DE2258955A1 - Citronensaeurederivate - Google Patents

Citronensaeurederivate

Info

Publication number
DE2258955A1
DE2258955A1 DE19722258955 DE2258955A DE2258955A1 DE 2258955 A1 DE2258955 A1 DE 2258955A1 DE 19722258955 DE19722258955 DE 19722258955 DE 2258955 A DE2258955 A DE 2258955A DE 2258955 A1 DE2258955 A1 DE 2258955A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
compound
acid
compounds
salts
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19722258955
Other languages
English (en)
Inventor
Robert William Guthrie
James Guthrie Hamilton
Richard Wightman Kierstead
Oscar Neal Miller
Ann Clare Sullivan
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of DE2258955A1 publication Critical patent/DE2258955A1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D303/40—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals by ester radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals

Description

RAN 4039/26
F. Hoffmann-La Roche & Co, Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
'Citronensäurederivate
Die vorliegende.Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel
/CH-CO0R
οι 2
C.
CH2-GO2R
worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet,
und Salze hiervon, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung,
Der Ausdruck "nieder Alkyl" bedeutet im Rahmen der vorliegenden Erfindung geradkettig oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-8 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Aethyl, Hexyl, Isopropyl, tert,-Butyl und dergleichen. Der Ausdruck "Aryl" bedeutet Phenyl oder Naphtkyl, welche mit einem Substituenten aus der Gruppe Halogen, bei-
309824/1181
BAD ORIGINAL
2250955
cpiclswcise Chlor, Brom, Jod odor Fluor, niederes Alkyl, Hydroxy, niederes Alkoxy oder Nitro substituiert sein können. Dor Ausdruck "niederes Alkoxy" bezeichnet einen Alkylatherrest, in welchem die Alkylgruppe die obige Bedeutung hat.
Die Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch verwendbaren Salze der Säuren der Formel I haben eine die Fettsäuresynthese hemmende Wirkung in biologischen Systemen und können zur Behandlung von Obesitas und zur Korrektur von Abnormalitäten im Fettstoffwechsel verwendet werden.
Die nicht pharmazeutisch verwendbaren Salze der Säuren der Formel I können in an sich bekannter Weise in Verbindungen der Formel I oder in pharmazeutisch verwendbare Salze hiervon übergeführt werden.
Die Verbindungen der Formel I umfassen Säuren der Formel
/ CH-CO0H
Ol 2
^C-CO2H (Ia)
CH2-CO2H
und deren Triester der Formel
/CH-CO0R'
O I *
R· (Ib)
I
CH2-CO2R1
worin R' eine niedere Alky!gruppe bedeutet.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der obigen Formel I und deren Salzen, ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
309824/1 187
BAD ORIGINAL
... . 2250955
U'-CH-CO-U
i
V-C-CO-V (II)
worin U' niederes Alkylsulfonyloxy oder' Arylsulfonyloxy, V Hydroxy und U, V und W je niederes Alkoxy oder U1 und V zusammen eine zusätzliche Bindung zwischen den zwei Kohlenstoffatomen und U, V und V/ je Hydroxy oder niederes Alkoxy oder U und V zusammen ein Sauerstoffatom und V/ Hydroxy bedeuten, epoxydiert, dass man zur Herstellung eines Triesters der Formel I eine erhaltene Säure der Formel I verestert, dass man zur Herstellung einer Säure der Formel I einen erhaltenen Triester der Formel I verseift, dass man zur Herstellung eines Salzes einer Säure der Formel I, eine solche Säure mit einer Base umsetzt und dass man zur Herstellung eines optischen Antipoden der Formel I, ein erhaltenes Racemat in die optisch aktiven Antipoden auftrennt und den erwünschten Antipoden isoliert.
Die Verbindungen der Formel II umfassen Säuren der
Formel
CH-CO2H
C-CO2H (IIa-1)
CH2-CO2H
das entsprechende cis-Aconitsäureanhydrid der Formel
CH-CO \ 11 0 C-CO"" (IIa-2)
I
OH0-CO0H " ' ■- — rr-
C.
und die Triester der Formeln
und
CH-CO0R·
Il 		2253955
C-CO0R1
I 		(lIa-3)
CH2-CO2R1
XO-CH-CO0R1
I
HO-C-CO0R1
I		 (lib)
CH2-CO2R*
worin R' die obige Bedeutung hat und X niederes Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeutet.
Die Herstellung eines Epoxyds der Formel I ausgehend von einer Verbindung der Formel IIa-1, IIa-2 oder IIa-3 kann durch Umsetzung einer solchen Verbindung mit einem Epoxydierungsmittel durchgeführt werden.
Die Herstellung eines Epoxydtriesters der Formel Ib ausgehend von einer Verbindung der Formel lib kann durch Umsetzung einer solchen Verbindung mit einer Base durchgeführt werden.
Das obige Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, sowie ein Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel II kann durch Reaktionsschema A veranschaulicht werden.
BAD ORlGfNAL
4/1187
Reaktionsschema A
CH-CO0H
II 2
C-CO0H
I 2
(Ua-I)
CH-CO-
C-CO
CH2-CO2H
(IIa-2)
(Ib)
(lib)
(Ιΐη-3) CH-CO2R'
C-CO0R' I Ζ CH2-CO2R'
0 · I ·
C-CO2H CH2-CO2H
•V
/CH-CO0R1
XO-CH-CO0R' 2
HO-C-CO0R1
2
OH2-CO2R'
HO-CH-CO2H HO-C-CO2H
CH2-CO2H
(IiIa-I)
(IUu-3)
HO-CH-CO0R' t <-
HO-C-CO0R'
I 2
CH9-CO9R'
worin R' niederes Alkyl und X niederes Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeutet.
309324/1
Die auf diesem Schema dargestellten Verbindungen können in zwei stereochemischen Formen vorliegen, d.h. eine eis- und eine trans-Form für die Verbindungen der Formel Ha und eine threo- und eine erythro-Form für die anderen Verbindungen. Für eine ausführliche Definition dieser stereochemischen Formen, verweisen wir auf Cram et al., J. Amer. Chem. SoC, Band 74, Seite 5828 (1952) und Prelog et al., Experientia, Band 12, Seite 81 (1956). Jede dieser stereochemischen Formen kann in Form eines Racemats oder eines optischen Antipoden vorliegen. Die auf dem Reaktionsschema dargestellten Formeln umfassen somit alle Isomere und antipodischen Formen der dargestellten Verbindungen.
Die Epoxyaconitsäure der Formel Ia kann durch Epoxydierung der Aconitsäure der Formel Ha-I hergestellt werden. Hierbei wird trans-Aconitsäure in das threo-Spoxyd und cis-Aconitsäure in das erythro-Epoxyd übergeführt. Die Epoxydierung wird zweckraässig mittels eines Epoxydierungsmittels durchgeführt. Zweckmässig können V/asserstoffperoxyd und Persäuren als Epoxydierungsmittel verwendet werden. Perschwefelsäure, Peressigsäure, Trifluorperessigsäure, Monoperphthaisäure, Perbenzoesäure, Metachlorperbenzoesäure und dergleichen können als Persäuren verwendet werden. Wird V/asserstoffperoxyd als Epoxydierunßsmittel verwendet, so wird die Epoxydierung vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt. Zweckmässig wird V/olframsäure oder ein Salz hiervon, insbesondere ein Alkalimetallsalz als Katalysator verwendet. Vorzugsweise wird die Reaktion in einem wässrigen Medium durchgeführt. Jedoch kann ein organisches Lösungsmittel, wie beispielsweise ein Alkohol oder ein Aether als Verdünnungsmittel verwendet v/erden. Die Reaktion kann auch in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Kohlenwasserstoff, einem halogenieren Kohlenwasserstoff oder einem Aether durchgeführt werden. Zweckmässig wird die Reaktion bei einer Temperatur Zwischen etwa
30982/»/1187
BAD ORIGINAL
und etwa 10O0C durchgeführt. Um zu vermeiden, dass vor der Epoxydierung die cis-Aconitsäure in die trans-Aconitsäure übergeführt wird, wird vorzugsweise die Epoxydierung einer cis-Säure bei einer Temperatur zwischen etwa 20.und 500C durchgeführt. Zweckmässig kann statt der Säure IIa-I das cis-rAconitsäureanhydrid IIa-2 verwendet werden.
