AT330141B

AT330141B - Verfahren zur herstellung der neuen in threo-form vorliegenden 1,2-epoxyaconitsaure, deren ester und salzen sowie von optischen isomeren davon

Info

Publication number: AT330141B
Application number: AT169475A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1971-12-02
Filing date: 1975-03-05
Publication date: 1976-06-10
Also published as: ATA169475A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der neuen in threo-Form vorliegenden 1, 2-Epoxy- aconitsäure und deren Ester der allgemeinen Formel
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worin R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, sowie von deren Salzen.

Der Ausdruck "niederes Alkyl" bedeutet im Rahmen der Erfindung geradkettige oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Äthyl, Hexyl, Isopropyl oder tert. Butyl. Der Ausdruck"Halogen"umfasst Chlor, Brom, Jod und Fluor. Der Ausdruck"nie- deres Alkoxy"bezeichnet einen Alkylätherrest, in welchem die Alkylgruppe die obige Bedeutung hat.

Die Verbindungen der Formel (I) und die pharmazeutisch verwendbaren Salze der Säuren der Formel (I) haben eine die Fettsäuresynthese hemmende Wirkung in biologischen Systemen und können zur Behandlung von Obesitas und zur Korrektur von Abnormalitäten im Fettstoffwechsel verwendet werden.

Die nicht pharmazeutisch verwendbaren Salze der Säuren der Formel (I) können in bekannter Weise in Verbindungen der Formel (I) oder in pharmazeutisch verwendbare Salze hievon übergeführt werden.

Die Verbindungen der Formel (I) umfassen Säuren der Formel
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und deren Triester der Formel
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worin R ss eine niedere Alkylgruppe bedeutet.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der obigen Formel (I) und deren Salzen, ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein in erythro-Form vorliegendes Aconitsäurederivat der allgemeinen Formel
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worin X eine niedere Alkylsulfonyl- oder gegebenenfalls durch Halogen, niederes Alkyl, Hydroxy, niederes Alkoxy oder Nitro substituierte Phenyl- oder Naphthylsulfonylgruppe und R t eine niedere Alkylgruppe darstellt, in einem organischen Lösungsmittel mit einer Base in die Epoxyverbindung überführt, gegebenenfalls den erhaltenen Triester verseift und gewünschtenfalls die erhaltene Säure in ein Salz umwandelt und/oder ein erhaltenes Racemat in die optisch aktiven Antipoden auftrennt.

Die Herstellung eines Epoxydtriesters der Formel (Ib), ausgehend von einer in erythro-Form vorlie- genden Verbindung der Formel (il), kann durch Umsetzung einer solchen Verbindung mit einer Base, durchgeführt werden. Beispiele solcher Basen sind niedere Alkanearbonsäuresalze, beispielsweise Natriumacetat oder Natriumpropionat, Alkalimetallhydroxyde, beispielsweise Natriumhydroxyd, Alkalimetallcarbonate, beispielsweise Natriumcarbonat, Alkalimetallhydride, beispielsweise Natriumhydrid. Reaktionstemperatur

und Natur des Lösungsmittels sind nicht kritisch und hängen von der Natur der verwendeten Base ab. Beispiele von Lösungsmitteln sind niedere Alkanole, beispielsweise Methanol oder Äthanol, Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Benzol oder Toluol.

Wird ein Alkanol verwendet, so wird vorzugsweise ein Alkanol der Formel R'-OH, in welchem R'dieselbe Bedeutung hat, wie in der Verbindung der Formel (IIb), so dass keine trans-Veresterung vorkommt. Wird eine Base, welche stärker ist als ein Alkoxyd verwendet, so wird vorzugsweise die Reaktion in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Benzol oder Toluol durchgeführt, so dass keine Reaktion zwischen der Base und dem Lösungsmittel stattfindet. So können beispielsweise Natriumhydrid in Benzol oder Natriumacetat in Methanol u. dgl. verwendet werden. Zweckmässig wird die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 20 und 1500C durchgeführt. Wird eine starke Base verwendet, so kann man die Reaktion unterhalb dieses Temperaturbereiches durchführen und umgekehrt.

Das obige Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), sowie ein Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel (II) kann durch das Reaktionsschema veranschaulicht werden.

