AT300844B

AT300844B - Verfahren zur Herstellung von neuen D-Arabitolverbindungen

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Publication number: AT300844B
Application number: AT292870A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1969-07-04
Filing date: 1969-07-04
Publication date: 1972-08-10

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pentolderivaten, insbesondere von D-Arabitolverbindungen der Formel
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worin jeder der Reste R2. R4 und R5einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, sowie von 0-Acylderivaten davon,
Die obigen Verbindungen haben die Konfiguration der D-Arabinose.

Nachfolgend mit dem Ausdruck "nieder" modifizierte Reste, Radikale oder Verbindungen enthalten, sofern nicht besonders angegeben, vorzugsweise bis zu 7, in erster Linie bis zu 4 Kohlenstoffatome,
Gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste sind in erster Linie organische Reste von Alkoholen, insbesondere gegebenenfalls substituierte aliphatische, alicyclische, alicyclisch-aliphatische oder vorzugsweise araliphatische Kohlsnwasserstoffreste, können aber auch gegebenenfalls substituierte aromatische Kohlenwasserstoffreste darstellen.

Aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind z. B, niederaliphatische Kohlenwasserstoffreste, in erster Linie Niederalkyl-, sowie Niederalkeny1- oder Niederalkinylreste.

Als Substituenten dieser Reste, insbesondere von Niederalkylresten, kommen vor allem in Betracht freie
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Cycloalkyl-oderAza-niederalkylenaminogruppen, freie oder funktionell abgewandelte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Marcap to gruppan, z. B. Niederalkoxygruppen oder Halogenatome, sowie Niederalkylmercaptogruppen, öde : freie oder funktionell abgewandelte Carboxyl-, wie Carbo-niederalkoxy-, Carbamyl- oder Cyangruppen, sowie heterocyclische Reste, insbesondere monocyclische heterocyclische Reste aromatischen Charakters, wie Thienyl-, Furyl- oder Pyridylreste. wobei diese gegebenenfalls wie die unten genannten aromatischen Reste substituiert sein können. Dabei können gegebenenfalls substituierte ali-
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Hydroxy-, z. B.Alicyclische Kohlenwasserstoffreste enthalten z. B. bis zu 8 Ringkohlenstoffatome und bedeuten in erster Linie entsprechende Cycloalkylreste, z. B. mit 3 bis 8, vorzugsweise 5 bis 6 Ringkohlenstoffatomen, sowie Cycloalkenylgruppen, z. B. mit 5 bis 8, vorzugsweise 5 bis 6 Ringkohlenstoffatomen, wobei diese alicyclischen Gruppen gegebenenfalls im cycloaliphatischen Ring. z. B. durch Niederalkylreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein können.

Alicyclisch-aliphatische Kohlenwasserstoffreste enthalten z. B. bis zu 8 Ringkohlenstoffatome und sind in erster Linie entsprechende Cycloalkyl-niederalkyl-, sowie Cycloalkenyl-niederalkylgruppen, die im cycloaliphatischen Ring gegebenenfallsz. B. durch Niederalkylreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein können.

Araliphatische Kohlenwasserstoffreste sind insbesondere monocyclische, sowie bicyclische Arylalkyl- oder Arylalkenyl-, in erster Linie Phenyl-niederalkyl-, sowie Phenyl-niederalkenyl-, besonders Benzyl-, ferner
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substituiert sein.

Acylreste von O -Acylderivaten stellen insbesondere Reste von aliphatischen Carbonsäure, wie Fettsäuren, in erster Linie Niederalkancarbonsäuren und Niederalkandicarbonsäuren, sowie Kohlensäure oder deren Halbester, Niederalkencarbonsäure, Niederalltendicarbonsäuren, höheren Alkancarbonsäuren oder Alkencarbonsäuren, sowie von alicyclischen oder alicyclisch-aliphatischen Carbonsäure, von araliphatischen oder aromati-
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können, oder von organischen Sulfonsäuren, wie, im aromatischen Kern gegebenenfalls, z. B. wie oben angegeben, substituierten Benzolsulfonsäuren dar,
Niederalkylreste sind z. B.

Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-,

tert.-Butyl, n-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, n-Hexyl-, Isohexyl-, n-Heptyl- oder Isoheptylreste, während Niederalkenylreste z. B. Allyl-, Methallyl-oder 2-Butenylreste, und Niederalkinylreste z, B. Propargylreste, bedeuten.

