60 ml Dioxan wird gut durchgerührt. Dabei setzt allmählich eine exotherme Reaktion ein, die sur Ver-. hütung des Überlauf ens eine äußere Kühlung erforderlich machen kann, Nach dieser beginnenden Reaktion erhitzt man die Mischung 1 1/2 Stunden am Dampfbad.

Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit Äther versetzt und das Produkt in eiskalte 5prozentige Salzsäure extrahiert. Die kalte, wäßrige, saure Lösung wird hierauf mit eiskalter lOprozentiger Natronlauge alkalisch gemacht. Man' extrahiert das ölartige Amin mit Äther und wäscht die vereinigten Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung. Anschließend trocknet man über wasserfreiem Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und das als Rückstand verbleibende Öl destilliert. Dabei erhält man 72,7 g (75 $) eines hellgelben Öls vom Kp. 113 bis 115°C/O,15 mm; pmr (GDCl₃) «fi,07 (6H, t), 2,02 (3H, s CH₃OOO), 2,60 (4H, q. ^CH₂N), 3,52 (2H, s CH₂C=).

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Stufe 3: Herstellung von 1-Acetoxy-1-(3-brom-1-propinyl)-

-cyclohexan

31,8 g (0,3 Mol) Bromcyan werden in eine Lösung von 61 g (0,24 Mol) 1 -Acetoxy-1-(3-diäthylamino-1-propinyl)-cyclohexan eingetragen. Man läßt die erhaltene Lösung 18 Stunden bei 25 bis 27°C stehen« Anschließend wird die Ätherlösung mit 5prozentiger Salzsäure, Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen und hierauf über Natriumsulfat getrocknet. Das nach dem Abdampfen des Äthers als Rückstand verbleibende Öl wird destilliert. Dabei erhält man 3418 g (55 fo) 1-Acetoxy-1-(3-brom-1-propinyl)-cyclohexan in Form eines schwachgelblichen Öls vom Kp. 114 bis 120°C/0,2 mm.

V) Herstellung von 1-Acetoxy-1-(3-brom-1-propinyl)-cyclooctan Nach der in Beispiel U beschriebenen Methode, wobei man jedoch in Stufe 1 1-Äthinylcyclooctan-i-ol anstelle von 1-Äthinylcyelohexan—I-0I einsetzt, erhält man nacheinander 1-Acetoxy-1-(3-diäthylamino-1-propinyl)-cyclooctan (Stufe 2) und 1-Acetoxy-1-(3- -brom-1-propinyl)-cyclooctan (Stufe 3)·

W)₁ Herstellung von 1-Brom-4-acetoxy-4-propyl-2-heptin Stufe 1t Herstellung von 3-Acetoxy-3-propyl-1-hexin 98 g (0,7 Mol) 3-Propyl-1-hexin-3-ol werden tropfenweise unter Rühren während 50 Min. ein Gemisch van. 79»5 g (0,78 Mol) Essigsäurean— hydrid und 0,25 ml Schwefelsäure eingetragen. Die !Temperatur steigt auf 5O⁰C an. Man läßt die Mischung 18 Stunden stehen und gießt sie dann in 300 ml Eiswasser ein. Das ölige Produkt wird in Äther aufgenommen, mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Destillation liefert 108,5 g (86 #) 3-Acetoxy-3-propyl-1-hexin vom Kp. 93 bis 95°C/17 mm.

Stufe 2; Herstellung von 1-Diäthylamino-4~acetoxy-4-propyl-2-heptin Eine Mischung von 115,2 g (0,634 Mol) 3-Acetoxy-3-propyl-1-hexin, 51 g (0,7 Mol) Diäthylamin, 24,9 g (0,83 Mol) Paraformaldehyd und 120 ml Dioxan wird unter Rühren 2 Stunden am Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit Äther versetzt. Man extrahiert das Produkt in eiskalte 5prozentige Salzsäure. Die kalte

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14 95« ²⁴¹⁹⁸⁶°

saure Lösung wird dann mit eiskalter lOprozentiger Natronlauge alkalisch gemacht. Man nimmt das ölartige Amin in Äther auf, wäscht • mit Wasser und Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Die Destillation liefert 99,5 g (59 1°) des Aminsprodukts vom Kp. 101 bis 110°C/0,1 mm.

Stufe 3t Herstellung von 1-Brom-4-acetoxy-4-propyl-2-heptin 46,6 g (0,44 Mol) Bromcyan werden in eine Lösung von 99 g (0,371 Mol) 1-Diäthylamino-4-acetoxy-4-propyl-2-heptin in 400 ml Äther eingetragen. Man läßt die erhaltene Lösung 16 Stunden bei 25 bis 27⁰C stehen. Dann wird die ätherische Lösung mit 5prozentiger Salzsäure, Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird abgedampft und das zurückbleibende Öl destilliert. Man erhält 70 g (69 fi) 1-Brom-4- -acetoxy-4-propyl-2-heptin in Form eines farblosen Öls vom Kp. 106 bis 107°C/0,1 mm.

C H

C₁₂H₁₉BrO₂; ber.: 52,88 6,96
gef.t 52,00 6,91

Beispiel 1

Herstellung von 7-ZN-( 4-Hydroxynonyl) -methansulfonamido7-heptansäure

Stufe A; Herstellung von Äthyl-7-_J/N-(4-acetoxynonyl)-methansulfon-

-hept ano at

Man suspendiert 0,715 g (0,0298 Mol) Natriumhydrid in 30 ml Benzol und 30 ml Dimethylformamid. Dann fügt man 6,8 g (0,0271 Mol) Äthyl-7-(methansulfonamido)-heptanoat (Beispiel 0, Stufe 1) hinzu und erhitzt die Suspension 15 Minuten am Dampfbad. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur werden innerhalb von 15 Minuten 6,55 g (0,0298 Mol) i-Chlor-4-acetoxynonan (Beispiel A, Stufe 3) zugesetzt. Die erhaltene Lösung erhitzt man 20 Stunden am Dampfbad. Anschließend gießt man das Reaktionsgemisch in 300 ml Wasser ein und extrahiert dreimal mit jeweils 100 ml Äthylacetat. Die organische Schicht wird zweimal mit jeweils 50 ml Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und anschließend im Vakuum eingeengt. Dabei erhält man ein Öl, welches chromatographisch

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an Kieselgel gereinigt wird. Man eluiert das Kieselgel mit 3 ft -

Methanol in Chloroform. Beim Eindampfen der richtigen Fraktion erhält man Äthyl-7-^r-(4-acetoxynonyl)-methansulfonamido7-heptanoats Die Ausbeute beträgt 6 g (51 fo).

CHN

G₂₁H₄₁HO₆S; ber.? 57,90 9,49 3,22 gef.s 58,08 9,39 2,99

Stufe Bs Herstellung von 7-/M-(4-Hydroxynonyl)-methansulfonamido7'- -heotansäure

Eine Lösung von 6 g (0,0134 Mol) Äüiyl-7-^r-(4-acetoxynonyl)-methansulfonamido/-heptanoat, 1,66 g (0,0414 Mol) Natriumhydroxid, 9 ml Wasser und 81 ml Äthanol wird 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wird die Hauptlösungsmittelmenge im Vakuum abgedampft* Man fügt, 150 ml Wasser hinzu und extrahiert die Lösung mit 100 ml Äthylacetat. Anschließend säuert man die wäßrige Schicht mit Salzsäure an und extrahiert nochmals mit Äthylacetat (2x75 ml)» Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und sodann im Vakuum eingeengt. Man erhält 7-ZN-(4-Hydroxynonyl)-methansulfonamido7-heptansäure. Die Ausbeute beträgt 4,3 g (88 %).