Pie Epoxydierung der Aconitsäureester der Formel IIa-3 zu den Epoxyestern der Formel Ib kann in Analogie zu der Epoxydierung einer Säure der Formel IIa-1 zu einer Epoxysäure der Formel Ia durchgeführt werden.
Die Epoxyde der Formel Ia können in an sich bekannter Weise in die Epoxyde der Formel Ib und die Epoxyde der Formel Ib in die Epoxyde der Formel Ia durch Veresterung bzw. Verseifung übergeführt werden. Beispielsweise kann eine Epoxytricarbonsäure der Formel Ia in den entsprechenden Epoxytriester der Formel Ib durch Reaktion mit einem Diazoalkylen, beispielsweise Diazomethan oder Diazoäthan übergeführt werden. Ein Triester der Formel Ib kann durch Behandlung mit einer Base zu der Tricarbonsäure der Formel Ia hydrolysiert werden. Beispiele von Basen sind Alkalimetallhydroxyde, beispielsweise Natriumhydroxyd und Alkalimetallcarbonate oder Bicarbonate, beispielsweise Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat. Die Hydrolyse kann in einem wässrigen alkoholischen Medium bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und etwa 5O0C durchgeführt werden.
Wegen der relativen Labilität der erthro-Epoxyden im Vergleich mit den entsprechenden threo-Epoxyden wird vorzugsweise ein erythro-Epoxyester der Formel Ib nicht in die entsprechende erythro-Epoxysäure der Formel Ia übergeführt.
Ein Epoxyd der Formel Ib -kann ausgehend von den entsprechenden Sulfonatester der Formel Hb durch Behandlung mit
309824/1187
einer Base hergestellt werden. Beispiele solcher Basen sind niedere Alkancarbonsäuresalze, beispielsweise Natriumacetat oder Natriumpropionat, Alkalimetallhydroxyde, beispielsweise Natriuahydroxyd, Alkalimetallcarbonate, beispielsweise Natriumcarbonat, Alkalimetallhydride, beispielsweise Natriumhydrid usw. Reaktionstemperatur und Natur des Lösungsmittels sind nicht kritisch und hängen von der Natur der verwendeten Base ab. Beispiele von Lösungsmittel sind niedere Alkanole, beispielsweise Methanol oder Aethanol, Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Benzol oder Toluol und dergleichen. Wird ein Alkanol verwendet, so wird vorzugsweise ein Alkanol der Formel R1OH, in welchem R1 dieselbe Bedeutung hat, wie in der Verbindung der Formel Hb, sodass keine trans-Veresterung vorkommt. Wird eine Base, welche stärker ist als ein Alkoxyd verwendet, so wird vorzugsweise die Reaktion in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Benzol oder Toluol durchge- ■ führt, sodass keine Reaktion zwischen der Base und dem Lösungsmittel stattfindet. So können beispielsweise Natriumhydrid in Benzol oder Natriumacetat in Methanol und dergleichen verwendet werden. Zweckmässig wird die Reaktion bei einer Temperatur zwischen etwa 20 und etwa 1500C durchgeführt. V/ird eine .starke Base verwendet, so kann man die Reaktion unterhalb dieses Temperaturbereiches durchführen und umgekehrt. Ein threo-Mesylat wird in ein erythro-Epoxyd und ein erythro-Mesylat in ein threo-Epoxyd übergeführt.
Die Ausgangsmaterialien der Formel Ha sind bekannte Verbindungen.
Die Ausgangsmatorialien der Formel Hb sind neue Verbindungen.
Die Aungangsmatcrialien der Formel Hb können ausgehend von den Aconitsäureestern der Formel IIa-3 hergestellt werden.
309824/1 187
Hierbei kann in einer ersten Stufe eine Verbindung der Porniel IIa-3 cis-hydroxyliert werden. Die cis-Eydroxylierung kann mittels eines Peroxyds in Gegenwart eines Ifydroxylierungskatalysators durchgeführt werden. Ein bevorzugtes Peroxyd ist Wasserstoffperoxyd und ein bevorzugter Hydroxy lierungskataly sat or ist Osmiumtetroxyd. Das Mengenverhältnis zwischen dem Katalysator und der Verbindung der Formel IIa-3 kann zwischen etwa 0,01 und etwa 25 Mol $, vorzugsweise etwa 0,1 Mol f» sein, Zweckmassig kann die Hydroxylierung in einem wässrigen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt werden. Wird Osmiumtetroxyd als Katalysator verwendet,-so. wird vorzugsweise das Reaktionsgemisch mit einem Reduktionsmittel vorbehandelt* Beispiele von Reduktionsmitteln sind Natriumsulfit* Natriumbisulf it. Natriumthiosulfat'und dergleichen. Zweckmässig wird die Hydroxylierung bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und etwa 1000C durchgeführt» Wird beispielsweise ein trans-Aconitsäurcester der Formel IIa-3 als Ausgangsmaterial verwendet, so erhält man ein threo-Diol der Formel IIIa-3.
In einer zweiten- Stude kann die sekundäre Hydroxygruppe eines Diols der Formel IIIa-3 durch Umsetzung mit einem SuIfonylhalogenid zu einer Gruppe 0Xr worin X niederes Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeutet, umgesetzt werden. Beispiele von Sulfonylhalogenide sind Methansulfony!chloride, p-Toluolsuifonylchloride, p-Brombenzolsulfony!chloride, p-Nitrobenzolsulfonyichlorid und dergleichen. Vorzugsweise wird Methansulfonylchlorid verwendet. In diesem Fall ist die Verbindung der Formel Hb ein Methansulfönat (Mesylat)-ester, Zweckmässig wird die Veresterung in Gegenwart einer Base durchgeführt. Bevorzugte Basen sind organische Basen, beispielsweise Pyridin, Triäthylamin und dergleichen. Bin Ueberschusß an Arain kann als Lösungsmittel oder ein inertes organisches Lösungsmittel kann als VerdünnuncGmittc! verwendet werden. Zweckmässige Verdünnungsmittel sind Kohlenwasserstοίία»
24/1111. bad original
beispielsweise Benzol oder Toluol, Aether beispielsweise Aethyläthor oder Tetrahydrofuran, chlorierte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Methylenchlorid und dergleichen. Die Veresterung kann bei einer Temperatur zwischen etwa -20 und etwa 500C, vorzugsweise zwischen etwa 0 und etwa 200C durchgeführt werden. Ein threo-Diol der Formel IIIa-3 wird in ein threo-Mesylat der Formel Hb und ein erythro-Diol in ein erythro-Mesylat übergeführt.
Eins Variante zur Herstellung einer Verbindung der Formel IIIa-3 besteht darin, dass man in einer ersten Stufe eine Verbindung der Formel IHa-I herstellt. Diese Herstellung einer Verbindung der Formel IHa-I kann durch cis-Hydroxylierung einer Verbindung der Formel Ha-I oder durch Spaltung einer Verbindung der Formel Ia durchgeführt werden.
Diese cia-Hydroxylierung einer Verbindung der Formel Ha-I kann in Analogie zu der cis-Hydroxylierung eines Aconiteuurotrioators der Formel IIa-3 zu einem Diol der Formel IIIa-3 durchgeführt werden.
Die Ueberführung einer Verbindung der Formel Ia in eine Verbindung der Formel IHa-I kann durch wässrige Spaltung des Epoxyds in Gegenwart einer Säure oder einer Base durchgeführt werden. Gewöhnlich wird eine entstandene Hydroxycitronensaure der Formel IHa-I im Reaktionsgemiech in ein γ-Lacton der Formel IIIa-2 umgewandelt,
Zweckmäasiß werden Alkalimetallhydroxyde, beispielsweise Natriumhydroxyd ale Base verwendet. Wie oben erwähnt wird die Hydrolyse in einem wässrigen Medium durchgeführt. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen etwa 20 und etwa 1500C, vorzugsweise bei tiner Temperatur zwischen etwa 50 und etwa 100°.G durchgeführt.
309824/1187 ft» owqinal
Ein Epoxyd der Formel Ia kann auch durch Erhitzen in einem wässrigen Medium gespaltet werden, sodass die Epoxysäure den Säurekatalysator ersetzt. Diese autokatalysierte Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen etwa 20 und etwa 1500C, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 50 und 1000C durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Spaltung eines threo-Epoxyds unter basischen Bedingungen und die Spaltung eines erythro-Epoxyds unter sauren Bedingungen durchgeführt.
