DE2324623A1 - Neue anhydrofuranosederivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

CIBA-GEIGY AG, BASEL (SCHWEIZ)

Case 4-8204/1-3

Deutschland

OR. ERLEND DINNE PATENTANWALT

28BREMEN UHLANDSTRASSE 25 ^

Neue Anhydrofuranosederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die Erfindung betrifft neue Anhydrofuranosederivate der Formel I

CH-A-O-CH

(D ,

CHOR —CHOR

worin R₂ Viasserstoff, Alkyl, Aminoalkyl, Alkenyl, Arylalkyl

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" ² " 23^4623

oder Acyl ist, R₀ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Arylalkyl oder Acyl ist und -A-O- ein Rest -CHOR₁--CH₀-O- oder -CH(CH₉OR^)-O- ist, worin R,- bzw. R, eine der für R₀ angegebenen Bedeutungen hat oder worin -CH₂OR,- für Wasserstoff steht, oder worin zwei der Reste R₀, R₀ und R₁. bzw. Rr zusammen einen Ylidenrest darstellen, wobei einer der Reste R₀, R₀ und R_c bzw. R^ von Wasserstoff

Δ J J O

verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Wasserstoff sind, und wobei in Verbindungen mit -CHORc-CH₀-O-als Reste -A-O- einer der Reste R₂, Rq und R₅ von Methyl verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Methyl sind, und wobei in Verbindungen mit - CHOR,- -CH₀-O-als Rest -A-O- einer der Reste R₀, R„ und R_ von Acetyl verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Acetyl sind, und wobei in Verbindungen mit -CHOR₅-CH₂-O- als Rest -A-O- einer der Reste R_{2 f}R_o und R_ von p-Toluolsulfonyl verschieden ist, wenn die anderen dieser Reste p-Toluolsulfonyl sind, und wobei in Verbindungen mit -CH(CH₂OR₆)-0- als Rest -A-O- einer der Reste R₂, R₀ und R_ß von Benzyl verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Benzyl sind, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Niedere Reste sind nachstehend insbesondere solche mit bis zu 7 C-Atomen, vor allem mit bis zu 4 C-Atomen. Ein Rest aliphatischen Charakters ist ein solcher, dessen freie

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Bindung von einem Atom ausgeht, welches nicht Glied eines aromatischen Systems ist.

Die neuen Anhydrofuranosederivate der Formel I sind 1,5-Anhydro-L- oder -D-hexofuranosederivate oder 1,6-Anhydro-L- oder -D-hexofuranosederivate, insbesondere 1,6-Anhydro-ß-D-glucofuranosederivate, 1,6-Anhydro-ß-D-allofuranosederivate, 1,6-Anhydro-ß-D-mannofuranosedrivate und 1,6-Anhydro-a-L-idofuranosederivate, 1,6-Anhydro-a-L-gulosederivate oder ensprechende 1,5-Anhydro-xylofuranosederivate.

Alkyl R~, Ro und/oder R₁- bzw. R, ist insbesondere Niederalkyl, z.B. Aethyl, iso-Propyl, geradkettiges oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl, und vor allem Methyl oder n-Propyl.

Aminoalkyl R~ ist insbesondere Aminoniederalkyl, worin Amino freies Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino sein kann, wie 2-Methylamino-äthyl, 2-Dimethylamino-2-Aethylamino-äthyl und besonders 2-Diäthylamino-äthyl.

Alkenyl R^, R- und/oder R₁. bzw. R, ist insbesondere Niederalkenyl, z.B. Isopropenyl, 2-MethaiIyI, 3-Butenyl und

3 (J 9 P, F: O / 1 2 L, 8

vor allem Allyl.

Arylalkyl R„, R„ und/oder R₁. bzw. R, ist insbesondere Arylniederalkyl, wobei der Niederalkylteil vor allem die obige Bedeutung hat und insbesondere Methyl ist, und wobei der Arylteil Naphthyl oder vor allem Phenyl ist, die gegebenenfalls substituiert sind, wie durch Halogen, Niederalkyl, Nie der alkoxy, Tri fluorine thy! und/oder Hydroxy, wobei der Arylteil mehrere, wie zwei oder drei, insbesondere aber nur einen Substituenten, vorzugsweise in 4-Stellung trägt oder unsubstituiert ist.

Halogen ist z.B. Brom und insbesondere Chlor.

Niederalkyl ist insbesondere das für R„, R„ und/ oder R,- bzw. R_fi angegebene.

Niederalkoxy ist insbesondere solches, das im Niederalkylteil die für R„, R~ und/oder R₁. bzw. R^ angegebene Bedeutung hat, wie Aethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy oder vor allem Methoxy.

Acyl R_?, Ro und/oder R₁. bzw. R_fi ist insbesondere ein Acylrest einer organischen Säure, insbesondere einer organischen Carbonsäure. So ist Acyl insbesondere Alkanoyl, vor allem Niederalkanoyl, wie Acetyl oder Propionyl, oder auch Aroyl, wie Naphthoyl-1, Naphthoyl-2 und insbesondere Benzoyl oder durch Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Tr i fluorine thy I,

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Hydroxy oder Niederalkanoyloxy substituiertes Benzoyl, wie Salicyloyl oder Acetylsalicyloyl, sowie Pyridylcarbonyl z.B. Nicotinoyl, oder auch ein Acylrest einer organischen SuIfonsäure, z.B.einer Alkansulfonsäure, insbesondere einer Niederalkansulfonsäure, wie Methansulfonsäure oder Aethansulfonsäure, oder einer Arylsulfonsäure, insbesondere einer gegebenenfalls niederalkylsubstituierten Phenylsulfonsäure, wie Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, sowie Carbamoyl", wie unsubötituiertes Carbamoyl, Niederalkyl-carbamoyl oder Aryl-carbamoyl, wie Methylcarbamoyl oder Phenyl-carbamoyl.

Acyl R₂, Ro und/oder R_ bzw. R, ist aber auch ein Acylrest einer antiinflatnmatorisch wirksamen Carbonsäure, insbesondere ein Acylrest der Formel II

Ar - C - CO - (II) ^R8

worin Ar einen Phenylrest, der vorzugsweise durch Cycloalkyl-, Cycloalkenyl, Aryl-, Arylniederalkyl-, Cycloalkylniederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkenyloxy-, Niederalkylmercapto-, Phenoxy-, Pheny!mercapto-, Halogen-, Trifluormethyl-, Cyano-, Nitro-, Hydroxy-, Mercapto-, Niederalkyl-

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amino-, Diniederalkylamino-, Phenylamino-, N-Phenyl-N- niederalkylamino- oder Niederalkylenaminogruppen, worin der Niederalkylenrest gegebenenfalls durch Sauerstoff-, Schwefeloder gegebenenfalls durch Niederalkyl- oder Niederalkanoylgruppen substituierte Stickstoffatome unterbrochen sein kann, sowie Niederalkenylenamino-, Niederalkanoylamino-, Carbamoyl-,

N-Niederalkylcarbamoyl-, Ν,Ν-Diniederalkylcarbanioyl-, Sulfainoyl-, N-Niederalkylsulfamoyl-, Ν,Ν-Diniederalkylsulfamoyl-, Niederalkylsulfon-, Niederalkylsulfin- oder Benzoylgruppen, sowie durch 1,2,3,4-Tetrahydroehinolinyl-(l)-, 1,2,3,4-Tetrahydro-isoehiriolinyl-(2)-, Phenoxazinyl-(lO)-, Phenothiazinyl-(lO)-, Indolinyl-(l)-,. 10,ll-Dihydro-5H-Dibenzfb,fJ-

4 4

azepinyl-(5)-, Δ -0xazolinyl-(5)-.»A -Isoxazolinyl-(2)- oder

4
Δ -Thiazolinyl-(3)-, 2H-l,2-Thiazinyl-(2)-, 3,4-, 3,6- oder 5,6-Dihydro-2K-l,2-thiazinyl-(2)-, 2,3-Dihydro-4H-l,2-oxazinyl-Ca)-, 3,4- oder 3,6-Dihydro-2H-l,3-oxazinyl-(3)-_J 4K-l,4-0xazinyl-(4)-, 2,3-Dihydro-4H-l,4-oxazinyl-(4)-, 2H-1,2-0xazinyl-(2)- oder 5,6-Dihydro-2H-l,2-oxazinyl-(2)-, vorzugs-Yieise aber Pyrrolyl-(l)-, Isoindolinyl-(2)- oder 3j6-Dihydro-2H-l,2-oxazinyl-(2)- oder l-0xo-isoindolinyl-(2)-reste_J und/ oder Niederalkyl- oder Niederalkenylgruppen substituiert sein kann, wobei 2 Niederalkylgruppen in Nachbar st ellung—zusammen eine Niederalkylen- oder eine Niederalkenylengruppe

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bilden können, und der Phenylrest in einem Substituenten von Ar, vorzugsweise in einer entsprechend substituierten Aminogruppe, als Substituenten z.B. Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Trifluormethylreste und/oder Halogenatome enthalten kann, Ry und Rg gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Niederaikenyl-, Niederalkinyl-, Niederalkyliden-, Niederalkenyliden- oder Niederalkinylidenrest, einen Cycloalkyl-, Arylniederalkyl- oder Arylrest bedeuten .

Cycloalkyl, Cycloalkenyl und^Cycloalkyl-niederalkyl sind z.B. mono-, bi- oder polycyclisches Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Cycloalkyl-niederalkyl, wcrin ein Cycloalkylteil z.B. bis zu 12, wie 3-8, vorzugsweise 5-8 Ringkohlenstoff atome enthält, während ein Cycloalkenylrest z.B. bis zu 12, wie 3-8, vorzugsweise 5-8 Ringkohlenstoffatome, und, falls möglich, 2, insbesondere 1 Doppelbindung aufweist.

Ein Arylrest ist ein aromatischer KohlenwasserStoffrest, z.B. ein mono-, bi- oder polycyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere ein Phenyl-, sowie ein Naphthylrest, der gegebenenfalls, z.B. durch Nitro, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, und/oder Trifluormethyl, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann, oder auch zusammen mit einem cycloaliphatisehen Ring den Rest eines kondensierten

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Ringsystems, insbesondere einen 5-H-Dibenzo[a,d]cycloheptenyl- oder einen lOjll-Dihydro-S-H-dibenzofa.dlcycloheptenylrest, bilden kann.

Arylniederalkyl ist z.B. ein für R~ angegebener Rest, wie insbesondere Benzyl und 2-Phenyläthyl.

Niederalkenyloxy enthält als Niederalkenylteil insbesondere einen der oben genannten Niederalkenylreste und ist insbesondere Allyloxy oder Methallyloxy.

Niederalkylmercapto enthält als Niederalkylteil insbesondere einen der oben genannten Niederalkylreste und ist insbesondere Methylmercapto oder Aethylmercapto.

Niederalkylamino und Diniederalkylamino enthalten als Niederalkylteile insbesondere einen der oben genannten Niederalkylreste und sind insbesondere Methylamino, Dimethylamino, Aethylamino, N-Methyl-N-äthylamino, Diäthylamino, n-Propylamino oder Dx-n-propylamino.

N-Phenyl-N-niederalkylamino enthält als Niederalkylteil insbesondere einen der oben genannten Niederalkylreste und ist insbesondere N-Phenyl-N-methyl-amino oder N-Phenyl-N-ä thy1-amino.

Niederalkylenamino, worin der Niederalkylenrest gegebenenfalls durch Sauerstoff, Schwefel oder gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkanoyl substituierten

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Stickstoff unterbrochen sein kann, sind insbesondere solche, die bis zu 8 Ringglieder und bis zu 10 C-Atome aufweisen, und worin gegebenenfalls enthaltene Heteroatome durch mindestens 2 C-Atome getrennt sind, wie Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholine, 2,6-Dimethyl-thioraorpholino, Piperazino, N'-Niederalkyl-piperazino, z.B. N'-Methyl-piperazino, N'-Hydroxyniederalkyl-piperazino, z.B. N'-(2-Hydroxyäthyl)-piperazino oder N'-Hydroxymethyl-piperazino, oder N'-Niederalkanoyl-piperazino, z.B. N'-Acetyl-piperazino.

Niederalkenylenamino hat z.B. bis zu 8 Ringglieder, insbesondere 5 oder 6 Ringglieder, wie z.B. Δ -Pyrrolinyl.

Niederalkanoylamino ist insbesondere solches mit bis zu 7 C-Atomen, vor allem mit bis zu 4 C-Atomen, wie Propionylaraino oder Acetylamino.

N-Niederalkyl-carbamoyl und N.N-Diniederalkylcarbamoyl enthalten als Niederalkylreste insbesondere die ftlr R₂ genannten und sind z.B. N-Methyl-carbamoyl, N-Aethyl-carbamoyl, N.N-Dimethyl-carbamoyl oder Ν,Ν-Diäthyl-carbamoyl.

N-Niederalkyl-sulfamoyl und N,N-Diniederälkylsulfamoyl, Niederalkylsulfon und Niederalkylsulfin enthalten als Niederalkylreste insbesondere die fUr R₂ genannten und sind z.B. N-Methyl-sulfamoyl, N-Aethyl-sulfamoyl, N,N-Dimethyl-sulfamoyl, N,N-Diäthyl-sulfamoyl_t Methy!sulfonyl,

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Aethylsulfonyl, Methylsulfinyl oder Aethylsulfinyl.*

Benzoyl ist.z.B. durch Niederalkyl, insbesondere für R~ angegebenes Niederalkyl, vor allem Methyl, Niederalkoxy, insbesondere oben angegebenes Niederalkoxy, vor allem Methoxy, Halogen, vor allem Brom oder Chlor, und/oder Trifluormethyl substituiertes, vorzugsweise einfach substituiertes Benzoyl und ganz besonders unsubstituiertes Benzoyl.

Niederalkyl als Substituent des Restes Ar ist insbesondere für R„ angegebenes Niederalkyl, vor allem Methyl.

Niederalkenyl als Substituent des Restes Ar ist insbesondere für R„ angegebenes Niederalkenyl, vor allem Vinyl, Allyl oder Methallyl.

Niederalkylen ist insbesondere ein solches mit 2-6 Ketten-C-Atomen, vor allem mit 3 oder 4 Ketten-C-Atomen, wie Propylen-1,3 oder Butylen-1,4.

Niederalkenylen ist insbesondere ein solche« mit 2-6 Ke t ten- C- At omen, vor allem mit 3 oder 4 Ketten-C-Atomen, wie Prop-1-enylen-1,3 oder But-l-enylen-1,4.

Niederalkinyl R₇ oder Rg ist z.B. Aethinyl, Propargyl oder 2-Butinyl, Niederalkyliden R₇ oder R„ ist z.B. Methyliden, Aethyliden, n-Propyliden oder iso-Propyliden.

Niederalkenyliden R₇ oder R_ß ist z.B. Vinyliden, Allyliden oder Methallyliden.

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Niederalkinyliden R₇ oder R ist z.B. 2-Propinyliden.

Cycloalkyl R₇ oder R_ hat insbesondere die fUr Cycloalkyl-Substituenten des Restes Ar angegebene Bedeutung und ist vor allem Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl .

Arylniederalkyl R₇ oder R_g hat insbesondere die fUr R„ angegebene Bedeutung und ist vor allem Benzyl oder 2-Phenyläthyl.

Aryl R oder R hat insbesondere die für Arylsubstituenten des Restes Ar angegebene Bedeutung und ist vor allem Phenyl.

Ein zwei der Reste Ro» R3 und R₅ bzw. R, ausmachender Ylidenrest ist insbesondere ein niederer Ylidenrest, wie ein Niederalkylidenrest, z.B. Methyliden, Aethyliden oder insbesondere Isopropyliden, oder ein Arylniederalkylidenrest, wie Phenylniederalkyliden, worin der Phenylteil gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiert ist, wie vor allem Benzyliden.

Vorzugsweise sind in allen vorstehenden und nachstehenden Verbindungsbereichen Anhydrofuranosederivate 1,6-Anhydro-fl-D-glucofuranosederivate.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.

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So zeigen die erfindungsgemässen Anhydrofuranosederivate insbesondere fibrinolytische und thrombolytische Wirkungen, wie sich im Tierversuch zeigen lässt, z.B. bei oraler Verabreichung von etwa 10 bis etwa 200 mg/kg, insbesondere von etwa 10 bis etwa 100 mg/kg an der Ratte. Die fibrinolytische und thrombolytische Wirksamkeit manifestiert sich bei einem Versuch entsprechend der Publikation von M.RUegg, L. Riesterer und R. Jaques, Pharmacology 4, 242-254 (1970) in einer Verkürzung der Euglobulingerinsel-Lysezeit.

