DE1932307C3

DE1932307C3 - D-Arabitolverblndungen

Info

Publication number: DE1932307C3
Application number: DE1932307A
Authority: DE
Inventors: Alberto Dr. Oberwil Rossi (Schweiz)
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1968-07-05
Filing date: 1969-06-26
Publication date: 1975-06-19
Also published as: AT298511B; DK128453B; SE369710B; CS161088B2; HU163091B; SE379534B; YU34268B; PL80143B1; GB1248529A; CH514527A; DE1932307B2; CS161090B2; DE1932307A1; IE33445L; BR6910452D0; NL166008C; YU34267B; YU164369A; IE33445B1; CS161089B2

Description

CH,- OH

R₂ O C H X

I /

ν VJ

H-C-O-R₄

CH,- C)-R₅

worin R₂. R₄ und R₅ die obenerwähnte Bedeutung haben und X eine gegebenenfalls substituierte Methylengruppe darstellt, in an sich bekannter Weise den Rest X abspaltet, und. gegebenenfalls, in einer erhaltenen Verbindung eine Alkanoyloxyin eine freie Hydroxygruppe oder eine freie Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise in eine Alkanoyloxygruppe überführt.

R,-O-C-H

H — C —OH Ul

H-C-O-R₄
CH₂-O-R₅

worin jeder der Reste R₂. R₄ und R₅ Alkyl ode

Alkenyl mit bis zu 7 C-Atomen, gegebenenfalls durch Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 7 C-Atomen, Haloger oder TrifluormethyJ substituiertes Benzyl, sowie R. auch einen gegebenenfalls durch Alkyl oder Alkoxy mil bis zu 7 C-Atomen. Halogen oder Trifluormethyl sub stituiertes Phenyl bedeutet, sowie O-Alkanoylderivats mit bis zu 7 C-Atomen davon und ein Verfahren zi deren Herstellung.

Alkylreste sind z.B. Methyl-. Äthyl-, n-Propyl-Isopropyl-. η-Butyl-, Isobutyl-. sek.-Butyl-. tert.

Butyl-, n-Pentyl, Isopentyl-, Neopentyk n-Hexyl-Isohexyl-, n-Heptyl- oder Isoheptylreste, währenc Alkenylreste z.B. Allyl-. Methallyl- oder 2-Butenyl reste. bedeuten. Sie erhalten vorzugsweise bis zu 4 Koh lenstoffatom.

Als Alkoxygruppen sind z.B. Methoxy-. Äthoxyn-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy-, Isobutyl· oxy-, n-Pentyloxy- oder n-Hexyloxygruppen zu nen· nen. Alkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatome sine bevorzugt.

Halogenatome sind in erster Linie solche mit einerr Atomgewicht von 19 bis 80. d.h. Fluor-. Chlor- odei Bromatome.

Substituierte Phenylreste enthalten vorzugsweist in 4-Stellung einen Substituenlen; bei Mehrfach· substitution können gleiche oder verschiedenartig« Substituenten vorhanden sein.

In substituierten Benzylresten, können bei Mehrfachsubstitution gleich- oder verschiedenartige Substituenten im aromatischen Kern vorhanden sein; eine substituierte Benzylgruppe, enthält vorzugsweise einer Substituenten in 4-Stellung des Rings.

Die Verbindung der vorliegenden Erfindung besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sc zeigen sie antiinrlammatorische Wirkungen, die in:

Tierversuch, z.B. im Terpentin-Pleuritie-Test vor Spector. J. Path. Bact.. Bd. 72, S. 367 [1956], an dei Ratte, z.B. bei intraperitonealer Verabreichung, irr 3-Stunden-Test nachgewiesen werden können. Mil 300 mg/kg wurden die folgenden Daten erhalten.

Tabelle I

Präparat

2.4.5-Tri-O-benzyl-n-arabitol

2-O-Mcthyl-4.5-di-O-(4-c!ilorbenzyD-u-arabitol

2.4-Di-O-benz\1-5-O-pheiiyl-

n-arabitol

2-O-Allyl-4.5-di-O-beii/,vl-i)-arabitol

"n Exsudatänderung

-48

-23

-24 -29

In Amstad. Praxis, Bd. 56, in S. 419 bis 423 (1967) wird auf das Äthyl-S^o-bi-O-benzyl-O-glucofuranosid (A), das in Form eines pharmazeutischen Präparats unter der Bezeichnung »Glyvenol"« im Handel ist hingewiesen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen sich in ihrer Wirksamkeit dieser Vergleichssubstanz gegenüber überlegen, wie der folgende Vergleichstest (Terpentin-pleuritis-test an der Ratte, p.o.) zeigt.

Tabelle 2

Präparat

2.4.5-Tri-O-benzvl-D-arabitol

Dosierung

100

300

1000

30
100
300

Ό Exsudatänderung

-3
-14
-38

-26
-33
-38

20

Die neuen Verbindungen können daher als antiinflammatorisch, insbesondere antiexsudativ und antiödemisch wirksame Substanzen entsprechend Verwendung finden. Im Gegensatz zu Glucofuranosidverbindungen mit ähnlichem Wirkungsspektrum fehlt den vorliegenden Verbindungen die Halbacetalgruppierung; sie zeichnen sich deshalb durch hervorragende Stabilität aus. Zudem wurde festgestellt, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung üblicherweise in kristalliner Form erhalten werden. Sie lassen sich deshalb im Gegensatz zu den obgenannten Glucofuranosidverbindungen, die normalerweise in öliger Form vorliegen und mittels Hochvakuumdestillation gereinigt werden müssen, leichter, billiger und unter kleineren Ausbeuteverlusten vollständig reinigen und können ferner zu pharmakologischen Präparaten, wie Tabletten, verarbeitet werden, für welche Glucofuranosidverbindungen des obigen Typs ungereinigt sind.

Besonders wertvoll im Hinblick auf die genannten pharmakologischen Wirkungen sind D-Arabitole der obigen Formel I, worin R₂ einen Alkyl-, sowie Alkenyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatom, oder einen gegebenenfalls durch Halogen-, insbesondere Chloratome, oder Alkyl- mit bis zu 4 Kohlenstoffatome, insbesondere Methylgruppen, sowie Alkoxy- mit bis zu 4 Kohlenstoffatom insbesondere Methoxygruppen, vorzugsweise in 4-Stellung, substituierten Benzylrest bedeutet, jeder der Reste R₄ und R₅ einen gegebenenfalls durch Halogen-, insbesondere Chloratome, oder Alkyl- mit bis zu 4 Kohlenstoffatome insbesondere Methylgruppen. sowie Alkoxy- mit bis zu 4 Kohlenstoffatom z. B. Methoxygruppen, vorzugsweise in 4-Stellung substituierten Benzylrest darstellt, und-R₅ auch einen gegebenenfalls durch Halogen-, insbesondere Chloratome, oder Allyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methylgruppen, sowie Alkoxy- mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen z. B. Methoxygruppc vorzugsweise in 4-Stellung substituierten Phenylrest bedeutet, sowie deren O-Alkanoylderivate mit bis zu 4 Kohlenstoffatom.

In erster Linie sind zu erwähnen das 2.4.5-Tri-O-benzyl-D-arabitol. sowie das 2.4-Di-O-bcnzyl-5-O-phenyl-D-arabitol.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden in an sich bekannter Weise erhalten, z. B. wenn man in einer D-Arabinoseverbindung der Formel

CHO

r\ /"· TJ

ι Vy ν. Π

Η—C-OH (Π)

H-C-O-R₄

CH, — O — R₅

oder in einem 3-O-Acylderivat davon die Carbonylgruppe in 1-Stellung zur Carbinolgruppe reduziert, und. gegebenenfalls, in einer der erhaltenen Verbindungen eine Acyloxy- in eine freie Hydroxygruppe oder eine freie Hydroxygruppe in eine Acyloxygruppe überführt.

3-O-Acylderivate der Ausgangsstoffe enthalten die Acylreste von organischen, insbesondere, aliphatischen Carbonsäure. z.B. Niederalkancarbonsäuren. wie der Essigsäure und insbesondere der Ameisensäure.

Die obige Reduktion kann mit irgendeinem geeigneten Carbonyl-Carbinol-Reduktionsmittel durchgeführt werden. Bei der Wahl des Reduktionsmittels ist aber darauf zu achten, daß gewisse organische Gruppen R₂.R₄ und oder R₅ mithydriert oder hydrogenolytisch abgespalten werden können; es betrifft dies in erster Linie aromatische Reste, wie gegebenenfalls substituierte Benzylgruppen, sowie z.B. Halogensubstituenten organische Reste.

Besonders geeignet als Reduktionsmitte! sind Hydridreduktionsmittel, insbesondere gegebenenfalls komplexe Metallhydride, wie Alkalimetallaluminiumhydride, ζ B. Lithiumaluminiumhydrid, sowie Alkalimetall-triniederalkoxy-aluminiumhydride z. B. Lithium-tri-tert.-butyloxy-aluminiumhydrid, in erster Linie aber Borhydride, wie Diboran, und insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetallborhydride, z.B. Natriumborhydrid. Diese Reduktionsmittel werden üblicherweise in Gegenwart von Verdünnungsmitteln oder Gemischen von Lösungsmitteln verwendet, wobei Aluminiumhydridverbindungen vorzugsweise in Gegenwart von Äthergruppierungen-aufweisenden Lösungsmitteln, z. B. Äther oder Tetrahydrofuran, und Borhydridverbindungen in Gegenwart von solchen Äthergruppen aufweisenden Lösungsmitteln unter anderem auch Diäthylenglykol-dimethyläther. oder auch von Hydroxygruppierungen aufweisenden Lösungsmitteln, wie Niederalkanolen, z.B. Methanol. Äthanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol. verwendet. Man arbeitet, wenn notwendig, unter Kühlen oder vorzugsweise unter Erwärmen und oder in einer Inertgas-. z.B. Stickstoffatmosphäre.