Ein Diol der Formel IIIa-3 kann dann durch Veresterung einer Hydroxycitronensäure der Formel IHa-I hergestellt werden.
Die Diole der Formel IIIa-3 können auch durch Alkanolyse des Lactonrings und gleichzeitiger Veresterung der Carboxygruppen des Hydroxycitronensäure-Y-lactons der Formel IIIa-2 hergestellt werden. In dieser Reaktion wird das γ-Lacton mit dem erwünschten Alkohol der Formel ROH, worin R1 die obige Bedeutung hat, in Gegenwart einer Säure behandelt. Vorzugsweise wird das Alkanol ROH auch als Lösungsmittel verwendet. Jedoch kann irgend ein inertes organisches Lösungsmittel als Verdünnungsmittel verwendet werden. Als Säuren können zweckmässig Mineralsäuren, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, organische Sulfonsäuren, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure und dergleichen verwendet werden. Zweckmässig liegt die Reaktionstemperatur zwischen etwa 50 und etwa 1000C. Anstatt einer Mineralsäure kann eine Mineralsäurequelle verwendet werden. Wird beispielsweise ein Säurehalogenid, beispielsweise Acetylehlorid, dem das Alkohollösungsmittel enthaltende Reaktionsmedium zugesetzt, so entsteht Chlorwasserstoff in situ.
Optisch aktive Verbindungen der Formeln I/ IHa-I, IHa-3 und Hb können auf verschiedene V/eiüo hergestellt werden. Beispielsweise kann ein Racemat der Formel Ia direkt in die
3 0 9 8 2 4/1187 " " ' BAD Or1G[Nal
optisch aktiven Verbindungen aufgetrennt werden. Die Auftrennung kann durch fraktionierte Kristallisation eines Salzes der Verbindung der Formel Ia mit einer optisch aktiven Base, beispielsweise eines optisch aktiven Amins durchgeführt werden. Ein bevorzugtes Ainin zur Auftrennung einer Verbindung der Formel Ia ist Cinchonidin.
In einer anderen Auftrennungsmethode wird ein Diol der Formel IIIa-3 oder ein Sulfonatester der Formel Hb aufgetrennt. Optisch aktive Endprodukte können auch ausgehend von optisch aktiven Hydroxycitronensäuren der Formel HIa-I oder deren optisch aktiven γ-Lactone der Formel IIIa-2 hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch verwendbaren Salze der Säuren der Formel I sind zur Hemmung der Fettsäuresynthese in biologischen Systemen verwendbar. Die biologischen Systeme, in welchen die erfindungsgemässen Verbindungen verwendet werden können, umfassen die das Citratspaltungsenzym enthaltenden Systeme. Bevorzugte biologische Systeme sind Säugetiere., insbesondere nicht wiederkauende Säugetiere.
Es wird angenommen, dass die Hemmung der Fettsäuresynthese in biologischen Systemen durch die Verbindungen der Formel I und deren Salze aus der Hemmung des in solchen Systemen enthaltenen Citratspaltungsenzyms durch diese Verbindungen resultiert. Die Citratspaltung wird durch das Citratspaltungsenzym gemäss der folgenden Formel katalysiert: Citrat + CoA (Coenzym A) + ATP (Adenosintriphosphat)r—> Acetyl CoA + Oxaloacetat + ADP (Adenosindiphosphat) +P1.
Bei der in nicht wiederkauenden Säugetieren und im Menschen stattfindenden Umwandlung von Kohlenhydraten und verschiedenen Aminosäuren im Fette ist das Citrat die hauptsächliche
3 0 9 8 2 4/1187 BAD ORIGiNAL
Quelle der Acotylgruppe von Acetyl-Coenzyia A, welches für die Fettsäuresynthese verwendet wird. Das Oitrat wird in den Mitochondrien durch die Citratsynthasereaktion gebildet. Es wird dann über den Citronensäurezyklus metabolisiert. Wenn die Energieaufnahme den Energiebedarf übersteigt, so wird ein Teil des Gitrat3 in den Zellraum ausserhalb der Mitochondrien geleitet und dort zur Fettsäuresynthese, d.h. zur Energiespeicherung verwendet.
Die neuen Verbindungen der Formel I können somit zur Behandlung von Obesitas und zur Korrektur von Abnormalitäten im Fettstoffwechsel verwendet werden. Die Epoxysäuren de? Formel Ia können in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen nicht-toxischeη Salze verwendet werden. Bevorzugte Salze sind Alkalimetallsalze, beispielsweise Natrium- oder Kaliu'msalze, Erdalkalimetallsalze, beispielsweise Calciumaalze oder komplexe Salze, beispielsweise Ammoniumsalze oder substituierte Ammoniumsalze, z.B. Mono-, Di- oder Tri-niederes-alkylamoniumsalze oder Mono-, Di- oder Tri-hydroxy-niederes-alky!ammoniumsalze.
Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbaren Salze können in üblicher Weise in pharmazeutische-Gebrauchsformen gebracht·- werden und zwar durch Vermischen mit für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, inerten Trägermaterialien, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykol, Vaseline, usw. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Drage'es, Suppositprien, Kapseln oder in flüssiger Form, z„B. als Lösungen, Suspensionen ode Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw/ oder enthalten Hilfsstoffe wie Konservierungs-j Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder !Puffer, Sie können auch
noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Eine geeignete pharmazeutische Gebrauchsfona kann pro Dosierungseinheit etwa 15 bis etwa 600 mg der obigen Verbindungen enthalten.
Geeignete parenterale Dosierungen bei Säugetieren und beim Menschen betragen etwa 1 mg/kg bis etwa 25 ms/kg pro Tag, Die spezifische Dosierung sollte jedoch nach den jeweiligen Erfordernissen erfolgen.
BAD ORIGINAL
309824/1187
Beispiel 1
Herstellung von (-)-threo-lf2~Epoxy-l,2,^-Propantricarbonsäure f(-)-threO"Epoxyaconitsäure]
Eine Lösung von IO g trans-Aconitsäure und 2,0 g Wolframsäure in 14-3 ml einer 6 ml 30/£igen Wasserstoffperoxyd enthaltenden IN Natriumhydroxydlösung wird 2 Stunden "bei 850O . gerührt. Der abgekühlten lösung werden 15,5 ml ION Chlorwasserstoffsäure zugesetzt und dann wird die Lösung mit Aether extrahiert. Nach Eindampfen der Aetherschichten erhält man einen weissen Peststoff der nach Kristallisieren aus Aether-Mothylenchlorid das Epoxyd ergibt, Schmelzpunkt 167-1690C. Eine zweite Menge dieses Epoxydes wird aus den Mutterlaugen erhalten, Schmelzpunkt 159-1640C. Das reine Produkt wird aus demselben Lösungsmittelsystem.erhalten, Schmelzpunkt 168-17O0C.
Beispiel 2
1) Auftrennung der (-)-threp-Epoxyaconitnäure
Eine Lösung von 5,0 g (i)-threo-Epoxyaconitsäure in 120 ml Methanol wird bei Rückflusstemperatur erhitzt. Der siedenden Lösung werden nacheinander 9,0 g Cinchonidin und 250 ml Aethylacetat zugesetzt. Die Lösung wird bis zu Beginn der Kristallisation des Salzes weitererhitzt. Das Cinchonidinsalz wird von der abgekühlten Lösung abfiltriert und mit 20 ml Aethylacetat gewaschen (Fraktion A). Das Filtrat wird konzentriert und man erhält zwei zusätzliche Fraktionen von kristallisiertem Material (Fraktionen B und C). Die Mutterlaugen werden unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man einen weissen Feststoff erhält (Fraktion D). Die Fraktionen B und C werden zurückgeführt und die Fraktionen A und D werden wie folgt behandelt.
•s * · ''■■''■■ ''' " ' *■· · BAD ORlGSNAL 30 9-8 24/1187. ■—
-Ib-
2) Hn rs to Hu η fc von (+) -thro o-Epoxyac on.i.t säure