Die neuen Verbindungen mit einem Acylrest einer antiinflammatorisch wirksamen Carbonsäure als Rest R₂, Ro und/oder Rc bzw. R>- zeigen zudem neuartige entzündungshemmende und antinociceptive (analgetische) Wirkungen bei geringer Toxizität. So zeigen diese neuen Verbindungen im Adjuvans-Arthritis-Test [in Anlehnung·an das von Newbould, Brit.J.Pharmacol., Bd. 21, Seiten 127-136 (1936) beschriebene Verfahren] an Ratten bei oraler Verabreichung in Dosen von etwa 0,003 g/kg bis etwa 0,03 g/kg ausgeprägte antiinf!animatorisehe Wirkungen. Ferner kann mit Hilfe des Benzochinon-Writhing-Syndrom-Tests fin Anlehnung an das von Siegmund et al., Proc.Soc.Exptl.Biol.Med., Bd. 95, S. 729-733 (1957) beschriebene Testverfahren] bei oraler Verabreichung in Dosen von etwa 0,01 g/kg bis etwa 0,05 g/kg ander Maus

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eine ausgeprägte analgetische Komponente festgestellt werden. Diese neuen Verbindungen können daher als antiinflammatorisch (antiphlogistisch), z.B. antiexsudativ oder gefässpermeabilitätshemmend, in erster Linie als antiarthritisch und analgetisch wirksame Verbindungen, insbesondere zur Behandlung von Entzündungen rheumatischer Art Verwendung finden.

Besonders geeignet wegen ihrer entzündungshemmenden Wirkungen sind Verbindungen Ia der Formel I, worin -A-O-ein Rest -CHOR₅-CH₂-O- oder -CH(CH₂OR₆)-0- ist und mindestens einer der Reste R₂ , Ro und R₅ bzw. R, ein Acylrest einer antiinflammatorisch wirksamen Carbonsäure ist und die anderen der Reste R₂, R~ und R₁. bzw. R^ unabhängig voneinander gegebenenfalls Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl oder Arylniederalkyl sind oder zwei der anderen Reste R₂, R, und R₅ bzw. R, gegebenenfalls Niederalkyliden oder Arylniederalkyliden sind.

Von diesen Verbindungen Ia sind insbesondere Verbindungen Ib hervorzuheben, worin -A-O- ein Rest -CHOR₅-CH₀-O- oder -CH(CH₀OR,)-0- ist und mindestens einer der Reste R₂, R~ und R₅ bzw. R, ein Acylrest der Formel III

-CH - CO - (III)

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ist, worin R„ ein Wasserstoffatom, einen Cycloalkyl- oder vorzugsweise einen Niederalkylrest, R,_Q ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder die Tri fluorine thy lgruppe bedeutet, R₁₁ in erster Linie einen Phenylrest, insbesondere aber einen 5-bis 8-gliedrigen Cycloalkylrest mit vorzugsweise einer Doppelbindung, vorzugsweise in Δ -Stellung, im Ring bedeutet, in zweiter Linie einen Niederalkoxy-, Niederalkenyloxy-, oder einen'vorzugsweise verzweigten Niederalkylrest sowie einen Mono- oder Diniederalkylamino-, Niederalkylenamino-, Niederalkenylenamino-, Phenyiamino- oder N-Phenyl-N-niederalkylami» norest oder einen Pyrrolyl-(l)-, 3,6-Dihydro-2-H-l,2-oxazinyl-(2)- oder 1-Oxo-isoindolinyl-(2)-rest bedeutet, und die anderen der Reste R„, R₃ und R₅ bzw. Rg unabhängig voneinander gegebenenfalls Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Benzyl, Niederalkylbenzyl, Niederalkoxybenzyl, Halogenbenzyl oder Trifluormethylbenzyl sind oder zwei der anderen Reste R«, R₀ und R_c bzw. R, gegebenenfalls Niederalkyliden oder

2. j _> O
Benzyliden sind. . *

Vorzugsweise ist in Verbindungen Ib -A-O- ein Rest der Formel -CHOR₅-CH₂-O- und einer der Reste R₂, Ro ^unc* R5» vorzugsweise Ry, ein Acylrest der Formel III, worin R₉ Niederalkyl ist, R₁₀ Wasserstoff oder Chlor ist, R₁₁ Phenyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 1-Cyclo-

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pentenyl, 1-Cyclohexenyl, 1-Cycloheptenyl, 1-Cyclooctenyl, Isopropyl, l-Methyl-n-.propyl-l, oder auch Δ -Pyrrolinyl ist, und die anderen beiden der Rest R₂, R^ und R₁. sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl mit 1-3 C-Atomen, Allyl, Methallyl, Benzyl, Methylbenzyl, Methoxybenzyl, Chlorbenzyl oder Trifluormethylbenzyl.

Vor allem aber ist in Verbindungen Ib -A-O- ein Rest der Formel -CHOR₅-CH₂-O- und R₂ ein Acylrest der Formel III, worin R₉ Methyl ist, R^_Q Wasserstoff ist, R₁₁ Phenyl, Cyclohexyl, 1-Cyclohexenyl, 1-Cycloheptenyl,

3
1-Cyclooctenyl, oder auch Δ -Pyrrolinyl ist, und R₃ und R₁. sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl mit 1-3 C-Atomen, Allyl, Methallyl, Benzyl oder Chlorbenzyl .

Besonders zu erwähnen sind Verbindungen Ib, worin -A-O- ein Rest der Formel -CHOR₅-CH₂-O- ist, R₂ ein Acylrest der Formel III ist, worin R₉ Methyl ist, R Wasserstoff ist, R₃₁ Phenyl, Cyclohexyl, 1-Cyclohexenyl, 1-

3 Cycloheptenyl, 1-Cyclooctenyl oder 6. -Pyrrolinyl ist, und R- und Rc Wasserstoff sind. Vorzugsweise ist in allen vorstehend genannten Verbindungsbereichen -A-O- ein Rest -CHOR₅-CH₂-O-.

Hervorzuheben ist insbesondere die 1,6-Anhydro-3,5-

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di-O-benzyl-2-Ο-α- [4- (cyclohexen-1-yl) -phenyl ] -propionyl-/}-D-glucofuranose.

Besonders geeignet wegen ihrer fibrinolytischen und thrombolytischen Wirkungen sind Verbindungen Ic der Formel I, worin -A-O- ein Rest der Formel -CHOR₅-CH₂-O- ist und R₂, Ro und R₁- unabhängig voneinander Niederalkyl mit 2-7 C-Atomen, Niederalkenyl, Arylniederalkyl, Niederalkanoyl mit 3-7 C-Atomen, Benzoyl, Halogenbenzoyl, Niederalkylbenzoyl, Niederalkoxybenzoyl, Trifluormethylbenzoyl, Hydroxybenzoyl, Niederalkanoyloxybenzoyl,a-Naphthoyi,ß-Naphthoyl* oder Pyridylcarbonyl sind, oder zwei der Reste R₂, R₀ und R₁- Wasserstoff sind und der dritte der Reste R₂, R« und R₁-Niederalkyl, Niederalkenyl, Arylniederalkyl, Niederalkanoyl oder Aroyl ist, oder zwei der Reste R₀, Ro und R₁- Niederalkyliden oder Arylniederalkyliden sind und der dritte der Reste R₀, R₀ und R₁- Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl,

ZJ D

Arylniederalkyl, Niederalkanoyl oder Aroyl ist, wobei einer der Reste R₂, R₀ und R₅ von Wasserstoff verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Wasserstoff .jsind, und wobei einer der Reste R₂, Ro und R,- von Methyl verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Methyl sind, und wobei einer der Reste R₂, R₀ und R₁- von Acetyl verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Acetyl sind.

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Von den Verbindungen Ic der Formel I sind besonders solche hervorzuheben, worin -A-O- ein Rest der Formel -CHOR₅-CH₂-O- ist und R₂, R₃ und R₅ unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Benzyl, Niederalkylbenzyl, Niederalkoxybenzyl, Halogenbenzyl, Trifluormethylbenzyl, Niederalkanoyl, Benzoyl, Halogenbenzoyl, Niederalkylbenzoyl, Niederalkoxybenzoyl, Trifluormethylbenzoyl, Hydroxybenzoyl, Niederalkanoyloxybenzoyl oder Pyridylcarbonyl sind, oder zwei der Reste R₂, R- und R- Niederalkyliden oder Benzyliden sind, wobei einer der Reste R₂, R^ und R₁. von Wasserstoff verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Wasserstoff sind, wobei einer der Reste R₂, R~ und R₁. von Methyl verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Methyl sind, und wobei einer der Reste R₂, R^ und R₁- von Acetyl verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Acetyl sind.

Vor allem sind Verbindungen Ic der Formel I zu nennen, worin -A-O- ein Rest der Formel -CHOR₅-CH₂-O- ist, R₂ Wasserstoff, Niederalkyl mit 1-3 C-Atomen, Diniederalkylaminoniederalkyl mit zusammen bis zu 7 C-Atomen, Benzyl, Chlorbenzyl, Niederalkanoyl mit 2-4 C-Atomen, Benzoyl, o-Hydroxybenzoyl, o-Niederalkanoyloxybenzoyl mit 2-4 C-Atomen im o-Niederalkanoyloxyteil, Naphthoyl, Niederalkylcarbamoyl

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mit bis zu 4 C-Atomen, Phenylcarbamoyl, Niederalkylsulfonyl mit 1-3 C-Atomen, Phenylsulfonyl, Toluylsulfonyl oder Pyridylcarbonyl ist, und R₀ und R₁- unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl mit 1-3 C-Atomen, Benzyl, Chlorbenzyl oder Benzoyl sind, wobei einer der Reste R«, R- und Rc von Wasserstoff verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Wasserstoff sind, und x^obei einer der Reste R2, Ro und R,- von Methyl verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Methyl sind, und wobei einer der Reste R«, R^ und R₁- von Acetyl verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Acetyl sind.

Besonders geeignet sind Verbindungen Ic der Formel I, worin -A-O- ein Rest -CHOR₅-CH₂-O- ist, R₂ Niederalkanoyl mit 2-4 C-Atomen, Benzoyl, o-Hydroxybenzoyl, o-Niederalkanoyloxybenzoyl mit 2-4 C-Atomen im o-Niederalkanoyloxyteil, Naphthoyl oder Pyridylcarbonyl ist, und R-, und R₅ unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl mit 2 oder 3 C-Atomen, Benzyl, Chlorbenzyl, Bensoyl oder o-Hydroxybenzoyl sind.

Besonders geeignet sind auch Verbindungen Ic der Formel I, worin -A-O- ein Rest -CHOR₅-CH₂-O- ist, R₉ Wasserstoff ist und R-, und R₁- unabhängig voneinander Niederalkyl mit 1-3 C-Atomen, Allyl, Methallyl, Benzyl oder Chlor-

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benzyl sind.

Vor allem hervorzuheben sind Verbindungen Ic der Formel I, worin -A-O- ein Rest -CHOR₅-CH₂-O- ist, R₂ Wasserstoff, Niederalkanoyl mit 2-4 C-Atomen, Benzoyl, o-Hydroxybenzoyl, o-Acetoxybenzoyl, Naphthoyl oder Pyridylcarbonyl ist, und R^ und R^ unabhängig voneinander Niederalkyl mit 1-3 C-Atomen, Benzyl, Chlorbenzyl, Benzoyl, o-Hydroxybenzoyl, o-Acetoxybenzoyl oder Naphthoyl sind.

Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen, wie sie in den Beispielen beschrieben sind, und ganz besonders die 1,6-Anhydro-3,5-di-0-benzyl-2-0-nicotinoyl-ß-D-glucofuranose; die l,6-Anhydro-2-0-benzoyl-3,5-di-O-benzyl-ß· D-glucofuranose, die l,6-Anhydro-3,5-di-O-benzyl-ß-D-allofuranose, die l,6-Anhydro-2-0-benzoyl~3,5-di-0-benzyl-ß-D-allofuranose und die l,6-Anhydro-3,5-di-O-benzyi-ß-Ü-glucofuranose.

Die neuen Anhydrofuranosederivate können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

So kann man die neuen Anhydrofuranosederivate dadurch herstellen, dass man eine Verbindung der Formel IV

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GH-A-X. X„ - CH

worin A, R_ und R obige Bedeutungen haben und einer der Reste X- und X_ ein unter Hinterlassung eines negativ geladenen Sauerstoffatome spaltbarer Rest ist und der andere ein unter Hinterlassung eines Carboniumions abspaltbarer Rest ist, mit Säure oder Base behandelt.

Ein unter Hinterlassung eines negativ geladenen Sauerstoffatems spaltbarer Rest X oder X„ ist insbesondere die Hydroxygruppe.

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Ein unter Hinterlassung eines negativ geladenen Sauerstoffatoms spaltbarer Rest X, ist ferner insbesondere reaktionsfähiges veräthertes Hydroxy. Reaktionsfähiges veräthertes Hydroxy ist vor allem Arylmethoxy, wie Niederalkylbenzyloxy, Niederalkoxybenzyloxy, Halogenbenzyloxy und insbesondere Benzyloxy.

Ein unter Hinterlassung eines negativ geladenen Sauerstoffatoms spaltbarer Rest X~ ist ferner Acyloxy. Acyloxy ist z.B. Alkanoyloxy, wie Niederalkanoyloxy, z.B. Propionyloxy oder insbesondere Acetoxy, sowie Aroyloxy, wie Niederalkylbenzoyloxy, z.B. Methylbenzoyloxy, Niederalkoxybenzoyloxy, z.B. Methoxybenzoyloxy, Halogenbenzoyloxy, z.B. Chlorbenzoyloxy oder insbesondere Benzoyloxy.

Ein unter Hinterlassung eines Carboniumions abspaltbarer Rest X₁ oder X₂ ist insbesondere ein Halogenatom, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod.

Ein unter Hinterlassung eines Carboniumions abspaltbarer Rest X-j ist ferner insbesondere reaktionsfähiges verestertes Hydroxyl, wie eine durch eine starke anorganische oder organische Säure, wie Schwefelsäure oder eine organische Sulfonsäure, wie eine aromatische oder aliphatische Sulfonsäure, z.B. Benzolsulfonsäure, 4-Brombenzolsulfonsäure, 4-Toluolsulfonsäure, Niederalkansulfonsäure, z.B. Methan-

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sulfonsäure oder Aethansulfonsäure veresterte Hydroxylgruppe. So steht X, insbesondere für Benzolsulfonyloxy, 4-Brombenzolsulfonyloxy, 4-Toluolsulfonyloxy, Methansulfonyloxy oder Aethansulfonyloxy.

Ein unter Hinterlassung eines Carboniumions abspaltbarer Rest X~ ist ferner insbesondere freies, reaktionsfähiges verestertes oder reaktionsfähiges veräthertes Hydroxy, oder X2 bildet zusammen mit OR₂ Epoxy. Reaktionsfälliges verestertes Hydroxy X₂ ist insbesondere eine durch eine starke anorganische oder organische Säure, wie Schwefelsäure oder eine Niederalkancarbonsäure, wie Propionsäure oder vor allem Essigsäure, oder eine Arylcarbonsäure, wie Benzoesäure, oder Halogenbenzoesäure, z.B. Chlorbenzoesäure veresterte Hydroxylgruppe. So steht Xr, insbesondere für Benzoyloxy, Propoxy oder vor. allem für Acetoxy. Reaktionsfähiges veräthertes Hydroxy X„ ist insbesondere eine aliphatisch verätherte Hydroxygruppe, wie Cycloalkyloxy, z.B. Cyclohexyloxy, Arylniederalkoxy, wie Benzyloxy, oder vor allem Alkoxy, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy oder Aethoxy.

Besonders geeignete, unter Hinterlassung eines Carboniumions abspaltbare Reste X₂ sind Hydroxy, Methoxy, Aethoxy_f zusammen mit OR₂ gebildetes Epoxy, sowie insbesondere Halogen oder Niederalkanoyloxy, z.B. Acetoxy.

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" ²³ ' , 2324823

Besonders geeignete, unter" Hinterlassung eines Carboniumions abspaltbare Reste X, sind Halogen oder Sulfonyloxygruppen, wie p-Toluolsulfonyloxy.

Die Behandlung einer Verbindung der Formel IV mit Säure oder Base erfolgt insbesondere mit einer Lewis-Säure, einer starken anorganischen Säure oder einer anorganischen oder organischen Base.

Lewis-Säuren sind Elektronenacceptoren, z.B. solche, in denen ein Atom weniger Elektronen als ein volles Oktett besitzt, wie Bortriniederalkyl, z.B. Bortrimethyl oder insbesondere Bortrihalogenide, z.B. Bortrifluorid, Bortrichlorid oder Bortribromid. Geeignete Lewis-Säuren sind aber vor allem auch Metallhalogenide, in denen das Zentralatom mehr als acht Aussenelektronen aufnehmen kann, wie Titantetrahalogenide, Niobpentahalogenide oder Tantalpenta halogenide, z.B. Titantetrachlorid, Niobpentachlorid oder Tantalpentachlorid, oder vor allem Zinndihalogenide, Zinkdihalogenide und ganz besonders Zinntetrahalogenide, z.B. Zinndichlorid, Zinkdichlorid und vor allem Zinntetrachlorid.