Die Reduktion der Formyl- zur Carbinolgruppe kann auch mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Platinoxyd, vorzugsweise unter milden Bedingungen, vorgenommen werden, wobei man in Gegenwart eines geeigneten Verdünnungsmittels oder eines Lösungsmittelgemisches, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen und/oder unter Druck arbeitet.

Unter den Bedingungen der Reduktionsreaktion, insbesondere in einem basischen Milieu, kann eine

3-O-Acyl-, insbesondere eine 3-O-Formylgruppierung gleichzeitig abgespalten werden.

Man erhält die Verbindungen dei vorliegenden Erfindung ebenfalls, wenn man aus einer Verbindung der Formel

CH₂ - O_-

R₂-O — C
H~C

H X

/ — O

(III)

H-C-O-R₄

l_ M₂

K₅

worin X eine gegebenenfalls substituierte Methylengruppe darstellt, den Rest X in an sich bekannter Weise abspaltet, und, gegebenenfalls, die Zusatzmaßnahmen durchfuhrt.

Eine gegebenenfalls substituierte Methylengruppe X bedeutet eine mono- oder disubstituierte Methylengruppe. Substituenten sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte mono- oder bivalente aliphatische Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise Niederalkyl-, z. B. Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder η-Butyl-, insbesondere Methylreste, sowie Niederalkylenreste mit 4 bis 6 Kettenkohlenstoffatomen, wie 1.4-Butylen- oder 1,5-Pentylenreste.

Diese Kohlenwasserstoffreste können gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl-, Hydroxy- oder Niederalkoxygruppen oder Halogenatome, sowie durch aromatische Gruppen, wie Phenylreste, welche ihrerseits z. B. Niederalkyl-, Hydroxy- oder Niederalkoxygruppen oder Halogenatome als Substituenten enthalten können, substituiert sein. Weitere Substituenten der Methylengruppe X können auch gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, substituierte aromatische Kohlenwasserstoffreste, wie Phenylgruppen. sowie freie oder funktionell abgewandelte, wie veresterte. Carboxylgruppen, z.B. Carbo-niederalkoxy-, wie Carbomethoxy- oder Carbäthoxygruppen sein. Eine substituierte Methylengruppe X ist in erster Linie die Isopropyliden- oder insbesondere eine gegebenenfalls im aromatischen Ring wie angegeben substituierte Benzylidengruppe.

Die Abspaltung der Gruppe X wird vorzugsweise durch Behandeln mit einer Säure in Gegenwart von Wasser vorgenommen. Als Säure kommen allgemein Lewissäuren, vorzugsweise Mineralsäuren, z.B. Schwefelsäure, insbesondere Halogenvasserstoffsäuren und in erster Linie Chlorwasserstoffsäure, sowie organische Säuren, wie 'organische Carbonsäuren, in erster Linie Niederalkancarbonsäuren oder -dicarbonsäuren, insbesondere Essigsäure, ferner Ameisen- oder Oxalsäuren, ferner organische Sulfonsäuren, z.B. p-Toluolsulfonsäure, gegebenenfalls Gemische von Säuren, z. B. Essigsäure im Gemisch mit Chlorwasserstoffsäure oder p-Toluolsulfonsäure, sowie Salze, die den Charakter von Lewissäuren haben, in Frage.

Die Reaktion kann in heterogener oder homogener Phase durchgeführt werden, wobei man sie, wenn erwünscht, durch Zugabe von Katalysatoren, wie katalytischen Mengen von Phosphorsäure, beschleunigen kann. Dabei arbeitet man vorzugsweise in Anwesenheit eines Verdünnungsmittels (wobei eine als Reagens verwendete Säure, z.B. Essigsäure, üblicherweise als solches verwendet werden kann), wenn notwendig, unter Kühlen, in erster Linie aber bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur (z. B. von etwa 25 bis etwa 150° C) gegebenenfalls auch in einem geschlossenen Gefäß und/oder in der Atmosphäre eine Inertgases, wie Stickstoff.

In erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen mit 3-O-Acylgruppierungen können Acylreste, z. B. durch Behandeln mit einem alkalischen Mittel, wie einem Erdalkali- oder Alkalimetallhydroxy oder -carbonat.

ίο ι oder Silberoxyd, in wäßrigem oder alkoholischem Medium, gegebenenfalls, wie oben erwähnt, unter den Reaktionsbedingungen, durch Wasserstoff ersetzt werden.

In Verbindungen mit freien Hydroxygruppen kön-

"5 nen diese durch Behandeln mit den Alkanoylrest mit bis zu 7 Kohlenstoffatome einführenden aeylierenden Mitteln in an sich bekannter Weise aeyliert werden. Als aeylierende Mittel kommen dabei geeignete Säurederivate, insbesondere Anhydride (auch innere Anhydride, d.h. entsprechende Ketene), sowie Halogenide, besonders Chloride, in Frage. Vorzugsweise geht man so vor, daß man mit Anhydriden, wie z. B. Essigsäureanhydrid, in Gegenwart von sauren oder basischen Kondensationsmitteln, z.B. von Pyridin, umsetzt. Mit Säurehalogeniden, z.B. einem Chlorid, wie Essigsäurechlorid, kann in Gegenwart von säurebindenden Kondensationsmitteln, wie tertiären Basen oder Natriumacetat, umgesetzt werden.

Man kann eine freie Hydroxygruppe auch mit Hilfe von Carbonsäuren in Gegenwart von geeigneten Kondensationsmitteln, wie Carbodiimischen oder Thiocarbodiimiden, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid. oder mit reaktionsfähigen Estern von Carbonsäuren, wie Estern mit N-Hydroxyamino- oder N-Hydroxyiminoverbindungen, z.B. N-Hydroxysuccinimid, verestern.

Die oben beschriebenen Verfahren werden nach an sich bekannten Methoden durchgeführt, in Abwesenheit oder vorzugsweise in Anwesenheit von Verdünnungs- oder Lösungsmitteln, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erhitzen, in einem geschlossenen Gefäß und/oder in einer Intergas-, wie Stickstoffatmosphäre.

Die Ausgangsstoffe der Formel II sind neu.

Sie werden vorzugsweise erhalten, wenn man eine D-Glucofuranose der Formel

R₅-O-H₂C

(IV)

R₄-O-HC

HC Ο—R₂ CHOH

\ι /

CH -CH
OH

mit einem glycolspaltenden Oxydationsmittel behandelt, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung eine Formyloxygruppe in eine freie Hydroxygruppe oder eine freie Hydroxygruppe in eine Acyloxygruppe umwandelt.

Geeignete Oxydationsmittel sind in erster Linie Perjodsäure oder Salze, insbesondere Alkalimetall-, wie Natriumperjodate, sowie gewisse oxydative Schermetallcarboxylate, wie Thallium-(III)- oder vorzugsweise Blei-(IV)-carboxylate, wie Blei-(IV)-niederalkanoate, in erster Linie Bleitetraacetat, sowie Bleitelrabcnzoat. Die Oxydationsmittel werden v0r7.ug.s-

weise in Gegenwart von geeigneten organischen Carbonsäuren, wie Essigsäure verwendet, wobei diese gleichzeitig als Verdünnungsmittel dienen können. Man arbeitel, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen. In einer erhaltenen Verbindung kann eine S Formyloxygruppe in die freie Hydroxygruppe und eine freie Hydroxygruppe in eine Acyloxygruppe z. B. nach dem oben beschriebenen Verfahren übergeführt werden.

Die als Zwischenprodukte verwendeten D-Glucofuranoseverbindungen der Formel IV sind bekannt oder, können wenn neu, in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man sie z.B. erhalten, indem man in einer D-GIucofuranose die Hydroxygruppen in Stellung 1 und 2 und, wenn erwünscht, in Stellungen 5 und 6 durch Einführen von Schulzgruppen, z.B. einer unsubstituierten oder mono- oder disubstituierten Methylengruppe X, wie der Isopropyliden- oder einer Benzylidengruppe, abschirmt. Die Hydroxygruppe in 3-Stellung kann dann durch Be- '« handeln mit einem reaktionsfähigen Eester einer Verbindung der Formel R₂ OH, wie z. B. einem entsprechenden R₂-Halogenid, z.B. R₂-Chorid oder R₂-Bromid, sowie einer entsprechenden R₂-Sulfonyloxyverbindung, in Gegenwart eines basischen Mittels, wie eines Alkalimetallhydroxyds, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyds, oder eines Alkalimetallcarbonats, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonats. und eines geeigneten Lösungsmittels, wie Dioxan oder Dimethylsulfoxyd. veräthert werden. Diese Veretherung mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel R₂ OH kann unter geeigneten Bedingungen, z. B. in Gegenwart von Silberoxyd oder eines Alkalimetall-, z. B. Kaliumcarbonats, auch an der 3.5,6-Trihydroxyverbindung durchgeführt werden, ohne daß die Hydroxygruppen in 5- und 6-Stellungen mitveräthert werden. Selbstverständlich können in der 3.5.6-Trihydroxyverbindung gleichzeitig alle drei Hydrox>gruppen veräthert werden.