Die Fraktion Λ wird in Chloroform dispergiert und nacheinander rait 25 ml und 10 ml einer IN Natriumhydroxydlösung extrahiert. Die vereinigten basischen Extrakte werden zweimal mit 10 ral Chloroform gewaschen, dann mit 36 ml IN Chlorwasserstoff säure angesäuert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit heissem Aethylacetat. extrahiert und das verbleibende Natriumchlorid abfiltriert. Das PiItrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und nach Kristallisieren des Produktes aus Aethylacetat-Tetrachlorkohlenstoff erhält man das Epoxyd in Form des Tetrachlorkohlenstoffssolvates. Nach Trocknen erhält man das (+)-threo-Epoxyd in der Fora des Monohydrates, Schmelzpunkt 108-1120C, [ct]^5 + 63,1° (c, 1,0, Wasser).
3) Herstellung von (-)-threo-Epoxyaconitsäure
Die Fraktion D wird in 40 ml Chloroform dispergiert und nacheinander mit 35 ml und 15 ml einer IN Natriumhydroxydlösung extrahiert. Die vereinigten wässrigen Extrakte werden zweimal mit 10 ml Chloroform gewaschen, dann mit 51 ml IH Chlorwasserstoff .o.:i ure angesäuert und unter vermindertem Druck zur Trockene cin^edampf L. .Der Rückstand wird mit Acthylacotat verin:ischt und die Extrakte eingedampft, wobei man ein OeI erhält. Nach fraktionierter Kristallisation aus Aethylacetat-Tetrachlorkohlenstoff erhält man das solvatisierte (-)-Epoxyd. Nach Trocknen erhält man das Konohydrat, Schmelzpunkt 108-1120C, [a]^5 - 62,5° (c, 1,0, Wasser).
BAD ORIGINAL
/./1187
4) Herstellung: von (^O-orythro-IIyflroxycitronensauro-Y- !acton (Hihirscussäuro) ausgehend von ( + )-threo-EpoxyaGonitB?iuro
Eine Lösung von 1,9 g des gernäss Absatz 2) her-.stellten (+)-Epoxydes in 30 ml einer IN Natriumhydroxydlösung •wird 3 Tage unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur erhitzt. Dann v/erden der auf 800C abgekühlten Lösung 2,6 g Calciumchlorid in 5ml Wasser unter Rühren zugesetzt. Der entstandene weisse Fiederschlag wird abfiltriert, mit V/asser gewaschen und in 15 ml IN Chlorwasserstoffsäure aufgelöst. Die Lösung wird in einer Säule von Kationenaustauscherharz chromatographiert. Die sauren Eluate werden zur Trockene eingedampft und der Rückstand im Dampfbad erhitzt. Damit wird das Kristallisieren des reinen Lactons induziert. Der Rückstand wird in Aethylacetat aufgelöst und die blassgelbe Lösung mittels Aktivkohle entfärbt. Nach doppeltem Kristallisieren aus Aethylacetat-Tetrachlorkohlenstoff erhält man die reine Hibiscussäure, Schmelzpunkt 187-1880C, [a]^5 + 109° (c, 1,0, Wasser).
- Beispiel 3
Herstellung von (-)-erythro-l«2~Br.>oxy-l,2 ,3-propantricarbonsäure Γ C-)-erythrO-Epoxyaconitsäure]
Eine Lösung von 1,3 g Wolf ramsäure in 6,6 ml 30$igeia Wasserstoffperoxyd wird einer Lösung von 10,1 g cis-Aconifsäureanhydrid in 115 ml Wasser zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten bei 400C erhitzt und dann 5,5 Stunden kontinuierlich mit Aether extrahiert. Nach fraktionierter Kristallisation aus Aethylacetat-Tetraohlorkohlenstoff erhält man das erythro-Epoxyd, Schmelzpunkt 176-1780C und eine zweite Fraktion, Schmelzpunkt 168-1720C. Das durch 12-stündigem kontinuierlichem Extrahieren erhaltene Material ergibt zusätzliches Epoxyd, Schmelzpunkt 173-1760C. ■
BAD ORIGINAL 3 0 ci 8 2 i> I \ \ 8 7 .
Nach Kristallisieren aus Aethylacetat-Tetrachlorkohlenetoff erhält man das reine (-)-erythro-Epoxydf Schmelzpunkt 175,5-1780C
Beispiel 4
Herstellung von (-)-erythro-l»2-Epoxy-lf2fff-propantricarbonsäure-trimethy!ester [(-)-erythro~Bpoxyaconitsäuretrimethylenteri
Eine Lösung von 56,Og (-)-threo-l-Mesyloxy-2-hydroxy-1,2,3-propantricarbonsäure-trimethyleoter in 800 ml 28,0 g Natriumacetat enthaltendem Methanol wird 100 Minuten bei Rückflusstemperatur erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an Chloroform zugesetzt und die Lösung nacheinander mit einer Kochsalzlösung und mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die über Magnesiumsulfat getrocknete organische Schicht wird unter vermindertem Druck eingedampft und das erhaltene OeI aus Aether-Hexan kristallisiert, wobei man das Epoxyd erhält, Schmelzpunkt 54-570C. Das reine Epoxyd wird durch Kristallisieren aus Aether-Hexan erhalten, Schmelzpunkt 55-570C
Der im obigen Verfahren verwendete (-)-threo-l-Mesyloxy-2-hydroxy-l,2,3-propantricarbonsäure-trimethylester kann wie folgt hergestellt werden:
a) Herstellung von trans-Tr.i.methylaconitnäurecr.ter
100 ml Acetylchlorid werden einer abgekühlten Lösung von 100 g trans-Aconitsäure in 1500 ml Methanol zugesetzt. Die Lösung wird 3,5 Stunden bei Rückflusstemperatur erhitzt und
BAD ORIGINAL 3098'M/1187
dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird durch Zusatz von 86 Eil Pyridin neutralisiert und dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Das erhaltene OeI wird in Methylenchlorid aufgelöst und die erhaltene Lösung nacheinander mit verdünnter Salzsäure „ VJasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und V/asser gewaschen. Der Methylen-Chloridextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man den Triinethylester in Form eines Geis erhält. Dieses Produkt wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei man den Triester in Form einer farblosen Flüssigkeit erhält, Siedepunkt 110-1120C, 0,6 mm.
b) Herstellung von (i)~threo~l,2-Dihydroxy-l,2.3-propantricarbonsäure-trimethylester
Einer Lösung von 57 g trans-Trimethylaconitsäureester in 300 ml Aceton und 75 ml Wasser werden nacheinander eine Lösung von Osmiumtetroxyd in Aceton {1$, 7,5 ml) und 37 ml einer 30$igen Wasserstoffperoxydlösung zugesetzt. Die Lösung wird unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt und 2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und über Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Das rückbleibende Oxydierungsmittel wird durch Zusatz von 1 g Natriumbisulfit reduziert, das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und das rückbleibende OeI in 300 ml Wasser aufgelöst und viermal mit 250 ml Portionen Aether extrahiert. Die Aetherschichten werden mit 100 ml Wasser gewaschen. 130 g Natriumchlorid werden in die vereinigten wässrigen Schichten aufgelöst und dann wird fünfmal mit 300 ml Portionen Hethylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mittels Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man ein viskoses OeI erhält. Nach Kristallisieren des OeIs aus Aether-Hexan erhält c:an 29,3 g de3 (-)-throo-Diols, Schmelzpunkt 74-760C. Mit demselben Lösungs-
30P324/1187* ' BAD ORIGINAL
2253955
iuittclsystem erhält man das reine Produkt, Schmelzpunkt 75-760C n teilung von (-)-tbreo-l-Mesyloxy-2-hydroxy-lf2 .^~
4,5 ml (57 mMol) Methansulfonylchlorid werden einer auf 50C abgekühlten Lösung von 12,0 g (48 iaMol) des im obigen Verfahren hergestellten (-)-threo-Diols in 100 ial Pyridin zugesetzt und das Gemisch 2 Stunden bei 0-50C gehalten. Dem Rcaktioncgemioch wird Eis zugesetzt und nach 5 Minuten wird os in fj00 ml ei no;:. 110 ml konzentrierte na'l.r.siiuro enthaltenden Kiüiv/aosergemiuchoa zugenetzt. Die erhaltene saure Lösung wird dreimal mit 200 ml Portionen Methylenchlorid extrahiert und die organischen Schichten mit einer Kochsalzlösung und mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die mittels Magnesiumsulfat getrockneten Methylenchloridextrakte werden mit Aktivkohle entfärbt und zur Trockene eingedampft. Nach Kristallisieren des Rückstandes aus Methylenchlorid-Hexan erhält man gelbe Kristalle, Schmelzpunkt 92-940C. Nach Kristalli sieren aus Aethylacetat-Hexan erhält man das reine Mesylat, Schmelzpunkt 91-930C.
Beispiel 5
Herstellung von (-)-tbreo-l,2-Epoxy~lT2^-propantricnrbon säure-1 rime thy le s t e r J" (-) -1 hr e o-Efi oxy ac on it s äure-t rims t hy 1 ο s t c r ]