CHN

C₁₇H₃₅NO₅S; toer.s 55,86 9,65 3,83 gef.s 56,07 9,77 3,65

Beispiel 2

Herstellung von 7-/^N-(4-Hydroxy-2-noninyl)-methansulfonamido7^>--heptansäure - —~"

Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, wobei man jedoch in Stufe A anstelle von 1-Chlor-4- -acetoxynonan die äquimolare Menge 1-Brom-4-acetoxy-2-nonin (Beispiel I, Stufe 3) einsetzt. Das Produkt von Stufe A ist somit Äthyl-7-_i/S-( 4-acetoxy-2-noninyl) -methansulf onamido7-heptanoat.

CHN

C₂₁H₃₇NO₆S; ber.: 58,44 8,64 3,25 gef.: 57,92 9,15 3,20

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409845/111S

Die darauffolgende Stufe liefert 7-/N-(4-Hydroxy-2-noninyl)- -methansulfonamidg/-lleptansäure (B).

CHN

C₁₇H₃₁HO₅S; ber.: 56,48 8,64 3,88 gef.: 56,42 9,03 3,68

Beispiel 3

Herstellung von 7-Z&-(4(R)-Hydrox;pionyl)-methansulfonamido7-—heptansäure

Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, wobei man jedoch in Stufe A anstelle von 1-Chlor-4- -aeetoxynonan die äquimolare Menge 1—Brom-4(R)-acetoxy-2-nonin (Beispiel J) einsetzt. Das Produkt von Stufe A ist somit Äthyl- -7-^N-( 4(E) -acetoxy-2-noninyl) -methansulfonamidg7-heptanoat; ^> + 46° (C 2,95, CHCl₃).

CHN

₆Si ber.: 58,44 8,64 3,25 gef.: 58,77 8,98 3,13

Die darauffolgende Stufe liefert 7-/5i-(4(H)-Hydroxy-2-noninyl)- -methansulfonamidoZ-heptansäure (B); M7$⁶ + 0,93° (C 3,3, CHCl₃).

CHN

C₁₇H₃₁NO₅S; ber.: 56,48 8,64 3,88 gef.: 55,96 9,13 3,85

Das Produkt von Stufe B wird über einem Platin-Aktivkohle-Katalysator hydriert; man erhält dabei 7-ZM 4 (R)-Hydroxynonyl)-methansulf onamido7-lieptansäure; ßj^f - 3,0° (C 3,72, CHCl₃).

CHN

C₁₇H₃₅NO₅S; ber.: 55,86 9,65 3,83 gef.: 55,62 9,76 3,70

Beispiel 4

Herstellung von 7-ßi-( 4(S) -Hydroxynonyl) -methansulf onamido7- -heptansäure

Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, wobei man jedoch in Stufe A anstelle von i-Chlor-4-

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95« ²⁴¹⁹⁸⁶°

-acetoxynonan die äquimolare Menge 1-Brom-4(S)-acetoxy-2-nonin —.

(Beispiel K) einsetzt. Das Produkt von Stufe A ist somit Äthyl-7- -^N-(4(S)-acetoxy-2-noninyl) -methansulfonamidg7-heptanoat; M7jf _T 48,8° (C 2,865, CHCl₃).

CHN

C₂₁H₃₇NO₆Sj ber.: 58,44 8,64 3,25
gef.: 58,72 9,15 3,13

Die darauffolgende Stufe liefert 7-/N-(4(S)-Hydroxy-2-noninyl)-methansulfonaraidg/-heptansäure (B); Μ7π ~ 0,53° (C 3,015, CHCl,)

CHN

C₁₇H₃₁NO₅S; ber.: 56,48 8,64 3,88
gef.: 56,30 8,61 3,79

Das Produkt von Stufe B wird über einem Platin-Aktivkohle-Katalysator hydriert; dabei erhält man 7-/N*-(4(S)-Hydroxynonyl)-methansulfonamido7-heptansäure; $7^ ⁺ 3,92° (° ²»⁴⁴>

CHN

C₁₇H₃₅NO₅S; ber.: 55,86 9,65 3,83
gef.: 55,45 9,40 3,74

Beispiel 5

Herstellung von 7-/N-(4-Hydroxynonyl)-äthansulfonamido7-heptansäure Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, wobei man jedoch in Stufe A anstelle von Äthyl-7-(methansulfonamido)-heptanoat die äquimolare Menge Äthyl-7-(äthansulfon-•amido)-heptanoat (Beispiel B) einsetzt. Das Produkt von Stufe A ist somit Äthyl-7-^N<-( 4-ac etoxynonyl) -äthansulf onamido7-heptanoat. Die darauffolgende Stufe liefert 7-/N-(4-Hydroxynonyl)-äthansulfonamidg7-lieptansäure (B) ·

Beispiel 6

Herstellung von 7-^f--(4-Hydroxynonyl)-propansulfonamida7-heptansäute Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, wobei man jedoch in Stufe A anstelle von Ä"thyl-7-(methansulfonaraido)-heptanoat die äquimolare Menge Äthyl-7-(propansulfonamido)-heptanoat (Beispiel Q) einsetzt. Das Produkt von Stufe A ist

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somit Äthyl-7-^N-( 4-acetoxynonyl) -propansulfonamido7-heptanoat. Die darauffolgende Verseifung liefert 7-/N-(4-Hydroxynonyl)-propansulf onamido7-h.eptansäure (B).

Beispiel 7

Herstellung von 7-/N-(4-Hydroxynonyl)-1-methyläthansulfonamida7- -heptansäure

Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, wobei man jedoch in Stufe A anstelle von Äthyl-7-(methansulfonamido)-heptanoat die äquimolare Menge Äthyl-7-Ζί1-methyläthan)-sulfonamido7-heptanoat (Beispiel R) einsetzt. Das Produkt von Stufe A ist somit Äthyl-7-/N-(4-Acetoxynonyl)-1-methyläthansulfonamido7-heptanoat. Die darauffolgende Stufe liefert l-/ß-(4- -Hydroxynonyl)-1-methyläthansulfonamido7-heptansäure (B).