Geeignete starke anorganische Säuren sind z.B. Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Fluorwässerstoffsäure.

Geeignete anorganische Basen sind insbesondere Alkalihydroxyde oder Erdalkalihydroxyde, oder entsprechende

3 U 9 8 5 0 / 1 2 U 8

- 24 - j ·■ p£ rno

Carbonate oder Bicarbonate, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxy oder insbeso-ndere Bariumhydroxyd oder Natriumbicarbonat. Geeignete organische Basen sind insbesondere Alkalialkoholate, wie Alkaliniederalkanolate, z.B. Natriumäthylat, Kalium-tertiär-butylat oder vor allem Natriummethylat, sowie Stickstoffbasen, wie insbesondere sterisch gehinderte Stickstoffbasen, z.B. tertiäre Amine oder quaternäre Ammoniumsalze von tertiären Aminen, wie Triniederalkylamine, z.B. Triäthylamin oder insbesondere Trimethylamin, oder Triniederalkylammoniumhalogenide, z.B. Triäthylammoniumbrornid oder insbesondere Trimethylammoniumbromid, oder auch aromatische Stickstoffheterocyclen, wie Chinolin oder Pyridin.

Handelt es sich um Verbindungen der Formel IV, worin einer der Reste X₁ und X₉ Hydroxy ist und der andere Halogen ist, so kann vorteilhaft mit Säure oder Base behandelt werden. Ist X₁ Hydroxy und X^ Halogen, so sind geeignete Säuren z.B. Fluorwasserstoffsäure oder insbesondere Lewis-Säuren, und geeignete Basen sind z.B. sterisch gehinderte organische Stickstoffbasen. Ist X₁ Halogen und X₉

JL ^-

Hydroxy, so sind geeignete Säuren z.B. Fluorwasserstoffsäure oder insbesondere Lewis-Säuren, und geeignete Basen sind z.B. anorganische oder organische Basen.

Ist X₁ ein unter Hinterlassung eines negativ geladenen Sauerstoffatoms spaltbarer Rest und X₉ ein unter

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Hinterlassung eines Carboniumions abspaltbarer Rest, so behandelt man vorzugsweise mit Säuren, wie mit starken anorganischen Säuren oder Lewis-Säuren. Die Behandlung kann in an sich bekannter Weise unter Kühlung, z.B. bei -10°C bis etwa +10°C, oder bei Raumtemperatur, also bei etwa +20⁰C durchgeführt werden. Zur Beschleunigung der Reaktion kann auch leicht erwärmt werden, z.B. auf etwa AO C. Die Behandlung wird vorteilhaft in einem Lösungsmittel durchgeführt, zweckmässig in halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie in Halogenniederalkanen, z.B. Methylenchlorid, Chloroform oder insbesondere Dichloräthan oder auch in Aromaten,wie Toluol oder Xylol,vorzugsweise unter Ausschluss von Wasser.

Ist X, ein unter Hinterlassung eines Carboniumions abspaltbarer Rest, der im allgemeinen unter Inversion an dem C-Atom abgespalten wird, an welches X, gebunden ist, und ist X₂ ein unter Hinterlassung eines negativ geladenen Sauerstoff atoms spaltbarer Rest, so behandelt man vorzugsweise mit Basen, wie mit anorganischen oder organischen Basen. Die Behandlung kann in an sich bekannter Weise unter Kühlung, z.B. bei -10°C bis etwa +10⁰C, oder bei Raumtemperatur, also bei etwa +20°C durchgeführt werden. Zur Beschleunigung der Reaktion kann auch leicht erwärmt werden,z.B. auf etwa 40-60° Die Behandlung wird vorteilhaft in einem Lösungsmittel durch-

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z j ^ 4 R /> 3

geführt, zweckmässig in Wasser, in Alkoholen, wie Niederalkanol, z.B. Methanol oder Aethanol, oder in Aethern, wie Dimethylather, Dioxan oder Tetrahydrofuran oder in Aceton. Man kann die neuen Anhydrofuranosederivate aber auch dadurch herstellen, dass man eine Verbindung der Formel V

' X X

i¹ I²

CH-A-O-CH (V) ,

CHOR - CHOR₂

worin A, R« und R„ obige Bedeutungen haben und einer der Reste X, und X„ ein unter Hinterlassung eines negativ geladenen Sauerstoffatoms spaltbarer Rest ist und der andere ein unter Hinterlassung eines Carboniumions abspaltbarer Rest ist, mit Säure oder Base behandelt.

Ein unter Hinterlassung eines negativ geladenen Sauerstoffatoms spaltbarer Rest X, oder X ist insbesondere die Hydroxygruppe.

Ein unter Hinterlassung eines negativ geladenen Sauerstoffatoms spaltbarer Rest X, ist ferner insbesondere reaktionsfähiges veräthertes Hydroxy. Reaktionsfähiges veräthertes Hydroxy ist vor allem Arylmethoxy, wie Niederalkylbenzyloxy, Niederalkoxybenzyloxy, Halogenbenzyloxy, und ins-

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besondere Benzyloxy.

Ein unter Hinterlassung eines negativ geladenen Sauerstoffatoms spalbarer Rest X2 ist ferner Acyloxy. Acyloxy ist z.B. Alkanoyloxy, wie Niederalkanoyloxy, z.B. Propionyloxy oder insbesondere Acetoxy, sowie Aroyloxy, wie Niederalkylbenzoyloxy, z.B. Methylbenzoyloxy, Niederalkoxybenzoyloxy, z.B. Methoxybenzoyloxy, Halogenbenzoyloxy, z.B. Chlorbenzoyloxy oder insbesondere Benzoyloxy.

Ein unter Hinterlassung eines Carboniumions abspaltbarer Rest ist X-. oder X„ ist insbesondere ein Halogenatom, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod.

Ein unter Hinterlassung eines Carboliumions abspaltbarer Rest X, ist ferner insbesondere reaktionsfähiges verestertes Hydroxyl, wie eine durch eine stc.rke anorganische oder organische Säure, wie Schwefelsäure oder eine organische Sulfonsäure, wie eine aromatische oder aliphatische Sulfonsäure, z.B. Benzolsulfonsäure, 4-Brombenzolsulfonsäure, 4-Toluolsulfonsäure, Niederalkansulfonsäure, z.B. Methansulf onsä ure oder Aethansulfonsäure veresterte Hydroxylgruppe. So steht X-i insbesondere fUr Benzol sulfonyloxy, 4-Brombenzolsulfonyloxy, 4-Toluolsulfonyloxy, Methansulfonyloxy oder Aethansulfpnyloxy.

Ein unter Hinterlassung eines Carboniumions ab-

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spaltbarer Rest X₉ ist ferner in zweiter Linie insbesondere freies, reaktionsfähiges verestertes oder reaktionsfähiges veräthertes Hydroxy, oder X₉ bildet zusammen mit OR₉ Epoxy. Reaktionsfähiges verestertes Hydroxy X₉ ist insbesondere eine durch eine starke anorganische oder organische Säure, wie Schwefelsäure oder eine Niederalkancarbonsäure, wie Propionsäure oder vor allem Essigsäure oder eine Arylcarbonsäure, wie Benzoesäure, oder Halogenbenzoesäure, z.B. Chlorbenzoesäure veresterte Hydroxylgruppe. So steht X₉ insbesondere für Benzoyloxy, Propoxy oder vor allem für Acetoxy. Reaktionsfähiges veräthertes Hydroxy X₉ ist insbesondere eine aliphatisch verätherte Hydroxygruppe, wie Cycloalkyloxy, z.B. Cyclohexyloxy, Arylniederalkoxy, wie Benzyloxy, oder vor allem Alkoxy, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy oder Aethoxy.

Besonders geeignete, unter Hinterlassung eines Carboniumions abspaltbare Reste X₉ in Verbindungen der Formel V sind Hydroxy zusammen mit OR₉ gebildetes Epoxy, sowie insbesondere Halogen oder Niederalkanoyloxy, z.B. Acetoxy.

Besonders geeignete, unter Hinterlassung eines Carboniumions abspaltbare Reste X, in Verbindungen der Formel V sind Halogen, wie Jod, oder Sulfonyloxygruppen, wie p-Toluolsulfonyloxy.

Die Behandlung einer Verbindung der Formel V mit

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Säure oder Base erfolgt insbesondere mit einer Lewis-Säure, einer starken anorganischen Säure oder einer anorganischen oder organischen Base.

Lewis-Säuren sind Elektronenacceptoren, z.B. solche, in denen ein Atom weniger Elektronen als ein volles Oktett besitzt, wie Bortriniederalkyl, z.B. Bortrimethyl oder insbesondere Bortrihalogenide, z.B. Bortrifluorid, Bortrichlorid oder Bortribromid. Geeignete Lewis-Säuren sind aber vor allem auch Metallhalogenide, in denen das Zentralatom mehr als acht Aussenelektronen aufnehmen kann, wie Titantetrahalogenide, Niobpentahalogenide oder Tantalpentahalogenide, z.B. Titantetrachlorid Niobpentachlorid oder Tantalpentachlorid, oder vor allem Zinndihalogenide, Zinkdihalogenide und ganz besonders Zinntetrahalogenide, z.B. Zinndichlorid, Zinkdichlorid und vor allem Zinntetrachlorid.

Geeignete starke anorganische Säuren sind z.B. Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Fluorwasserstoffsäure.

Geeignete anorganische Basen sind insbesondere Alkalihydroxyde oder Erdalkalihydroxyde, oder entsprechende Carbonate oder Bicarbonate, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder insbesondere Bariumhydroxyd oder Natriumbicarbonat. Geeignete organische Basen sind insbesondere Alkalialkoholate, wie Alkaliniederalkanolate, z.B. Natriumäthylat. Kalium-tertiär-butylat oder vor allem Natriummethylat, sowie '

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Stickstoffbasen, wie insbesondere sterisch gehinderte Sticks toffbasen, z.B. tertiäre Amine oder quaternäre Ammoniumsalze von tertiären Aminen, wie Triniederalkylamine, z.B. Triethylamin oder insbesondere Trimethylamin, oder Triniederalkylammoniumhalogenide, z.B. Triäthylammoniumbromid oder insbesondere Trimethylammoniumbromid, oder auch aromatische Stickstoffheterocyclen, wie Chinolin oder Pyridin.

Handelt es sich um Verbindungen der Formel V, worin einer der Reste X-. und X_ Hydroxy ist und der andere Halogen ist, so kann vorteilhaft mit Säure oder Base behandelt werden.

Ist X, Hydroxy und X₂ Halogen, so sind geeignete Säuren z.B. Fluorwasserstoffsäure oder insbesondere Lewis-Säuren, und geeignete Basen sind z.B. sterisch gehinderte organische Stickstoffbasen. Ist X^ Halogen und X^ Hydroxy, so sind geeignete Säuren z.B. Fluorwasserstoffsäure oder insbesondere Lewis-Säuren, und geeignete Basen sind z.B. anorganische oder organische Basen.

Ist X₁ ein unter Hinterlassung"eines negativ geladenen Sauerstoffatoms spaltbarer Rest und X~ ein. unter Hinterlassung eines Carboniumions abspaltbarer Rest, so behandelt man vorzugsweise mit Säuren, wie mit starken anorganischen Säuren oder Lewis-Säuren. Die Behandlung kann in

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an sich bekannter Weise unter Kühlung, z.B. bei -10°C bis etwa +10 C, oder bei Raumtemperatur, also bei etwa +20⁰C durchgeführt werden. Zur Beschleunigung der Reaktion kann auch leicht erwärmt werden, z.B. auf etwa 40 C. Die Behandlung wird vorteilhaft in einem Lösungsmittel durchgeführt, zweckmässig in halogenierten Kohlenwaserstoffen, wie in Halogenniederalkanen, z.B . Methylenchlorid, Chloroform oder insbesondere Dichloräthan oder auch in Aromaten,wie Toluol oder Xylol,vorzugsweise unter Ausschluss von Wasser.

Ist X, ein unter Hinterlassung eines Carboniumions abspaltbarer Rest, der im allgemeinen unter Inversion an dem C-Atom abgespalten wird, an welches X, gebunden ist, und ist Xy ein unter Hinterlassung eine negativ geladenen Sauerstoffatoms spaltbarer Rest, so behandelt man vorzugsweise mit Basen, wie mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere mit Alkalialkoholaten. Die Behandlung kann in an sich bekannter Weise unter Kühlung, z.B. bei -10°C bis etwa +10⁰C, oder bei Raumtemperatur, also bei etwa +20 C durchgeführt werden. Zur Beschleunigung der Reaktion kann auch leicht erwärmt werden,z.B. auf etwa 40-60°. Die Behandlung wird vorteilhaft in einem Lösungsmittel durchgeführt, zweckmässig in Wasser, in Alkoholen, wie Niederalkanol, z.B. Methanol oder Aethanol, oder in Aethern, wie Dimethyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran oder in Aceton.

'J U 9 8 5 07 1 2 4 8

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Die neuen Anhydrofuranosederivate kann man ferner dadurch erhalten, dass man in eine Verbindung der Formel VI.

CH-A-O- CH (VI) ,

CHOH-CHOH

worin A ein Rest -CHOH-CH₉-O- oder -CH(CH₉OH)-O- ist, mindestens einen von Wasserstoff'verschiedenen Rest R₉, R~ und/ oder R₅ bzw. R₆ einführt.

So kann man eine Verbindung der Formel VI mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols, Alkenols oder Arylalkanols timsetzen. Dabei ist ein reaktionsfähiger Ester eines Alkanols, Alkenols oder Arylalkanols insbesondere ein Ester mit einer starken anorganischen oder organischen Säure, wie vor allem mit einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, oder mit einer organischen Sulfonsäure, wie mit einer aromatischen oder aliphatischen Sulfonsäure, z.B. Benzolsulfonsäure, 4-Brombenzolsulfonsäure, 4-Toluolsulfonsäure, Niederalkansulfonsäure, z.B. Methansulfonsäure oder Aethansulfonsäure. So verwendet man vorteilhaft für die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel VT ein Alkylchlorid,

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Alkylbromid, Alkyljodid, ein Benzolsulfonyloxyalkan, 4-Brombenzolsulfonyloxyalkan, 4-Toluolsulfonyloxyalkan, Methansulfonyloxyalkan oder Aethansulfonyloxyalkan bzw. ein entsprechendes Derivat eines Alkenols oder Arylalkanols. Vorteilhaft arbeitet man in Gegenwart eines basischen Mittels, wie eines Alkalimetallhydroxyds, z.B. Natriuni- oder Kaliumhydroxyd, eines Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, eines Alkalimetallhydrogencarbonats wie Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbdnat, oder in Gegenwart von Silberoxyd.

Ferner kann man eine Verbindung der Formel VI, worin mindestens eine Hydroxygruppe in eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, insbesondere in ein Halogenatom, wie Brom oder Jod, Überfuhrt ist, mit einem Alkanol, Alkenol oder Arylalkanol oder einem Metallsalz j wie Natriumsalz davon umsetzen.

Ferner kann man in eine Verbindung der Formel VI, worin mindestens eine Hydroxygruppe in eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, insbesondere in ein Halogenatora, wie Brom oder Jod, überführt ist, einen Acylrest IU, Ro und/ oder R_c bzw. R, einführen. In eine Verbindung der Formel VI mit freien Hydroxygruppen kann insbesondere nach an sich bekannten Acylierungsverfahren ein Acylrest R£i R3 und/oder R^

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bzw. Rg eingeführt werden, z.B. indem man eine Verbindung der Formel VI mit einer dem Acylrest entsprechenden Säure oder vorzugsweise mit einem entsprechenden reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt.

Ein vorzugsweise verwendetes Säurederivat, insbesondere ein Derivat einer Carbonsäure, ist z.B. ein Halogenid, wie Chlorid, oder ein Anhydrid, inkl. ein gemischtes Anhydrid, wie das Anhydrid mit einem Kohlensäure-niederalkylhalbester (das man z.B. durch Umsetzen eines geeigneten Salzes, wie eines Ammoniumsalzes, der Säure mit einem Halogenameisensäureniederalkylester, z.B. Chlorameisensäureäthylester, erhalten kann), oder mit einer geeigneten, gegebenenfalls substituierten Niederalkancarbonsäure, z.B. Trichloressig- oder Pivalinsäure, ferner ein aktivierter Ester einer solchen Säure, z.B. ein Ester mit einer N-Hydroxyamino- oder N-Hydroxyiminoverbindung, wie N-Hydroxy-succinimid, oder mit einem elektronenanziehende Gruppen, z.B. Nitro-, Acyl-, wie Niederalkanoyl-, z.B. Acetyl-, oder Aroyl-, z.B. Benzoy!gruppen, oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxygruppen, wie Carbo-niederalkoxy-, z.B. Carbomethoxy- oder Carbäthoxygruppen, Carbamoyl-, z.B. N.N-Dimethyl-carbamoyl-; z.B. Ν,Ν-Dimethyl-carbamoylgruppen oder Cyanogruppen, enthaltenden Niederalkanol, insbesondere Methanol, oder Phenol, z.B. Cyanmethanol oder

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4-Nitrophenol.