Eine durch Niederalkylreste substituierte Aminogruppe ist z. B. eine Dimethylamino- oder Diäthylamino- gruppe, eine Niederalkylenamino-, z. B. eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, eine Oxa-niederalkylen- amino-, z. B. eine Morpholinogruppe, und eine Aza-niederalkylenamino-, z. B. eine Piperazino-, wie 4-Me- thyl-1-piperazinogruppe.

Als Niederalkoxygruppen sind z. B. Methoxy-, Äthoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy-, Isobutyloxy-, n-Pentyloxy-odern-Hexyloxygruppen, alsNiederalkylendioxy-z. B. Methylendioxygruppen zu nenner
Niederalkylmercaptogruppen sind z. B. Methylmercapto- oder Äthylmercaptogruppen.

Halogenatome sind in erster Linie solche mit einem Atomgewicht von 19 bis 80, d. h. Fluor-, Chlor- oder Bromatome.

Carbo-niederalkoxygruppen sind z. B. Carbomethoxy- oder Carbäthoxygruppen, während Carbamylgruppen gegebenenfalls N-mono-oder N, N-disubstituiert sein und z. B. N-Methyl-, N-Äthyl- oder N, N-Dimethylcarbamylgruppen darstellen können.

Pyridylreste sind z. B. 2-, 3-oder 4-Pyridylgruppen, während Thienyl-und Furylreste in erster Linie 2-Thienyl-bzw. 2-Furylgruppen darstellen.

In substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffresten sind z. B. freie oder substituierte Aminogruppen oder freie oder funktionell abgewandelte Hydroxy- oder Mercaptogruppen durch ein, vorzugsweise aber durch mehr als ein Kohlenstoffatom des aliphatischen Kohlenwasserstoffrestes vom Sauerstoffatom, das einen solchen substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest trägt, getrennt.

Hydroxy- und Niederalkoxy-substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind in erster Linie Hydroxyoder Niederalkoxy-niederalkylreste, in welchen Hydroxy- oder Niederalkoxygruppen vorzugsweise durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Sauerstoffatom, welches einen in solcher Weise substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest trägt, getrennt sind, wie 2-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2-Meth- oxyäthyl-, 2-Äthoxyäthyl-, 2-Methoxypropyl-, 3-Methoxypropyl- oder 3-Äthoxypropyl-, sowie Hydroxymethylreste, ferner 2, 3-Dihydroxy-propylreste.

Durch heterocyclische Reste substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind z. B. Thienyl-, Furyloder Pyridylniederalkyl-, wie Thenyl-, Furfuryl- oder Picolylreste.

Cycloalkylreste sind gegebenenfalls z. B. durch Niederalkyl-, in erster Linie Methylgruppen, mono-, dioder polysubstituierte Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylreste, während es sich bei Cycloalkenylresten um gegebenenfalls entsprechend substituierte 2-oder 3-Cyclopentenyl-, 2-oder
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reste, während Cycloalkenyl-niederalkylreste, z. B. 2-oder 3-Cyclohexenylmethylreste darstellen, die z. B. durch Niederalkyl-, in erster Linie Methylgruppen mono-, di- oder polysubstituiert sein können.

Substituierte Phenylreste enthalten vorzugsweise in4-Stel1ung einen Substituenten. bei Mehrfachsubstitution können gleiche oder verschiedenartige Substituenten vorhanden sein.

In substituierten araliphatischen Kohlenwasserstoff-, insbesondere in Benzylreste, können bei Mehrfachsubstitution gleich- oder verschiedenartige Substituenten im aromatischen Kern vorhanden sein; eine substituierte Phenyl-niederalkyl-, insbesondere Benzylgruppe, enthält vorzugsweise einen Substituenten in 4-Stellung des Ringes.
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säure enthält z. B. 4 bis 7 Kohlenstoffatome und ist z. B. Malein-oder Fumarsäure. Eine alicyclische Carbonsäure ist z. B. Cyclopentancarbonsäure, während eine araliphatische Carbonsäure z. B. Phenylessigsäure, und eine aromatische Carbonsäure z. B. Benzoesäure darstellen kann, wobei diese Säuren im alicyclischen oder aromatischen Kern gegebenenfalls z. B. wie oben angegeben, substituiert sein können.