Beispiel 8

Herstellung von 7-ZN-(4-Hydroxynonyl)-methansulfonamidQ7-2- -methylheptansäure Stufe A; Herstellung von Äthyl-7-{N~/4-(2-Tetrahydropyranyloxy)- -nonyl7-methansulfonamido} -2-methylheptanoat

Eine Suspension von 5 g (Überschuß) Natriumhydrid (57 #) in einem Lösungsmittelgemisch aus 75 ml Benzol und 75 ml Dimethylformamid wird unter Rühren innerhalb von 30 Minuten mit einer lösung von 32,1 g (0,1 Mol) N-/4-(2-Tetrahydropyranyloxy)-nonyl7-methansulfonamid (Beispiel N, Stufe 4) in 20 ml Benzol versetzt. Man fährt mit dem Rühren 1 Stunde lang fort. Anschließend fügt man tropfenweise 25,3 g (0,1 Mol) Äthyl-7-brom-2-methylheptanoat (Beispiel Ii, Stufe 4) hinzu und erhitzt den Ansatz 6 Stunden am Dampfbad. Das abgekühlte Reaktionsgeraisch wird in 400 ml Wasser eingegossen. Man extrahiert zweimal mit jeweils 200 ml Äthylacetat. Die organischen Itaktionen werden vereinigtvmit ifeilL-lösung gewaschen und über Na^SO^ getrocknet. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel im Vakuum erhält man 7-{N-^4- -(2-Tetrahydropyranyloxy)-nonyl7-methansulf onamidoj -2-methylheptanoat in Form einer blaßgelben Flüssigkeit.

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Stufe B; Herstellung von 7-Zn-( 4-Hydroxynonyl)-methansulfonamido_7-

—2-methylheptansäure

Eine Lösung von 4,9 g (0,01 Mol)ÄÖjyl-7-{N-/4-(2-tetrahydropyranyloxy)- -nonylZ-methansulfonamidoJ^-methylheptanoat in 50 ml Äthanol und 4 Tropf en konzentrierter Salzsäure wird 4,5 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend fügt man eine lösung von 0,72 g (0,018 Mol) Natriumhydroxid in 10 ml Wasser hinzu und läßt den Ansatz weitere 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Der nach dem Abdampfen der Hauptmenge des Äthanols im Vakuum erhaltene Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst. Man extrahiert die Lösung einmal mit 75 ml Äther und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Das sich abscheidende Öl wird in Äther extrahiert. Man wäscht den Ätherextrakt mit Natriumchloridlösung und trocknet über Na₂SO₄. Nach der Ätherabdampfung im Vakuum erhält man 7-/N-( 4-Hydroxynonyl) -methansulfonamid.o7- -2-methylheptansäure in Form einer hellgelben !Flüssigkeit.

Beispiel 9

Herstellung von 7-/ffi-( 4-Hydroxynonyl) -methansulfonamidQ.7-2,2- -dimethylheptansäure

Diese Verbindung wird in der in Beispiel 8 beschriebenen Weise hergestellt, wobei man jedoch in Stufe A anstelle von Äthyl-7~brom-2- -methylheptanoat die äquimolare Menge Methyl-2,2-dimethyl-7-jodheptanoat einsetzt. Das Produkt von Stufe A ist somit Methyl-7- -{n-/4-( 2-t etrahydroßyranyloxy) -nony^-methansulfonamido} -2,2- -dimethylheptanoat. Die darauffolgende Stufe liefert 7-/N-(4- -Hydroxynonyl) -methansulf onamido7-2,2-dimethylheptansäure (B) .

Beispiel 10

Herstellung von 7-Zn-( 4-Hydroxynonyl) -methansulfonamido_7-3- -methylheptansäure

Diese Verbindung wird in der in Beispiel 8 beschriebenen Weise hergestellt, wobei man jedoch in Stufe A anstelle von Äthyl-7- -brom-2-methylheptanoat' die äquimolare Menge Methyl-3-methyl-7- -jodheptanoat einsetzt* Das Produkt von Stufe A ist somit 7-{N- -/V( 2-T etrahydropyranyloxy) -nonylZ-methansulfonamido} -3-methylheptanoat. Die darauffolgende Verseifung ergibt 7-/5M 4-Hydroxynonyl) -methansulfonamido/-3-methylheptansäure (B).

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409845/111S

HO

Beispiel 11

Herstellung von 7rZ!N-(4-Hydrox.vnonyl)-methansulfonamidQ7-3,3- -dimethylheptansäure

Diese Verbindung wird in der in Beispiel 8 beschriebenen Weise hergestellt, wobei man jedoch in Stufe A anstelle von Xthyl-7- -brom-2-methylheptanoat die äquimolare Menge Methyl-3»3-dimethyl- -7-jodheptanoat einsetzt. Das Produkt von Stufe A ist somit Methyl- -7-{N-/4-( 2-tetrahydropyranyloxy) -nonylZ-methansulf onamido3"-3»3- -dimethylheptanoat. Die darauffolgende Stufe liefert 7~^-(4- -Hydroxynonyl)-methansulfonamido7-3,3-dimethylheptansäure (B).

Beispiel 12

Herstellung von 4-ZN-(4-Hydroxynonyl)-methansulfonamidQ7-butoxy-essigsäure

Diese Verbindung wird in der in Beispiel 8 beschriebenen Weise hergestellt, wobei man jedoch in Stufe A anstelle von Äthyl-7- -brom-2-niethylheptanoat die äquimolare Menge Äthyl-4-brombutoxyacetat (Beispiel M) einsetzt. Das Produkt von Stufe A ist somit Äthyl-4-{l?-/4-( 2-tetrahydropyranyloxy) -nonyiZ-methansulfonamido} -butoxyacetat. Die darauffolgende Stufe liefert 4-/ft-(4-Hydroxynonyl)-m@thansulfonamido7-butoxyessigsäure (B).

CHN

C₁₆H₃₃WO₆Si ber.i 52,29 9,05 3,81 gef.: 52,04 8,90 3,81

Beispiel 13 Herstellung von 7-Zl-(4-Hydroxy-8-methylnonyl)-methansulfonamidQ7-

-heptansäure

Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, wobei man jedoch in Stufe A anstelle von 1-0hlor-4- -acetoxynonan die äquimolare Menge i-Chlor^-acetoxy-ö-methylnonan (Beispiel B, Stufe 3) einsetzt. Das Produkt von Stufe A ist somit Äthyl-7-_/K-( /l-aeetoxy-S-methylnonyl) -methansulf onamido7-heptanoat. Die darauffolgende Stufe liefert 7-ZN-(4-Hydroxy-8-methylnonyl)-- -methansulfonamidoJ-heptansäure (B).

- 40 -

409845/111S

14 951-Y

Beispiel 14

Herstellung von 7-jffi-(4-Hydrox;vTtndecyl)-methansulf onamido7- -heptansäure

Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, wobei man jedoch in Stufe A anstelle von 1-Chlor-4- -acetoxynonan die äquimolare Menge i-Chlor-4-acetoxyundekan (Beispiel C, Stufe 3) einsetzt. Das Produkt von Stufe A ist somit Äthyl-7-£N-( 4-acetoxyundekanyl) -methansulfonamidq/-heptanoat. Die darauffolgende Stufe liefert 7-/^-(4-Hydroxyundekanyl)-methansul~ fonamido7-heptansäure (B).

Beispiel 15

Herstellung von 7-/N-(4-Hydroxy-8,8-dimethylnonyl)-methansulfonamido7-heptansäure

Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise her gestellt, wobei man jedoch in Stufe A anstelle von 1-Chlor-4- -acetoxynonan die äquimolare Menge 1-Chlor-4-acetoxy-8,8-dimethylnonan (Beispiel D) einsetzt. Das Produkt von Stufe A ist somit Äthyl-7-^N-( 4-acetoxy-8,8-dimethylnonyl) -methansulf onamido7-heptanoat. Die darauffolgende Stufe liefert 7-Zn-(4-Hydroxy-8_f8-dimethylnonyl )-methansulfonamido7-heptansäure (B).