Wenn notwendig, arbeitet man in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels und/oder Katalysators. Eine Säure kann z.B. in Gegenwart eines dehydratisierenden Kondensationsmittels, wie eines Carbodiimids, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, gegebenenfalls zusammen mit einem Katalysator, wie einem Kupfersalz, z.B. Kupfer-I- oder Kupfer-II-chlorid, oder einer fl-Alkinylarnin- oder Niederalkoxyacetylenverbindung, ein Säurehalogenid z.B. in Gegenwart eines basischen, säurebindenden Kondensationsmittels, wie Pyridin odar Triniederalkylamin, z.B. Triäthylamin, und ein Anhydrit z.B. in Gegenwart eines geeigneten Carbodiimids, und gegebenenfalls eines Katalysators, wie Zinkchlorid, verwendet werden.

Verwendet man eine Verbindung der Formel VI, in der mindestens eine Hydroxygruppe als eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe vorliegt, so kann ein Acylrest R₂, Ro und/oder R- bzw. R, vorteilhaft durch Umsetzung mit einem Salz einer dem Acylrest entsprechenden Säure eingeführt werden. Geeignete Salze sind z.B. Alkalimetallsalze, wie Natriumsalze oder Kaliumsalze, oder auch Silbersalze.

Die neuen Anhydrofuranosederivate, in denen R2 oder R~ Wasserstoff ist, kann man auch dadurch erhalten, dass man in einer Verbindung der Formel VII

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CH-A-O-CH

C Q

Il Il

(VII) ,

worin A obige Bedeutung hat und Y~ fur Oxo und Y„ für Wasserstoff und ORp mit obiger Bedeutung steht oder Y- fur Wasserstoff und OR« mit obiger Bedeutung und Y„ für Oxo steht, die Oxogruppe zur Hydroxygruppe reduziert.

Die Reduktion kann in üblicher Weise durchgeführt werden, insbesondere mit einem Hydridreduktionsmittel, wie einem Metallhydrid, vor allem einem komplexen Metallhydrid, z.B. Natriumborhydrid.

In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der End.sto.ffe in üblicher Weise Substituenten abwandeln, einführen oder abspalten oder erhaltene Verbindungen können in üblicher Weise in andere Endstoffe überführt werden.

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So kann man in erhaltenen Verbindungen, die mindestens eine freie Hydroxygruppen enthalten, diese in einen von Wasserstoff verschiedenen Rest R₀, R₀, R₁. bzw. R, Uberfuhren, insbesondere wie oben beschrieben.

Ferner kann man in erhaltenen Verbindungen, die

mindestens einen Alkenylrest R₀, R₀, R_c oder R, enthalten,

/Jj ο

diesen hydrieren, z.B.. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators oder Platinkatalysators. Dabei können gleichzeitig hydrogenolytisch abspaltbare Gruppen abgespalten werden.

Ferner kann man in erhaltenen Verbindungen, die mindestens einen abspaltbaren Rest aufweisen, diesen abspalten, So kann man insbesondere in erhaltenen Verbindungen, die einen solvolytisch abspaltbaren Rest aufweisen, diesen solvolytisch, z.B. hydrolytisch oder alkoholytisch, abspalten. Ein hydrolytisch oder alkoholytisch abspaltbarer Rest ist z.B. ein Ylidenrest, der von zwei Resten R2> R-i und R- bzw. R, zusammen gebildet wird, und der in üblicher Weise durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol, wie einem Niederalkanol, z.B. Methanol oder Aethanol, in Gegenwart einer Säure, z.B. einer anorganischen Säure, wie einer Halogenwasserstoff säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, oder einer

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organischen Säure, wie einer Carbonsäure oder Dicarbonsäuren z.B. Essigsäure, oder einer Sulfonsäure wie 4-Toluolsulfonsäure unter schonenden Bedingungen abgespalten wird. Diese Abspaltung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels vorgenommen, wobei ein Reaktionsteilnehmer, u.a. ein alkoholisches Reagens oder eine organische Säure, wie Essigsäure, gleichzeitig auch als solches dienen kann; man kann auch ein Gemisch von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln verwenden. Man arbeitet, falls ein Alkohol verwendet wird, vorzugsweise in Gegenwart einer Halogenwasserstoff-, insbesondere Chlorwasserstoffsäure, falls Wasser verwendet wird, vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Carbonsäure, insbesondere Ameisen- oder Oxalsäure, besonders in Gegenwart von Essigsäure, wobei man die Reaktion, wenn notwendig, unter Kühlen, in erster Linie aber bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur (z.B. bei etwa 25 C bis etwa 150 C), gegebenenfalls in einem geschlossenen Gefäss unter Druck und/oder in einer Intertgas-, wie Stickstoffatmosphäre, vornimmt. Verwendet man in der obigen Abspaltungsreaktion einen Alkohol als Reagens in Gegenwart einer wasserfreien Säure, insbesondere Chlorwasserstoff, so kann eine der beiden, zusammen durch den Ylidenrest verätherten Hydroxygruppen bei der Freisetzung gleichzeitig veräthert werden. Die Abspaltungsreak-

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tion kann deshalb gleichzeitig zur Einführung einer verätherten Hydroxygruppe in einer verfahrehsgemäss erhältliche Verbindung verwendet werden.

In einer erhaltenen Verbindung mit einer hydrogenolytisch spaltbaren Gruppe. in erster Linie einer durch einen gegebenenfalls substituierten Benzylrest verätherten Hydroxygruppe oder einer Benzylidendioxygruppe kann eine solche Gruppe nach bekannten Methoden, z.B. durch Behandeln mit nascierendem oder katalytisch aktiviertem Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall-, z.B. PaI-ladiumkatalysators, in eine Hydroxygruppe übergeführt werden.

In einer erhaltenen Verbindung mit einem Acylrest R„, R_, und/oder R bzw. R^ kann eine Acyloxygruppe in eine Hydroxygruppe überführt werden, z.B. durch Hydrolyse oder durch Alkoholyse, vorzugsweise in Gegenwart eines milden basischen Mittels, wie eines Alkalimetallhydrogencarbonats. Dabei kann die Freisetzung der Hydroxygruppe gegebenenfalls auch während der Abspaltung eines Ylidenrestes, z.B. beim Behandeln einer entsprechenden Verbindung mit einem Alkohol in Gegenwart einer Säure, erfolgen. Verwendet man bei der Abspaltung einer Ylidengruppe Wasser in Gegenwart einer Säure, so erhält man die beiden durch eine solche Gruppe verätherten zwei Hydroxygruppen in freier Form. Eine veresterte Hydroxy-

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gruppe kann auch in eine andere veresterte Hydroxygruppe Übergeführt werden.

In einer erhaltenen Verbindung mit einem Acylrest R₀, R„ und/oder Pv₁. bzw. R, kann dieser in üblicher Weise in einen Alkylrest, Alkenylrest oder Arylalkylrest überführt werden. Diese Umwandlung in eine entsprechend verätherte Hydroxygruppe wird vorzugsweise durch Behandeln des Ausgangsmaterials mit einem entsprechenden gegebenenfalls reaktionsfähig veresterten, z.B. wie oben angegebenen Alkohol durchgeführt . Dabei wird die Reaktion von Acyloxygruppen des Ausgangsmaterials vorzugsweise in Gegenwart einer Säure, insbesondere einer Mineral-, wie Halogenwasserstoff-, z.B. Chlor- · wasserstoffsäure, oder insbesondere bei der Umsetzung mit einem reaktionsfähigen, veresterten Alkohol in Gegenwart eines geeigneten säurebindenden Mittels, wie z..B. eines Silber-, Blei- oder Quecksilbersalzes oder eines entsprechenden Oxyds, oder einer tertiären Base durchgeführt, wobei auch Metall-ν derivate des Alkohols, wie die entsprechenden Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kalium-, oder Erdalkalimetall-, z.B. Magnesium- oder Silberverbindungen, verwendet werden können. Statt einer Säure kann man auch ein saures Ionenaustauscherharz verwenden. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, wobei ein alkoholisches

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Reagens ebenfalls als solches verwendet werden kann.

Verbindungen mit basischen Gruppen können in Form von Säureadditionssalzen, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Salzen, z.B. mit organischen Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefeloder Phosphorsäure, oder mit organischen, wie aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heteroeyclisch-aliphatischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen- , Ascorbin-, Malein-, Phenylessig-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, Aminosalicyl-, Embon- oder Nicotin-, sowie Methansulfon-, Aethansulfon-, 2-Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfon-, Benzolsulfön-, p-Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-, Sulfanil- oder Cyclohexylsulfaminsäure, vorliegen. Salze dieser Art können z.B. durch Behandeln von freien Verbindungen, welche basische Gruppen enthalten, mit den Säuren oder mit geeigneten Anionenaustauschern erhalten werden.

Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verste-

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stehen.

Die neuen Verbindungen können als Isomerengemische, wie Racemate oder Diastereoisomerengemisehe, oder in Form der reinen Isomeren,wie optisch aktiven Komponenten, vorliegen. Die Auftrennung von erhaltenen Isomerengemischen in die reinen Isomeren kann nach den bekannten Methoden geschehen. Racemate lassen sich z.B. auf Grund physikalisch-chemischer Unterschiede, wie z.B. solchen der Löslichkeit, ihrer diastereomeren Salze, oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, oder durch Chromatographie, insbesondere DUnnschichtchromatographie, an einem optisch aktiven Trägermaterial, in die optisch aktiven Antipoden auftrennen. Dabei isoliert man vorteilhafterweise das pharmakologisch wirksamere oder weniger toxische reine Isomere, insbesondere den wirksameren oder weniger toxischen aktiven Antipoden.

Die oben beschriebenen Verfahren werden nach an sich bekannten Methoden durchgeführt, in Abwesenheit oder vorzugsweise in Anwesenheit von Verdtlnnungs- oder Lösungsmitteln, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, unter erhöhtem Druck und/oder in einer Inertgas-, wie Stickstoffatmosphäre.

Dabei sind unter Berücksichtigung aller im Molekül befindlichen Substituenten, wenn erforderlich, insbesondere

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bei Anwesenheit leicht hydrolysierbarer O-Acylreste, besonders schonende Reaktionsbedingungen, wie kurze Reaktionszeiten, Verwendung von milden sauren oder basischen Mitteln in niedriger Konzentration, stöchiometrische Mengenverhältnisse, Wahl geeigneter Katalysatoren, Lösungsmittel, Temperatur- und/oder Druckbedingungen, anzuwenden.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen AusfUhrungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines reaktionsfähigen Derivats oder Salzes verwendet. Dabei geht man vorzugsweise von solchen Ausgangsstoffen aus, die verfahrensgemäss zu den oben als besonders wertvolle be schriebenen Verbindungen fuhren.

Die Ausangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Prä parate die ein Anhydrofuranosederivat der Formel I enthalten, worin Ro und R- unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Arylalkyl oder Acyl sind und -A-O- ein Rest -CHOR₅-CH₂-O- oder -CH(CH₂OR₆)-O- ist, worin R₅ bzw. R_&

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eine der für R₀ angegebenen Bedeutungen hat, oder worin zwei

der Reste R₀, R₀ und R_c bzw. R, zusammen einen Ylidenrest JL J 5 6

darstellen.

Bevorzugte pharmazeutische Präparate sind solche, die ein Anhydrofuranosederivat der besonders hervorgehobenen Verbindungsbereiche oder Einzelverbindungen enthalten.

Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate enthalten vorteilhaft eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen, die sich zur enteralen, parenteralen oder topischen Verabreichung eignen. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den Anhydrofuranosederivaten nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Ste™ arylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Cremen, Salben oder in flüssiger Form als Lösungen (z.B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/ oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/ oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Re-

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gulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis etwa 757«, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50% des Aktivstoffes.

Die Erfindung betrifft ferner die Behandlung von Warmblutern zur Erzielung fibrinolytischer, thrombolytischer und/oder antiinflammatorischer Wirungen durch Verabfolgen eines erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparates. Vorteilhaft beträgt die Tagesdosis bei einem etwa 70 kg schweren Warmblüter etwa 50-500 mg pro Tag, vorzugsweise etwa 100-300 mg pro Tag.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

Zu 34.8 g (0.0652 Mol) 1 ,2-Di-O-acetyl-3,5,6-tri-O-benzyl-D-glucofuranose in 150 ml absolutem Toluol tropft man bei 10° unter Rühren eine Lösung von 4,7 g (2.14 ml, 0.0181 Mol) Zinntetrachlorid in 20 ml absolutem Dichloräthan. Nach 3 Stunden Rühren bei etwa 20 C zeigen sich im Dünnschichtchromatogramm (Kieselgel, Cyclohexane Essigester =2:1) nur noch Spuren an l,2-Di-O-acetyl-3,5,6-tri-O-benzyl-a-D-glucofuranose.Man giesst die Lösung unter starkem Rühren in eine gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung, verdünnt mit Aether und filtriert mit einem Filtrierhilfsmittel vom ausgefallenen Niederschlag ab. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Den zurückbleibenden Sirup extrahiert man zweimal mit Petroläther und trocknet den Rückstand bei 0.01 Torr. Den Petrolätherextrakt konzentriert man unter vermindertem Druck zu einem festen Sirup, den man ebenfalls zweimal mit Hexan extrahiert. Man erhält so 2-0-Acetyl-l,6-anhydro-3,5-di-0-benzylß-D-glucofuranose in Form eines zähen Sirups, die z.B. unter Verseifung weiter gereinigt werden kann. Die sirupöse Sub-

20 stanz hat eine optische Drehung [α]_β = -20,6° (Chloroform).

309850/1248

- 47 - 2324823

Beispiel 2

22,6 g sirupöse 2-0-Acetyl-l,6-anhydro-3,5-di-0-benzyl-j3-D-glucofuranose werden in einer Lösung von 0,5 g Kaliumcarbonat in 400 ml Methanol 15 Stunden bei etwa 20°C gerllhrt. Die Reaktionsmischung wird eingedampft, der Rückstand wird mit Aether aufgenommen und die Aetherlösung wird mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen, Filtrieren und Eindampfen der Aetherphase erhält man einen Sirup, der bei Behandlung mit Aether kristallisiert. Zweimaliges Umkristallisieren aus Aether bei -15° oder aus Aether: Cyclohexan = 1:1 ergibt die l.o-Anhydro-S.S-di-O-benzyl-fl-D-glucofuranose in Form von Kristallen vom F. 112-113° und [<x]^° = -8,7° (Chloroform) .
Chromatographie der Mutterlauge an Kieselgel in Cyclohexan: Essigester =1:1 ergibt weitere l,6~Anhydro-3,5-di-0-benzyl-/3-D-glucofuranose in kristalliner Form.

3U9850M248

_ - 48 - 23?^h?3

Beispiel 3

1,6 g l,6-Anhydro-3,5-di-0-benzyl-/3-D-glucofuranose in 70 ml Methanol werden bei Normaldruck mit 300 mg 5-prozentiger Palladium-Kohle hydriert. Nach 10 Stunden ist das Ausgangsmaterial weitgehend verschwundenjDUnnschichtchromatographie (Kieselgel, Chloroform: Aceton = 9:1). Man filtriert vom Katalysator ab, dampft zur Trockne und chromatographiert den Rückstand an 40 g Kieselgel in Chloroform: Aceton = 9:1.

Man erhält die !,ö-Anhydro-S-O-benzyl-ß-D-glucofuranose in Form

farbloser Kristalle vom F. 102-103° und [a}*° = +23,1° (Wasser) .

3 09850/1248

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 6 g 1,6-Anhydro-3,5-di-0-benzyl· ß-D-glucofuranose in 15 ml Pyridin tropft man bei etwa 25°
eine Lösung von 3,72 g Nicotinsäurechlorid in 10 ml Pyridin. Nach einer Stunde bei etwa 25° verteilt man das Reaktionsgemisch zwischen Wasser und Aether, wäscht die Aetherphase mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser bis pH=7, trocknet mit Natriumsulfat und erhält nach Einengen im Vakuum und Umkristallisieren aus Chloroform/Petroläther farblose Kristal-Ie vom F. 98-100° und [<x]£^u = + 13,6° (CHCl₃) und aus der
Mutterlauge weitere l,6-Anhydro-3,5-di-0-benzyl-2-0-nicotinoyl-ß-D-glucofuranose.