20 ml Acetylchlorid werden einer in einem Eiswasserbad abgekühlten Lösung von 20 g (-)-threo-Epo::yaconitsäure in 400 ml Methanol zugesetzt. Die Lösung wird 1 Stunde auf Rückflusstemperatur erhitzt, dann abgekühlt und das ReaktionDgemisch durch Zusatz von 25 ml Pyridin neutralisiert. Das Lösungsmittel wj.rd unter verr.ir.n·rtem Druck abgedampft und das erhaltene OcO. zwischen Kcthylencblorid und Wasser verteilt. Die Kcthylc,.'^':lcr-
3(|( 1; /( / 1 1 87 BAD ORIGINAL
..2258.95S τ
.οDung, mit 0,511
schichte wird nacheinander mit einer KochsalzlÖi ChlorwaGGerstofflö3ung und mit verdünnter I-iatriumbicarbonatlöGung gewaschen. Die wässrigen Schichten werden mit Methylenchlorid gewaschen und dann die vereinigten organischen Extrakte mittels Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindert era Druck eingeengt, wobei man ein viskoses OeI erhält, ITach Kristallisieren des rohen Produktes aus Aether-Hexan erhält man das reine Epoxyd, Schmelzpunkt 340C· Fach Kristallisieren aus demselben LÖsuiigsmittelsystem erhält man das reine Produkt, Schmelzpunkt 38-4O0C.
Beispiel 6
Variante, zur Herstellung von (-)-threo-lt2-Epoxy-lt2 !,3-propantricarbonsäure-trimethylester f (-^threo-EpoxyaconitsäuretrimethyleBtori
In Analogie zu Beispiel 4 kann diese Verbindung ausgehend ι -e rythro-l-Me syloxy-2-hy dr o:
trimethylester hergestellt werden.
von (-)-erythro-l-Mesyloxy-2-hydroxy-l,2,3-propantricarbonsäure-
Das so verwendete (i)-erythro-Mesylat kann wie folgt hergestellt werden:
a) Hcr»tollunr: von ('-)-orythro-l,2-Dihydroxv-1, ?. ♦ 3-propantricarbonsäure-trime-thylester
Einer lösung von 21 g (-J-erythro-Kydroxycitronensäure-Y-lacton in 400 ml Methanol werden 21 g Acetylehlorid zugesetzt. Die Lösung wird auf Rückflusstemperatur erhitzt und 90 Minuten bei dieser Temperatur gehalten, dann abgekühlt und über ITaclit bei Raumtemperatur gehalten. 19 al Pyridin werden zugesetzt, um dao Reaktionsmediuia zu neutralisieren .und dann wird das lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der ent-
BAD ORIGINAL 4/1137
2250955
standene Sirup wird in 350 mll'ascer aufgelöst und die lösung fünf aal rait 100 ml Portionen Aether extrahiert. Die Aetherextrakte v;erden zweimal mit 100 ml Portionen V/asser gewaschen. 125 β Natriumchlorid werden, in den kombinierten wässrigen Schichten aufgelöst und die Lösung einmal mit 350 nl und dreimal mit 125 öl Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden mit Kochsalzlösung und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Methylenchloridextrakte werden mittels Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man das Trimethylester in Form eines viskosen OeIs erhält.
b) Herstellung von (-)-erythro-l-Mesyloxy-2--hydroxy-l,2.5-propantricarbonsäure-triraethylester
23t7 g des erhaltenen rohen (i)-erythro-Diols werden in 200 ml Pyridin aufgelöet. Der auf 50C abgekühlten Lösung worden 7,2 ml Methansulfonylchlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 150 Hinuten bei 0-5,0C gelassen und dann in ein Liter eines 210 mg konzentrierte Salzsäure enthaltenden Eiewassergemisches geschüttet. Die entstandene rote Lösung wird viermal mit 200 ml Portionen Methylenchlorid extrahiert und dann die organischen Schichten mit einer Kochsalzlösung und mit einer gesättigten Hatriumbicarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten·Methylenchlcridextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, dann mit Aktivkohle entfärbt und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei nan ein gelbe3 OeI erhält. Nach Vermischen des Rückstandes mit Aethcs erhält man das rohe Mesylat. Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Hexan erhält man 21,7 g einer Substanz, Schmelzpunkt 104-1060C.
BAD ORIGINAL 309824/ 1 187
2253955
i/o-l, 2-Epoxy-l, 2,. 3-propantricarbonöäure-triracthyl-
3ffiäSi
hergestellt.
ector wird gemäss Beispiel 4 ausgehend von (-)-threo-Tiesylat
Das hierbei verwendete threo-Mesylat kann in Analogie zu Beispiel 6 [Absatz a) und b)] ausgehend von (-)-threo-Bydroxycitronenfsäure-y-lacton hergestellt werden.
Das hierbei verwendete Ladton kann wie folgt hergestellt v?er dent
Eine lösung von 190 mg des gemäss Beispiel 3 hergestellten erythro-Epoxydes in 3 g Wasser wird 4*5 Stunden im Dampfbad' erhitzt« Das .Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der ölige Rückstand 30 Minuten im Dampfbad erhitzt, wobei man 190 mg (i)-threo-Hydroxycitronensäure-Y-lacton erhält.
Eine kleine Menge dieser Säure wird mittels Diazomethan in Aether verestert. Man erhält den reinen ('-O-threo-Hydroxycitronensäure-Y~lacton-aimethylester.
Variante zur Herstellung von (-)-threo-Hydroy,ycitronensäure· γ-lacton
50 g trans-Aconitsäure werden in 280 ml 31 ml 3Obigem V/asserstoffperoxyd enthaltendem V/asser gelöst. Dem Gemisch -wird eine Lösung von Osmiumtetroxyd in n-Butanol (0,5$, 12 ml) zugegeben. Nach 48-stündigem Rühren des Gemisches bei Raumtemperatur werden 7 ml Wasserstoffperoxyd zugesetzt und das Ge:rnr;c:h 12 ί>·Ι·.υη.;οη woitcn-gerührt. Nach vo.'L.l otändri :^er Reaktion wird der. Uubtjrsclmss an Ozydierungsjintte.1 durch Erhitzen der Lösung im Doupfbsd zersetzt
3098? A /1187
ftf ' 2253955
und dann das Lösungsmittel v.nter verminderte!!) Druck abgedampft. Der ö.l-ißc (~)~t)nroo-Iiydroxycitroiion3i;.ure enthaltende Rückstand wird "unter vermindertem Druck im Dampfbad erhitzt,damit die Lactoni;.:ierung vollständig ist. Hiermit v/ird der RUckstiuid nach und JiRcIi fest. Nach Ilriütalli-Gieren dieses Produktes aus Aetlrylacetat/Tetrachlorko.blon- stoff erhält man 24 f0 g des lactons, Schmelzpunkt 1710C Nach Kristallisieren der'Mutterlaugen erhält man noch 3,4 β des Lactons, Schmelzpunkt 1690C. Nach Umkristallisieren auc deiDoelb-sn Lösunganittelaystem erhält man das reine Produkt, Schmelzpunkt 1720C.
Auf trennung, von (-)-threo-Hydroxycitronensaure-Y"lacton
Eine Löaung von 1,0 g des racematen lactons in 30 ml Wasser wird zum Siedepunkt erhitzt und dann mit 2,7 g staubförmigem Cinchonin versetzt. Die Lösung wird auf etwa 50 ml verdünnt und dann filtriert. Das Filtrat wird auf etwa 30 ml eingeengt, auf Raumtemperatur abgekühlt und der erhaltene kristalline Niederschlag (Portion Nr. 1, If5 g) wird abfiltriert und getrocknet. Das Piltrat wird
wie hieroben mit 300 mg zusätzlichem Cinchonin versetzt und nach schnellem Abkühlen erhält man zusätzliches kristallines Material (Portion Nr. 2, 0,2 g). Das Piltrat wird über Nacht aufbewahrt und man erhält kein zusätzliches Produkt. Durch Kratzen induziertes Kristallisieren ergibt einen voluminösen Niederschlag. Nach Abfiltrieren dieses Niederschlags erhält man 1,4 g Produkt (Portion Nr. 3)·
Die Portion Nr. 1 wird an 150 ml Chloroform zugesetzt und mit 60 ml einer 0,2 N Natriumhydroxydlösung extrahiert. Die wässrige Schicht wird rait Chloroform gewaschen und dann über einer Kationenaustauschcrharzsäule gegeben. Da3 saure Eluat wird unter vermindertem Druck ein-
309824/1187
BAD ORIGiNAL
geengt, wobei man 340 mg kristallines lacton erhält, Nach Kristallisieren aus Aethylacetat/Tetrachlorkohlenstoff erhält man 210-ng des (~)-~threo-Hydro:{ycitronensäure-Y-lactonsf Schmelzpunkt 1'/6-1780O, [a]jp -ι- 105,9° (c, 1,0 , Wasser). Dieses Produkt ist mit der in Natur vorkommenden "Garciniasäure" identisch.