Reaktionsschema
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worin R'niederes Alkyl und X niederes Alkylsulfonyl oder gegebenenfalls durch Halogen, niederes Alkyl, Hydroxy, niederes Alkoxy oder Nitro substituierte Phenyl-oder Naphthylsulfonyl bedeutet.

Die auf diesem Schema dargestellten Verbindungen können in zwei stereochemischen Formen vorliegen, d. h. eine eis-und eine trans-Form für die Verbindungen der Formel (IIa) und eine threo-und eine erythro- Form für die andern Verbindungen. Für eine ausführliche Definition dieser stereochemischen Formen, verweisen wir auf Cram et al., J. Amer. Chem. Soc., Band 74 [1952], Seite 5828 und Prolog et al., Experientia,

Band 12 [1956], Seite 81. Jede dieser stereo chemischen Formen kann in Form eines Racemats oder eines optischen Antipoden vorliegen. Die auf dem Reaktionsschema dargestellten Formeln umfassen somit alle Isomeren und antipodischen Formen der dargestellten Verbindungen.

Die Epoxyde der Formel (Ia) können in an sich bekannter Weise in die Epoxyde der Formel (Ib) und die
Epoxyde der Formel (Ib) in die Epoxyde der Formel (Ia) durch Veresterung bzw. Verseifung übergeführt werden. Beispielsweise kann eine Epoxytricarbonsäure der Formel (Ia) in den entsprechenden Epoxytriester der Formel (Ib) durch Reaktion mit einem Diazoalkylen, beispielsweise Diazomethan oder Diazoäthan über- geführt werden. Ein Triester der Formel (Ib) kann durch Behandlung mit einer Base zu der Tricarbonsäure der Formel (Ia) hydrolysiert werden. Beispiele von Basen sind Alkalimetallhydroxyde, beispielsweise Natriumhydroxyd und Alkalimetallcarbonate oder Bicarbonate, beispielsweise Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat.

Die Hydrolyse kann in einem wässerigen alkoholischen Medium bei einer Temperatur zwischen 0 und 500C durchgeführt werden.

Die Ausgangsmaterialien der Formel (II) sind neue Verbindungen. Die Ausgangsmaterialien der Formel (ll) können ausgehend von den cis-Aconitsäureestern der Formel (na-2) hergestellt werden.

Hiebei kann in einer ersten Stufe eine Verbindung der Formel (IIa-2) cis-hydroxyliert werden. Die cisHydroxylierung kann mittels eines Peroxyds in Gegenwart eines Hydroxylierungskatalysators durchgeführt werden. Ein bevorzugtes Peroxyd ist Wasserstoffperoxyd und ein bevorzugter Hydroxylierungskatalysator ist Osmiumtetroxyd. Das Mengenverhältnis zwischen dem Katalysator und der Verbindung der Formel (Ha-2) kann zwischen 0, 01 und 25 Mol-%, vorzugsweise 0, 1 Mol-% sein. Zweckmässig kann die Hydroxylierung in einem wässerigen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt werden. Wird Osmiumtetroxyd als Katalysator verwendet, so wird vorzugsweise das Reaktionsgemisch mit einem Reduktionsmittel vorbehandelt.

Beispiele von Reduktionsmitteln sind Natriumsulfit, Natriumbisulfit und Natriumthiosulfat. Zweckmässig wird die Hydroxylierung bei einer Temperatur zwischen 0 und 1000C durchgeführt.

In einer zweiten Stufe kann die sekundäre Hydroxygruppe eines erythro-Diols der Formel (Dia-3) durch Umsetzung mit einem Sulfonylhalogenid zu einer Gruppe OX, worin X niederes Alkylsulfonyl oder gegebenenfalls durch Halogen, niederes Alkyl, Hydroxy, niederes Alkoxy oder Nitro substituiertes Phenyl- oder Naphthylsulfonyl bedeuten, umgesetzt werden. Beispiele von Sulfonylhalogenide sind Mefhansulfonylchloride und p-Toluolsulfonylchloride, p-Brombenzolsulfonylchloride, p-Nitrobenzolsulfonylchroid. Vorzugsweise wird Methansulfonylchlorid verwendet. In diesem Fall ist die Verbindung der Formel (ll) ein Methansulfonat (Mesylat)-ester. Zweckmässig wird die Veresterung in Gegenwart einer Base durchgeführt. Bevorzugte Basen sind organische Basen, beispielsweise Pyridin, Triäthylamin u. dgl.