309850/1248

Beispiel 5

Zu 7 g l,6-Anhydro-3,5-di-0-benzyl-ß-D-glucofuranose in 30 ml absolutem Dimethylsulfoxyd gibt man 2,7 g Kaliumhydroxydpulver und tropft dazu 5,2 g (4,7 ml) Benzylchlorid. Nach Abklingen der Reaktion lässt man 1,5 Stunden bei etwa 25° stehen. Die ReaktionsIb"sung wird im Vakuum eingedampft, mit Aether und Wasser aufgenommen und die Aetherphase mit Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknen und Eindampfen erhält man ein OeI, das über 200 g Kieselgel in Chloroform chromatogr'aphiert wird. Man erhält nach Trocknen bei 0,01 Torr, ein

20 farbloses OeI, das langsam kristallisiert, Fp. 50-55°, [«Jjj = + 8,3° (CHCl₃), die l,6-Anhydro-2,3,5-tri-o-benzyl-ß-D-glucofuranose.

309850/1248

- ⁵¹ - · 2^::;46?3

Beispiel 6

11,4 g l,6-Anhydro-3,5-di-()-benzyl-2-oxo-ß-D-glucofuranose in 140 ml Methanol versetzt man unter Eisklihlung mit 1 g Natriumborhydrid. Nach 1 Stunde bei etwa 25° dampft man im Vakuum ein, nimmt mit Aether auf und wäscht die Aetherphase mit Wasser neutral. Nach Trocknen und Eindampfen der Aetherphase erhält man Kristalle, die aus Essigester-Petroläther umkristallisiert werden, F. 117-119°, [a]^ = - 38,6°

), und aus der Mutterlauge weitere l,6-A.ihydro-3,5-di-0-benzyl-ß-D-mannofuranose.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

Man gibt bei etwa 25° unter Rühren 30 g 1,6-Anhydro-3,5-di-O-benzyl-ß-D-glucofuranose in Portionen zu einer Lösung von 12 g Tetraphosphordecaoxyd (P, 0-i₀) in 200 ml absolutem Dimethylsulfoxyd. Nach 20 Stunden bei etwa 25° tropft man die Reaktionslösung zu 25 g Natriumhydrogencarbonat in 500 ml Wasser, verdünnt mit 1 Liter Wasser und äthert aus. Die Aetherphase wird dreimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Man erhält daraus ein gelbes OeI, das direkt weiter verarbeitet wird, die l,6-Anhydro-3,5-di-0-benzyl-2-oxo-ß-D-glucofuranose. . .

3 0 9850/1248

Beispiel 7

Zu einer Lösung von 7 g l,6-Anhydro-3,5-di-0-benzyl· ß-D-glucofuranose und 1,42 g Kaliumhydroxydpulver in 30 ml absolutem Dimethylsulfoxyd tropft man 2,61 g (2,05 ml) Dimethylsulfat. Nach 2 und 4 Stunden bei etwa 25° gibt man weitere 1,42 g Kaliumhydroxyd und 2,05 ml Dimethylsulfat zu und erhitzt danach 2 Stunden auf 60°. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt, mit Wasser und Aether aufgenommen und die Aetherphase mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene OeI filtriert man über 100 g

20 Kieselgel in Chloroform .und erhält ein farbloses OeI, [^al_D -3° (CHCl₃), die !,o-Anhydro-S.S-di-O-benzyl^-O-methyl-jS-D-glucofuranose,

0/1248

Beispiel 8

Eine Lösung von 7 g l,6-Anhydro-3,5-di-0-benzylß-Drglucofuranose, 9,65 g (10 ml) Methylisocyanat und 0,5 ml Triäthylamin in 110 ml Benzol lässt man 15 Stunden bei etwa 25° stehen, dampft zur Trockne und trocknet den erhaltenen Sirup bei 0,01 Torr. Man erhält einen zähen farblosen Sirup, ία]ρ - - 16,9° (CHCl₃), die l.o-Anhydro-S.S-di-O (N-methylcarbamoyl)-ß-D-glucofuranose,

309850/1248

Beispiel 9

Eine Lösung von 7 g l,6-Anhydro-3,5-di-0-benzyl-ß-D-glucofuranose, 8,15 g (7,45 ml) Phenylisocyanat und 10
Tropfen Triäthylamin in 100 ml Benzol erhitzt man 4 Stunden unter Rückfluss. Man dampft zur Trockne und chromatographiert den sirupb'sen Rückstand über 350 g Kieselgel in Chloroform

20
Aceton =50:1 und erhält einen zähen Sirup, [^al_n ⁼ - 27,1° (CHCl₃), die l,6-Anhydro-3,5~di-0-benzyl-2-0-(N-phenylcarbamoyl) -ß-D-glucofuranose .·

309850/1248

Beispiel 10

Zu 5 g l,6-Anhydro-3,5-di-0-benzyl-ß-D-glucofuranose in 30 ml Pyridin gibt man 2,3 g (1,91 ml) Benzoylchlorid in 10 ml Chloroform und lässt 15 Stunden bei etwa 25° stehen. Man versetzt mit Wasser, dampft im Vakuum zum Sirup ein, nimmt mit Aether auf und schüttelt die Aetherphase mit 1-n. Salzsäure, 5%iger Natriumbicarbonat-Lb'sung und Wasser aus, trocknet und dampft ein. Man erhält Kristalle, die aus Aether/Petroläther umkristallisiert werrden, F. 81-83°, (a]p° = + 7,3° (CHCl₃), die l,6-Anhydro-2-0-benzoyl-3,5-di-O-benzyl-ß-D-glucofuranose.

3U9850/1248

- 56 - z.;/4b?3

Beispiel 11

Zu einer gekühlten Lösung von 5 g l,6-Anhydro-3,5-di-O-benzyl-ß-D-glucofuranose in 50 ml Pyridin gibt man 6,2 g Tosylchlorid in 20 ml Chloroform. Nach 5 Stunden bei 60°
und 15 Stunden bei etwa 25° versetzt man mit Wasser, dampft im Vakuum zum Sirup ein, nimmt mit Aether auf und schüttelt mit 1-n. Salzsäure, 5%iger Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser aus. Nach Trocknen und Eindampfen liefert die Aetherphase Kristalle, die aus Methanol umkristallisiert werden, F.
92-92,5°, [a]^ = - 40,6° (CHCl₃), die l,6-Anhydro-3,5-di-0-benzyl-2-0-(p-toluolsulfonyl)-ß-D-glucofuranose.

3U9850/124 8

Beispiel 12

Zu einer gekühlten Lösung von 5 g l,6-Anhydro-3,5-di-O-benzyl-ß-D-glucofuranose in 50 ml Pyridin gibt man 3,68 g (2,44 ml) Mesylchlorid in 20 ml Chloroform und lässt 15 Stunden bei etwa 25° stehen. Man arbeitet wie in Beispiel 11 beschrieben auf und erhält Kristalle, die aus Methanol umkristallisiert werden, F. 142-144°, fa]^ = - 22,4° (CHCl₃), die l,6-Anhydro-3,5-di-0-benzyl-2-0-roethylsulfonyl-ß-D-glucofuranose.

309850/1248

Beispiel 13

Eine Lösung von 22 g l,2-Di-O-acetyl-3-O-methyl-5,6-di-O-benzyl-D-glucofuranose in 100 ml Methylenchlorid wird bei etwa 25° während 5 Minuten unter Feuchtigkeitsausschluss und in einer Stickstoffatmosphäre mit 3,5 g Zinntetrachlorid in 20 ml Methylenchlorid tropfenweise versetzt. Nach vierstündigem Rühren bei 20° wird das Reaktionsgemisch auf 300 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Aether extrahiert. Die Aetherlösung wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Nach dem Entgasen des Rückstandes im Hochvakuum bei 60° erhält man die 2-0-Acetyl-l,6-anhydro-5-0-benzyl-3-0-methyl-ß-D-glucofuranose als gelbliches OeI vom R_f = 0,23 (Dünnschichtchromatographie an Kieselgel) Cyclohexan/Essigester (2:1); IR 1750 cm" (Carbony!bande).

3098 5 0/1248

- 59 - · 2 5 248 73

Beispiel 14

Eine Lösung von 10 g 2-0-Acetyl-l,6-anhydro-5-0-benzyl-3-O-niethyl-ß-D-glucofuranose in 200 ml trockenem Methanol wird mit 0,3 g Kaliumcarbonat unter Feuchtigkeitsausschluss 16 Stunden bei etwa 25° gerllhrt. Anschliessend destilliert man das Methanol unter vermindertem Druck ab und nimmt den Rückstand in Aether auf. Die Aetherl'dsung wird.mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Elution mit Methylenchlorid/Methanol (15:1) säulenchromatographisch'an Kieselgel gereinigt. Die so erhaltene und im Hochvakuum entgaste l,6-Anhydro-5-0-benzyl-3-0-methyl-ß-D-glucofuranose fällt als gelbliches OeI vom R_f=0,45 (DUnnschichtchromato-

graphie an Kieselgel) im System Methylenchlorid/Methanol (15:

90
1) und ialp = - 8° + 1° (Chloroform, c = 1,234) an.

- 60 - ^- /4b/ J

Beispiel 15

Eine Lösung von 26,7 g l,2-Di-0-acetyl-3-0-n-propyl-5,6-di-0-benzyl-D-glucofuranose in 100 ml Methylenchlorid wird wie in Beispiel 13 beschrieben mit einer Lösung von 3,9 g Zinntetrachlorid in 20 ml Methylenchlorid behandelt und aufgearbeitet. Man erhält so die 2-0-Acetyl-l,6-anhydro-5-0-benzyl-3-0-n-propyl-ß-D-glucofuranose als gelbliches- OeI vom R^ = 0,30 (DUnnschichtchromatographie an Kieselgel) Cyclohexan/Essigester (2:1); IR 1750 cm" (Carbony!bande).

3 U 9 8 5 0 / 1 2 L S

ORKSiNAL JMSPECTK)

Beispiel 16

Eine Lösung von 25 g 2-0-Acetyl-l,6-anhydro-5-0-benzyl-3-O-n-propyl-ß-D-glucofuranose in 500 ml Methanol wird mit 0,8 g Kaliumcarbonat wie in Beispiel 14 beschrieben behandelt, aufgearbeitet und gereinigt. Die so ei^haltene und im Hochvakuum entgaste !,o-Anhydro-S-O-benzyl-ß-O-n-propylß-D-glucofuranose fällt als gelbliches OeI vom R^. = 0,45 (DUnnschichtchromatographie auf Kieselgel) im System Methylenchlorid/Methanol (15:1) und [aj^ - -4° + 1° (Chloroform, c - 0,705) an.

309850/1248

- - 62 - <-o^H'

Beispiel 17

Eine Lösung von 52,5 g l,2-Di-0-acetyl-3-0-n-propyl-5,6-di-0-p-chlorbenzyl-D-glucofuranose in 250 ml Methylenchlorid wird mit einer Lösung von 6,8 g Zinntetrachlorid in 50 ml Methylenchlorid wie in Beispiel 13 beschrieben behandelt und aufgearbeitet. Man erhält so die 2-0-Acetyl-l,6-anhydro-S-O-p-chlorbenzyl-S-O-n-propyl-ß-D-glucofuranose als gelbliches OeI vom R_f=0,30 (DUnnschichtchromatographie an Kieselgel) Cyclohexan/Essigester (2:1); IR 1750 cm (Carbony!bande).

309850/1248

Beispiel 18

Eine Lösung von 28 g 2-0-Acetyl-l,6-anhydro-5-0-p-chlorbenzyl-3-O-n-propyl-ß-D-glucofuranose in 560 ml Methanol wird mit 0,9 g Kaliumcarbonat wie in Beispiel 14 beschrieben behandelt und aufgearbeitet. Der Rückstand wird durch Elution mit Methylenchlorid/Essigester (85:15) säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt. Die so erhaltene und im Hochvakuum entgaste l,6-Anhydro-5-0-p-r:hlorbenzyl-3-O-n-propyl-ß-D-glucofuranose fällt als klares gelbliches OeI vom R_f = 0,2 (DUnnschichtchromatographie auf Kieselgel)

90 im System Methylenchlorid/Essigester (85:15) und[aj^ = -10°

+ 1° (Chloroform, c = 1,026) an.

3*098 50/1 24

- 64 - 2324B23

Beispiel 19

Eine Lösung von 78,0 g l-O-Acetyl-o-O-benzyl^-O-methyl-3,5-di-0-n-propyl-D-glucofuranose in 400 ml 1,2-Dichloräthan wird wie in Beispiel 13 beschrieben mit einer Lösung von 21,6 g Zinntetrachlorid in 100 ml 1,2-Diehloräthan versetzt und aufgearbeitet. Das erhaltene OeI wird durch Elution mit Methylenchlorid und dann Methylenchlorid/Essigester (85:15) säulenchromatographiseh an Kieselgel gereinigt. Die so erhaltene und im Hochvakuum entgaste 1,6-Anhydro-2-0-methyl-3,5-di-0-n-propyl-ß-D-glucofuranose hat einen R ,.-Wert ^£ 0,45 (DUnnschichtchromatographie an Kieselgel) im System Methylenchlorid/Essigester (85:15) und eine optische Drehung

[αΐίτ = + 15° + 1° (Chloroform, c = 1,121). Jj —

3098 50/1248

Beispiel 20

Man gibt unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss 1,77 g Kupfer-II-sulfat (wasserfrei) zu einer Lösung von 17,7 g Aethyl-S.S-di-O-methyl-D-glucofuranosid in 1,8 Liter 1,2-Dichloräthan und leitet 2/2 Stunden trockenen Chlorwasserstoff ein. Nach weiteren 2 Stunden Stehen wird die Hauptmenge Chlorwasserstoff mit einem Stickstoffstrom ausgetrieben und die Lösung protionenweise mit 300 g Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Man filtriert die Salze ah, dampft das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum ein und erhalt durch Destillation im Kugelrohr die l,6-Anhydro-3,5-di-O-methyl-ß-D-glueofuranose, Sdp. 140-150° (Aussentemperatur) 0,05 Torr.; R_f - 0,23 Kieselgel DUnnschichtplatten im

on

System Methylenchlorid/Methanol (15:1) und [α]£^υ = +14° + (c ■ 1,169 in Chloroform).

309850/1248

- 66 - 2324B23

Beispiel 21

Eine Lösung von 2,0 g Aethyl-2-O-methyl-3,5-di-O-n-propyl-D-glucofuranosid in 200 ml 1,2-Dichloräthan wird unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss mit 0,2 g wasserfreiem Kupfer-II-sulfat versetzt und 2 Stunden mit Chlorwasserstoff gesättigt. Das Reaktionsgemisch wird weiter 3 /2 Stunden in einer verschlossenen Apparatur gerührt und dann auf Eiswasser gegossen. Die organische Phase wird mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wird in wenig Aether gelöst, über neutralem Aluminiumoxyd filtriert und mit 100 ml Aether eluiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man die l,6-Anhydro-2-0-methyl-3,5-di-0-n-propyl-ß-D-glucofuranose als farbloses OeI, Sdp. 90-100° (Aussentem-

20 peratur) 0,04 Torr., optische Drehung [ä]_D = +15° + 1° (c - 1,121 in Chloroform), R_f - 0,43 Kieselgel Dünnschichtplatten im System Methylenchlorid/Essigester (85:15).

309850/1248

Beispiel 22

0,4 g l-O-Acetyl-o-O-mesyl^-O-methyl-S.S-di-O-npropyl-D-glucofuranose werden in 1,0 ml absolutem Methanol gelöst und mit einer Lösung von 0,05 g Natrium in 1,0 ml absolutem Methanol versetzt. Dieses Gemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 100 ml Aether verdünnt und die Aetherlösung mit Wasser neutral gewaschen, Über . Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 1,0 ml Aether gelöst, über 2,0 g neutralem Aluminiunioxyd filtriert und mit Aether eluiert. Man erhält die l,6-Anhydro-2-0-methyl-3,5-di-0-npropyl-ß-D-glucofuranose als farbloses OeI, Sdp. 90-100°

20 (Aussentemperatur) 0,04 Torr., optische Drehung [α]_β =

+15° +1° (c= 1,121 in Chloroform), R. = 0,43 Kieselgel

DUnnschichtplatten im System Methylenchlorid/Essigester (85:15).

3U9850/ 1248

- 68 - 2

Beispiel 23

Zu einer Lösung von 58,6 g Aethyl-5-O-mesyl-2-O-methyl-3-O-n-propyl-D-xylofuranosid in 750 ml Aceton gibt man 500 ml Wasser und 150 ml 1-n. Salzsäure und hält diese Mischung 24 Stunden bei 50°. Nach dieser Reaktionszeit ist das Aethylglycosid vollständig hydrolysiert. Die warme Lösung der 5-0-Mesyl-2-0-methyl-3-0-n-propyl-D-xylofuranose wird nun vorsichtig mit 30,0 g Natriumhydrogencarbonat versetzt, weitere 24 Stunden bei 50° erwärmt und im Wasserstrahlvakuum vom Aceton befreit. Der Kolbenrlickstand wird mit Aether extrahiert, die Aetherphase mit Wasser neutral gewaschen, über Magensiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Die so erhaltene l,5-Anhydro-2-0-methyl-3-0-n-propyl-ß-D-xylofuranose wird im Hochvakuum destilliert, Sdp. 45° 0,02 Torr., R_f = 0,36 Kieselgel DUnnschichtplatten

Of)

im System Aether/Petroläther (1:1), [a]^ = -19° + 1° (c «= 1,198 in Chloroform).