Beispiel 16 Herstellung von 7-/N-( 4-Hydroxy-9 * 9«9-trifluornonyl) -methansulf ο n-

Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, wobei man jedoch in Stufe A anstelle von 1-Chlor-4- -acetoxynonan die äquimolare Menge 1-Chlor-4-acetoxy-9,9_f9-trifluornonan (Beispiel E) einsetzt. Das Produkt von Stufe A ist somit Äthyl-7-ZN-(4-ac etoxy-9,9,9-trifluornonyl)-methansulfonamidg/- -heptanoat. Die darauffolgende Stufe liefert 7-ZN-(4-Hydroxy-9,9_f9- -trifluornonyl)-methansulfonamido7-heptansäure (B).

Beispiel 17

Herstellung von 7-/N-(4-Hydroxy-8-nonenyl) -methansulfonamido7- -heptansäure

Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise her-

- 41 -

409845/1115

14 951-Τ ²⁴¹⁹⁸⁶°

gestellt, wobei man jedoch in Stufe A anstelle von 1-Chlor-4- — -

-acetoxynonan die äquimoläre Menge 1-Chlor-4-acetoxy-8-nonen einsetzt. Das Produkt von Stufe A ist somit Äthyl-7-/fr-(4-acetoxy-8- -nonenyl)-methansulf onamidoy-heptano at. Die darauffolgende Stufe liefert 7-ZN-(4-Hydroxy-8-nonenyl)-methansulfonamido7-heptansäure (B).

Beispiel 18

Herstellung von 7-/N-C 4-Hydroxy-5,5-dimethylnonyl)-methansulfonamido7-heptansäure

Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, wobei man jedoch in Stufe A anstelle von 1-Chlor-4- -acetoxynonan die äquimolare Menge 1-Chlor-4-acetoxy-5,5-dimethylnonan (Beispiel G} einsetzt. Das Produkt von Stufe A ist somit Äthyl-7-ZH-( 4-acetoxy-5,5-dimethylnonyl) -methansulf onamido/-heptanoat. Die darauffolgende Stufe liefert 7-/R-(4-Hydroxy-5,5-dimethylnonyl) -methansulfonamido7-heptansäure (B).

Beispiel 19

Herstellung von 7-/N-(4-Hydroxy-(E)-2-nonenyl)-methansulf onamido.7·- -heptansäure

Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise. hergestellt, wobei man jedoch in Stufe A anstelle von 1-Chlor-4- -acetoxynonan die äquimolare Menge 1-Brom-4-acetoxy-2-nonen (Beispiel H) einsetzt. Das Produkt von Stufe A ist somit Äthyl-7-/N- -(4-acetoxy-(E)-2-nonenyl)-methansulf onamido7-heptansäure (B).

Beispiel 20

Herstellung von 7-/N-(4-Hydroxy-4-methylnonyl)-methansulfonamido/- -heptansäure

Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, wobei man jedoch in Stufe A anstelle von 1-Chlor-4- -acetoxynonan die äquimolare Menge 1-Chlor-4-acetoxy-4-methylnonan (Beispiel S) einsetzt. Das Produkt von Stufe A ist somit Äthyl-7- -ZN-( 4-acetoxy-4-methylnonyl) -methansulfonamido7-heptanoat. Die darauffolgende Stufe liefert 7-ZN-(4-Hydroxy-4-methylnonyl)- -methansulfonamidq7-heptansäure (B) .

- 42 -

409845/1115

14 951-Y '

Beispiel 21

Herstellung von 7-/ft-(4-Hydroxynonyl)-methansulfinamido_7-heptansäure

Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, wobei man jedoch in Stufe A anstelle von Äthyl-7- -(methansulfonamido)-heptanoat die äquimolare Menge Äthyl-7~(me- . thansulfinamido)-heptanoat (Beispiel T) einsetzt. Das Produkt von Stufe A ist somit Äthyl-7-Zfr-(4-acetoxynonyl)-methansulfinamidg7- -heptanoat. Die darauffolgende Stufe liefert 7-ZN-(4-Hydroxynonyl)- -methansulfinamidoZ-heptansäure (B).

Beispiel 22

Herstellung von Methyl-7-^-(4-hydroxynonyl)-methansulfonamido7- -heptansäure

Eine Lösung von etwa 2,5 g (0,06 Mol) Diazomethan in 100 ml Äther wird mit einer Lösung von 10,8 g (0,03 Mol) 7-Zw-(4-Hydroxynonyl)- -methansulfonamidq7-heptansäure (Beispiel 1, Stufe B) in 50 ml Äther vermischt. Die erhaltene Lösung läßt man 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen, fügt dann zur Zerstörung des überschüssigen Diazomethans Essigsäure hinzu und wäscht die Lösung mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser. Dann trocknet man über Natriumsulfat. Nach dem Abdampfen der flüchtigen Anteile bei vermindertem Druck erhält man Methyl-7~2^i-(4-hydroxynonyl)-methansulfonamido7-—heptanoat in Form eines viskosen Öls.

Beispiel 23

Herstellung von Decyl-7-ZN-(4-hydroxynonyl)-methansulfonamidQ7- -heptanoat

Nach dem Verfahren von Beispiel 22, wobei man jedoch eine ätherische Lösung von 1-Diazodekan anstelle der Ätherlösung von Diazomethan einsetzt, erhält man Decyl-7-ZN-(4-hydroxynonyl)-methansulfonamido7-heptanoat in Form eines viskosen Öls.

Beispiel 24

Herstellung von N-ZT 2-Dimethylamino)-äthyl7-7-^N-( 4-hydroxynonyl) --me thansulf onamidq7-hep t anamid

Eine Lösung von 3,65 g (10 mMol) 7-ZN-(4-Hydroxynonyl)-methansul-

- 43 -

40984S/1115

H 951-Y

ty

fonamidq/-heptansäure (Beispiel 1, Stufe B), 1,74 ml (12,5 nüütol) Triäthylarain und 18 ml destilliertem Wasser in 100 ml Acetonitril v/ird mit 3 g (12,5 nfflfol) N-tert.-Butyl-S-methylisoxazoliuraperchlorat versetzt. Die erhaltene Lösung wird innerhalb von 4 Stunden bei 20 bis 25 C im Vakuum eingedampft; dabei erhält man einen klebrigen Rückstand, den man 15 Minuten bei 0 bis 5⁰C mit 150 ml Wasser anreibt«, Nach dem Dekantieren der wäßrigen Phase löst man den öligen Rückstand in 200 ml eines Gemisches aus gleichen Seilen Benzol und Äther« Der organische Extrakt v/ird über Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft? dabei erhält man den gewünschten "aktiven Ester".