Ein Überschuss an Amin kann als
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spielsweise Äthyläther oder Tetrahydrofuran, chlorierte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Methylenchlorid u. dgl. Die Veresterung kann bei einer Temperatur zwischen -20 und 50 C, vorzugsweise zwischen 0 und 200C durchgeführt werden.

EineVariante zur Herstellung einer Verbindung der Formel (ma-3) besteht darin, dass man in einer ersten Stufe eine Verbindung der Formel alIa-l) herstellt. Diese Herstellung einer Verbindung der Formel (nia-1) kann durch cis-Hydroxylierung einer Verbindung der Formel (na-1) durchgeführt werden.

Diese cis-Hydroxylierung einer Verbindung der Formel (Ma-1) kann in Analogie zu der cis-Hydroxylie- rung eines Aconitsäuretriesters der Formel (IIa-2) zu einem Diol der Formel (DIa-3) durchgeführt werden.

Ein Diol der Formel (illa-3) kann durch Veresterung einer Hydroxycltronensäure der Formel (DIa-1) hergestellt werden.

Die Diole der Formel (nia-3) können auch durch Alkanolyse des Lactonringes und gleichzeitiger Veresterung der Carboxygruppen des Hydroxyeitronensäure-y-lactons der Formel Ma-2) hergestellt werden.

In dieser Reaktion wird das y-Lacton mit dem erwünschten Alkohol der Formel R'OH, worin R' die obige
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felsäure, organische Sulfonsäure, beispielsweise p-ToluolsuIfonsäure u. dgl. verwendet werden. Zweckmässig liegt die Reaktionstemperatur zwischen 50 und IOOOC. Anstatt einer Mineralsäure kann eine Mineralsäurequelle verwendet werden. Wird beispielsweise ein Säurehalogenid, beispielsweise Acetylchlorid, dem das Alkohollösungsmittel enthaltende Reaktionsmedium zugesetzt, so entsteht Chlorwasserstoff in situ.

Optisch aktive Verbindungen der Formeln (I), (mua-1), (Illa-3) und (II) können auf verschiedene Weise hergestellt werden. Beispielsweise kann ein Racemat der Formel (Ia) direkt in die optisch aktiven Verbindungen aufgetrennt werden. Die Auftrennung kann durch fraktionierte Kristallisation eines Salzes der Verbindung der Formel (Ia) mit einer optisch aktiven Base, beispielsweise eines optisch aktiven Amins durchgeführt werden. Ein bevorzugtes Amin zur Auftrennung einer Verbindung der Formel (Ia) ist Cinehonidin.

In einer andern Auftrennungsmethode wird ein Diol der Formel (DIa-3) oder ein Sulfonatester der For-

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säuren der Formel (nia-1) oder deren optisch aktiven y-Lactone der Formel (IIIa-2) hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel (I) und die pharmazeutisch verwendbaren Salze der Säuren der Formel (1) sind zur Hemmung der Fettsäuresynthese in biologischen Systemen verwendbar. Die biologischen Systeme, in welchen die erfindungsgemässen Verbindungen verwendet werden können, umfassen die das Citratspaltungsenzym enthaltenden Systeme. Bevorzugte biologische Systeme sind Säugetiere, insbesondere nicht wiederkauende Säugetiere.

Es wird angenommen, dass die Hemmung der Fettsäuresynthese in biologischen Systemen durch die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze aus der Hemmung des in solchen Systemen enthaltenen Citratspaltungsenzyms durch diese Verbindungen resultiert. Die Citratspaltung wird durch das Citratspaltungsenzym gemäss der folgenden Formel katalysiert :
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hydraten und verschiedenen Aminosäuren im Fette ist das Citrat die hauptsächliche Quelle der Acetylgruppe von Acetyl-Coenzym A, welches für die Fettsäuresynthese verwendet wird. Das Citrat wird in den Mitochondrien durch die Citratsynthasereaktion gebildet.

Es wird dann über den Citronensäurezyklus meta-
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Wennmetallsalze, beispielsweise Natrium-oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, beispielsweise Calciumsalze oder komplexe Salze, beispielsweise Ammoniumsalze oder substituierte Ammoniumsalze, z. B. Mono-, Dioder Tri-niederes-alkylammoniumsalze oder Mono-, Di- oder Tri-hydroxy-niederes-alkylammoniumsalze.