In einem nach dem obigen Verfahren erhältlichen Zwischenprodukt mit geschützten Hydroxygruppen in 5- und 6-Stellung können diese selektiv, d.h. ohne Freisetzen von ebenfalls geschützten Hydroxygruppen in 1- und 2-Stellung, z.B. durch Behandeln mit einer Säure, wie 60"_r,iger wäßriger Essigsäure (z.B. bei 35^C) oder wäßriger äthanolischer Salzsäure, freigesetzt und dann ihrerseits durch organische Reste. z.B. unter Verwenden von reaktionsfähigen veresterten. gegebenenfalk substituierten Alkoholen, wie den entsprechenden Halogeniden, z. B. Chloriden oder Bromiden, sowie Sulfonyloxy-, z.B. p-Toluolsulfonyloxyyerbindungcn, in Gegenwart von basischen Mitteln, wie eines Alkalimetall-, z. B. Kaliumhydroxyds, veräthert werden. Dieser Schritt kann auch stufenweise durchgeführt werden, indem sich die primäre Hydroxygruppe in 6-Stcllung, z. B. beim Behandeln mit einer etwa äquivalenten Menge eines reaktionsfähigen Esters der Verbindung der Formel R₅-OH in Gegenwart einer etwa äquivalenten Menge eines Alkalimetallhydroxyds oder in Gegenwart von Silberoxyd, vor derjenigen in 5-Stellung veräthern läßt.

Man kann auch in einer 5,6-Dihydroxyverbindung, die in 3-Stellung eine verätherte Hydroxygruppe enthält, selektiv die 6-Hydroxygruppe, z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten organischen Sulfonsäurehalogenid, wie p-Toluolsulfonylchlorid, verestern und durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel, wie einem Alkalimetallniederalkoxyd. wie Nairiumäthoxyd, die 5,6-Epoxyverbindung bilden; durch Aufspalten des Epoxyds mittels eines Alkohols der Formel R₅—OH in Gegenwart eines Umesterungskatalysators, z. B. einer Alkalimetall-, wie Natriumverbindung eines Alkohols der Formel R₅-OH, oder eines Phenols der Formel R₅—OH, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base z. B. Pyridin und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, erhält man die 5-Hydroxy-6-R_s-0-Verbindung; in dieser läßt sich die freie Hydroxygruppe in 5-Stellung selektiv, wie durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel R₄ OH, in Gegenwart eines basischen Mittels, z.B. wie oben beschrieben, veräthern.

In den nach den obengenannten Verfahren erhältlichen Ausgangsstoffen kann die Schutzgruppe für die beiden Hydroxygruppen in 1 - und 2-Stellungz. B. durch Behandeln mit einer Lewissäure, insbesondere einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoff- oder Schwefelsäure, sowie Phosphorsäure, als auch mit einer organischen Carbonsäure, wie Ameisensäure oder Oxalsäure, in wäßrigem Medium abgespalten werden, wobei man gegebenenfalls ein organisches Lösungsmittel, wie Essigsäure, verwenden kann, und, wenn erwünscht, unter Kühlen oder vorzugsweise Erwärmen, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäß undoder in einer Inertgasatmosphäre arbeitet.

Die Ausgangsstoffe der Formel III können z.B. erhalten werden, wenn man in einer D-Glucofuranose, in welcher die Hydroxygruppen in 1- und 2-Stellung z.B. durch eine Gruppe der Formel —X— geschützt und die Hydroxygruppe in 3-Stellung veräthert sind, die Hydroxygruppen in 5- und 6-Stellung z.B. durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Derivat einer organischen Carbonsäure, wie einem Halogenid, z. B. Chorid. insbesondere mit einem entsprechenden Derivat einer Niederalkancarbonsäure, z.B. Essigsäure, oder einer aromatischen Carbonsäure, z.B. Benzoesäure verestert, und in einer so erhältlichen Verbindung die Hydroxygruppen in 1 - und 2-Stellung selektiv, z.B. durch Behandeln mit Essigsäure in wäßrigem Medium, wenn notwendig, in Gegenwart einer starken Säure, wie Phosphorsäure, freisetzt. Die erhaltene D-Glucofuranose mit einer verätherten Hydroxygruppe in 3-Stellung und veresterten Hydroxygruppen in den 5- und 6-Stellungen kann auch erhalten werden, wenn man die Schutzgruppe, z. B. die Gruppe X, der beider Hydroxygruppen in 1- und 2-Stellung durch Behandeln mit einem Halogenwasserstoff, wie Chlorwasserstoff, in Gegenwart eines Alkohols, wie eines Niederalkanols z.B. Äthanol, abspaltet und das erhaltene D-glucofuranosid, z. B. Niederalkyl-D-glucofuranosid, mit dei verätherten Hydroxygruppe in 3-Stellung und den ver esterten Hydroxygruppen in 5- und 6-Stellung, durct Behandeln mit etwa 50 %iger wäßriger Essigsäure be etwa 60° C in die entsprechende D-Glucofuranosi überführt.

Eine in 3-Stellung eine verätherte und in 5- unc 6-Stellung je eine veresterte Hydroxygruppe auf weisende D-Glucofuranose wird dann, wie oben be schrieben, oxydativ, z. B. beim Behandeln mit Period säure oder einem Salz davon, wie Natriumperjodat in eine D-Arabinose abgebaut, in welcher die Hydroxy gruppe in 2-Stellung veräthert und diejenigen der 4 und 5-Stellung verestert sind, und welche in 3-Stelluni eine durch den Formylrest acylierte Hydroxygrupp enthalten kann, die unter den Reaktionsbedingungei freigesetzt werden kann. Man reduziert dann die si

erhältliche D-Arabinose zum entsprechenden n-Arabitol nach der oben beschriebenen Methode, z. B. durch Behandeln mit Natriumborhydrid. führt die gegebenenfalls substituierte Methylengruppe der Formel -X-, z.B. durch Behandeln mit einem Keton oder einem Aldehyd, wie Benzaldehyd, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten sauren Kondensationsmittels. z.B. Zink-(II)-chlorid, in die 1,3-O-Stellung ein und setzt darauf in der erhaltenen D-Arabitolverbindung mit den durch den Rest der Formel - X verbundenen Sauerstoffatomen in 1- und 3-Stellung, der verätherten Hydroxygruppc in 2-Stellung und den veresterten Hydroxygruppen in 4- und 5-Stellung, letztere durch Behandeln mit einem basischen Mittel, wie einem Alkalimetallhydroxid, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, frei. Die freien Hydroxygruppen in 4- und 5-Stellung können z.B. wie oben beschrieben, gegebenenfalls stufenweise, veräthert werden.

Die Ausgangsstoffe der Formel III, besonders solche, in welchen die Hydroxygruppe in 5-Stellung durch einen aromatischen Rest, wie eine Phenylgruppe veräthert ist, können ebenfalls z. B. erhalten werden, wenn man in einer D-CJlucofuranose mit geschützten Hydroxygruppen in 1 - und 2-Stellung und einer ?.. B. durch einen aromatischen Rest verätherten Hydroxygruppe in 6-Stellung, die Hydroxygruppen in den 3- und 5-Stellungen, z.B. durch Einführen von Benzoylresten. verestert, die Hydroxygruppen in 1- und 2-Stellung z.B. wie beschrieben direkt oder stufenweise freisetzt und die D-Glucofuranose mit den veresterten Hydroxygruppen in 3- und 5-Stellung und der verätherten Gruppe in 6-Stellung oxydativ zur entsprechenden D-Arabinose und diese reduktiv zum entsprechenden D-Arabitol abbaut. In letzterem werden die beiden freien Hydroxygruppen in 1- und 3-Stellung durch Einführen der Gruppe der Formel — X —. insbesondere einen Benzylidengruppe, nach dem oben beschriebenen Verfahren geschützt, die veresterten Hydroxygruppen in 3- und 5-Stellung durch Behandeln mit einem basischen Mittel freigesetzt und wie üblich durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols in Gegenwart eines basischen Mittels veräthert; die so erhältliche D-Arabitolverbindung enthält die durch die Gruppe der Formel - X - geschützten Hydroxygruppen in 1- und 3-Stellung und die verätherten Hydroxygruppen in 2-. 4- und 5-Stellungen der Ausgangsstoffe der Formel III.

Die neuen Verbindungen finden als Heilmittel, in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung, welche sie in Mischung mit einem für die Verabreichung, z.B. die enterale oder parenteral, sowie topische Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die gegenüber den neuen Verbindungen inert sind, wie Wasser, Gelatine, Zucker, z.B. Milchzucker, Glucose oder Fruktose, Stärken, wie Mais-, Weizen- oder Reisstärke, Stearinsäure oder Salze davon, wie Calcium- oder Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohol, Gummi, Polyalkylenglykole, Propylenglykol oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate liegen als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vor. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-. Stabilisierung-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Die Präparate weiden nach üblichen Methoden hergestellt.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

Eine Lösung von 26,3 g 2,4,5-Tri-O-benzyl-3-O-formyl-D-arabinose in 50 ml Methanol wird während 30 Minuten zu einer Lösung von 7,9 g Natriumborhydrid in 125 ml 20"„igem wäßrigem Methanol bei 5° getropft. Man läßt das Reaktionsgemisch 10 Minuten nachreagieren und versetzt dann mit 50 ml Wasser. Die Hauptmenge Methanol wird unter vermindertem Druck bei 40° abdestilliert und der Rückstand mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird mit Wasser, 2 η-Salzsäure und wieder mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Petroläther kristallisiert; man erhält das 2,4,5-Tri-O-benzyl-D-arabitol der Formel

CH, — O - CH, -

als weiße Kristalle, F. 67 bis 68,5°; [aß⁰= -50±Γ (c =1.184 in Chloroform).