Eine lösung von 0,88 g (10 nflSol) 2-Dimethylaminoäthylamin in 25 ml Acetonitril wird in eine Lösung des "aktiven Esters" in 25 ml Acetonitril eingetragen. Die dabei erhaltene Lösung rührt man 1? Stunden "bei 25°C». Anschließend dampft man das Lösungsmittel im Vakuum ab und teilt das zurückbleibende Öl zwischen Äther (200- ml) und Wasser (200 ml) auf. Die Ätherschicht wird zweimal mit jeweils 50 iil Sprozentiger Salzsäure extrahiert.Bie wäßrige saure phase wird mit wäßriger NatriumcarbonatlSsung alkalisch gemacht und anschließend mit Äther extrahiert» Man wäscht den !tierextrakt mit 100 ml Natriumo&lo radio" sung, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Va- * kuum ein ο Babei bleibt N-/(2-Dimethylainino)-ätliy3/-7-^N-(4-hydroxynon3rl)-metliansulfonamid{27-lieptanamid in Form eines viskosen Öls zurückο '" - -

Beispiel 25

Herstellung von 7~^-(_i4"Hydroigynori.y_iil)-me_itha_insulfonamido/-heptanamid Nach dem Verfahren von Beispiel 24, wobei man jedooh eine ammo- niakalische Acetonitrillösung anstelle der Acetonitrillösung von 2-MmethylaminoätIiylamin einsetzt, erhält man 7-/&-(4-Hydroxyno- . nyl) -methansulf onamidfi7-heptanamid.

Beispiel 26

Herstellung von 7-^N-(.4~Acetoxynpnyl) -methansulfonamido/-heptansäure

Ein Gemisch von 10,9 g (0,03 Mol) 7-/N-(4-Hydroxynonyl)-methan-

- 44 -

409845/1115

14 951-Y

sulfonamido7-heptansäure (Beispiel 1, Stufe B) und 6,1 g (0,06..Mol) Essigsäureanhydrid wird 18 Stunden auf 60⁰C erhitzt. Anschließend kühlt man die Mischung ab und nimmt sie in 80 ml Äthyläther auf. Man extrahiert die Lösung mit einer eiskalten Lösung von 8 g Natriumhydroxid in 150 ml Wasser. Die alkalische Lösung wird abgetrennt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das sich abscheidende Rohprodukt wird in Äther extrahiert. Man wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Der Äther wird abgedampft und das zurückbleibende Öl chromatographisch an Kieselgel unter Verwendung von 2 # Methanol in Chloroform als Elutionsmittel gereinigt. Dabei erhält man 7-Z&-(4-Acetoxynonyl)-methansulfonamido7- -heptansäure in Form eines viskosen Öls.

Wenn man anstelle des in Beispiel 26 verwendeten Essigsäureanhydrdds jeweils die äquivalente Menge Essigsäure-ameisensäure-anhydrid, Propionsäure anhydrid, Buttersäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid, VaIeriansäureanhydrid bzw, Pivalinsäureanhydrid einsetzt und die Reaktion in der in Beispiel 21 beschriebenen Weise vornimmt, erhält man 7-^N-(4-Formyloxynonyl)-sulfonamido7-heptansäure, 7-Zn-(4- -Propionyloxynonyl) -sulfonamido_/-heptansäure, 7-/N-( 4-Butyryloxynonyl)-sulf onamido7-heptansäure, 7-/N-(4-Isobutyryloxynonyl)-sulfonamido7-heptansäure, 7-Zn-(4-Valeryloxynonyl)-sulfonamido7-heptansäure bzw .7-/R-(4-Pivaloyloxynonyl)-sulfonamido/-heptansäure.

Beispiel 27

Herstellung von 7-(N-Z3-( 1-Hydroxycyclohexyl)-propyl7-methansulf onamidoj- -heptansäure

Diese Verbindung wird in der in Beispiel 3 beschriebenen Weise hergestellt, wobei man jedoch in Stufe A anstelle von 1-Brom-4(R)- -acetoxy-2-nonin die äquimolare Menge 1-Acetoxy-1-(3-brom-1-propinyl)-cyclohexan (Beispiel U) einsetzt. Das Produkt von Stufe A ist somit Äthyl-7-{N-/3-(1-acetoxycyclohexyl)-2-propinyl/-methansulfonamido} -heptanoat.

CHN

C₂₁H₃₅NO₆S; ber.: 58,72 8,21. 3,26 gef.: 59,05 8,39 3,05

■ - 45 -

4098A5/1115

H 951-Y

Die darauffolgende Stufe liefert 7-{N-/3-(1-Hydroxycyclohexyl)-.-2-propinyl/-methansulfonamido} -heptansäure (B).

CHN

C₁₇H₂₉NO₅Sj ber.: 56,80 8,13 3,90 gef.: 56,24 8,52 3,51

Die Hydrierungsstufe (C) liefert 7-/N-/3-(1-Hydroxycyclohexyl)- -propyl7-methansulfonamidoj -heptansäure (C).

CHN

C₁₇H₃₃NO₅S; ber.: 56,17 9,15 3,85 gef.: 56,01 9,48 3,73

Beispiel 28

Herstellung von 7-{N-/*3-( 1-Hydroxycyclooctyl)-propylZ-methansulfonamido\-heptansäure

Diese Verbindung wird in der in Beispiel 3 beschriebenen Weise hergestellt, wobei man jedoch in Stufe A anstelle von 1-Brom-4(R).- -acetoxy-2-nonin die äquimolare Menge 1-Aeetoxy-1-(3-brom-1-propinyl)-cyclooctan (Beispiel V) einsetzt. Das Produkt der Stufe A ist somit Äthyl-7-{/3-(1-acetoxycyelooctyl)-2-propinyl7-methansulfonamido}-heptanoat.'Die darauffolgenden Stufen liefern 7-{N- -/3-(1-Hydroxycycloo ctyl)-2-propinyl/-methansulfonamido} -heptansäure (B) und 7—{N-/3-(1-Hydroxycyclooctyl)-propy^Z-methansulfonamidoj -heptansäure (C).

Beispiel 29

Herstellung von 7-/N-(4-Hydroxy-4-propylheptyl)-methansulfonamido^-heptansäure

Diese Verbindung wird in der in Beispiel 3 beschriebenen Weise hergestellt, wobei man jedoch in Stufe A anstelle von 1-Brom-4(R)- -acetoxy-2-nonin die äquimolare Menge 1-Brom-4-acetoxy-4-propyl- -2-heptin (Beispiel W) einsetzt. Das Produkt von Stufe A ist somit Äthyl-7-/N-(4-acetoxy-4-propyl-2-heptinyl)-methansulfonaraidq/- -heptanoat. Die darauffolgenden Stufen liefern 7-/N-(4-Hydroxy-4- -propyl-2-heptinyl)-methansulfonamidoj^-heptansäure (B) und 7-/N- -(4-Hydroxy-4-propylhexyl)-methansulf onamido7-heptansäure (C).

- 46 -409845/1115

14 951-Y

Beispiel 30

Kapselherstellung

7-/ΪΜ 4-Hydroxynonyl)-methansulfonamidoj^-heptansäure 50 g

Stearinsäure (U.S.P.* dreifach gepreßt) 125 g Pluronic F-68** 7_t5 g

Maisstärke 125 g

* TJ.S.P. = PharmakopÖe der V.St.A.