9850/1248

©RK&NAL !NSPECTSD

Beispiel 24

Eine Lösung von 79,6 g Aethyl-2-O-benzyl-5-O-mesyl-3-O-n-propyl-D-xylofuranosid in 1400 ml Aceton wird mit
670 ml destilliertem Wasser und 210 ml 1-n. Salzsäure 19
Stunden auf 60° erwärmt. Man erhält als Zwischenprodukt die 2-0-Benzyl-5-0-tnesyl-3-0-n-propyl-D-xylofuranose vom R_f = 0,57, Kieselgel DUnnschichtplatten im System Methylenchlorid/ Essigester (85:15), welche ohne zu isolieren weiter umgesetzt wird.

Zu dieser salzsauren Lösung werden vorsichtig 40 g Natriumhydrogencarbonat und 50 ml einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben. Dieses Gemisch wird 24
Stunden bei 60° gehalten. Das Aceton wird dann im Wasserstrahlvakuum abgedampft und der Rückstand mit Aether extrahiert. Die Aetherphase wird mit Wasser neutral gewaschen, Über Magensiumsulfat getrocknet, filtriert und vom Aether befreit. Der Rückstand wird über 1200 g Kieselgel mit Aether: n-Hexan (2:1) chromatographiert und die so erhaltene 1,5-Anhydro-2-0-benzyl-3-0-n-propyL-ß-D-xylofuranose bei 110°

on
0,01 Torr, im Kugelrohr destilliert; [α]£^υ = -7° + 1° (c 1,290 in Chloroform) und R_f = 0,28 Kieselgel DUnnschichtplatten im System Aether/Petroläther (1:1).

309850/1248i

Beispiel 25

Eine Lösung von 18,1 g l,5-Anhydro-2-0-benzyl-3-O-n-propyl-ß-D-xylofuranose in 180 ml Aethanol wird mit 1,5 g 5%igem Palladium auf Kohle als Katalysator bei Normaldruck und Raumtemperatur 12 Stunden unter einer Wasserstoffaufnahme von 1,58 Liter (103%) hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, mit Aethanol nachgewaschen und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft. Die so erhaltene l,5-Anhydro-3-0-n-propyl-ß-D-xylofuranose wird im Hochvakuum kugelrohr-destilliert, Kp. 105-130° (Badtemperatur)

on
0,2 Torr, optische Drehung [α]£^υ =? -17° +1° (c = 1,225 in Chloroform) und R_f = 0,1 an Kieselgel/DUnnschichtplatten im System Aether/Petroläther (1:2).

309850/1248

Beispiel 26

15 g l,6-Anhydro-3,5-di-0-benzyl-ß-D-glucofuranose in 60 ml Pyridin und 14 g Acetylsalicylsäurechlorid in 40 ml Chloroform lässt man 2 Stunden bei 50° reagieren. Man versetzt mit Eiswasser, nimmt mit Chloroform auf und schüttelt nacheinander mit 2-n. Salzsäure, 5%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser aus. Nach Trocknen Über Natriumsulfat erhält man die l,6-Anhydro-2-0-salicyloyl-3,5-di -0-benzyl-ß-D-glucofuranose als OeI, das an Kieselgel in Cyclohexan/

20

Essigester 7:3 chromatographiert wird, [al_D - +7,0° (Chloroform, c = 1) .

309850/1248

- 72 Beispiel 27

5 g l,6-Anhydro-2-0-salicyloyl-3,5-di-0-benzyl-ß-D-glucofuranose werden bei 50° in 30 ml Pyridin mit 10 ml Acetanhydrid acetyliert. Nach 15 Stunden versetzt man bei etwa 25° mit Methanol, dampft ein und nimmt mit Chloroform auf. Nach Ausschütteln der Chloroform-Phase mit 1-n. Salzsäure, Natriumbicarbonat-Lb'sung und Wasser erhält man die 1,6-Anhydro-2-0-acetylsalicyloyl-3,5-di-O-benzyl-ß-D-glucofuranose als Sirup, der aus Aether kristallisiert, F. 87-88°, [a]2° = -5,2° (Chloroform, c = 1,55).

3 Π 9 8 B 0 / 1 2 U 8

Beispiel 28

Zu 8 g l,6-Anhydro-3,5-di-0-benzyl-ß-D-glucofuranose in 40 ml absolutem Dimethylsulfoxyd gibt man 1,23 g Natriumhydrid-Dispersion und nach beendeter Wasserstoff-Entwicklung 4,5 g 2-Diäthylamino-äthylchlorid in 25 ml Dimethylsulfoxyd. Nach 2 Stunden bei 60° wird eingeengt, im Aether aufgenommen und die Aetherphase mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen und Einengen erhält man die 1,6-Anhydro-2-0-(2-diäthylaminoäthyl)-3,5-di-0-benzyl-ß-D-gluco- furanose als OeI, das an Kieselgel in Chloroform/Aceton

20
(8:2) chromatographiert wird, (a]_D = +2,6° (Chloroform,

3,2).

Mit Chlorwasserstoff/Aethanol erhält man das

Oft

Hydrochlorid, F. 113-114°, [α]£^υ = 0° (Chloroform, c = 1,05)

309850/1248

Beispiel 29

5 g l,6-Anhydro-2-0-benzoyl-3,5-di-0-benzyl-ß-D-glucofuranose hydriert man in Methanol mit 5%iger Palladiumkohle bei etwa 25?.. Nach 1 Stunde ist 1 Moläquivalent Wasserstoff aufgenommen und die Hydrierung wird abgebrochen. Man erhält die l,6-Anhydro-2-0-benzoyl-3-0-benzyl-ß-D-glucofuranose als Kristalle vom F. 121-122°.

309850/1248

237AB23

Beispiel 30

Eine Lösung von 26,0 g 2,5-Di-O-acetyl-salicyloyl-3-0-benzyl-l,6-anhydro-ß-D-glucofuranose in 860 tnl einer 1-n. Lösung von Chlorwasserstoff in absolutem Aethanol wird 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel und dem Chlorwasserstoff befreit. Der Rückstand wird in Aether aufgenommen und die erhaltene Lösung mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat vom Lösungsmittel befreit. Die Über 1200 g Kieselgel mit dem Fliessmittel Aether/Petrolether (1:1) säulenchromatographisch gereinigte 2,5-Di-0-salicyloyl-3-0-benzyl-l,6-anhydro-ß-D-glucofuranose erhält man als weisse Kristalle vom F. 102-103,5° und der optischen Drehung

90
[a]p = -3° + 1°, (Chloroform, c = 0,818).

9850/1248

2C74B73

Beispiel 31

21,5 g 2-0-Acetyl-l,6-anhydro-3,5-di-0-benzyl-ß-D-allofuranose werden in einer Lösung von 0,8 g Kaliumcarbonat in 500 ml Methanol 15 Stunden bei etwa 20° gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingedampft, der Rückstand wird mit Aether aufgenommen und die Aetherlösung wird mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen, Filtrieren und Eindampfen der · Aetherphase erhält man einen Sirup der durch Elution mit Methylenchlorid/Essigester (3:1) säulenchrotnatographisch an Kieselgel gereinigt wird. Die so erhaltene 1,6-Anhydro-3,5-di-O-benzyl-ß-D-allofuranose fällt als weisse Kristalle vom

F. 60-62°, R_f = 0,42 (Dünnschichtchromatographie an Kiesel-

20 gel) im System Methylenchlorid/Essigester (3:1) und [«·]„ = +17° + 1° (Chloroform, c = 0,979) an.

3 09850/1248

2 3 ? 4 B 2 3

Beispiel 32

In analoger Weise wie in Beispiel 10 beschrieben erhält man aus der l,6-Anhydro-3,5-di-0-benzyl-ß-D-allofuranose und Benzoylchlorid die l,6~Anhydro-2-0-benzoyl-3,5-di-O-benzyl-ß-D-allofuranose.

3*0 9850/1248

Beispiel 33

In analoger Weise wie in Beispiel 9 beschrieben erhält man aus der l,6-Anhydro-3,5-di-0-benzyl-ß-D-allofuranose und Phenylisocyanat die l,6-Änhydro-3,5-di-0-benzyl-2-0-(N-phenylcarbamoyl)-ß-D-allofuranose.

309850/1248

Beispiel 34

Zu 3 g l,6-Anhydro-3-0-benzyl-ß-D-glucofuranose in 20 ml Pyridin gibt man 3 ml Benzoylchlorid und lasst zwei Tage bei 50° reagieren. Dann versetzt man mit: wenig Wasser, dampft im Vakuum den grössten Teil des Pyridins ab und verrührt mit Eis. Man erhält die l,6-Anhydro-2,5-di-O-benzoyl-3-O-benzyl-ß-D-glucofuranose in Form von Kristallen, die aus Methanol umkristallisiert werden, F. 136-137°,

on
[a]p = -9,1° (Chloroform, c = 1,04).

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Beispiel 35

Analog Beispiel 1 erhält man aus α, ß-1-O-Acetyl-2,3,5-tri-0-benzoyl-6-0-benzyl-D-allofuranose mit Zinntetrachlorid die l,6-Anhydro-2,3,5-tri-O-benzoyl-ß-D-allofuranose

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Beispiel 36

Analog Beispiel 1 erhält man aus α, ß-1-O-Acetyl-2,S.S-tri-Ö-benzoyl-ö-O-benzyl-D-glucofuranose mit Zinntetrachlorid die l,6-Anhydro-2,3,5^:ri-0-benzoyl-ß-D-glucofuranose.

309850/1248

Beispiel 37

Analog Beispiel 10 erhält man aus l,6-Anhydro-3,5· di-O-benzyl-ß-D-allofuranose und α-Naphthoylchlorid die 1,6-Anhydro-3,5-di-0-benzyl-2-0-(a-naphthoyl)-ß-D-allofuranose.

309850/1248

2374G23

Beispiel 38

Analog Beispiel 10 erhält man aus l,6-Anhydro-3,5-di-O-benzyl-ß-D-glucofuranose und a-Naphthoylchlorid die l,6-Anhydro-3,5-di-0-benzyl-2-0-(a-naphthoyl)-ß-D-glucofuranose.

309850/1248

2 :> 7 4 B ? 3

Beispiel 39

Analog Beispiel 10 erhält man aus l,6-Anhydro-3,5· di-O-benzyl-ß-D-glucofuranose und ß-Naphthoylchlorid die l,6-Anhydro-3,5-di-0-benzyl-2-0-(ß-naphtboyl)-ß-D-glucofuranose.

30985 0/ 1 2Λ8

- 85 Beispiel 40

Zu einer Lösung von 12,6 g 3-0-Benzyl-l,6-anhydroß-D-glucofuranose in 100 ml Methylenchlorid und 15 ml Pyridin tropft man unter RUhren bei 40° während 15 Stunden eine
Lösung von 21,8 g Acetylsalicylsäurechlorid in 100 ml
Methylenchlorid. Nach der Zugabe von 20 ml Wasser destilliert man unter vermindertem Druck das Methylenchlorid und Pyridin ab. Der Rückstand wird in Diäthyläther aufgenommen und mit eiskalter 2-n. Salzsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Der nach dem Trocknen, Filtrieren und Eindampfen erhaltene Rückstand wird säulenchromatographisch auf 1200 g Kieselgel mit Aether/Petroläther (1:1) gereinigt. Man erhält so die 2,5-Di-O-acetylsalicyloyl-S-O-benzyl-l.ö-anhydro-ß-D-glucofuranose, die
wie in Beispiel 30 beschrieben entacetyliert werden kann.

3U9850/1248

2 :■ 2 .^ R 2 3

Beispiel 41

Analog Beispiel 13 erhält man aus 1,2-Di-O-acetyl-3,5,6-tri-0.-benzyl-D-allofuranose mit Zinntetrachlorid die 2-0-Acetyl-l,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-ß-D-allofuranose, die wie in Beispiel 31 beschrieben entacetyliert werden kann.

ORIGINAL INSPECTiD

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Beispiel 42

Kapseln, enthaltend 0,1 g des Wirkstoffes, können wie folgt hergestellt werden (fUr 10¹OOO Kapseln):

Zusammensetzung:

l,6-Anhydro-3,5-di-0-benzyl-ß-D-glucofuranose 1000 g absolutes Aethanol 100 g

Die l,6-Anhydro-3,5-di"0-benzyl-ß-D-glucofuranose wird mit dem Aethanol vermischt und das Gemisch mit Hilfe einer geeigneten Kapselmaschine in Weichgelatinekapseln abgefüllt.

:■! I) 9 8 b 0 / 1 2 U 8

Claims (1)

1. DR- ERLEND DINNE

   ' oö - PATENTANWALT

   28 BREMEN UHLANDSTRASSE

   Patentansprüche

   1. Verfahren zur Herstellung neuer Anhydrofuranose derivate der Formel I

   CH-A-O- CH (I) ,

   CHOR—CHOR₂

   worin R_? Wasserstoff, Alkyl, Aminoalkyl, Alkenyl, Arylalkyl oder Acyl ist, R~ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Arylalkyl oder Acyl ist und -A-O- ein Rest -CHOR₅-CH₂-O- oder -CH(CH₂OR₆)-0- ist, worin R₅ bzw. R₆ eine der für R₃ angegebenen Bedeutungen hat oder worin -CH₂OR₆ Wasserstoff ist, oder worin zwei der Reste R₂, Ro und R₁- bzw. R₆ zusammen einen Ylidenrest darstellten, ,wobei einer der Reste R₂, Ro und R₁- bzw. R₆ von Wasserstoff verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Wasserstoff sind, und wobei in Verbindungen mit -CHOR₅- -O- als Rest -A-O- einer der Reste R₂, R~ und R₅ von

   309850/1248

   27/4B23

   Methyl verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Methyl sind, und wobei in Verbindungen mit -CHORr-CH₂-O-als Rest -A-O- einer der Reste R₂, R₃ und R von Acetyl verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Acetyl sind, und wobei in Verbindungen mit -CHOR₅-CH₂-O- als Rest -A-O- einer der Reste R₂ ^R„ und R von p-Toluolsulfonyl verschieden ist, wenn die anderen dieser Reste p-Toluolsulfonyl sind, und wobei in Verbindungen mit -CII(CH₀OR,)-0- als Rest

   Z ο

   -A-O- einer der Reste R₂, R,, und R, von Benzyl verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Benzyl sind, dadurch gekennzeichnet, dass man

   a) eine Verbindung der Formel IV

   CH-A-X. X^-CH

   (IV) , CHOR

   worin A, R₂ und R obige Bedeutungen haben und einer der Reste X. und X₂ ein unter Hinterlassung eines negativ geladenen Sauerstoffatoms spaltbarer Rest ist und der andere ein unter Hinterlassung eines Carboniumions abspaltbarer Rest ist, mit Säure oder Base behandelt, oder

   b) eine Verbindung der Formel V

   309850/1248

   I¹

   I I

   CH-A-O-CH (V) ,

   CHOR₃-CHOR₂

   worin A, R~ und R„ obige Bedeutungen haben und einer der Reste X₁ und X„ ein unter Hinterlassung eines negativ geladenen Sauerstoffatoms spaltbarer Rest ist und der andere ein unter Hinterlassung eines Carboniumions abspaltbarer Rest ist, mit Säure oder Base behandelt, oder c) in eine Verbindung der Formel VI

   CH-A-O-CH

   CHOH-CHOH

   worin A ein Rest -CHOH-CH₂-O- oder -CH(CH₂OH)-O- ist, mindestens einen von Wasserstoff verschiedenen Rest R^, R- und/ oder Rc bzw. R, einführt, oder

   d) in einer Verbindung der Formel VII 0

   CH-A-O-^CH (VII) ,

   σ σ

   I!

   309850/1248

   worin A obige Bedeutung hat und Y^. flir Oxo und Y„ für Wasserstoff und OR2 mit obiger Bedeutung steht oder Y-. für Wasserstoff und OR^ mit obiger Bedeutung und Y2 für Oxo steht, die Oxogruppe zur Hydroxygruppe reduziert,

   und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen Substituenten einführt, abwandelt oder abspaltet, und/oder erhaltene Racematgemische in die reinen Racemate und/oder erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt, und/oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder andere Salze oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umwandelt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein unter Hinterlassung eines negativ geladenen Sauerstoffatoms spaltbarer Rest X-, oder X~ die Hydroxygruppe ist.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein unter Hinterlassung eines negativ geladenen Sauerstoffatoms spalbarer Rest X^ reaktionsfähig veräthertes Hydroxy ist.

   4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass reaktionsfähig veräthertes Hydroxy Benzyloxy ist.

   3 U 9 8 b Π / 1 ? A 8

   5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein unter Hinterlassung eines negativ geladenen Sauerstoffatoms spaltbarer Rest X₉ Acyloxy ist.