Das verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Suspension von 500g rohem Äthyl-3,5,6-tri-O-benzyl-D-glucofuranosid in 500 ml 50"„iger wäßriger Essigsäure wird unter kräftigem Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre während 16 Stunden bei einer Innentemperatur von 70° erwärmt. Die hellgelbe Suspension wir auf 30° abgekühlt und dann unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von 35° vollständig eingedampft. Der als leichtflüssiger Sirup erhaltene Rückstand wird in 1200 ml Toluol gelöst, mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser neutral gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim portionenweise Zugeben von 4200 ml Hexan scheidet sich die 3,5,6-Tri-O-benzyl-D-glucofuranose als kristallines, beinahe farbloses Produkt ab; nach Umlösen bei 0° aus zwei Volumenteilen eines 1:1-Gemisches von Äthanol und Wasser erhält man e^;n vollständig farbloses Produkt, das bei 68 bis 71° schmilzt; Md⁰ = -30±-P (c = 1 in Chloroform). Die Substanz ist laut Dünnschichtchromatogramm auf Silikagel einheitlich und weist in den Systemen Cyclohexan-Aceton (70:30), Chloroform-Aceton (85:15) und Chloroform-Essigsäureäthylester (50:50) Rf-Werte von 0,18 bzw. 0,32 bzw. 0.40 auf.

Das obige Zwischenprodukt kann auch wie folgt erhalten werden:

Eine Suspension von 9,8 g 1,2-O-Isopropyliden-3,5.6-tri-O-benzyl-D-glucofuranosc in einem Gemisch von 65 ml Eisessig und 35 ml 1-n wäßriger Schwefelsäure wird unter intensiven Rühren und in einer Stickstoffatmosphärc während 30 Minuten bei einer Innentemperatur von 80° erwärmt. Die hellgelbe, klare Reaktionslösung wird auf 10° gekühlt, mit 40 ml einer 2-n wäßrigen Natriumhydroxydlösung auf pH 2 bis 3 gestellt und anschließend unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von 35" eingedampft. Das Konzentrat wird in 100ml Chloroform gelöst, mit einer 1-n wäßrigen Kaliumhydrogencarbonallösung und mit Wasser neutral gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Chloroformlösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand durch Erwärmen (Badtemperatur: 40) am Hochvakuum während einer Stunde vom restlichen Lösungsmittel vollständig befreit. Der ölige Rückstand wird in 40 ml Essigsäureäthylester gelöst und durch portionenweise Zugabe von 480 ml Hexan kristallisiert; die so erhaltene farblose 3,5,6-Tri-O-benzyl-D-glucofuranose schmilzt bei 68 bis 70°.

Man kann das Zwischenprodukt auch wie folgt herstellen :

Eine Suspension von 10 g 1,2-O-Isopropyliden-3,5.6-tri-O-benzyl-D-glucofuranose in 1000 ml 50 "„iger wäßriger Ameisensäure wird während 6 Stunden bei 70^c gerührt und dann mit Toluol extrahiert. Die organische Phase wird mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und durch Zugabe von Toluol auf ein Volumen von 100 ml gebracht. Nach dem Verdünnen mit 100ml Petroläther (Kp. 60 bis 90°) wird mit 0,3g Aktivkohle behandelt und das Gemisch während einigen Minuten am Rückfluß gekocht und heiß filtriert. Nach dem Abkühlen auf 30° wird das Filtrat unter Rühren durch portionenweise Zugabe von total 500 ml Petroläther verdünnt. Die 3,5,6-Tri-O-benzyl-D-glucofuranose fällt in Form von farblosen, feinen Nadeln aus, wobei man nach beendeter Zugabe noch während einigen Stunden bei 0° stehen läßt; F. 64 bis 66°.

Eine Lösung von 4000 ml 50"„iger wäßriger Essigsäure, welche 53 g 3,5,6-Tri-C-Benzyl-D-glucofuranose enthält, wird mit einer Lösung von 58,4 g Perjodsäure in 135 ml Wasser bei 20° versetzt. Man läßt das Reaktionsgemisch während 16 Stunden bei 0 bis 5° stehen, filtriert den weißen kristallinen Niederschlag ab, wäscht mi? wenig Eiswasser und trocknet im Wasserstrahlvakuum bei 60°; die so erhaltene 2,4,5-Tri-O-benzyl-3-O-formyl-D-arabinose schmilzt bei 78 bis 79° und kann durch Behandeln mit einer Base in die 2,4,5-Tri-O-benzyl-D-arabinose übergeführt werden.

Beispiel 2

Eine Lösung von 13,2 g Natriumborhydrid in 180 ml 20"„igem wäßrigem Methanol wird bei 5° tropfenweise innerhalb von 30 Minuten mit einer Lösung von 39,6 g 2-O-n-Propyl-4,5-di-O-(4-chlorbenzyl)-D-arabinose in 100 ml Methanol versetzt. Nach zweistündigem Nachreagieren bei der gleichen Temperatur, versetzt man das Reaktionsgemisch mit 40 ml Wasser. Der Methanol wird unter vermindertem Druck bei 40° abdestilliert und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser,

2 η-Salzsäure und wieder mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Durch Behandeln des Rückstandes mit einem Gemisch von Äther und Petroläther erhält man das 2-O-n-Propyl-4,5-di-O-(4-chIorbenzyl)-D-arabitol der Formel

CH₂-OH

ίο CH₃-CH₂-CH₂-O-C-H
H-C-OH

H-C-O-CH₂

CH₂-O-CH₂

als weiße Kristalle, F. 84 bis 84,5°; [aß⁰= -27 +Γ (c= 1,102 in Chloroform).

Das verwendete Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen hergestellt:

Eine Lösung von 82 g 1,2-O-Isopropyliden-3-O-allyl-a-D-glucofuranose in 800 ml Äthanol wird in Gegenwart von Ig eines 10%igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand enthaltend die l^-O-Isopropyliden-S-O-n-propyl-a-D-glucofuranose; [aß⁰ =-49 + 1° (c=\ in Chloroform), am Hochvakuum entgast.

Eine Lösung von 32 g 1,2-O-Isopropyliden-3-O-npropyl-a-D-glucofuranosein 100 ml absolutem Dioxan wird mit 87,5 g pulverisiertem Kaliumhydroxyd versetzt. Unter Rühren wird dann eine Lösung von 131 g 4-Chlorbenzylchlorid in 50 ml absolutem Dioxan innerhalb von 30 Minuten zugetropft; dann läßt man während 5 Stunden bei 80° reagieren. Das überschüssige 4-Chlorbenzylchlorid wird mit Wasserdampf abdestilliert, und nach dem Abkühlen wird mit Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die 1,2-O-Isopropyliden-3-O-n-propyl-5,6-di-O-(4-chlorbenzyl)-a- D-glucofuranose wird durch Destillieren des Rückstandes als schwach gelbes Öl bei 230°/0,015 mm Hg erhalten; [aß⁰ = -22±1° (c = 1 in Chloroform).
Eine Suspension von 5g l^-O-Isopropyliden-S-O-n-propyl-5,5-di-O-(4-chlorbenzyl)-a-D-glucofuranose in einem Gemisch von 35 ml Eisessig und 17,5 ml 1-n wäßriger Schwefelsäure wird unter intensivem Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre während 30 Minuten bei einer Innentemperatur von 80° erwärmt. Da; Reaktionsgemisch wird auf 10° gekühlt, mit 2-r wäßriger Natriumhydroxydlösung auf pH 2 bis 3 ge stellt und anschließend bei einer Badtemperatur vor 35° eingedampft. Das Konzentrat wird mit Äthei extrahiert, die organische Phase mit einer gesättigter wäßrigen Natriumhydrogencarbonailösung und mi Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfa getrocknet und eingedampft. Der Rückstand ent spricht der 3-O-n-Propyl-5,6-di-O-(4-chlorbenzyl)-D glucofuranose, die im Dünnschichtchromatogramn

(Silicagel) im System Chloroform zu Essigsäureäthyl ester (85:15) einen Rf-Wert von 0,12 aufweist,; F. 60 nach Umkristallisieren aus einem 1:3-Gemisch au Toluol und Hexan und Abkühlen auf —17°.

Man kann die 3-0-n-Propyl-5,6-di-0-(4-chIorbenzyl)-D-glucofuranose auch erhalten, indem man 15 g Äthyl^-O-n-propyl-S^-di-O-^-chlorbenzylJ-D-glucofuranosid mit 600 ml Eisessig und 600 ml Wasser behandelt, das Gemisch während 16 Stunden auf 70" erhitzt, die überschüssige Essigsäure abdestilliert, den wäßrigen Rückstand mit Äther extrahiert und die Ätherlösung wie oben beschrieben aufarbeitet.

Eine Lösung von 49,8 g 3-O-n-Propyl-5,6-di-O-(4-chlorbenzyl)-D-glucofuranose in 2000 ml Essigsäure wird mit einer Lösung von 52,5 g Perjodsäure in 400 ml Wasser versetzt. Man läßt 1 Stunde bei Zimmertemperatur nachreagieren und filtriert die Lösung. Nach Zugabe von 1600 ml Wasser wird das Filtrat mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen der Lösung erhält man die 2-O-n-Propyl-4,5-di-O-(4-chlorbenzyl)-D-arabinose, die ohne weitere Reinigung verwendet wird.