In analoger Weise wird die Portion Nr. 3 in 320 mg rohes linksdrehendes Lacton übergeführt,, Nach Kristallisieren erhält man 180 mg (+)-threo-Hydro2ycitronensäure-ylacton,■Schmelzpunkt 175-1780C, [a]^5 -102,8° (c, 1,0, Wasser).
Beispiel 8
Heratellung; von 1 (R) 12 (S)-1,_2rEp.> pxy_.~l_,Ά.«Jr
Eine iösung von 15 g l(S),2(S)-l-Mesyloxy-2-hydroxy-l,2,3-propantricarbonsäure-trimethylester [(-)-threo-Mesylat] in 200 nil Natriuinacetat enthaltendem Methanol wird unter Rühren 2 Stunden bei Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und der grösste Teil des Methanols unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird an Chloroform
zugesetzt und die Chloroformlösung nacheinander mit einer Kochsalzlösung, einer Natriumbicarbonatlösung und einer Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man ein OeI erhält.-Nach Kristallisieren des Prodiiktes aus Aether erhält man das Epoxyd, Schmelzpunkt 64-650C. Nach Kristallisieren aus demselben Lösungsmittelsystem erhält man das reine Produkt, Schmelzpunkt 64-650C, [a]^5 - 34,6° (c,· 1,07, Methanol).
Das im obigen Verfahren verwendete (-)-threo-Mesylat kann wie folgt hergestellt werden:
' . BAD
309 8 24/1187
a) ll£2'£ti!ll}-lV2£..yj2l}J^
Einer abgekühlten Lösung von 10 g (-t-)-threo-Hydroxycitronencäure-y-lacton ("Garoiniasäm-e") in 200 ml Methanol werden 10 ml Acetylchlorid zugesetzt. Die Lösung wird 90 Minuten bei Rückflunsteinperatur erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgerainch wird durch Zusats von 9,0 ml Pyridin neutralisiert, und dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Dor ölige Rückstand wird in einer Kochsalzlösung diopergiert und füniteil mit 100 ml Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Aetherextrakte werden mit IN Salzsäure und mit gesättigter Natriumbicarbonatlöaung gewaschen. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und turter vermindertem Druck eingeengt, wobei man ,das rohe Diol-triniethylester in Form eines OeIs erhält,
b) Herstellung von 1(S).2(S)~l-HeByloxy-2~hydroxy-l,2.3-propantricarbonBäure-trimethylester [(-)»threp-Mesylat1
5t55 ml Methansulfonylchlorid werden einer auf 5-100C abgekühlte Lösung von 11,7 g des gemäss Absatz a) hergestellten
(-)-threo-Diols in 100 ml Pyridin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden bei 0-50C gehalten und dann unter Rühren einem 100 ml konzentrierte Salzsäure enthaltendem Eiswassergemisch zugesetzt. Die entstandene Lösung wird viermal mit 200 ml Portionen Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte einmal mit einer Kochsalzlösung und zweimal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt und unter vermindertem Druck eingeengt t wobei man das rohe Mesylat in Form eines OeIs erhält. Nach Vermischen des OeIs mit Aether erhält man einen Feststoff, Schmelzpunkt 85-060C. liacli Umkristallisieren
309824/1 187 BAD ORIGINAL
dieses Produktes aus Hethylenchlcrid-Hexan erhält man das Mesylat, Schmelzpunkt 89-910G. Das ro ine Produkt wird nach · Kristallisieren aus Aether-Hezan erhalten, Schmelzpunkt 89-91°C» [a]|5 - 8,30° (c, 0,75, Methanol).
Beispiel 8 bis
Eerstellu-n^„voft . ('-)~qryj^hrg-l ?J?^^ carbon-
säure-triäthy le s t ei·
Einer Lösung von 1,1 g (-J-threo-l-Kesyloxy-^- hydrozy~lf2,3-propantricarbonsäure-triäthyleater in 15 ml trockenem Benzol, werden 140 mg Matriunihydrid in Form einer 57'zeigen Erdölaufschleiamung zugesetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann mit 50 ml eines Eis-V/assergemisches verdünnt. Die wässrige Schicht wird mit Benzol gewaschen und dann werden die vereinigten über natriumsulfat getrockneten organischen Lösungen eingedampft, wobei man 800 mg des reinen Epoxyds erhält.
Das im obigen Verfahren verwendete (-)-threo-Kesylat kann wie folgt hergestellt werden:
a) Herstellunfi; von (-)~threo-Hydroxyoitronensäuje-triäthyl·- ester
50 g trans-Aconitsäure werden in 500 ml eines 1:1 Gemisches von Benzol und Aethanol, enthaltend 1 ml konzentrierte Schwefelsäure ,gelöst. Die Lösung wird bei Ruckflusstemperatur behandelt. Mach 24 Stunden wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft und der Rückstand in Methylenchlorid gegeben und mit kalter verdünnter Katriusibicarbonatlösung gewaschen. Das organische Extrakt wird unter vermindertem Druck eingedampft und der ölige Rückstand unter vermindertem Druck destilliert, wobei man 49,0 g trans-Aconitsäure-
309824/1 187
BAD
triäthyleßtcr als farblooe Flüsigkeit erhält, Sdp. 118-1220G, 0,1 min.
12 g des erhaltenen Trieoters in einem Gemisch von 50 ral Aceton und 50 ml Wasser, enthaltend 2 ml einer 0,57'ige.n Lösung von Osmiumtetroxyd in n-Butanol werden mit 6 ml einer j50^igeii Wasserstoffperoxydlüsung versetzt« Das Reaktionsgemisch wird 46 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wird 1 ml 3O/5igcs Wasserstoffperoxyd zugesetzt. Nach 16 Stunden wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 250 ml einer 5/Sigen Natriumbiaulfitlösung verdünnt und- daa Gemisch zweimal nit 200 ml Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte vrerden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 13 g (-)-threo-Hydroxycitronensäure-triäthylester in Form eines OeIs erhält. IR (Chloroform) 3500 und 1730 cm"1.
t>) Herstellung; von (-)-l-Meoyloxy--2-hydroxy--lT2.3"Propantricarbpnsäure-triäthylester
Eine Lösung von 8,7 g (-J-threo-Hydroxycitronensäuretriäthylester in 62 ml Pyridin wird auf O0C abgekühlt. 3,3 ml Methansulfonylchlorid werden zugesetzt und die Lösung 90 Minuten bei 0-50C gehalten und dann In 350 ml eines EiB-V/assergemisches, enthaltend 62 ml konzentrierte Salzsäure, geschüttet. Die Lösung wird zweimal mit 250 ml Portionen Aether extrahiert und die Aetherextrakte nacheinander einmal mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit V/asser gewaschen. Die über Natriumsulfat getrockneten organischen Extrakte werden zur Trockene eingedampft wobei man 10,3 g des Monomesylats in Form eines OeIs erhält.
309824/1187 BAD
Bs werden in üblicher Weise Kapseln folgender Zusammensetzung hergestellt j ■
(~)~threo-Bpoxyaconitsäure 250 mg
lactose 60 mg
Haisstärke ' 55
Magnesiumstearat 5
Gesaratgewicht '^Q rag
Beispiel 10
Bs werden in üblicher Weise Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:
("-)-threo-Epoxyaconitsäure .200 lüg
Dicalciumphosphat-dihydrat ' 255
Kaisstärke 70
Farbstoff 2 ig
Durkee 117
(ein Gemisch von Di- und Tri-G_ r~Q-i οίο Io
fettsäureester von Glycerin) 25.mg
Calciumstearat 3
Gesamtgewicht 555 Beispiel 11
Es werden in üblicher Weise Kapseln folgender
hergestellt;
BAD 0R5G1NAL
309824/1187
Pro ]
Lactose Maisstärke Talk
onitßäure 50 fllg
125; ve
30 Mg
5 »ag
Geaaiatgewich-t 210 mg
Beispiel 12
Es werden in üblicher Weise Tabletten folgender hergestellt!
Gesamtgewicht Beifipiel 13 J?ro Tablette
(-) -thre o-Jipoxyao onit säure 25 mg
Mcalciuraphosphat-dlhyörat 175 mg
MaißDtärlie 24 ng
Magneeiurastearat 1 BIß
225 Biß
Eo werden in üblicher Weise Tabletten folgender
Zusammensetzung hergestellt:
Pro Tablette
(-)-threo-Epoxyaoonitsäure Lactose Mainstärke Vorhydrolysicrte Maisstärke Calci UKDtearat
Gesamtgewicht 4-10 κ\β
100 mg
202 mg
80 mg
20 mg
8 rag
BAD ORIGINAL 309824/ 1187
Beispiel 14
Es--werden in üblicher V/eise Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:
Pro Tablette
(-)-threo-Epoxyaconitsäure 500 mg
Maisstärke · 30 mg
lactose 88 mg
Gelatine 12 mg
Talk 15 mg
Magnesiumstearat 5 mg
• ■ Gesamtgewicht 650 mg
BAD ORIGINAL
30902471 187 !