   6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass Acyloxy Benzoyloxy ist.

   7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein unter Hinterlassung eines Carboniumions abspaltbarer Rest X, oder X~ ein Halogenatom ist.

   8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein unter Hinterlassung eines Carboniumions abspaltba- · rer Rest X-, reaktionsfähig verestertes Hydroxy ist.

   9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein unter Hinterlassung eines Carboniumions abspaltbarer Rest X« freies, reaktionsfähig verestertes oder reaktionsfähig veräthertes Hydroxy ist oder zusammen mit OR« Epoxy ist.

   10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV oder

   309850/1248

   V mit einer Lewis-Säure, einer starken anorganischen Säure oder mit einer anorganischen oder organischen Base behandelt.

   11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VI mit einem reaktionsfähigen Ester eines einem Substituenten R₂, R^, Rc oder R_fi entsprechenden Alkohols umsetzt.

   12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols, Alkenols oder Arylalkanols umgesetzt wird.

   13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel VI mindestens eine Hydroxygruppe in eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe Überfuhrt und dann mit einem Substituenten R2, Ro,

   Rc oder R, entsprechenden Alkohol umsetzt oder einen Acylrest R₂, R3, Rc oder R^ einfuhrt.

   14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Acylrest mittels einer entsprechenden Säure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon einfuhrt.

   309850/12Λ8

   25-24623-

   15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung VII mit einem Hydridreduktionsmittel reduziert.

   16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-15, dadurch gekennzeichnet, dass man vgii einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhätlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines reaktionsfähigen Derivats oder Salzes verwendet.

   17. Verfahren nach einem der Ansprüche la-c und 2-14, dadurch gekennzeichnet, dass man herstellt: Verbindungen Ia der Formel I, worin -A-O- ein Rest -CHOR₅-CH₂-O- oder -CH(CH₂OR^)-O- ist und mindestens einer der Reste R₂, R₃ und R₅ bzw. R,- ein Acylrest einer an t i in f laminat or i sch wirksamen Carbonsäure ist und die anderen der Reste R₂, R₃ und R_ bzw. R^ unabhängig vonein-, ander gegebenenfalls Wasserstoff,- Niederalkyl, Niederalkenyl oder Arylniederalkyl sind oder zwei der anderen Reste P^₉ R„ und R₁. bzw. R_fi gegebenenfalls Niederalkyliden oder Arylniederalkyliden sind.

   309850/1248

   2o2AB23

   U. MettaVvteu v\atYv eiaem to

   dadurch gekennzeichnet, dass man herstellt: Verbindunge Ib der Formel I, worin -A-O- ein Rest -CIIOR₅-CH₂-O- oder -CH(CH₂OR₆)-0- ist und mindestens einer der Reste R₃, R₃ und Rr bzw. R, ein Acylrest der Formel III

   (Ill)

   ist, worin R_Q ein Wasserstoffatom, einen Cycloalkyl- oder vorzugsweise einen Niederalkylrest, R, ~ ein Wrsserstoffatom, ein Halogenatom oder die Trifluorinethylgruppe bedeutet, R,, in erster Linie einen Phenylrest, insbesondere aber einen 5-bis 8-gliedrigen Cycloalkylrest mit vorzugsweise einer Doppelbindung, vorzugsweise in L·. -Stellung, im Ring bedeutet, in zweiter Linie einen Niederalkoxy-, Niederalkenyloxy-, oder einen vorzugsweise verzweigten Niederalkylrest sowie einen Mono- oder Diniederalkylamino-, Niederalkylenamino-, Niederalkenylenamino-, Phenylamino- oder N-Phenyl-N-niederalkylaminorest oder einen Pyrrolyl-(I)-, 3,6-Dihydro-2-H-l,2-oxazinyl-(2)- oder 1-Oxo-isoindolinyl-(2)-rest bedeutet, und die anderen der Reste R„, R~ und R₁. bzw. R, unabhängig voneinander gegebenenfalls Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Benzyl, Niederalkylbenzyl, Niederalkoxybenzyl, Halogenbenzyl oder Trifluormethylbenzyl sind oder zwei der anderen Reste ^R2' ^R3 ^un(* ^R5 ^{bzw# R}fi S^eg^sbenenfalls Niederalkyliden oder Benzyliden sind.

   3 L) 9 H h Π / 1 2 U ν

   19. Verfahren nach einem der Ansprüche la-c und 2-14, dadurch gekennzeichnet, dass man herstellt: Verbindungen Ib der Formel I, worin -A-O- ein Rest -GHOR₅-CH₂-O- ist und einer der Reste R₂, R₃ und R,-_fvorzugsweise R₂, ein Acylrest der Formel III, worin Rq Niederalkyl ist R^_Q Wasserstoff oder Chlor ist, R-q Phenyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 1-Cyclopentenyl, 1-Cyclohexenyl, l~Cycloheptenyl, 1-Cyclo-

   3 octenyl, Isopropyl, 1-Methyl-n-propyl-l, oder auch A -Pyr« rolinyl ist und die anderen beiden der Röste R~, R- und R_n. sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl-.mit 1-3 C-Atomen, Allyl, Methallyl, Benzyl, Methylbenzyl, Methoxybensyl, Chlorbenzyl oder Trifluormethylbenzyl.

   20. Verfahren nach einem der Ansprüche la-c und 2-14, dadurch gekennzeichnet, dass man herstellt: Verbindungen Ib der Formel I, worin -A-O- ein Rest -CHORc-CH₇-O- ist und Ro ein Acylrest der Formel IH₃ worin R_Q Methyl ist, R, ^ Wasserstoff ist, R-. τ Phenyl, Cyclohexyl, 1-Cyclohexenyl, 1-

   3
   Cycloheptenyl, 1-Cyclooctenyl, Δ^-Pyrrolinyl ist, und Rq und Rr sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl mit 1-3 C-Atomen, AlIyI₅ Methallyl, Benzyl oder Chlorbenzyl.

   21. Verfahren nach einem der Ansprüche la-c und 2-14,

   3 0 9 8 5 0 / 1 2 4 S

   2524R23

   dadurch gekennzeichnet, dass man herstellt: Verbindungen Ib der Formel I, worin -A-O- ein Rest -CHOR₅-CH₂-O- ist, R„ ein Acylrest der Formel III ist, worin R^ Methyl ist, R,Q Wasserstoff ist, R,, Phenyl, Cyclohexyl, 1-Cycloh_xonyl,

   3 1-Cycloheptenyl, 1-Cyclooctenyl oder δ -Pyrrolinyl ist, und R^ und Rc Wasserstoff sind.

   22. Verfahren nach einem der Ansprüche la-c und 2-14, dadurch gekennzeichnet, dass man herstellt: l,6-Anhydro-3,5-di-0-benzyl-2-0-a-[4-(cyclohexen-l-yl)-phenyl]-propionyl-ß-D-glucofuranose.

   23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-16, dadurch gekennzeichnet, dass man herstellt: Verbindungen Ic der Formel I, worin -A-O- ein Rest der Formel -CHOR₅-CH₂-O- ist und R₂, Ro und R₅ unabhängig voneinander Niederalkyl mit 2-7 C-Atomen, Niederalkenyl, Arylniederalkyl, Niederalkanoyl mit 3-7 C-Atomen, Benzoyl, Halogenbenzoyl, Niederalkylbenzoyl, Niederalkoxybenzoyl, Trifluormethylbenzoyl, Hydroxybenzoyl, Niederalkanoyloxybenzoyl,a-Naphthoyl,ß-Naphthoyl oder Pyridylcarbonyl sind/ oder zwei der Reste R₂, R₃ und R₅ Wasserstoff sind und der dritte der Reste R₂, R₃ und R₅ Niederalkyl, Niederalkenyl, Arylniederalkyl, Niederalkanoyl oder Aroyl

   3U9850/1

   ist, oder zwei der Reste R^₅ Ro und R^ Niederalkyliden oder Arylniederalkyliden sind und der dritte der Reste R_?, R-, und R₁- Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Arylniederalkyl, Niederalkanoyl oder Aroyl ist, wobei einer der Reste R₂, Ro und Rc von Wasserstoff verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Wasserstoff sind, und x^obei einer der Reste Ro, Ro und Rc von Methyl verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Methyl sind, und wobei einer der Reste Rp, Ro und R,- von Acetyl verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Acetyl sind.

   24. Verfahren nach einem der Ansprüche la-c und 2-14, dadurch gekennzeichnet, dass man herstellt: Verbindungen Ic der Formel I, worin -A-O- ein Rest -CHOR₅-CH₂-O- ist und Rp, Ro und R^ unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Benzyl, Niederalkylbenzyl, Niederalkoxybenzyl, Halogenbenzyl, Trifluormethylbenzyl, Niederalkanoyl, Benzoyl, Halogenbenzoyl, Niederalkylbenzoyl, Niederalkoxybenzoyl, Trifluormethylbenzoyl, Hydroxybenzoyl, Niederälkanoyloxybenzyol oder Pyridylcarbonyl sind, oder zwei der Reste R₂, Ro und R₅ Niederalkyliden oder Benzyliden sind, wobei einer der Reste R₂, R, und R₅ von Wasserstoff verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Wasser-

   3 O 9 8 5 O / 1 2 4 H

   stoff sind, wobei einer der Reste R₂, R-, und R₁- von

   Methyl verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste

   Methyl sind, und wobei einer der Reste R„, R- und R- von

   Acetyl verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste

   Acetyl sind.

   25. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-16, dadurch gekennzeichnet, dass man herstellt: Verbindungen Ic der Formel I, worin -A-O- ein Rest der Formel -CHOR₅-CH₂-O- ist, R₂ Wasserstoff, Niederalkyl mit 1-3 C-Atomen, Diniederalkylatninoniederalkyl mit zusammen bis zu 7 C-Atomen, Benzyl, Chlorbenzyl, Niederalkanoyl mit 2-4 C-Atomen, Benzoyl, o-Hydroxybenzoyl, o-Niederalkanoyloxybenzoyl mit 2-4 C-Atomen im o-Niederalkanoyloxyteil, Naphthoyl, Niederalkylcarbamoyl mit bis zu 4 C-Atomen, Phenylcarbamoyl, Niederalkylsulfonyl mit 1-3 C-Atomen, Phenylsulfonyl, Toluylsulfonyl oder Pyridylcarbonyl ist,und R-, und R,- unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl mit 1-3 C-Atomen, Benzyl, Chlorbenzyl oder Benzoyl sind, wobei einer der Reste R₂, R-, und R₁-von Wasserstoff verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Wasserstoff sind, und wobei einer der Reste R₂, R- und Rc von Methyl verschieden ist, wenn die anderen zwei

   3U9&50/124ß

   dieser Reste Methyl sind, und wobei einer der Reste R~_y R- und Rj- von Acetyl verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Acetyl.sind.

   26. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-16, dadurch gekennzeichnet, dass man herstellt: Verbindungen Ic der Formel I₁ worin -A-O- ein Rest -CHOR₅-CH₂-O- ist, R₂ Niederalkanoyl mit 2-4 C-Atomen, Benzoyl, o-Hydroxybenzoyl, o-Niederalkanoyloxybenzoyl mit 2-4 C-Atomen im o-Niederalkanoyloxyteil, Naphthoyl oder Pyridylcarbonyl ist, und Ro und R₅ unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl mit 2 oder 3 C-Atomen, Benzyl, Chlorbenzyl, Benzoyl oder o-Hydroxybenzoyl sind.

   27. Verfahren nach einem der Ansprüche la-e und 2-14, dadurch gekennzeichnet, dass man herstellt: Verbindungen Ic der Formel I₉ worin -A-O- ein Rest -CHOR₅-CH₂-O- ist, R₂ Wasserstoff ist und R₃ und R^ unabhängig voneiander Niederalkyl mit 1-3 C-Atomen, Allyl, Methallyl, Benzyl oder Chlorbenzyl sind.

   28. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-16, dadurch gekennzeichnet, dass man herstellt: Verbindungen Ic der For-

   mel I, worin -A-O- ein Rest -CHOR₅-CH₂-O- ist, R₂ Wasserstoff, Niederalkanoyl mit 2-4 C-Atomen, Benzoyl, o-Hydroxybenzoyl, o-Acetoxybenzoyl, Naphthoyl oder Pyridylcarbonyl ist, und R^ und R,- unabhängig voneinander Niederalkyl ι ^L 1-3 C-Atomen, Benzyl, Chlorbenzyl, Benzoyl, o-Hydroxybenzoyl, o-Acetoxybenzoyl oder Naphthoyl sind.

   29. Verfahren nach einem der Ansprüche la-c und 2-14, dadurch gekennzeichnet, dass man herstellt: die Verbindungen, die in den Beispielen 1-3 genannt sind.

   30. Verfahren nach einem der Ansprüche la-c und 2-14, dadurch gekennzeichnet, dass man herstellt: die Verbindungen, die in den Beispielen 4-19 genannt sind.

   31. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-16, dadurch gekennzeichnet, dass man herstellt: die Verbindungen, die in den Beispielen 20-39 genannt sind.

   32. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-16, dadurch gekennzeichnet, dass man herstellt: l,6-Anhydro-3,5-di-0-benzyl-ß-D-allofuranose.

   303850/1248

   33. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-16, dadurch gekennzeichnet, dass man herstellt:!,ö-Anhydro-^-Q-benzoyl™ 3,5-di-O-benzyl-ß-B-allofuranose.

   34. Verfahren nach einem der Ansprüche la-c und 2-14, dadurch gekennzeichnet, dass man herstellt: 1,6-Anhydro-3,5 ~· di-O-benzyl-2-O-nicotinoyl-ß-D-glucofuranose.

   35. Verfahren nach einem der Ansprüche la-c und 2-14, dadurch gekennzeichnet, dass man herstellt: l,6-Anhydro-2-0-bensoyl-3jS-di-O-benzyl-ß-D-glucofuranose.

   36. Verfahren nach einem der Ansprüche la-c und 2-14, dadurch gekennzeichnet, dass man herstellt: l,6-Anhydro-3_!,5-di-O-benzyl-ß-D-glucofuranose.

   37. Verfahren nach einem der Ansprüche Id, 15 und 16, dadurch gekennzeichnet, dass man herstellt: Verbindungen Ia der Formel I, worin -A-O- ein Rest -CHOR₅-CH₂-G- oder -CH(CH₂OR/.)-0- ist und mindestens einer der Reste R₂, Ro und R₅ bzw. R^ ein AcylresC einer antiinflainmatorisch wirksamen Carbonsäure ist und die anderen der Reste R₂, R^ und R₁. bzw. R^ unabhängig vonein-.

   309850/1248

   ander gegebenenfalls Wasserstoff,- Niederalkyl, Niederalkenyl oder Arylniederalkyl sind oder zv7ei der anderen Reste R₂, R₃ und R₅ bzw. R, gegebenenfalls Niederalkyliden oder Arylniederalkyliden sind.

   38. Verfahren nach einem der Ansprüche Id, 15 und 16, dadurch gekennzeichnet, dass man herstellt: Verbindunge Ib der Formel I, worin -A-O- ein Rest -CHORc-CH₂-O- oder -CH(CH₂OR^)-O- ist und mindestens einer der Reste R₂, R~ und Rc bzw. R,- ein Acylrest der Formel III

   R,

   ist, worin R„ ein Wasserstoffatom, einen Cycloalkyl- oder vorzugsweise einen Niederalkylrest, R,_Q ein Wasserstoffatoin, ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe bedeutet, R-,, in erster Linie einen Phenylrest, insbesondere aber einen 5- bis 8-gliedrigen Cycloalkylrest mit vorzugsweise einer Doppelbindung, vorzugsweise in & -Stellung, im Ring bedeutet, in zweiter Linie einen Niederalkoxy-, Niederalkenyloxy-, oder einen vorzugsweise verzweigten Niederalkylrest sowie einen Mono- oder Diniederalkylamino-, Niederalkylenamino-, Nieder-

   3 09850/12Λ8

   alkenylenamino-, Phenylamino- oder N-Phenyl-N-niederalkylaminorest oder einen Pyrrolyl-(l)-, 3,6-Dihydro-2-H-l,2-oxazinyl-(2)- oder 1-Oxo-isoindolinyl-(2)-rest bedeutet, und die anderen der Reste R^, R^ und R₅'bzw. R_fi unabhängig voneinander gegebenenfalls Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyi, Benzyl, Niederalkylbenzyl, Niederalkoxybenzyl, Ilalogenbenzyl oder Trifluormethylbenzyl sind oder zwei der anderen Reste R₇, Ro und R,- bzw. R^- gegebenenfalls Niederalkyliden oder Benzyliden sind.