Beispiel 3

Ein Gemisch von 12 g 2-O-n-Propyl-4,5-di-O-(4-chlorbenzyl)-D-arabitol in 12 ml Pyridin und 12 ml Essigsäureanhydrid wird während 16 Stunden stehengelassen und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird destilliert und man erhält das l,3-Di-O-acetyl-2-O-n-propyl-4,5-di-O-(4-chlorbenzyl)-D-arabitol der Formel

CH₂-O-C-CH₃

CH,-CH,-CH,-O-C-H

H-C-O-C-CH₃
H-C-O-CH₂

CH₂ -O -CH₂

bei 220 bis 225°/0,01 mm
(c =1,214 in Chloroform).

Hg; [αβ°=+21±1

Beispiel 4

Eine Lösung von 5,45 g Natriumborhydrid in 30 ml kaltem Wasser wird während 15 Minuten zu einer Suspension von 19g2-O-Methyl-3-O-formyl-4,5-di-O-(4-chlorbenzyl)-D-arabinose in 270 ml Methanol bei 10° getropft. Man läßt während 30 Minuten stehen und versetzt dann mit 50 ml Wasser. Die Hauptmenge Methanol wird unter vermindertem Druck bei 40° abdestilliert und der Rückstand mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser, 2 η-Salzsäure und wieder mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.

Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Petroläther kristallisiert; man erhält das 2-O-Methyl-4,5-di-O-(4-chlorbenzyl)-D-arabitol der Formel

CH₂-OH
CH₁O — C — H
H—C—OH
H-C-O-CH₂

CH₂-O

als weiße Kristalle, F. 82 bis 82,5°; [aß⁰ = - 20 +1 ° (c· = 1,046 in Chloroform).

Das verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt weden:

Eine Lösung von 42 g 1,2-O-Isopropyliden-3-O-methyl-oc-D-glucofuranose in 150 ml absolutem Dioxan wird mit 128 g pulverisiertem Kaliumhydroxyd versetzt. Unter Rühren tropft man während 30 Minuten 192 g 4-Chlorbenzylchlorid zu und läßt 5 Stunden bei 80° reagieren. Das überschüssige 4-Chlorbenzylchlorid wird mit Wasserdampf abdestilliert, und nach dem Abkühlen extrahiert man mit Chloroform. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat gejrock-

net und unter vermindertem Druck eingedampft. Öer Rückstand wird destilliert, wobei man die 1,2-0-Isopropyliden-3-O-methyl-5,6-di-O-(4-chlorbenzyl)-a-D-glucofuranose als schwachgelbes Öl bei 23570,02 mm Hg erhält; [aß⁰= -22± 1 ° (r = 1 in Chloroform).

Eine Lösung von 11g 1,2-O-Isopropyliden-3-O-methyl-5,6-di-O-(4-chlorbenzyl)-a-D-glucofuranose in 300 ml einer 1 η-Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol wird während 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann bei 0 bis 5° mit 10-n wäßriger Natriumhydroxydlösung neutralisiert. Die Hauptmenge des Äthanols wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Chloroform extrahiert; der Chloroformextrakt wird mit wäßriger Natriumhydrogensulfitlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird destilliert, wobei man das Äthyl-3-0-methyl-5,6-di-O-(4-chlorbenzyl)-D-glucofuranosid als

schwachgelbes Ol bei 190"/0,Ol mm Hg erhält; [aß⁰ = -14+1 ° (c- = 1 in Chloroform).

Eine Lösung von 68,6 g Äthyl-3-O-methyl-5,6-di-O-(4-chlorbenzyl)-D-glucofuranosid in 600 ml 60 %iger wäßriger Essigsäure, welche 2 g Calciumbromid enthält, wird während 12 Stunden am Rückfluß gekocht. Man destilliert dann die Hauptmenge der Essigsäure unter vermindertem Druck ab und extrahiert den Rückstand mit Äther. Die Ätherlösung wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.

Eine Lösung des Rückstandes in einem 85:15-Gemisch von Chloroform und Essigsäureäthylester wird durch eine Silicagel-Chromatographiesäule filtriert. Man erhält die 3-O-Methyl-5,6-di-O-(4-chlorbenzyl)-D-glucofuranose als gelbliches Öl, [aß⁰ = — 12 + 1°; Dunnschichtchromatogram: R_f = 0,1 (Silicagel; System Chloroform-Essigester 85:15).

Eine Lösung von 26,8 g 3-O-Methyl-5.6-di-O-(4-chlorbenzyl)-D-glucofurdnose in 800 ml 75"„iger wäßriger Essigsäure wird mit einer Lösung von 30 g Perjodsäure in 100 ml Wasser bei 20^c versetzt. Man gibt 400 ml Wasser zu und filtriert den weißen s kristallinen Niederschlag ab, wäscht mit wenig Eiswasser nach und trocknet im Wasserstrahlvakuum bei 50°: die so erhaltene 2-O-Methyl-3-O-formyl-4,5-di-O-(4-chlorbenzyl)-D-arabinose schmilzt bei 108 bis 109,5°; [aß⁰ =+7 + 1° (c= 1.167 in Chloroform).

Beispiel 5

Eine Lösung von 17,3 g 2,4-Di-O-benzyl-3-O-formyl-5-O-phenyl-D-arabinose in 210 ml Methanol wird innerhalb von 15 Minuten zu einer Lösung von 5g Natriumborhydrid in 90ml 65"_oigem wäßrigem Methanol bei 5° getropft. Man läßt das Reaktionsgemisch während 30 Minuten stehen und versetzt dann mit 50 ml Wasser. Die Hauptmenge Methanol wird unter vermindertem Druck bei 40° abdestilliert und der Rückstand mit eiskalter 2 η-Salzsäure neutralisiert. Man extrahiert mit Methylenchlorid und wäscht die Methylenchloridlösung mit 2 η-Salzsäure und mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Petroläther kristallisiert; man erhält das 2,4-Di-O-benzyl-5-O-phenyl-D-arabitol der Formel

CH,- OH -,ο

CH₂O-C-H
H-C-OH

H-C-OCH,

35

40

in Form von weißen Kristallen, F. 88 bis 89°; [ol]² _d ⁰= - 39 ±1° (C= 1,112 in Chloroform). Das verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Schmelze von 50g l^-O-Isopropylid^n-S^- anhydro-oc-D-glucofuranose (1,2-O-Isopropyliden-5,6-bis-desoxy-5,6-oxido-a-D-glucofuranose) und 23,5 g Phenol wird bei 110° mit 3 Tropfen Pyridin versetzt. Die einsetzende exotherme Reaktion wird so gekühlt, daß die Temperatur nicht über 170° steigt. Man läßt 30 Minuten bei 140° stehen, kühlt auf 80 bis 90° ab und tropft unter Rühren 100 ml Methanol zu. Die Methanollösung wird eingedampft und der Rückstand in Äther gelöst. Die Ätherlösung wird mit eiskalten 1 -n wäßriger Natriumhydroxydlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die als Rückstand erhaltene 1 ^-O-Isopropyliden-o-O-phenyl-a-D-glucofuranose wird wie folgt gereinigt:

Eine Lösung von 65 g der rohen 1,2-O-Isopropyliden-6-O-phenyl-a-D-glucofuranose in 60 ml Pyridin wird mit 60 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Nach 12stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird die Hauptmenge Pyridin und Essigsäureanhydrid unter vermindertem Druck bei 50 bis 60° abdestilliert. Der Rückstand wird mit 100 ml Eiswasser versetzt und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit eiskalter 1 η-Salzsäure und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methanol und Wasser kristallisiert; man erhält so die 1 ^-O-lsopropyliden^S-di-O-acetyl-6-O-phenyl-a-D-glucofuranose, die bei 108° schmilzt.

Eine Suspension von 62,5 g 1 ^-O-Isopropyliden-S^- di-O-acetyl-6-O-phenyl-a-D-glucofuranose in 200 ml Methanol wird mit einer Lösung von 20,2 g Kaliumhydroxyd in 466 ml Methanol versetzt. Man läßt während 10 Minuten stehen und dampft dann unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird mit Äther extrahiert und die Ätherlösung mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus einem Gemisch von Methanol und Wasser und erhält so die 1,2-O-IsopropyIiden-6-O-phenyl-0i-D-giucofuranose, F. 60 bis 61°.

Eine Lösung von 90 g 1,2-O-Isopropyliden-6-O-phenyl-a-D-gluccfuranose in 60ml Dimethylsulfoxyd wird unter intensivem Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre zu einer Suspension von 58,3 g pulverisiertem Kaliumhydroxyd in 120 ml Dimethylsulfoxyd getropft. Das Gemisch wird bei 40 mit 115 g Benzylchlorid tropfenweise innerhalb von 70 Minuten versetzt. Man rührt während 12 Stunden bei Zimmertemperatur weiter, gießt dann das Reaktionsgemisch auf 200 ml Eiswasser aus und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroformlösung wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 60 g Kaliumhydroxyd versetzt und der Wasserdampfdestillation unterworfen, bis die Chlorprobe des Destillats negativ ist. Man kühlt den Rückstand ab und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroformlösung wir mit Wasser gewaschen über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die so erhaltene l^-O-Isopropyliden-S.S-di-O-benzyl-6-O-phenyl-a-D-glucofuranose kristallisiert aus einem Gemisch von Methanol und Wasser, F. 62,5 bis 63.5"; [αβ°=-26±Γ (c=1,03 in Chloroform).