Claims (30)

  1. Pat en to.n aprücho
    Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
    S CH-CO0R
    Ql 2
    ^C-CO2H (I)
    CH -CO0H 2 2
    worin It ein Uasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet,
    und von Salzen der Tricarbonsäuren der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
    U'-CH-CO-U
    I V-C-CO-V (II)
    CH2-CO-V/
    worin U1 niederen Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy, V Hydroxy und U, V und W je niederes Alkoxy oder U1 und V zusammen eine zusätzliche Bindung zwischen den zwei Kohlenstoffatomen und U, V und V/ je Hydroxy oder niederes Alkoxy oder U und V zusammen ein Sauerstoffatom und V/ Hydroxy bedeuten, epoxydiert, dass man zur Herstellung eines Triesters der Formel I eine erhaltene Säure der Formel I verestert, dass man zur Herstellung einer Säure der Formel I einen erhaltenen Triester der Formel I verseift, dass man zur Herstellung eines Salzes einer Säure der Formel I, eine solche Säure mit einer Base umsetzt und dass man zur Herstellung eines optischen Antipoden der Formel I, ein erhaltenes Racemat in die optisch aktiven Antipoden auftrennt und den erwünschtαϊ Antipoden isoliert.
    BAD ORIGINAL 309824/ 1 187
  2. 2. Verfahren gemäss Anspruch. I3 zur Herstellung von Verbindungen der Pormol I gemäss Anspruch l.und von Salzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel . - ' '
    CH-CO2H
    . C-CO2H . (Ila-l)
    CH-CO\
    i! 0
    C-CQ""" (IIa-2)
    CH0-CO0H
    Oder CH-CO0R'
    Il 2
    C-CO0R' (IIa-3)
    I 2 .
    CH2-CO2R'
    worin R' eine niedere Alkylgruppo bedeutet, als Ausgangsmaterial der Formel II verwendet.
  3. 3. Verfahren gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IIa-1, IIa-2 oder IIa-3 als Ausgangsmaterial und. Wasser st of fpe.roxyd alo Epoxydierungcmittel verwendet.
  4. 4. Verfahren gemäss Anspruch 3» dadurch gekennzeichnGt, ■ dass man eine katalytische Kenge von Volframs'aure oder eines Alkalimetallsalzes hiervon in der .Epoxydierungsreaktion verwendet.
  5. 5. Verfahren gemäsß Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen" der Formel I gemäss Anspruch 1 und von Salzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass nan eine Verbindung der Formel
    309824/1187. ' . BAD0RiQiNAU
    XO-(JH-GO0R1
    I 2
    HO-C-CO0R' (lib)
    I 2
    viorin X eine niedere Alkylsulfonyl oder Arylsulfonylgruppe bedeutet und R1 dis obige Bedeutung hat,
    als Ausgangsraaterial der Formel II und eine Base als Epoxydierungsmittel verwendet.
  6. 6. Verfahren geraäss Ansprach 5» dadurch gekennzeichnet, , dass man die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel durchführt.
  7. 7. Verfahren geraäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Jiatriumacetat als Base und ein Alkanol der Formel
    ROH
    worin R' die obige Bedeutung hat, als Lösungsmittel verwendet.
  8. 8. Verfahren gemäas einen der Ansprüche 1-7.sur Herstellung von Verbindungen gcmüss Anspruch I1 d.h. optiocho Antipoden einer Verbindung der Formel
    S CII-CO0H 0 I 2
    ^C-CO9H (Ia)
    dadurch gekennzeichnet, dass wan ein erhaltenes Raceiaat der Formel Ia in folgender Weise in die optischen Antipoden auftrennt
    BAD ORIGINAL 30982A/1187
    (a) Umsetzung des Racemates mit einem optischen aktiven Amin zu diastereomeren Salzen,
    (b) Auftrennung dor diastereOmaren Salzen und
    (c) Zersetzung eines dieser Salzen zu dem erwünschten Antipode der Verbindung der obigen Formel Ia.
  9. 9. Verfahren gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man Cinchonidin als optisch aktives Arnin verwendet und dass die Salze durch selektives Ausfällen aus einem Lösungsmittelmediuiü trennt.
  10. 10. Verfahren gemäss Anspruch 9p dadurch gekennzeichnet, dass man Methanol und Aethylacetat als Lösungsmittelmedium verwendet.
  11. 11. Verfahren gemäss einem, der Ansprüche 1 und 5 bis 10f dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel TIb, welche ausgehend von einer durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel Ia in einem wässrigen Hedium erhaltenen Verbindungen der Formel
    HO-CH-CO0H
    I 2
    HO-C-CO0H (IIIa-1)
    i 2
    CH2-CO2H ·
    erhalten wurde, verwendet. .
  12. 12. Verfahren gemiisG Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse in Gegenwart eines Aikalimetallhydrozyds durchgeführt wird. ,
    30982W1187 BAD
  13. 13. Verfahren gcrnäss einem der Ansprüche 1 und 5 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsinaterial eine Verbindung der Formel Hb, welche durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
    HO-CH-CO R'
    HO-C-CO0R1 (IIIa-3)
    t 2
    CH2-CO2R1
    worin R1 die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel
    XHaI (IV)
    worin X die obige Bedeutung hat und Hai ein Kalogenatom bezeichnet, in Gegenwart einer Base erhalten wurde, verwendet.
  14. 14. Verfahren gemä3S Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, das3 man Methansulfonyl als Ausgangsmaterial der Formel IV und Pyridin als Base verwendet.
  15. 15. Verfahren gernäss einem der Ansprüche 1-14 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, welche in der threo-Form vorliegen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel Ha-I oder IIa-3, welche in der transForm vorliegt oder eine Verbindung der Formel Hb, welche in erythro-Form vorliegt, als Ausgangsmaterial verwendet.
  16. 16. Verfahren gemäsc einen der Ansprüche 1-14,zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, welche in der erythro-Fonn vorliegen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel Ha-I, IIa-2 oder IIa-3, welche in der cis-Form vorliegt oder eine Verbindung der Formel Hb, welche in der threo-Form vorliegt, als Ausgangcnaterial verwendet.
    3 0 9 8 2 h I 1 1 8 1 BAD ORIGINAL
  17. 17. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 49 8 bis 10, 15 und 16 zur Herstellung von Verbindungen der Fornel I, vrorin ΪΙ Wasserstoff bedeutest, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel II, worin U, V und V/ je eine Hydroxy gruppe oder U und V zusammen ein Sauerstoffatom darstellen, verwendet.
  18. 18. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 7, 11 "bis 14 und 16 zur Herstellung von erythro-Epoxyaconitsäure~ trimethylester, dadurch gekennzeichnet, dass man threo-1-Mesyloxy-2~hydroxy-l)2,3-propantricarbonsäure-trimethylester als Ausgangsmaterial der Formel II verwendet.
    BAD ORIGINAL
    309824/1187
  19. 19. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten mit die Fettsäuresynthese hemmender Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    y CH-CO0R
    ο ι 2
    ^C-CO2R (I)
    CH2-CO2R
    worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet,
    oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz einer Tricarbonsäure der Formel I als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen inerten an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern und/ oder Excipientien vermischt.
  20. 20. Pharmazeutisches Präparat mit die Fettsäuresynthese hemmender Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der allgemeinen Formel
    /CH-CO9R Q I
    a (ι)
    worin R ein V/asserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet,
    oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz einer Tricarbonsäure der Formel I, sowie ein pharmazeutisches Trägermaterial enthalt.
    PAD ORIGINAL
    309824/1187
  21. 21. Verbindungen der Formel
    XO-CH-CO2R'
    HO-C-CO2R' (lib)
    CH2-CO2R1
    worin X eine niedere Allcylsulfonyl- oder Arylsulfony!gruppe bedeutet und R' die obige Bedeutung hat.
  22. 22. Eine Verbindung gemäss Anspruch 21, nämlich threo- -l-Mesyloxy-2-hydroxy-l,2,3'-pT>opantricarbonsäure-trimethylester,
  23. 23. Der (-)-Antipode der Verbindung gemäss Anspruch 22.
  24. 2h. Verbindungen gemäss Anspruch 21, v:elche in der erythro-Form vorliegen.
  25. 25· Eine Verbindung gemäss Anspruch 21 oder 24, nämlich erythro-l-Mesyloxy-2-hydroxy-l,2,3-propantricarbonsäure- . -trimethy!ester.
    BAD ORIGINAL
    309824/ 1 187
  26. 26. Verbindungen der Formel
    ο ι l
    ^C-CO2R (I)
    worin R ein Wasaerstoffatom oder eine niedere Alky!gruppe,
    und Salze der Tricarbonsäuren der Formel I.
  27. 27. Verbindungen gemäss Anspruch 26, welche in der threo-Form vorliegen.
  28. 28. Verbindungen gemäss Ansprach 26, welche in der erythro-Forn vorliegen.
  29. 29. Eine Verbindung geinäss einem der Ansprüche 2β-28 mit
    der Formel
    /CH-CO H ■01 ά
    -CO2H * (Ia)
    CH2-CO2H
    und Salze hiervon.
    JO. Eine Verbindung gemäss Anspruch 26 oder 29, nämlich thrco-Epoxyaconitsäure.
    31. Eine Verbindung gemäss Anspruch 26 oder 29, nämlich erythro-Epoxyaconitsäure.
    32. Eine Verbindung gerr.äss Anspruch 26, nämlich erythro-Epoxyaconitüäure-trimethylcster.
    BAD ORIGINAL
  30. 3 0 P R ? W 1 1 8 7
    33· Der (-hJ-Antipode einer Säure gemass Anspruch 29, oder 31·
    34. Der (-)-Antipode einer Säure gemäss Anspruch 29, oder 31. . - ...
    BAD OBiQlNAL
    30 9 8 2 4/1187
DE19722258955 1971-12-02 1972-12-01 Citronensaeurederivate Pending DE2258955A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US00204334A US3810931A (en) 1971-12-02 1971-12-02 Citric acid derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2258955A1 true DE2258955A1 (de) 1973-06-14