DieVerbindungenderFormel (1) und deren pharmazeutisch verwendbaren Salze können in üblicher Weise in pharmazeutische Gebrauchsformen gebracht werden, u. zw. durch Vermischen mit für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, inerten Trägermaterialien, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykol, Vaseline, usw. Die pharmazeutischen Präparate können In fester Form, z. B. als Tabletten,
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vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Eine geeignete pharmazeutische Gebrauchsform kann pro Dosierungseinheit 15 bis 600 mg der obigen Verbindungen enthalten.

Geeignete parenterale Dosierungen bei Säugetieren und beim Menschen betragen 1 mg/kg bis 25 mg/kg pro Tag. Die spezifische Dosierung sollte jedoch nach den jeweiligen Erfordernissen erfolgen.

Beispiel l : Herstellung von ()-threo-l, 2-Epoxy-l, 2, 3-propantrlearbonsäure-trlmefhylester- ()- threo-Epoxyaconitsäure-trimethylester
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in 800 ml 28, 0 g Natriumacetat enthaltendem Methanol wird 100 min bei Rückflusstemperatur erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertemDruck eingeengt.

Der Rückstand wird an Chloroform zugesetzt und die Lösung nacheinander mit einer Kochsalzlösung und mitverdünnter Natriumbicarbonatlosung gewaschen. Die über Magnesiumsulfat getrocknete organische Schicht wird unter vermindertem Druck eingedampft und das erhaltene Öl aus Äther-Hexan
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: k)-erythro-l-Mesyloxy-2-hydroxy-1, 2, 3-propantricarbonsäure--trimethylester kann wie folgt hergestellt werden : a) Herstellung von (¯)-erythro-1,2-Dihydroxy-1,2,3-propantricarbonsäure-trimethylester
Einer Lösungvon 21 g ()-erythro-Hydroxycitronensäure-v-lacton in 400 ml Methanol werden 21 g Acetylchlorid zugesetzt.

Die Lösung wird auf Rückflusstemperatur erhitzt und 90 min bei dieser Temperatur gehalten, dann abgekühlt und über Nacht bei Raumtemperatur gehalten. 19 ml Pyridin werden zugesetzt, um das Reaktionsmedium zu neutralisieren und dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abge-

dampft. Der entstandene Sirup wird in 350 ml Wasser aufgelöst und die Lösung fünfmal mit 100 ml Portionen Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden zweimal mit 100 ml Portionen Wasser gewaschen. 125 g Natriumchlorid werden in den kombinierten wässerigen Schichten aufgelöst und die Lösung einmal mit 350 ml und dreimal mit 125 ml Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden mit Kochsalzlösung und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen.

Die Methylenchloridextrakte werden mittels Magnesiumsulfat getrocknetund unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man den Trimethylester in Form eines viskosen Öls erhält.
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sches geschüttet. Die entstandene rote Lösung wird viermal mit 200 ml Portionen Methylenchlorid extrahiert und dann die organischen Schichten mit einer Kochsalzlösung und mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten Methylenchloridextraktewerden über Magnesiumsulfat getrocknet, dann mit Aktivkohle entfärbt und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man ein gelbes Öl erhält. Nach Vermischen des Rückstandes mit Äther erhält man das rohe Mesylat. Nach Umkristallisieren aus MethylenchloridHexan erhält man 21,7 g einer Substanz, Schmelzpunkt 104 bis 106 C.

Durch Verseifung des oben erhaltenen ()-threo-Epoxyaconitsäure-trimethylesters mit einer Natrium-
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Eine Lösung von 3, 0 g (¯)-threo-Epoxyaconitsäure in 120 ml Methanol wird bei Rückflusstemperatur erhitzt. Der siedenden Lösung werden nacheinander 9, 0g Cinchonidin und 250 ml Äthylacetat zugesetzt. Die Lösung wird bis zu Beginn der Kristallisation des Salzes weitererhitzt. Das Cinchonidinsalz wird von der abgekühlten Lösung abfiltriert und mit 20 ml Äthylacetat gewaschen (Fraktion A). Das Filtrat wird konzentriert und man erhält zwei zusätzliche Fraktionen von kristallisiertem Material (Fraktionen B und C). Die Mutterlaugenwerdenunter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man einen weissen Feststoff erhält (Fraktion D).