Eine Lösung von 96g l,2-0-Isopropyliden-3,5-di-O-benzyl-6-O-phenyl-a-D-glucofurarose in 1500 ml 1-n äthanolischem Chlorwasserstoff läßt man 18 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, kühlt dann auf 0 bis 5° ab und neutralisiert mit eiskalter 10-n wäßriger Natriumhydroxydlösung. Das entstandene Natriumchlorid wird abfiltriert und die Hauptmenge des Alkohols des Filtrats unter vermindertem Druck bei 40 bis 45° entfernt. Der Rückstand wird mit Äther extrahiert und die Ätherlösung mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogensulfitlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum bei 40° eingedampft. Nach dem Entgasen des Rückstandes im Hochvakuum erhält man das ÄthyM.S-di-O-benzyl-o-O-phenyl-D-glucofuranosid, [aß⁰ = -48+Γ (ι= 0,91 in Chloroform).

Eine Lösung von 24 g Äthyl^S-di-O-benzyl-o-O-phenyl-D-glucofuranosid in 1800 ml 50 %igor wäßriger Essigsäure wird während 6 Stunden bei 70° gerührt. Die Hauptmenge Essigsäure wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit einer gesättigten wäßrigen Nalriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die

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3,5-di-O-benzyl-6-O-phenyl-D-glucofuranose kristallisiert in Form von weißen Kristallen aus einem Gemisch von Äther und Hexar, F. 90 bis 91°, [aß⁰ = -8± Γ (c= 1,013 in Chloroform).

Eine Lösung von 35,6 g 3,5-Di-O-benzyl-6-O-phenyl-D-glucofuranose in 850 ml 65",,iger wäßriger Essigsäure wird bei 20° mit einer Lösung von 40,5 g Perjodsäure in 70 ml Wasser versetzt. Nach 5minütigem Stehen versetzt man mit 700ml Wasser und extrahiert mit Äther. Die Ätherlösung wird mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum bei 40° eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äther und Hexan kristallisiert; man erhält so die l^-Di-O-benzyl-S-O-formyl-o-O-phenyl-D-arabinose in Form von weißen Kristallen, F. 52 bis 54°; [aß⁰= +8+ 1° (c = 1,096 in Chloroform), die durch Behandeln mit Base in die 2,4-Di-O-benzyl-6-O-phenyl-D-arabinose übergeführt wird.

Beispiel 6

Eine Lösung von 5,2 g Natriumborhydrid in 190 ml 85"„igem wäßrigem Methanol wird portionenweise mit einer Suspension von 19 g 2,4-Di-O-benzyl-3-O-formyl-5-O-(4-chlorphenyl)-D-arabinose in 210 ml Methanol bei 0 bis 5° versetzt. Man läßt während 30 Mi- ■ nuten bei dieser Temperatur stehen und destilliert dann das Methanol im Wasserstrahlvakuum bei 40° ab. Der Rückstand wird mit eiskalter 2 η-Salzsäure neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird mit 2n-Salzsäure und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methanol und Wasser kristallisiert: man erhält das 2,4-Di-O-benzyl-5-O-(4-chlorphenyl)-D-arabitol der Formel

CH₂- OH CH₂O-C-H
H —C - OH

H-C-OCH₂

40

45

ν- ei

als leicht bräunliche Kristalle, F. 88 bis 89°; [αβο .= _30+1° (c = 1,073 in Chloroform).

Das verwendete Ausgangsmaterial kann folgendermaßen hergestellt werden:

Eine Schmelze von 50 g 1,2-0-IsOPrOPyHdCn-S₁O-anhydro-a-D-glucofuranose und 38,5g4-Chlorphenol wird bei 110° mit 6 Tropfen Pyridin versetzt. Man läßt 30 Minuten bei 140° nachreagieren und kühlt dann auf 80 bis 90° ab. Man versetzt das Reaktionsgemisch mit 10OmI Methanol, destilliert unter vermindertem Druck die Hauptmenge des Methanols ab und extrahiert den Rückstand mit Äther. Die Ätherlösung wird mit 1-n wäßriger Natriumhydroxylösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Die als Rückstand erhaltene l,2-O-Isopropyliden-6-O-(4-chlorphenyO-a-iJ-glucofuranose und wie folgt gereinigt: Eine Lösung von 80,2 g der rohen 1,2-O-lsopropyliden-6-O-(4-chlorphenyl)-a-D-glucofuranose in 160ml eines 1:!-Gemisches von Pyridin und Essigsäureanhydrid wird während 1,5 Stunden bei 90° gehalten. Man dampft unter vermii.dertem Druck ein, versetzt den Rückstand mit 100 ml eiskaltem Wasser und extrahiert mit Äther. Die Ätherlösung wird mit 1 η-Salzsäure und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die l,2-O-Isoprer;!iden-3.5-di-O-acetyl-o-O-^-chlorphenyO-a-D-gluci.uuranose kristallisiert aus einem Gemisch von Methanol und Wasser. F. 76 bis 77,5°; [aß⁰ = 13 ± 1 ° (c = 1,264 in Chloroform).

Eine Suspension von 76 g der so erhaltenen 1.2-0-Isopropyliden-3,5-di-O-acetyI-6-O-(4-chlorphenyl)-a-D-glucofuranose in 200 ml Methanol wird mit einer Lösung von 21,7g Kaliumhydroxyd in 450 ml Methanol versetzt. Man rührt während 30 Minuten bei Zimmertemperatur und destilliert dann die Hauptmenge des Methanols unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird mit Äther extrahiert und die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Wasserstrahl vakuum eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Methanol und Wasser kristallisiert. Die so erhaltene 1.2-O-Isopropvliden-6-O-(4-chIorphenyl)-a-D-glucofuranose schmilzt bei 103,5 bis 104,5°; [αβ°=-6±Γ (c = 1.297 in Chloroform).

Eine Lösung von 47g 1,2-O-Isopropyliden-6-O-(4-chlorphenyl)-a-D-glucofuranose in 40 ml Dimethylsulfoxyd wird unter intensivem Rühren und in einer Stickstoftatmosphäre zu einer Suspension von 28,8 g pulverisiertem Kaliumhydroxyd in 50 ml Dimethvlsulfoxyd getropft. Zu diesem Gemisch werden bei 40 54g Benzylchlorid innerhalb von 70 Minuten zugetropft. Man rührt während 30 Minuten, gießt das Reaktionsgemisch auf 150 ml Eiswasser aus und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 30 g pulverisiertem Kaliumhydroxyd versetzt und der Wasserdampfdestillation unterworfen, bis die Chlorprobe des Destillats negativ ist. Der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert und die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird destilliert; man erhält die 1.2-O-Isopropyliden-3,5-di-O-benzyl-6-O-(4-chlorphenyl)-a-D-glucofuranose als gelbliches Öl bei 250 bis 255°/0,01 mm Hg; [αβ⁰= -24± Γ (c= 1,19 in Chloroform).

Eine Lösung von 66,5g l,2-O-Isopropyliden-3,5-di-O-benzyl-6-O-(4-chlorphenyl )-a-D-glucofuranose in 100 ml 1-n äthanolischem Chlorwasserstoff läßt man 18 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, kühlt dann auf 0 bis 5° ab und neutralisiert mit eiskalter 10-n wäßriger Natriumhydroxydlösung. Das entstandene Natriumchlorid wird abfiltriert und das Filtrat im Wasserstrahl vakuum bei 40 von der Hauptmenge Äthanoi befreit. Der Rückstand wird mit Äther extrahiert, die Ätherlösung wäscht man mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogensulfitlösung und mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft bei 40° unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand kristallisiert man aus einem Gemisch von Äther und Hexan und erhält so das Älhyl-3,5-di-O-benzyl-6-(4-chlorphenyl)-o-glucofuranosid in Form von weißen Kristallen, F. 33,5 bis 84,5°; [aß⁰= -37± \°(c= 1,089 in Chloroform).

Eine Lösung von 38,4 g Äthyl-3,5-di-O-benzyl-6-(4-chlorphenyl)-D-glucofuranosid in 500 ml 50%iger wäßriger Essigsäure wird während 12 Stunden am Rückfluß gekocht und dann bei 70° unter vermindertem Druck von der Hauptmenge Essigsäure befreit. Der Rückstand wird mit Äther extrahiert und die Ätherlösung mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Die 3,5-Di-O-benzyl-6-O-(4-chlorphenyl)-D-giucofuranose kristallisiert in Form von leicht gelblichen Kristallen aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan, F. 80 bis 82°; [aß⁰ = 0+1° (c = 1,075 in Chloroform).

Eine Lösung von 27 g 3,5-Di-O-benzyl-6-O-(4-chlorphenyi)-D-glucofuranose in 800 ml 65%iger wäßriger Essigsäure wird bei 20° mit einer Lösung von 28,4 g Perjodsäure in 70 ml Wasser versetzt. Man gibt 530 ml Wasser zu und extrahiert mit Äther. Die Ätherlösung wird mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die 2,4-Di-O-benzyl-3-O-formyl-5-O-(4-chlorphenyl)-D-arabinose kristallisiert in Form von weißen Kristallen aus einem Gemisch von Äther und Hexan; F. 59 bis 61°; [aß⁰= +6+Γ (c = 1,148 in Chloroform).