Eine Benzolsulfonsäure ist z. B. eine Toluolsulfonsäure,
Die Verbindung der Erfindung besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie antiinflammatorische Wirkungen, die im Tierversuch, z. B. in Anlehnung an den Terpentin-Pleuritis-Test von Spector, J. Path. Bact., Band 72 [1956], S. 367 an Versuchstieren, wie der Ratte, bei intraperitonealer Verabreichung, in Dosen von etwa 0, 1 bis etwa 0, 3 g/kg nachgewiesen werden können. Die neuen Verbindungen können daher als antiinflammatorisch, insbesondere antiexsudativ und antiödemisch wirksame Substanzen entsprechend Verwendung finden.

Im Gegensatz zu Glucofuranosidverbindungen mit ähnlichem Wirkungsspektrum fehlt den vorliegenden Verbindungen die Halbacetalgruppierung ; sie zeichnen sich deshalb durch hervorragende Stabilität aus.

Zudem wurde festgestellt, dass die Verbindungen der Erfindung üblicherweise in kristalliner Form erhalten werden. Sie lassen sich deshalb im Gegensatz zu den obgenannten Glucorfuranosidverbindungen, die normalerweise

in öliger Form vorliegen und mittels Hochvakuumdestillation gereinigt werden müssen, leichter, billiger und unter kleineren Ausbeuteverlusten vollständig reinigen und können ferner zu pharmakologischen Präparaten, wie Tabletten, verarbeitet werden, für welche Glucofuranosidverbindungen des obigen Typs ungeeignet sind.

Besonders wertvoll im Hinblick auf die genannten pharmakologischen Wirkungen sind D-Arabitole der obigen Formel I, sowie ihre Acyl-, insbesondere Niederalkanoyl-, wie Acetylderivate, sowie Carboxy-niederalkanoyl-, z. B. Succinylderivate, worin jede der Gruppen IL, R und einen Niederalky1-, z, B, Methyl-,
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rest, oder einen Cycloalkyl-, z. B. Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest, oder in erster Linie einen gegebenenfalls, z. B. wie oben angegeben, substituierten Benzylrest, sowie R, auch einen gegebenenfalls, z.

B. wie oben angegeben, substituierten Phenylrest darstellt, und Salze, insbesondere nicht-toxische Salze, von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.
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gebenenfalls durch Halogen-, insbesondere Chloratome, oder Niederalkyl-, insbesondere Methylgruppen, sowie Niederalkoxy-, z. B. Methoxygruppen, vorzugsweise in 4-Stellung substituierten Benzylrest darstellt, und R, auch einen gegebenenfalls durch Halogen-, insbesondere Chloratome, oder Niederalkyl-, insbesondere Methylgruppen, sowie Niederalkoxy-, z. B.

Methoxygruppen, vorzugsweise in 4-Stellung substituierten Phenylrest bedeutet, sowie deren O-Niederalkanoyl- oder 0 -CarboxY-IÚederalkanoyl-, wie 0 - Succinyläetivate, sowie Salze, insbesondere die nicht-toxischen Alkalimetall-oder Ammoniumsalze, von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen zu nennen.

In erster Linie sind zu erwähnen das 2, 4, 5-1Ii-O-benzyl-D-arabitol, sowie das 2, 4-Di-O-benzyl-5-O- -phenyl-D-arabitol, die in oben erwähnten Terpentin-Pleuritis-Test bei Dosen von etwa 0, 1 bis etwa 0, 3 g/kg hervorragende Wirkungen zeigen.

Die neuen Verbindungen der Erfindung werden in an sich bekannter Weise erhalten, wenn man aus einer Verbindung der Formel
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worin X eine gegebenenfalls substituierte Methylengruppe darstellt, den Rest X durch Behandlung mit vorzugsweise wässerigen Säuren abspaltet, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung eine Acyloxygruppe durch Hydrolyse in eine Hydroxygruppe überführt oder eine Hydroxygruppe acyliert, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt.