Die Fraktionen B und C werden zurückgeführt und die Fraktionen A und D werden wie folgt behandelt.

2. Herstellung von (+)-threo-Epoxycaonitsäure
Die Fraktion A wirdin Chloroform dispergiert und nacheinander mit 25 ml und 10 ml einer In Natriumhydroxydlösung extrahiert. Die vereinigten basischen Extrakte werden zweimal mit 10 ml Chloroform gewaschen, dann mit 36 ml 1n Chlorwasserstoffsäure angesäuert und unter vermindertem Druck eingeengt.

Der erhaltene Rückstand wird mit heissem Äthylacetat extrahiert und das verbleibende Natriumchlorid abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und nach Kristallisieren des Produktes aus Äthylacetat-Tetrachlorkohlenstoff erhält man das Epoxyd in Form des Tetrachlorkohlenstoffssolvates. Nach Trocknen erhält man das (+)-threo-Epoxyd in der Form des Monohydrates, Schmelzpunkt 108 bis 112 C,
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3. Herstellung von (-)-threo-Epoxyaconitsäure
Die Fraktion Dwird in 40 ml Chloroform dispergiert und nacheinander mit 35 ml und 15 ml einer In Na- triumhydroxydlösung extrahiert. Die vereinigten wässerigen Extrakte werden zweimal mit 10 ml Chloroform gewaschen, dann mit 51 ml in Chlorwasserstoffsäure angesäuert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.

Der Rückstand wird mit Äthylacetat vermischt und die Extrakte eingedampft, wobei man ein Öl erhält. Nach fraktionierter Kristallisation aus Äthylacetat-Tetrachlorkohlenstoff erhält man das solvati-
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Nach Trocknen(c, 1, 0, Wasser).

Beispiel 3 : Veresterung der (¯)-threo-1,2-Epoxy-1,2,3-propantricarbonsäure
20 ml Acetylchlorid werden einer in einem Eiswasserbad abgekühlten Lösung von 20 g ()-threo-Epoxy- aconitsäure in 400 ml Methanol zugesetzt. Die Lösung wird 1 h auf Rückflusstemperatur erhitzt, dann abgekühltund das Reaktionsgemisch durch Zusatz von 25 ml Pyridin neutralisiert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und das erhaltene Öl zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die Methylenchloridschicht wird nacheinander mit einer Kochsalzlösung, mit 0,5n Chlorwasserstofflösung und mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen.

Die wässerigen Schichten werden mit Methylenchlorid gewaschen und dann die vereinigten organischen Extrakte mittels Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man ein viskoses Öl erhält. Nach Kristallisieren des rohen Produktes aus Äther-Hexan erhält man das reine Epoxyd, Schmelzpunkt 340C. Nach Kristallisieren aus demselben Lösungsmittelsystem erhält man den reinen (¯)-threo-1,2-Epoxy-1,2,3-propantricarbonsäure-trimethylester.

Schmelzpunkt 38 bis 40 C.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung der neuen in threo-Form vorliegenden 1, 2-Epoxyaconitsäure und deren Estern der allgemeinen Formel EMI6.1 worinRWasserstoffoderelneniedereAlkylgruppe bedeutet, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein in erythro-Form vorliegendes Aconitsäurederivat der allgemeinen Formel EMI6.2 worin X eine niedere Alkylsulfonyl oder gegebenenfalls durch Halogen, niederes Alkyl, Hydroxy, niederes Alkoxy oder Nitro substituierte Phenyl- oder Naphthylsulfonylgruppe und R'eine niedere Alkylgruppe darstellt, in einem organischen Lösungsmittel mit einer Base in die Epoxyverbindung überführt,

gegebenenfalls den erhaltenen Triester verseift und gewünschtenfalls die erhaltene Säure in ein Salz umwandelt und/oder ein erhaltenes Racemat in die optisch aktiven Antipoden auftrennt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Überführung mit Natriumacetat, vorzugsweise in einem Alkanol der Formel R'OH, worin R'obige Bedeutung hat, durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von optischen Antipoden der in threo-Form vorliegenden 2, 3-Epoxyaconitsäure der Formel EMI6.3 EMI6.4 tives Amin einsetzt und die Salze durch selektives Ausfällen aus einem Lösungsmittelmedium, vorzugsweise Methanol und Äthylacetat, trennt.