   39. Verfahren nach einem der Ansprüche Id, 15 und 16, dadurch gekennzeichnet, dass man herstellt: Verbindungen Ib der Formel 1, worin -A-O- ein Rest -CHOR₅-CH₂-O- ist und einer der Reste L, R^ und Rt- vorzugsweise R2, ein Acylrest der Formel III, worin R₉ Niederalkyl ist R^₀ Wasserstoff oder Chlor ist, R-,-, Phenyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 1-Cyclopentenyl, 1-Cyclohexenyl, 1-Cycloheptenyl, 1-Cyclo-

   3 octenyl, Isopropyl, l~Methyl-n~propyl-l, oder auch Δ -Pyrrolinyl ist und die anderen beiden der Reste R_?, R- und R^ sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl mit 1-3 C-Atomen, Allyl, Methallyl, Benzyl, Methylbenzyl, Methoxybenzyl, Chlorbenzyl oder Trifluormethylbenzyl.

   ORIGINAL !NSPECTSD 3 0 9 8 5 Π / 1 2 U 8

   40. Verfahren nach einem der Ansprüche Id, 15 und 16, dadurch gekennzeichnet, dass man herstellt: Verbindungen Ib der Formel I, worin -A-O- ein Rest -CHOR₅-CH₂-O- ist und R~ ein Acylrest der Formel III, worin R„ Methyl ist, R-, ~

   Wasserstoff ist, R,, Phenyl, Cyclohexyl, 1-Cyclohexenyl, 1-

   3
   Cycloheptenyl, 1-Cyclooctenyl, Δ -Pyrrolinyl ist, und Ro und Rc sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl mit 1-3 C-Atomen, Allyl, Methallyl, Benzyl oder Chlorbenzyl.

   41. Verfahren nach einem der Ansprüche Id, 15 und 16, dadurch gekennzeichnet, dass man herstellt: Verbindungen Ib der Formel I, worin -A-O- ein Rest -CHOR₅-CH₂-O- ist,
   Ro ein Acylrest der Formel III ist, worin R^ Methyl ist,

   R,jv Wasserstoff ist, R,, Phenyl, Cyclohexyl, 1-Cyclohexenyl

   3
   1-Cycloheptenyl, 1-Cyclooctenyl oder Δ -Pyrrolinyl ist, und R_ und R₅ Wasserstoff sind.

   42. Verfahren nach einem der Ansprüche Id, 15 und 16, dadurch gekennzeichnet, dass man herstellt: l,6-Anhydro-3,5-di-O-benzyl-2-Ο-α-(4-(cyclohexen-l-yl)-phenyl]-propionyl-ß-D-glucofuranose.

   309850/1248 ORKHNAL INSPECT»

   43. Verfahren nach einem der Ansprüche Id, 15 und 16, dadurch gekennzeichnet, dass man herstellt: Verbindungen Ic der Formel. I, worin -A-O- ein Rest -CHORn-CH₉-O- ist und Rp, Ro und R₁- unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Benzyl, Niedcralkylbenzyl, Niederalkoxybenzyl, Halogenbenzyl, Trifluormethylbenzyl, Niederalkanoyl, Benzoyl, Halogenbenzoyl, Niederal.l-cylbenzoyl, Niederalkoxybenzoyl, Trifluormethylbenzoyl, Hydroxybenzoyl, Niederalkanoyloxybenzyol oder Pyridylcarbonyl sind, oder zwei der Reste R^, R^ und R₁- Niederalkyliden oder Benzyliden sind, wobei einer der Reste R^, R-, und R₁- von Wasserstoff verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Wasserstoff sind, wobei einer der. Reste R-, Ro und R,- von Methyl verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Methyl sind, und wobei einer der Reste R^, Ro und R- von Acetyl verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Acetyl sind.

   44. Verfahren nach einem der Ansprüche Id, 15 und 16, dadurch gekennzeichnet, dass man herstellt: Verbindungen Ic der Formel I, worin -A-O- ein Rest -CHOR₅-CH₂-O- ist, R₂ Wasserstoff ist und R~ und R,- unabhängig voneiander Nieder-

   309850/1248

   - 107 - . τ ο/ ^to

   I j / 4 ο / j

   alkyl mit 1-3 C-Atomen, Allyl, Methallyl, Benzyl oder Chlorbenzyl sind.

   45. Verfahren nach einem der Ansprüche Id, 15 und 16, dadurch gekennzeichnet, dass man herstellt: 1,6-Anhydro-3,'5-di-0-benzyl-2-0-nicotinoyl"ß-D-glucofuranose.

   46. Verfahren nach⁷ einem der Ansprüche Id, 15 und .16, dadurch gekennzeichnet, dass man herstellt: l,6-Anhydro-2-0-benzoyl-3,5-di-0-benzyl-ß-D-glucofuranose.

   47. Verfahren nach einem der Ansprüche Id, 15 und 16, dadurch gekennzeichnet, dass man herstellt: l,6-Anhydro-3,5-di-O-benzyl-ß-D-glucofuranose.

   48. Anhydrofiiranosederivate der Formal I

   CH- A-O -CH (I) ,

   CHOR..—CHOR

   'M) 9850/1248

   worin R~ Wasserstoff, Alkyl, Aminoalkyl, Alkenyl,' Arylalkyl oder Acyl ist, R- Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Arylalkyl oder Acyl ist und -A-O- ein Rest -CHOR₅-CH₂-O- oder -CH(CH₂OR₆)-0- ist, worin R₅ bzw. R^ eine der für R₃ angegebenen Bedeutungen hat oder worin -CH₂OR,- für Wasserstoff steht, oder worin zwei der Reste R₂, Ro und Rr bzw. Rc- zusammen einen Ylidenrest darstellen, wobei einer der Reste Rr,, R^ und R₁- bzw. R.^ von Wasserstoff verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Wasserstoff sind, und wobei in Verbindungen mit -ClIOR--CH₂-O-als Rest -A-O- einer der Reste R₂, R und R von Methyl verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Methyl sind, und wobei in Verbindungen mit -CHORr-ClI₂-O-als Rest -A-O- einer der Reste R₉, R„ und R_r von Acetyl verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Acetyl sind, und wobei in Verbindungen mit -CHOR₁--ClU-0- als Resu -A-O- einer der Reste R₂ R~ und R„ von p-Toluolsulfonyl verschieden ist, wenn die anderen dieser Reste p-Toluolsulfonyl sind, und wobei in Verbindungen mit -CH(CH₂OR₆)-0- als Rest -A-O- einer der Reste R₂, R~ und R, von Benzyl verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Benzyl sind, sowie Salze davon.

   3 0 9850/1248

   49. Verbindungen Ia der Formel I, worin -A-O- ein Rest -CHOR₅-CH₂-O- oder -CH(CII₂OR₆)-0- ist und mindestens einer der Reste R₀, R„ und R_c bzw. R, ein Acylrcst

   2. 3 5 6 ^J

   einer antiinflamniatorisch wirksamen Carbonsäure ist und die anderen der Reste R^, R- und R₁. bzw. R, unablvingig voneinander gegebenenfalls Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl oder Arylniederalkyl sind oder zwei der anderen Reste R₂, R^ und R₅ bzw. R₆ gegebenenfalls Niederalkyliden oder Arylniederalkyliden sind.

   50. Verbindungen Ib der Formel I, worin -A-O- ein Rest -CHOR₅-CH₂-O- oder -CH(CH₂OR₆)-0- ist und mindestens einer der Reste R₂, R₃ und R₅ bzw. R_& ein Acylrest der Formel III

   CH - CO - (III)

   ist, worin R_g ein Wasserstoffatorn, einen Cycloalkyl- oder vorzugsweise einen Niederalkylrest, R-, _Q ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe bedeutet, R₃^ in erster Linie einen Phenylrest, insbesondere aber einen 5-

   309850/1248

   bis 8-gliedrigen Cycloalkylrest mit vorzugsweise einer Doppelbindung, vorzugsweise in & -Stellung, im Ring bedeutet, in zweiter Linie einen Niederalkoxy-, Niederalkenyloxy-, oder einen vorzugsweise verzweigten Niederalkylrest sowie einen Mono- oder Diniederalkylamino-, Niederalkylenarnino-, Niederalkenylenamino-, Phenylamino- oder N-Phenyl-N-niederalkyiaminorest oder einen Pyrrolyl-(I)-, 3,6~Dihydro-2-H-l ,2-o>:azinyl-(2)- oder 1-Oxo-isoindolinyl-(2)-rest bedeutet, und die anderen der Reste R~ , R„ und R^ bzw. R, rinabhängig voneinander gegebenenfalls Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Benzyl, Niederalkylbenzyl, Niederalkoxybenzyl, llalogenbenzyl oder Trifluormethylbenzyl sind oder zwei der anderen Reste R~ > R~ und R₁- bzw. R, gegebenenfalls Niederalkyliden oder Benzyliden sind.

   51. Verbindungen Ib der Formel I, worin -A-O-ein Rest -CHOR₅-CH₂-O- ist und einer der Reste R₂, R₃ und R₅ vorzugsweise R₂, ein Acylrest der Formel III, worin R₉ Niederalkyl ist, R^ Wasserstoff oder Chlor ist, R₁-, Phenyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 1-Cyclo~ pentenyl, 1-Cyclohexenyl, 1-Cycloheptenyl, 1-Cyclooctenyl,

   3 Isopropyl, 1-Methyl-n-propyl-l, oder auch Δ -Pyrrolinyl ist,

   OBtOHNAL INSPECTiD 30S850M248

   - Ill -

   und die anderen beiden der Reste R₂, R3 und R₅ sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl mit 1-3 C-Atonien, Allyl, Methallyl, Benzyl, Methylbenzyl, Methoxybenzyl, Chlorbenzyl oder Trif luormethylber.zyl.

   52. Verbindungen Ib der Formel I, worin -A-O- ein Rest -CHOR₅-CH₂-O- ist und R₂ ein Acylrest der Formel III, worin R„ Methyl ist, R-, ~ Wasserstoff ist, R,, Phenyl, Cyclohexyl, 1-Cyclohexenyl, 1-Cycloheptenyl, 1-Cyclooctenyl, oder

   auch δ -Pyrrolinyl ist, und R., und R_ sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl mit 1-3 C-Atomen, Allyl, Methallyl, Benzyl oder Chlorbenzyl.

   53. Verbindungen Ib der Formel I, worin -A-O- ein Rest -CHOR₅-CH₂-O- ist, R₂ ein Acylrest der Formel III ist, worin R_q Methyl ist, R,q Wasserstoff ist, R-, Phenyl, Cyclohexyl, 1-Cyclohexenyl, 1-Cycloheptenyl, 1-Cyclooctenyl

   3
   oder A -Pyrrolinyl ist, und R~ und R₁- Wasserstoff sind.

   54. !,o-Anhydro-SjS-di-O-benzyl^-O-a-[4-(cyclohexen-1-yl)-phenyl]-propionyl-ß-D-glucofuranose.

   55. Verbindungen der Formel I, worin -A-O- ein Rest

   2.//.R23

   -CH^-O- ist und R„, R„ und Rc unabhängig voneinander Niederalkyl mit 2-7 C-Atomen, Niederalkenyl, Arylniederalkyl, Niederalkanoyl mit 3-7 C-Atomen, Benzoyl, Halogenbenzoyl, Niederalkylbenzoyl, Niederalkoxybenzoyl, Trifluormethylbenzoyl, Hydroxybenzoyl, Niederalkanoyloxybenzoyl,a-Naphthoyl, ß-Naphthoyl oder Pyridylcarbonyl sind, oder zwei der Reste Ry, Ro und Rc Wasserstoff sind und der dritte der Reste R_?, Ro und Rc Niederalkyl, Niederalkenyl, Arylniederalkyl, Niederalkanoyl oder Aroyl ist, oder zwei der Reste R^, Ro und Rc Niederalkyliden oder Arylniederalkyliden sind und der dritte der Reste R_?, Ro und R₁- Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Arylniederalkyl, Niederalkanoyl oder Aroyl ist, wobei einer der Reste R₂, Ro und R,- von Wasserstoff verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Wasserstoff sind, und wobei einer der Reste R^, Ro und R₁- von Methyl verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Methyl sind, und wobei einer der Reste R2» R^ und R₁- von Acetyl verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Acetyl sind.

   56. Verbindungen Ic der Formel Γ, worin -A-O- ein Rest -CHORc-CH₂-O- ist und R^, Ro und R₅ unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Benzyl,

   QRtGMNAL INSPECTiD

   309850/12^8

   Niederalkylbenzyl, Niederalkoxybenzyl, Halogenbenzyl, Trifluormethylbenzyl, Niederalkanoyl, Benzoyl, Halogenbenzoyl, Niederalkylbenzoyl, Niederalkoxybenzoyl, Trifluormethylbenzoyl, Hydroxybenzoyl, Niederalkanoyloxybenzoyl, oder Pyridylc-.rbonyl sind, oder zwei der Reste R₀, R~ und Rt- Niederalkyliden oder Benzyliden sind, wobei einer der Reste R2, Ro und R,- von Wasserstoff verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Wasserstoff sind, wobei einer der Reste R₂, Ro und R₁- von Methyl verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Methyl sind, und wobei einer der Reste R₀, Ro und R,- von Acetyl verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Acetyl sind.

   57. Verbindungen Ic der Formel I, worin -A-O- ein Rest der Formel -CHOR₅-CH₂-O- ist, R₂ Wasserstoff, Niederalkyl mit 1-3 C-Atomen, Diniederalkylaminoniederalkyl mit zusammen bis zu 7 C-Atomen, Benzyl, Chlorbenzyl, Niederalkanoyl mit 2-4 C-Atomen, Benzoyl, o-Hydroxybenzoyl, o-Niederalkanoyloxybenzoyl mit 2-4 C-Atomen im o-Niederalkanoyloxyteil, Naphthoyl, Niederalkylcarbamoyl mit bis zu 4 C-Atomen, Phenylcarbamoyl, Niederalkylsulfonyl mit 1-3 C-Atomen, Phenylsulfonyl, Toluylsulfonyl oder Pyridylcarbonyl ist, und R^ und R₁. unabhängig voneinander Wasserstoff, Nie-

   0RK3HNAL INSPECT» 309850/1248

   2J24B23

   deralkyl mit 1-3 C-Atomen, Benzyl, Chlorbenzyl oder Benzoyl sind, wobei einer der Reste R₀, R₀ und R_c bzw. R^ von Was-

   Δ J _> D

   serstoff verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Re-ste Wasserstoff sind, und wobei einer der Reste R₂, R₀ und Rjvon Methyl verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Methyl sind, und wobei einer der Reste R_n, R₀ und R^ von Acetyl verschieden ist," wenn die anderen zwei dieser Reste Acetyl sind. . ■

   58. Verbindungen Ic der Formel I, worin -A-O- ein Rest -CHOR₅-CH₂-O- ist, R₂ Niederalkanoyl mit 2-4 C-Atomen, Benzoyl, o-Hydroxybenzoyl, o-Niederalkanoyloxybenzoyl mit 2-4 C-Atomen im o-Niederalkanoyloxyteil, Naphthoyl oder Pyridylcarbonyl ist, und R₃ und R₁- unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl mit 2 öder 3 C-Atomen, Benzyl, Chlorbenzyl, Benzoyl oder o-Hydroxybenzoyl sind.

   59. Verbindungen Ic der Formel I, worin -A-O- ein Rest -CHORc-CH₂-O- ist, R₂ Wasserstoff ist und R₀ und R^ unabhängig voneinander Niederalkyl mit 1-3 C-Atomen, Allyl, Methallyl, Benzyl oder Chlorbenzyl sind.

   60. Verbindungen Ic der Formel I, worin -A-O- ein

   ORIGINAL 0/12^8

   2^74823

   Rest -CHOR₅-CH₂-O- ist, R₂ Wasserstoff, Niederalkanoyl mit 2-4 C-Atomen, Benzoyl, o-Hydroxybenzoyl, o-Acetoxybenzoyl, Naphthoyl oder Pyridylcarbonyl ist, und Ro und R₁- unabhängig voneinander Niederalkyl mit 1-3 C-Atomen, Benzyl, Chlorbenzyl, Benzoyl, o-Hydroxybenzoyl, o-Acetoxybenzoyl oder Naphthoyl sind.

   61. l,6-Anhydro-3,5-di-0-benzyl-ß-D-allofuranose.

   62. l,6-Anhydro-2-0-benzoyl-3,5-di-0-benzyl-ß-D-allofuranose.

   63. l,6-Anhydro-3,5-di-0-benzyl-2-0-nicotinoyl-ß-D-glucofuranose.

   64. 1,6-Anhydro-2-O-benzoyl-3,5-di-O-benzyl-ß-D-glucofuranose.

   65. !,ö-Anhydro-S.S-di-O-benzyl-ß-D-glucofuranose.

   66. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in einem der Ansprüche 48, 55, 57, 58 und 60-62 beanspruchten Verbindungen.

   3U9850M2 4

   67.- Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in einem der Ansprüche 63 und beanspruchten Verbindungen.

   68. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in einem der Ansprüche 49-54, 56, 59 und 65 beanspruchten Verbindungen.

   3Ö9850/1248