Eine gegebenenfalls substituierte Methylengruppe X bedeutet eine unsubstituierte, vorzugsweise eine monooder disubstituierte Methylengruppe. Substituenten sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte mono- oder bivalente aliphatische Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise Niederalkyl-, z. B. Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-
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reste, welche ihrerseits z. B. Niederalkyl-, Hydroxy- oder Niederalkoxygruppen oder HalogenatomealsSubsti- tuenten enthalten können, substituiert sein, Weitere Substituenten der Methylengruppe X können auch gegebenenfalls, z. B. wie oben angegeben, substituierte aromatische Kohlenwasserstoffreste, wie Phenylgruppen, sowie freie oder funktionell abgewandelte, wie veresterte, Carboxylgruppen, z. B.

Carbo-nieder-alkoxy-, wie Carbomethoxy- oder Carbäthoxygruppen sein. Eine substituierte Methylengruppe X ist in erster Linie die Isopropyliden-oder insbesondere eine gegebenenfalls im aromatischen Ring wie angegeben substituierte Benzylidengruppe.

Als Säure kommen allgemein Lewissäuren, vorzugsweise Mineralsäuren, z. B. Schwefelsäure, insbesondere Halogenwasserstoffsäuren und in erster Linie Chlorwasserstoffsäure, sowie organische Säuren, wie organische Carbonsäuren, in erster Linie Niederalkancarbonsäuren oder -dicarbonsäuren, insbesondere Essigsäure, ferner Ameisen- oder Oxalsäuren, ferner organische Sulfonsäuren, z. B. p-Toluolsulfonsäure, gegebenenfalls Gemische von Säuren, z. B. Essigsäure im Gemisch mit Chlorwasserstoffsäure oder p-Toluolsulfonsäure, sowie

Salze, die den Charakter von Lewissäuren haben, in Frage.

Die Reaktion kann in heterogener oder homogener Phase durchgeführt werden, wobei man sie, wenn erwünscht, durch Zugabe von Katalysatoren, wie katalytischen Mengen von Phosphorsäure, beschleunigen kann.

Dabei arbeitet man vorzugsweise in Anwesenheit eines Verdünnungsmittels (wobei eine als Reagens verwendete
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In erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen mit freien Hydroxygruppen können diese durch Behandeln mit, den Acylrest einer organischen Säure einführenden acylierenden Mitteln in an sich bekannter Weise acyliert werden. Als acylierende Mittel kommen dabei geeignete Säurederivate (bei Dicarbonsäuren z. B. deren Monosäurederivate), insbesondere Anhydride (auch innere Anhydride, d. h. entsprechende Ketene), sowie Halogenide, besonders Chloride, in Frage. Vorzugsweise geht man so vor, dass man mit Anhydriden, wie z. B.

Essigsäureanhydrid oder Bernsteinsäureanhydrid, in Gegenwart von sauren oder basischen Kondensationsmitteln, z. B. von Pyridin, umsetzt. Mit Säurehalogeniden, z. B. einem Chlorid, wie Essigsäurechlorid oder Bernsteinsäuremonochlorid, kann in Gegenwart von säurebindenden Kondensationsmitteln, wie tertiären Basen oder Natriumacetat, umgesetzt werden. Man kann eine freie Hydroxygruppe auch mit Hilfe von Carbonsäuren in Gegenwart von geeigneten Kondensationsmitteln, wie Carbodiimide oder Thiocarbodiimiden, z.B. Dicyclo- hexylcarbodiimid, oder mit reaktionsfähigen Estern von Carbonsäuren, wie Estern mit N-Hydroxyamino- oder
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z. B. N-Hydroxysuccinimid, verestem.Magnesium- oder Kalziumsalze, oder Ammoniumsalze, z. B. solche mit Ammoniak oder organischen Basen, wie Trialkylaminen, z. B.

Trimethylamin oder Triäthylamin, insbesondere die nicht-toxischen, pharmazeutisch verwendbaren Salze der obigen Art, Solche Salze, besonders die Alkalimetallsalze der neuen Verbindungen, zeichnen sich durch eine gute Wasserlöslichkeit aus. Salze können auch als Zwischenprodukte in der Reinigung von entsprechenden freien Verbindungen dienen. Man erhält sie z. B. durch Behandeln der freien Verbindungen mit Metallhydroxyden oder-carbonaten oder mit Ammoniak oder Aminen, sowie mit geeigneten Ionenaustauschern.