** Pluronics niclit-ionogene oberflächenaktive Stoffe aus PoIyoxypropylenglykol mit der allgemeinen Formel HO(C₂H/)) _&(C .,HgO)

(O)₀Hj Pluronic F-68: Mgw, etwa 8000

Bie Stearinsäure und das Pluronic F-68 werden in einem Gefäß vermengt und mit Hilfe eines Wasserrades bei 60 bis 65°C geschmolzen. Dann verteilt man die T-/ß-( 4-Hydroxynonyl) -methansulfonamido/- -heptansäure in der Mischung und fügt die Maisstärke untsr Rühren hinzu. Das Rühren wird so lange fortgesetzt, bis sich die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt hat. Das Gemisch wird dann durch-Sieben in eine körnige Form gebracht und in Nr. 0 Hartgelatinekapseln eingegeben. Jede Kapsel weist einen Gesamtfeststoffgehalt von 307,5 mg auf und enthält 50 mg 7"Z^-(4-Hydroxynonyl)-methansulfonamido/—3h.eptansäure ο

B Q₁ i s ρ i e 1 31

Parenteral verabfolgbares Präparat in Form einer MehrfaeMpsis- --IiSsung; für die intramuskuläre und intravenöse Anv/endung 7-·{ν-Ζ3-£ 1-Hydro xycyelohexyl) -propyl/- ~methansulfonamido}-heptansäure 1 g

Tris-(hy&roxymethyl)~aminomethan q.s.zur Einstellung (Reagensqualität THAM) der Lösung auf eiaen

Pjt-Wert von 7₅4

Natriumchlorid (DOS.P.) q.s.zur Erzielung

einer isotonischen Lösung

Methylparaben (p-Hydroxybenzoesäure-

methylester) 10 mg

Propylparaben (p-Hydroxybenzoesäure-

propylester) ^

destilliertes Wasser (pyrogenfrei) q.s. auf 10 ml

- 47 -

409345/1115

14 951-Y

Die in etwa 6 ml Wasser suspendierte 7-{N-/3-(1-Hydroxycyclohexyl)-.-propylZ-methansulfonamido} -heptansäure wird tinter Rühren mit Tris- -(hydro xymethyl)-amino me than bis zur Erzielung eines p_H-Wertes von 7,4 behandelt. Dann werden das Methylparaben und Propylparaben unter Rühren zugesetzt und eine zur Herstellung einer isotonisohen Lösung ausreichende Natriumchloridmenge hinzugefügt. Nachdem man durch Wasserzugabe das Endvolumen auf 10 ml gebracht hat, sterilisiert man die Lösung durch Membranfiltration und gibt sie unter aseptischen Bedingungen in ein Fläschchen. Die Lösung enthält das Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalz der 7-{N-/3-( 1 -Hydroxycyclohexyl)-propyl7-methansulfohamido}-heptansäure (entsprechend 100mg4il freie Säure).

Beispiel 32 Herstellung von Suppositorien

7-/!N-(4(S)-Hydroxynonyl)-methansulfonamidg7-heptansäure 200 g

butyliertes Hydroxyanisol ' 82 mg

butyliertes Hydroxytoluol 82 mg

Ithylendiamintetraessigsäure 163 mg

Glycerin (li.S.P.) 128 g

Natriumchlorid, mikrofein 52,5 g

Polyätliylenglykol 6000 ' 128 g

PolyäthylengLykol 4000 " 1269 g

Bas Polyäthylenglykol 4000 und das Polyäthylenglykol 6000 werden in ein Gefäß gegeben, daß sich in einem Wasserbad von solcher Temperatur "befindet, daß der geschmolzene Gefäßinhalt bei 60 bis 65 C gehalten wird. Die Schmelze wird unter Rühren mit dem butylierten Hydroxyanisol und dem butylierten Hydroxytoluol versetzt. Anschließend fügt man die !ethylendiamintetraessigsäure und das mikrofeine Natriumchlorid hinzu und dispergiert diese Komponenten in der Mischung, Bann wird die 7-^-(4(S)-Hydroxynonyl)-methansulfonamid27- -heptansäure zugesetzt und in der Mischung dispergiert. Schließlich senkt man die Temperatur auf 55 bis 60⁰C und fügt das Glycerin hinzu bzw. dispergiert dieses.

Unter Beibehaltung der Temperatur von 55 bis 6O⁰C und ununterbro-

- 48 -

409845/1115

H 951-Y

chenera Mischen verteilt man die Schmelze in die kunststoff ausgekleidet en Vertiefungen einer herkömmlichen Suppositorien-Kaltpreßvorrichtung. Die auf diese Weise erzeugten Suppoaitorien weisen einen Gesamtinhalt von jeweils 1,7778 g auf} davon entfallen jeweils 200 mg auf die 7-./N-(4(S)-Hydroxynonyl) -methansulfonamido7- -heptansäure.

- 49 -

409845/1115

Claims (1)

1. Patentansprüche 1. Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel

   ₂(CH₂)₂R⁵

   in der R eine Carboxylgruppe, eine Carboxysalzgruppe oder eine von einer Carboxylgruppe abgeleitete Gruppe, A eine Äthylen-, Trimethylen-, oi-Methyläthylen-, ß-Me-

   thyläthylen-, «,oi-Dimethyläthylen-, ß, ß-Dimethyläthylen- oder Oxymethylengruppe,

   R eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe, Z eine Äthylen-, Vinylen- oder Äthinylengruppe, R ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-alkanoylrest,

   R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Äthyl- oder

   Propylgruppe,

   die Reste R unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe,

   R ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen Nieder-alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder tert.-Butylgruppe, oder eine Vinyl- oder 2,2,2-Trifluoräthyl-

   gruppe,

   5 2

   wobei, wenn R einen Nieder-alkylrest darstellt und R

   eine Methylgruppe ist, diese beiden Reste auch miteinander (bei Weglassung jeweils eines Wasserstoff atoms) unter Bildung eines 6- bis 9gliedrigen carbocyclischen Rings verknüpft sein können,

   und ferner, wenn R einen Nieder-alkylrest bedeutet und R² ein Wasserstoff atom ist, R⁵ mit dem die Reste R und OR³ tragenden Kohlenstoffatom unter Bildung eines 5- bis 8gliedrigen carbocyclischen Rings verknüpft sein kann, bedeuten sowie y den Wert 1 oder 2 hat.

   - 50 -

   409845/1115

   951-Y

   2. Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen R eine Carboxylgruppe, eine Carboxysalzgruppe mit der nachstehenden allgemeinen Formel

   in der Me^ ein von einem Metall oder einem Andn abgeleitetes ^: pharmakologisch verträgliches Kation bedeutet, oder eine von einer Carboxylgruppe abgeleitete Gruppe mit einer der nachstehenden Formeln ist

   -COOY,
   -CONH₂,

   -CONR⁶R⁷ oder -CONHNH₂,

   wobei Y einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine 1-Succinimidoäthyl-, 1-(Pivaloyloxy)-äthyl- oder 2-Acetamidoäthylgruppe oder einen Di-nieder-alkylamino-nieder-alkylrest

   fi 7
   bedeutet und R sowie R unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Di-nieder-alkylaminoalkylrest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellen.

   3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Carboxylgruppe oder eine pharmakologisch verträgliche Carboxysalzgruppe ist.