Beispiel 7

Eine Lösung von 21,8 g 2,4-Di-O-benzyl-3-O-formyl-5-O-(4-methoxyphenyl)-D-arabinose in 220 ml Methanol wird unter Rühren während 15 Minuten bei 10° zu einer Lösung von 6 g Natriumborhydrid in 180ml 80°_oigem wäßrigem Methanol getropft. Man rührt während 30 Minuten weiter, destilliert unter vermindertem Druck die Hauplmenge des Methanols ab und neutralisiert den Rückstand mk 2-n eiskalter Salzsäure. Man extrahiert mit Äther und wäscht die Ätherlösung mit 2-n. Salzsäure und mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Wasserstrahlvakuum ein. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äther und Petroläther kristallisiert; man erhält das 2,4-Di-O-benzyl-5-O-(4-methoxyphenyl)-D-arabitol der Formel

CH₂-OH
, —O —C-H

H-C-OH
H-COCH₂

CH₂ O

_• V-

OCHj

in Form von weißen Kristallen, F. 81 bis 82°; [aß⁰ = -35 ± Γ (c = 1,150 in Chloroform),

Das verwendete Ausgangsmaterial kann folgendermaßen hergestellt werden:

Eine Schmelze von 50 g 1,2-O-Isopropyliden-5,6-anhydro-a-D-glucofuranose und 30,7 g 4-Methoxyphenol wird bei 110° mit 6 Tropfen Pyridin versetzt. Die exotherme Reaktion hält man durch Kühlen bei einer Temperatur, die 170° nicht übersteigt. Man rührt während 30 Minuten bei 140°, kühlt unter Rühren auf 80 bis 90" ab und versetzt mit 100 ml Methanol. Nach dem Abdestillieren der Hauptmenge des Methanols extrahiert man mit Äther und wäscht die Ätherlösung mit einer 1-n wäßriger Natriumhydroxydlösung und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Die so erhaltene 1,2-O-Isopropyliden-6-O-(4-methoxyphenyl)-a-D-glucofuranose wird wie folgt gereinigt:

Ein Gemisch von 72 g der rohen 1,2-O-Isopropyliden-6-O-(4-methoxyphenyl)-D-glucofuranose in einem Gemisch von 144 ml Pyridin und 144 ml Essigsäureanhydrid wird während 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wird das Pyridin-Essigsäureanhydridgemisch unter vermindertem Di uck bei 60 bis 70° abdestilliert. Der Rückstand wird unter Hochvakuum destilliert. Man erhält die 1,2-O-Isopropyliden-3,5-di-O-acetyl-6-O-(4-methoxyphenyl)- a-D-glucofuranose bei 210°/0,02 mm Hg und kristallisiert sie aus einem Gemisch von Methanol und Wasser, F. 90,5 bis 92°: [aß⁰=-12+Γ (c= 1,161 in Chloroform).

Eine Suspension von 69.3 g 1,2-O-Isopropyliden-3,5-di-O-acetyl-6-O-(4-methoxyphenyl)-a-D-glucofuranose in 360 ml Methanol wird mit einer Lösung von 20,6 g Kaliumhydroxyd in 150 ml Methanol versetzt. Man rührt während 30 Minuten bei Zimmertemperatur und dampft dann im Wasserstrahlvakuum bei 40° ein, extrahiert mit Äther und wäscht die Ätherlösung mit Wasser. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat dampft man unter vermindertem Druck ein und entgast die als Rückstand anfallende reine 1,2-O-Isopropyliden-6-O-(4-Methoxyphenyl)-a-D-glucofura- nose im Hochvakuum; [aß⁰ = + 5 ± Γ (r = 1,004 in Chloroform).

Eine Lösung von 56g l,2-O-Isopropyliden-6-O-(4-Methoxyphenyl)-a-D-glucofuranose in 90ml Dimethylsulfoxyd wird unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre zu einer Suspension von 31,8g pulverisiertem Kaliumhydroxyd in 60 ml Dimethylsulfoxyd getropft. Anschließend tropft man bei 40° während 75 Minuten 65,4 g Benzylchlorid zu. Man rührt während 2 Stunden und gießt dann das Reaktionsgemisch auf 100 ml Eiswasser aus, extrahiert mit Chloroform, wäscht dieChloroformlösungmit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Wasserstrahlvakuum ein. Man destilliert den Rückstand im Hochvakuum bei 0,05 mm Hg bis zu einer Dampftemperatur von 200^r; die als Rückstand erhaltene, rohe l,2-O-Isopropyliden-3.5-di-O-benzyl-6-O-(4-methoxyphenyl)-a-o-g!uccfuranose wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.

Eine Lösung von 79 g 1 ^-O-Isopropyliden^.S-di-O-benzyl-6-O-(4-methoxyphenyl)-a-D-glucofuranose in 1200 ml 1-n äthanolischem Chlorwasserstoff läßt man während 17 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Anschließend kühlt man auf 0 bis 5° ab und neutralisiert , 55 mit eiskaltem 10-n wäßrigem Natriumhydroxyd. Man destilliert unter vermindertem Druck bei 40° die Hauptmenge des Äthanols ab und extrahiert das Konzentrat mit Äther. Die Ätherlösung wird mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogensulfitlösung und

■ 60 mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum bei 40° eingedampft. Nach dem Entgasen im Hochvakuum erhält man das Äthyl-3,5-di-O-benzyl-6-O-(4-methoxyphenyl)-D-glucofuranosid als gelbliches Öl, [aß⁰= -72 +Γ {c = 1,069 in Chloroform).

Eine Lösung von 60 g Äthyl-3,5-di-O-benzyl-6-0-(4-methoxyphenyl)-D-glucofuranosid in 3000 ml 50"„iger wäßriger Essigsäure wird während 5 Stunden

bei 70' gerührt. Anschließend destilliert man die Hauptmenge der Essigsäure unter vermindertem Druck bei 60 bis 70° ab und extrahiei t den Rückstand mit Äther. Die Ätherlösung wird mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Die 3,5-Di-O-benzyl-6-O-(4-methoxyphcnyl)-D-glucofuranose kristallisiert in Form von weißen Kristallen aus einem Gemisch von Äther und Petroläther, F. 99 bis 100°; [ol]1⁰ = -7 +1° (c = 1,228 in Chlorofom).

Eine Lösung von 30,3 g 3,5-Di-O-benzyl-6-O-{4-methoxyphenyl)-D-glucofuranose in 400 ml 65"„iger wäßriger Essigsäure wird bei 20° mit einer Lösung von 32,1 g Perjodsäure in 70 ml Wasser versetzt. Man filtriert den entsprechenden weißen kristallenen Niederschlag ab, wäscht mit wenig Eiswasser und trocknet bei 30° im Wasserstrahlvakuum; di> 2,4-Di-O-benzyJ-3-0-fbrmy]-5-0-(4-methoxypheny))-D-arabinose schmilzt bei 74 bis 75°; [aß⁰ = +8 ± 1° (c = 1,251 in Chloroform).

Beispiel 8

Eine Lösung von 18,5 g 2-O-Allyl-3-O-formyI-4,5-di-O-benzyl-D-arabinose in 200 ml Methanol wird bei 10° während 30 Minuten zu einer Lösung von 6 g Natriumborhydrid in 200 ml 85%igem wäßrigem Methanol getropft. Man rührt während 30 Minuten bei 10° und destilliert dann die Hauptmenge des Methanols unter vermindertem Druck bei 40° ab. Nach Zugabe von 100 ml Wasser wird der Rückstand mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit eiskalter 2n-Salzsäure und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Nach dem Entgasen im Hochvakuum erhält man das 2-O-AlIyl-4,5-di-O-benzyl-D-arabitol der Formel

CH₂-OH

CH₂ = CH-CH₂O-C-H
H—C—OH

H-C-OCH₂

als farbloses Öl, Kp. 220°/0,008 mm Hg. (Mikrodestillation); [aß⁰ = -37 +Γ (c· = 0,895 in Chloroform).

Das verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine unter einer Stickstoffatmosphäre hergestellte Suspension von 121 g pulverisiertem Kaliumhydroxyd in 300 ml Dimethylsulfoxyd wird mit einer Lösung von 214 g l^-Isopropyliden-S-O-allyl-oc-D-glucofuranose in 500 ml Dimethylsulfoxyd versetzt, und das Gemisch unter Stickstoff innerhalb von 3 Stunden tropfenweise mit 227,2 g Benzylchlorid so behandelt, daß die Temperatur nicht über 40 bis 45° steigt. Nach einstündigem Weiterrühren bei 40° wird auf 1500 ml Eiswasser ausgegossen und mit Äther extrahiert. Der Atherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man destilliert den Rückstand und erhält bei 192 bis 198°/0,01 mm Hg die 1 7-O-Isopropyliden-3-O-allyl-5,6-di-O-benzyl-2-D-glucofuranose, [aß⁰ = -30 ±0,5° (c = 1.993 in Chloroform).

Eine Lösung von 12,75 g l^-O-Isopropyliden^-O-allyl-S^-di-O-benzyl-a-D-glucofuranose in 298 mi einer 1-n Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol wird während 17 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, und anschließend bei 0 bis 5" mit einer 10-n wäßrigen Natriumhydroxydlösung neutra-

lisiert. Die Hauptmenge des Äthanols wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit wäßriger Natriumhydrogensulfitlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird destilliert, wobei man das Äthyl-3-0-allyl-5,6-di-O-benzyl-D-glucofuranosid als schwachgelbes Öl bei 2OO°/O,O3 mm Hg erhält; [aß⁰ = -18 ± Γ (c = 1 in Chloroform).