Verbindungen mit basischen Gruppen lassen sich in an sich bekannter Weise in ihre Salze mit Säuren, insbesondere solchen, die nicht-toxische, pharmazeutisch verwendbare Salze mit anorganischen oder organischen Säuren bilden, wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure oder Perchlorsäure, sowie aliphatische, alicyclische aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Schwefelsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Oxymalein-, Dioxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Oxybenzoe-, Salicyl-, p-Aminosalicyl-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon oder Sulfanilsäure,

über- führen.

Erhaltene Salze lassen sich in üblicher Weise, Salze mit Basen durch Behandeln mit sauren, Salze mit Säuren durch Behandeln mit alkalischen Mitteln, in die freien Verbindungen überführen.

Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn-und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Die oben beschriebenen Verfahren werden nach an sich bekannten Methoden durchgeführt, in Abwesenheit Dder vorzugsweise in Anwesenheit von Verdünnungs- oder Lösungsmitteln, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erhitzen, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, wie Stickstoffatmosphäre.

Vorzugsweise geht man von solchen Ausgangsstoffen aus, die verfahrensgemäss zu den oben als besonders wertvoll beschriebenen Verbindungen führen.

Die Ausgangsstoffe der Formel II können z. B. erhalten werden, wenn man in einer D-Glucofuranose, in welcher die Hydroxygruppen in 1- und 2-Stellung z. B. durch eine Gruppe der Formel-X-geschützt und die Hydroxygruppe in 3-Stellung veräthert sind, die Hydroxygruppen in 5-und 6-Stellung z. B. durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Derivat einer organischen Carbonsäure, wie einem Halogenid, z. B. Chlorid, insbesondere mit einem entsprechenden Derivat einer Niederalkancarbonsäure, z. B. Essigsäure, oder einer aromatischen Carbonsäure, z. B. Benzoesäure verestert, und in einer so erhältlichen Verbindung die Hydroxygruppen in g - und 2-Stellung selektiv, z. B. durch Behandeln mit Essigsäure in wässerigem Medium, wenn notwendig, in Gegenwart einer starken Säure, wie Phosphorsäure, freisetzt.

Die erhaltene D-Glucofuranose mit miner verätherten Hydroxygruppe in 3-Stellung und veresterten Hydroxygruppen in den 5- und 6-Stellungen

kann auch erhalten werden, wenn man die Schutzgruppe, z. B. die Gruppe X, der beiden Hydroxygruppen in 1- und 2-Stellung durch Behandeln mit einem Halogenwasserstoff, wie Chlorwasserstoff, in Gegenwart eines
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sprechende D-Glucofuranose überführt,
Eine in 3-Stellung eine verätherte und in 5- und 6-Stellung je eine veresterte Hydroxygruppe aufweisende D-Glucofuranose wird dann oxydativ, z.

B. beim Behandeln mit Periodsäure oder einem Salz davon, wie Natriumperjodat, in eine D-Arabinose abgebaut, in welcher die Hydroxygruppe in 2-Stellung veräthert und diejenigen der 4-und 5-Stellung verestert sind, und welche in 3-Stellung eine durch den Formylrest acylierte Hydroxygruppe erhalten kann, die unter den Reaktionsbedingungen freigesetzt werden kann. Man reduziert dann die so erhältliche D-Arabinose zum entsprechenden D-Arabitol, z. B. durch Behandeln mit Natriumborhydrid, führt die gegebenenfalls substituierte Methylengruppe der Formel-X-, z.

B. durch Behandeln mit einem Keton
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mit den durch den Rest der Formel -X- verbundenen Sauerstoffatomen in 1- und 3-Stellung, der verätherten Hydroxygruppe in 2-Stellung und den veresterten Hydroxygruppen in 4- und 5-Stellung, letztere durch Be-
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hydroxyds, oder eines Alkalimetallcarbonats, z, B, Natrium- oder Kaliumcarbonats, und eines geeigneten Lösungsmittels, wie Dioxan oder Dimethylsulfoxyd, veräthert werden. Die Verätherung der beiden Hydroxygruppen kann auch stufenweise durchgeführt werden.