   4« Verbindungen nach Anspruch 3 mit der nachstehenden allgemeinen Formel

   R¹-SO₂-N-(CH₂)^ CH₂-Z-^S-C

   ₂^ ⁴) ₂R⁵ H OH

   in der R eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe bedeutet, A eine Äthylen-, Trimethylen-, tf-Methyläthylen-, ß-Methyläthylen-, ο/,οί-Dimethyläthylen-, ß, ß-Dimethyläthylen- oder Oxymethylengruppe darstellt, Z eine Äthylen-, Vinylen- oder Äthinylengruppe ist, R ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe bedeutet und R ein Wasserstoffatom, eine Vinyl

   -.51 -

   409845/1115

   95 T-Y

   oder 2,2,2-Trifluoräthylgruppe oder einen Nieder-alkylrest darstellt.

   5. Verbindungen nach. Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß A eine Äthylen- oder Oxymethylengruppe ist.

   6. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Methyl- oder Äthylgruppe ist.

   7. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß Z

   . und A jeweils eine Äthy'lengruppe bedeuten, R ein Wasserstoffatom darstellt und R eine Äthylgruppe ist.

   8. 7^fi-( 4-Hydroxynonyl) -methansulfonamido/-heptansäure, die Verbindung nach Anspruch 7, in der R eine Methylgruppe darstellt,

   9. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Methylgruppe ist und das die Hydroxylgruppe tragende Kohlenstoffatom in der R-Konfiguration vorliegt.

   10. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Methylgruppe ist und das die Hydroxylgruppe tragende Kohlenstoffatom in der S-Eonfiguration vorliegt.

   11. 7-/H-(4-Hydroxynonyl)-äthansulfonamido/-heptansäure, die Verbindung nach Anspruch 7, in der R eine Äthylgruppe ist.

   12. 4-^S~( 4-Hydroxynonyl) -methansulfonamidq7-butoxyessigsäure, die Verbindung nach Anspruch 6, in der A eine Oxymethylengruppe, Z eine Äthylengruppe, R eine Methylgruppe, R ein Wasserstoff atom und R eine Äthylgruppe sind.

   13. 7-/N-(4-Hydroxy-2-noninyl)-methansulfonamidq/-heptansäure, die Verbindung nach Anspruch 6, in der A eine Äthylengruppe, Z eine Äthinylengruppe, R eine Methylgruppe, R⁴ ein Wasserstoffatom und R-⁵ eine Äthylgruppe darstellen.

   - 52 409845/1115

   951-Υ 3

   14. 7-^Ν-( 4-Hydroxy-9,9,9-trifluornonyl) -methansulfonamidg/-heptansäure, die Verbindung nach Anspruch 6, in der A und Z jeweils eine Äthylengruppe, R eine Methylgruppe, Ir ein Wasserstoffatom und R⁵ eine 2,2,2-Trifluoräthylgruppe darstellen.

   15*. 7-/N-( 4-Hydroxy-8-nonenyl) -methansulfonamido/-heptansäure, die Verbindung nach Anspruch 6, in der A und Z jeweils eine Äthylengruppe, R eine Methylgruppe, R ein Wasserstoff atom und R·' eine Vinyigruppe darstellen.

   16. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R

   5
   ein Wasserstoffatom bedeutet und R einen geradkettigen Nieder-alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt.

   17· 7-/N-C4-Hydroxyundecyl)-methansulfonamidq/-heptansäure, die Verbindung nach Anspruch 16, in der A und Z jeweils eine Äthylengruppe, R eine Methylgruppe und R eine Butylgruppe darstellen.

   18· 7-/rT-( 4-Hydroxy-8,8-dimethylnonyl) -methansulf onamidOjT'-heptansäure, die Verbindung nach Anspruch 16, in der A und Z jeweils eine Äthylengruppe, R eine Methylgruppe und R eine tert.-Butylgruppe darstellen.

   19· Verbindungen nach Anspruch 3 mit der nachstehenden allgemeinen Formel

   R¹-SO₂-N-(CH₂)₄-A-COOH

   CH₂CH=CH-C-(CH₂)₃R⁹ H OH

   in der A eine Äthylen-, Trimethylen-, oc-Methyläthylen-, ß-Methyläthylen-, o/_fQH3imethyläthylen-, ß, ß-Dimethyläthylen- oder Oxymethylengruppe bedeutet, R eine Methyl-, Äthyl-, Pro-

   pyl- oder Isopropylgruppe darstellt und R ein Wasserstoffatom, eine 2,2,2-Trifluoräthylgruppe oder ein Nieder-alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.

   20. 7~/&-(4-Hydroxy-(E)-2-nonenyl)-methansulfonamido/-heptansäure,

   - 53 -409845/1115

   H 951 -Y

   die Verbindung nach Anspruch 19, in der A eine Äthylengruppe.* R eine Methylgruppe und H eine Äthylgruppe darstellen.

   21. Verbindungen nach Anspruch 3 mit der nachstehenden allgemeinen Formel

   R¹-SO₂-N-(CH₂)₄-A-COH

   CH₂-Z^-(CH₂) 3-R⁵ H OR^J

   in der R eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe bedeutet, A eine Äthylen-, Trimethylen-, o*-Methyläthylen-, ß-Methyläthylen-, o^tf-Dimethyläthylen-, ß, ß-Dimethyläthylen- oder Oxymethylengruppe darstellt, Z eine Äthylen-, Vinylen- oder Äthinylengruppe ist, R⁵ ein Wasserstoff atom, einen Nieder-alkylrest oder eine Vinyl- oder 2,2,2-Trifluoräthylgruppe bedeutet und R^ ein Wasser stoff atom oder einen Nieder- -alkanoylrest darstellt.

   22. 7-//N-C4-Formyloxynonyl) -methansulfonamido/-heptansäure, die Verbindung nach Anspruch 21, in der A und Z jeweils eine Äthylengruppe, R eine Methylgru]

   eine Äthylgruppe darstellen.

   lengruppe, R eine Methylgruppe, R-* eine Formylgruppe und R

   23· 7-/Pr-(4-Acetoxynonyl)-methansulfonamido/-heptansäure, die Verbindung nach Anspruch 21, in der A und Z jeweils eine Äthylengruppe, R eine Methylgruppe, R eine Äthylgruppe und R eine Aeetylgruppe darstellen.

   24. Verbindungen nach Anspruch 3 mit der nachstehenden allgemeinen Formel

   r¹-so₂-n-(ch₂)₄-a-cooh

   ch₂-z-p-c (ch₃) ₂ch₂ch₂r⁵ h\)h

   in der R eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, A eine Äthylen- oder Oxymethylengruppe darstellt, Z eine Äthylen- oder Vinylengruppe ist und R^ einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 4

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   Kohlenstoffatomen bedeutet.

   25. 7-/N-( 4-Hydroxy-5,5-dimethylnonyl) -methansulf onamidq/-heptansäure, die Verbindung nach Anspruch 24, in der R eine Methyl gruppe, A und Z jeweils eine Äthylengruppe und R eine Äthyl-, gruppe darstellen.