Family

ID=22757495

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19722258955 Pending DE2258955A1 (de) 1971-12-02 1972-12-01 Citronensaeurederivate

Country Status (11)

Country Link
US (1) US3810931A (de)
JP (1) JPS4875522A (de)
AT (1) AT327870B (de)
AU (1) AU4936072A (de)
BE (1) BE792179A (de)
DE (1) DE2258955A1 (de)
ES (1) ES409190A1 (de)
FR (1) FR2162011B1 (de)
GB (1) GB1372799A (de)
NL (1) NL7216122A (de)
ZA (1) ZA728401B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19904704A1 (de) * 1999-02-05 2000-08-10 Sueddeutsche Kalkstickstoff Verfahren zur Herstellung von (+/-)erythro Hydroxycitronensäure-gamma-Lacton

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4007208A (en) * 1973-07-05 1977-02-08 Hoffmann-La Roche Inc. Hydroxycitric acid derivatives
US4006166A (en) * 1973-07-05 1977-02-01 Hoffmann-La Roche Inc. Hydroxycitric acid derivatives
US3965129A (en) * 1973-10-10 1976-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Optical resolution of organic carboxylic acids
US4056567A (en) * 1976-03-08 1977-11-01 Lever Brothers Company Chemical processes for preparing citric acid
US4123373A (en) 1977-02-14 1978-10-31 Exxon Research & Engineering Co. Lactone polyol esters as oleaginous additives
US4167514A (en) * 1976-09-24 1979-09-11 Exxon Research & Engineering Co. Heterosubstituted alkyl lactone acids, esters and amides
US4443619A (en) * 1978-12-26 1984-04-17 Hoffmann-La Roche Inc. Chlorocitric acids
US5545672A (en) * 1993-02-11 1996-08-13 The University Of Texas System Treatment of insulin resistance and type 2 diabetes mellitus with a thiol protease inhibitor
US6770782B1 (en) * 1995-05-15 2004-08-03 Sabinsa Corporation Process for the production of potassium hydroxy citric acid, and compositions containing the potassium hydroxy citric acid
US6013666A (en) * 1996-07-02 2000-01-11 Sang Sup Jew Oxirane carboxylic acid derivative and its manufacturing method
US6160172A (en) 1997-08-27 2000-12-12 Vittal Mallya Scientific Research Foundation Soluble double metal salt of group IA and IIA of (-) hydroxycitric acid, process of preparing the same and its use in beverages and other food products without effecting their flavor and properties
US7846970B2 (en) * 2004-09-24 2010-12-07 Showa Denko K.K. Hydroxycitric acid derivatives and skin external preparations containing the same

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19904704A1 (de) * 1999-02-05 2000-08-10 Sueddeutsche Kalkstickstoff Verfahren zur Herstellung von (+/-)erythro Hydroxycitronensäure-gamma-Lacton

Also Published As

Publication number Publication date
ES409190A1 (es) 1976-04-01
JPS4875522A (de) 1973-10-11
NL7216122A (de) 1973-06-05
US3810931A (en) 1974-05-14
BE792179A (fr) 1973-06-01
ATA1024272A (de) 1975-05-15
AU4936072A (en) 1974-05-30
GB1372799A (en) 1974-11-06
FR2162011B1 (de) 1975-10-17
FR2162011A1 (de) 1973-07-13
AT327870B (de) 1976-02-25
ZA728401B (en) 1973-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2258955A1 (de) Citronensaeurederivate
DE2424498C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 25-Hydroxycholesterin
DE2858726C2 (de) Arzneimittel zur senkung des serumcholesterinspiegels
EP0025192B1 (de) Substituierte Oxirancarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende Arzneimittel
DE2258255A1 (de) Citronensaeurederivate
US3993668A (en) Hydroxycitric acid derivatives
DE1695131A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten
DE2909088A1 (de) Bicyclooctanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der thrombosebekaempfung
DE2258257A1 (de) Citronensaeurederivate
DE2611788C2 (de) Fluorprostaglandine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel
US4005086A (en) Hydroxycitric acid derivatives
US3966772A (en) Citric acid derivatives
AT330141B (de) Verfahren zur herstellung der neuen in threo-form vorliegenden 1,2-epoxyaconitsaure, deren ester und salzen sowie von optischen isomeren davon
DE3632893A1 (de) 4-(r)-hydroxy-6(s)-arylthiomethyl-tetrahydropyran-2-one, deren entsprechende sulfoxide und sulfone, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte
EP0051247B1 (de) 4-Thia- und 4-Sulfinyl-PGI1-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate
DE3728350A1 (de) 7-oxabicyclo(2.2.1)heptan-hydroxamsaeure-derivate
DE2419860A1 (de) Secoprostaglandine
US4006166A (en) Hydroxycitric acid derivatives
US3014925A (en) Unsaturated mevalonic acid
DE2458911A1 (de) 11,12-secoprostaglandine und verfahren zu ihrer herstellung
EP0481253B1 (de) Neue p-Oxibenzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2625689C3 (de) 1,3-Diphenoxypropanol-(2)-Derivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2053192C3 (de) l-Amino-3-phenoxy-propanol-(2)derivate, deren therapeutisch verträgliche Salze und diese enthaltende Arzneimittel
AT254858B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Benzofuranderivaten und ihren Salzen
CH606071A5 (en) Fibrinolytic anhydro-furanose ether derivs.