Eine Lösung von 277 g Äthyl-3-O-allyl-5,6-di-O-benzyl-D-glucofuranosid in 4500 ml 55 "„iger.wäßriger Essigsäure rührt man während 6 Stunden bei 70 . Anschließend destilliert man unter vermindertem Druck bei 60 bis 70 die Hauptmenge der Essigsäure ab. Der Rückstand wir bei 0 bis 5° mit eiskaltem 10_:n wäßrigem Natriumhydroxyd neutralisiert und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum bei 40° eingedampft. Die 3-O-Allyl-5,6-di-O-benzyl-D-glucofuranose kristallisiert aus einem Gemisch vom Äther und Petroläther in Form von weißen Kristallen, F. 58 bis 59°; [aß⁰ = -19+1 (c- =1,013 in Chloroform).

Eine Lösung von 30 g 3-O-Allyl-5,6-di-O-benzyI-i> glucofuranose in 530 ml 57 ";,iger wäßriger Essigsäure wird bei 20° mit einer Lösung von 37,4 g Perjodsäure in 70 ml Wasser versetzt. Anschließend verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 550 ml Wasser und extrahiert mit Äther. Die Ätherlösung wird mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 30° eingedampft. Man erhält die 2-O-Allyl-3-O-formyl-5,6-di-O-benzyl-D-arabinose in Form von weißen, zerfließenden Kristallen, F. 47 bis 49".

Beispiel 9

Eine Lösung von 1 g l,3-O-Benzyliden-2,4,5-tri-O-benzyl-D-arabitol in 10 ml Dioxan versetzt man mit 5 ml konzentrierter Salzsäure und läßt 4 Stunden bei 20° stehen. Anschließend destilliert man die Hauptmenge Dioxan und Salzsäure unter vermindertem Druck bei 40° ab. Der Rückstand wird mit 10-n wäßriger Natriumhydroxylösung bei 0 bis 5° neutralisiert und mit Äther extrahiert; die Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter Wasserstrahlvakuum eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man mittels präparativer Dünnschichtchromotographie (Kieselgel PF 254 der Firma Merck, Darmstadt; System:

Chloroform-Essigester 85:15) das reine 2,4,5-Tri-O-benzyl-D-arabitol als weiße nadeiförmige Kristalle, Rr= 0,2; F. 66,5 bis 67,5°.

Das verwendete Ausgangsmaterial kann hergestellt werden, indem man l^-O-Isopropyliden-S-O-benzyla-D-glucofuranose mit 2 Mol Benzoylchlorid in Pyridin umsetzt und die erhaltene 1,2-O-Isopropyliden-S-O-benzyl-S^-di-O-benzoyl-a-D-glucofuranose

mit einer 10%igen Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in absolutem Äthanol während 16 Stunden behandelt. Das so erhaltene Äthyl-3-O-benzyl-5,6-di-O-benzoyl-D-glucofuranosid in 50%iger wäßriger Essigsäure wird bei 60° erhitzt und die erhaltene 3-O- s Benzyl-S.o-di-O-benzoyl-D-glucofuranose in Essigsäure nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durch Behandeln mit Perjodsäure zur 2-O-Benzyl-3-O-formyl-4,5-di-O-benzoyl-D-arabinose abgebaut. Man behandelt eine Lösung des Produkts in Methanol bei 10 bis 20° mit Natriumborhydrid und setzt das erhaltene 2-O-Benzyl-4,5-di-O-benzoyl-D-arabitol mit Benzaldehyd in Gegenwart von Zinkchlorid zum 1,3-O-Benzyliden-2-O-benzyl-4,5-di-O-benzoyl-D-arabitol um, das mit wäßriger äthanolischer Natriumhydroxydlösung verseift wird. Das entstandene 1,3-O-Benzyliden-2-O-benzyl-D-arabitol wird in Dioxan aufgenommen und in Gegenwart von pulverisiertem Kaliumhydroxyd mit Benzylchlorid behandelt; das so erhaltene l,3-O-Benzyliden-2,4,5-tri-O-benzyl-D- 20: arabitol schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 143 bis 144°; Dünnschichtchromatogramm: Rf= 0,75 (Silikagel SL 254 der Firma Merck AG, Darmstadt; System: Chloroform-Essigsäureäthylester 85:15).

Beispiel 10

Eine Lösung von 1 g 1,3-O-Benzyliden-2-O-propyl-4,5-di-0-(4-chlorbenzyl)-D-arabitol in 40 ml 75°/_oiger wäßriger Essigsäure wird während 12 Stunden bei 70° gehalten. Anschließend dampft mau die Hauptmenge der Essigsäure im Wasserstrahlvakuum ab und neutralisiert den Rückstand bei 0 bis 5° mit 10-n wäßrigem Natriumhydroxyd und extrahiert mit Äther. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, PF 254 der Firma Merck AG, Darmstadt; System: Chloroform-Essigsäureäthylester 85:15) das reine 2-O-n-Propyl-4,5-di-O-(4-chlorbenzyl)-D-arabitol in Form von weißen Kristallen erhalten, F. 84°; Dünnschichtchromatogramm: Rf= 0,13 (Silikagel SL 254 der Firma Merck AG, Darmstadt; System: Chloroform-Essigsäureäthylester 85:15).

Das verwendete Ausgangsmaterial kann unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe wie im Beispiel 9 beschrieben hergestellt werden; das 1,3-0-Benzyliden-2-O-n-propyl-4,5-di-O-(4-chlorbenzyl)-D- arabitol schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Petroläther bei 132 bis 133°; Rf= 0,7 (Silikagel SL 254 der Firma Merck AG, Darmstadt; System: Chloroform-Essigsäureäthylester 85:15).

Beispiel 11

Kapsel enthaltend 0,4 g des Wirkstoffes, können wie folgt hergestellt werden

Zusammensetzung (für 10000 Kapseln)

2,4,5-Tri-O-benzyl-D-arabitol 4000 g

Äthanol abs 400 g

Das 2,4,5-Tri-O-benzyl-D-arabitol wird mit dem Äthanol vermischt und das Gemisch mit Hilfe einer geeigneten Kapselmaschine in Weichgelatinekapseln abgefüllt. An Stelle des 2,4,5-Tri-O-benzyl-D-arabitols kann man im obigen Beispiel das 2-O-n-Propyl-4,5-di-O-(4-chlorbenzyl)-D-arabitol oder das 2,4-Di-O-benzyl-5-O-phenyl-D-arabitol verwenden.

Beispiel 12

Tabletten enthaltend 0,2 g des Wirkstoffes können wie folgt hergestellt werden:

Zusammensetzung (für 10000 Tabletten)

2,4,5-Tri-O-benzyl-D-arabitol 2000 g

Magnesiumtrisilikat 1000 g

Weizenstärke 1350 g

Polyvinylpyrrolidon 200 g

Kolloidale Kieselsäure 250 g

Talk 150 g

Magnesiumstearat 50 g

Das 2-O-n-Propyl-4,5-di-O-(4-chlorbenzyl)-D-arabitol wird mit dem Magnesiumtrisilikat, einem Teil der Weizenstärke und der kolloidalen Kieselsäure gemischt und die gesiebte Mischung mit einer Lösung von Polj"vinylpyrrolidon in Methylenchlorid angefeuchtet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist. Diese wird durch ein Sieb getrieben und getrocknet; das Granulat wird nochmals gesiebt. Der Rest der Weizenstärke, der Talk und das Magnesiumstearat werden beigemischt und das Gemisch zu Tabletten von 0,5 g verarbeitet.

An Stelle des 2,4,5-Tri-O-benzyl-D-arabitols kann man das 2-O-n-Propyl-4,5-di-O-(4-chlorbenzyl)-D-arabitol oder das 2,4-Di-O-benzyl-5-O-phenyl-D-arabitol zur Herstellung der obengenannten Tabletten verwenden.

509 625/287

Claims

Patentansprüche:

1. D-Arabilolverbindungen der Formel

CH,— OH

2 VJ L. M

H — C —OH (Il

H-C-O-R₄
CH₂-O- R₅

worin jeder der Reste R₂, R₄ und R₅ Alkyi oder Alkenyl mit bis zu 7 C-Atomen, gegebenenfalls durch Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 7 C-Atomen, Halogen oder Trifluormethyl substituiertes Benzyl sowie R₅ auch einen gegebenenfalls durch Alkyl- oder Alkoxy mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Trifluormethyl substituierten Phenyl bedeutet, sowie O-Alkanoylderivate mit bis zu 7 C-Atomen davon.

2. 2,4,5-Tri-O-benzyl-D-arabitol.

3. Pharmazeutisches Präparat enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial.

4. Verfahren zur Herstellung von D-Arabitolverbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) in einer D-Arabinoseverbindung der Formel

CHO

R₂-O-C-H

H-C-OH (II)

H-C-O-R₄

CH₂-O- R₅

worin R₂, R₄ und R₅ die obenerwähnte Bedeutung haben, oder in einem 3-0-Alkanoylderivat mit bis £u 7 C-Atomen davon die Carbonylgruppe in i -Stellung in an sich bekannter Weise zur Carbinolgruppe reduziert oder

b) aus einer Verbindung der Formel

CH, — O

Gegenstand der Erfindung sind D-Arabito!ver bindungen der Formel