   26. Verbindungen nach Anspruch 3 mit der nachstehenden allgemeinen Formel

   R¹ -SO₂-N- (CH₂ ) ₄-A-COOR

   ()⁵

   ₂₃
   ΈΓ OR³

   in der R eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, R eine Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe darstellt, A eine Äthylenoder Oxymethylengruppe ist, Z eine Äthylen- oder Vinylengruppe bedeutet, R ein Wasserstoff atom oder einen Nieder-alkanoylrest darstellt und R ein Wasserstoff atom oder ein Nieder- -alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.

   · 7-.Zn-C 4-Hydroxy-4-methylnonyl) -methansulfonamido/-heptansäure, die Verbindung nach Anspruch 26, in der R eine Methylgruppe, A und Z jeweils eine Äthylengruppe, R ein Wasser stoff atom, R eine Äthylgruppe und R eine Methylgruppe darstellen.

   28. 7-/N-C 4-Hydroxy-4-propylheptyl) -methansulfonamido7-heptansäure, die Verbindung nach Anspruch 26, in der R eine Methylgruppe, A und Z jeweils eine Äthylengruppe, R eine Propylgruppe, R^J ein Was s er stoff atom und R ein Wasserstoffatom darstellen.

   29· Verbindungen nach Anspruch 3 init der nachstehenden allgemeinen Formel

   R¹ -SO_ft-N-r(CHj ₄-A-COOH' /CHo.

   HO

   55 -

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   951-Y

   SG

   in der R. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe bedeutet, A eine Äthylen-, Trimethylen-, «-Methyläthylen-, ß-Methyläthylen-, οςα-Dimethyläthylen-, ß,ß-Dimethyläthylen- oder Oxymethylengruppe darstellt, Z eine Äthylen- oder Äthinylengruppe ist und η eine ganze Zahl von 2 bis 6 darstellt.

   30. 7-iN-/3-( 1 -Hydroxycyclohexyl) -propyl/-methansulfonamido} -heptansäure,. die Verbindung nach Anspruch 29, in der A und Z jeweils eine Äthylengruppe und E eine Acetylgruppe darstellen sowie η 3 ist.

   31. 7-{n-/3-( 1 -Hydroxycyclohexyl) -2-propinyl7-methansulfonamido} -heptansäure, die Verbindung nach Anspruch 29» in der A eine Äthylengruppe, Z eine Äthinylengruppe und R eine Acetylgruppe darstellen sowie η 3 ist.

   32. 7- {N-/3-( 1 -Hydroxycyclooetyl)-propyl7-methansulfonamido} -heptansäure, die Verbindung nach Anspruch 29» in der A und Z jeweils eine Äthylengruppe und R eine Acetylgruppe darstellen sowie η 5 ist.

   33. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel

   R¹SO-N-(CHp)₁-A-COOH

   Jt ^* * A C

   in der A eine Äthylen-, Trimethylen-, tf-Methyläthylen-, ß-Methyläthylen-, ^,of-Dimethyläthylen-, ß, ß-Dimethyläthylen- oder Oxymethylengruppe,

   R eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe, R² ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe,

   Z eine Äthylen-, Vinylen- oder Äthinylengruppe, die Reste R^ unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und

   - 56 - .

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   5
   R ein Wasserstoff atom, eine Vinyl- oder 2,2,2-Tri-

   fluoräthylgruppe oder ein Nieder-alkylrest, sowie y 1 oder 2

   sind, wobei, wenn R^ einen Nieder-alkylrest darstellt und R eine Methylgruppe ist, diese beiden Reste auch miteinander (bei Weglassung jeweils eines Wasserstoffatoms) unter Bildung eines 6- bis 9gliedrigen carbocyclischen Rings verknüpft sein können

   und ferner, wenn R einen Nieder-alkylrest bedeutet und

   2 5 2

   R ein Wasserstoff atom ist, R"^ mit dem den Rest R und die Hydroxylgruppe tragenden Kohlenstoffatom unter Bildung eines . 5- bis 8gliedrigen carbocyclischen Rings verknüpft sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel

   R¹-SO -NH-(CH₂) ^A-COOR⁸

   in der R und A die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit etwa einem Äquivalent einer starken Base und hierauf mit etwa einem Äquivalent einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel

   2 4 5

   in der X ein Halogenatom darstellt, Z, R , R und R^ die vor stehend angegebene Bedeutung haben und R^ einen Nieder-alkanoylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, zur Umsetzung bringt, das dabei gebildete Zwischenprodukt ge winnt und zur Abspaltung der blockierenden Reste R und R einer milden Hydrolyse unterwirft und das gewünschte Produkt gewinnt.

   34. Verfahren nach Anspruch 33» dadurch gekennzeichnet, daß A ; eine Äthylengruppe ist.

   \ ■ - 57 -

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   951-Y V-

   35. Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Äthylgruppe bedeutet und R eine Acetylgruppe darstellt.

   36. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel

   ¹ -SO -N-.( CH₂) 4-A-COOH 5-CH
   OH

   CH₂-Z-CH-C(R⁴),

   in der A eine Äthylen-, Trimethylen-, tf-Methyläthylen-, ß-Methyläthylen-, Λ,οί-Dimethyläthylen-, ß, ß-Dimethyläthylen- oder Oxymethylengruppe bedeutet, R eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe darstellt, Z eine Äthylen-, Vinylen- oder Äthinylengruppe ist, R ein Wasserstoff atom oder eine Me-

   ■öjylgruppe bedeutet und R^ ein Wasserstoff atom, eine 2,2,2-Trifluoräthylgruppe oder einen Nieder-alkylrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel

   R¹-SO -NH-CH₀-Z-CH-C! (R⁴) _OCH_OCH_OR⁹

   OR^IU

   in der R eine Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- oder Propylgruppe bedeutet, y 1 oder 2 ist, Z eine Äthylen-, Vinylen- oder Äthinylengruppe darstellt, R ein Wasserstoffatom oder eine

   Methylgruppe bedeutet, R ein Wasserstoffatom, eine 2,2,2-Trifluoräthylgruppe oder einen Nieder-alkylrest darstellt und R eine Tetrahydropyranylgruppe ist, mit etwa einem Äquivalent einer starken Base und anschließend mit etwa einem Äquivalent einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel

   X-(CH₂J₄-A-COOR⁸
   in der X ein Halogenatom darstellt, A die vorstehend angege-

   bene Bedeutung hat und R ein Nieder-alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, zur Umsetzung bringt, das dabei gebildete Zwischenprodukt gewinnt und zur Abspaltung der blockie-

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   renden Reste R und R einer milden Hydrolyse unterwirft und das gewünschte Produkt gewinnt.

   37. Arzneimittel, enthaltend die Verbindung(en) nach Anspruch 1 in einem nicht-toxischen, pharmakologisch verträglichen Träger·

   38· Arzneimittel nach Anspruch 37» geeignet für die orale^Yerabfolgung in Tablettenform.

   39. Arzneimittel nach Anspruch 37» geeignet für die orale Yeräbfolgung in Kapselform.

   40. Arzneimittel nach Anspruch 37, geeignet für die parenterale Verabfolgung.

   41. Arzneimittel nach Anspruch 37» geeignet für die Verwendung in Form von Suppositorien.

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