Man kann auch in einer 4, 5-Dihydroxyverbindung selektiv die 5-Hydroxygruppe, z. B, durch Behandeln mit einem geeigneten organischen Sulfonsäurehalogenid, wie p-Toluolsulfonylchlorid, verestern und durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel, wie einem Alkalimetallniederalkoxyd, wie Natriumäthoxyd, die 5, 6-Epoxyverbindung bilden ; durch Aufspalten des Epoxyds mittels eines Alkohols der Formel ROH in Gegenwart eines Umesterungskatalysators, z. B. einer Alkalimetall-, wie Natriumverbindung eines Alkohols der Formel R-OH, oder eines Phenyls der Formel R-OH, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base z. B.

Pyridin und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur erhält man die 4-Hydroxy-5-Rs-O-Verbindung ; in dieser lässt sich die freie Hydroxygruppe in 4-Stellung selektiv, wie durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel R.-OH, in Gegenwart eines basischen Mittels, z, B. wie oben beschrieben, veräthern.

Die Ausgangsstoffe der Formel II, besonders solche, in welchen die Hydroxygruppe in 5-Stellung durch einen aromatischen Rest, wie eine Phenylgruppe veräthert ist, können ebenfalls z. B. erhalten werden, wenn man in einer D-Glucofuranose mit geschützten Hydroxygruppen in l-und 2-Stellung und einer z. B. durch einen aromatischen Rest verätherten Hydroxygruppe in 6-Stellung, die Hydroxygruppen in den 3-und 5-Stel- lungen, z.

B. durch Einführen von Benzoylresten, verestert, die Hydroxygruppen in :)-und 2-Stellung z. B. wie beschrieben direkt oder stufenweise freisetzt und die D-Glucofuranose mit den veresterten Hydroxygruppen in 3-und 5-Stellung und der verätherten Gruppe in 6-Stellung oxidativ zur entsprechenden D-Arabinose und diese reduktiv zum entsprechenden D-Arabitol abbaut.

In letzterem werden die beiden freien Hydroxygruppen in]- und 3-Stellung durch Einführen der Gruppe der Formel-X-, insbesondere einen Benzylidengruppe, nachdem oben beschriebenen Verfahren geschützt, die veresterten Hydroxygruppen in 3-und 5-Stellung durch Behandeln mit einem basischen Mittelfreige9tztundvlie üblich durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols in Gegenwart eines basischen Mittels veräthert,
Die neuen Verbindungen oder Salze davon können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die Verabreichung, z.

B. die enterale oder parenterale, sowie topische Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten,
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben, Die Temperaturen sindinCelsiusgraden angegeben, Beispiel l : Eine Lösung von l g 1,3,0-Benzyliden-2,4,5-tri-O-benzyl-D-arabitol in 10 ml Dioxan versetzt man mit 5 ml konz. Salzsäure und lässt 4 h bei 200 stehen. Anschliessend destilliert man die Haupt- menge Dioxan und Salzsäure unter vermindertem Druck bei 40 ab.

Der Rückstand wird mit 10-n. wässeriger Natriumhydroxylösung bei 0 bis o neutralisiert und mit Äther extrahiert ; die Ätherlösung wird über Natrium- sulfat getrocknet und unter Wasserstrahlvakuum eingedampft, Aus dem Rückstand erhält man mittels präpara-
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Das verwendete Ausgangsmaterial kann hergestellt werden, indem man 1, 2-0-Isopropyliden-3-0-benzyl- - a-D-glucofuranose mit 2 Mol Benzoylchlorid in Pyridin umsetzt und die erhaltene 1, 2-D-Isopropyliden-3-0- -benzyl-5,6-di-O-benzoyl-&alpha;-D-glucofuranose mit einer 10% gen Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in absolutem Äthanol während 16 h behandeln. Das so erhaltene Äthyl-3-O-benzyl-5,6-di-O-benzoyl-D-giucofuranosid in 50 iger wässeriger Essigsäure wird bei 60 erhitzt und die erhaltene 3-0-Benzyl-5, 6-di-O-benzoyl- - D-glucofüranose inEssigsäure durchBehandeln mitPerjodsäure zur2-0-Benzyl-3-0-formyl-4, 5-dl-0-benzoyl- - D-arabinose abgebaut.

Man behandelt eine Lösung des Produktes in Methanol bei 10 bis 200 mit Natriumborhydrid und setzt das erhaltene 2-0-Benzyl-4, 5-di-0-benzoyl-D-arabitol mit Benzaldehyd in Gegenwart von Zinkchlorid zum 1,3-O-Benzyliden-2-O-benzyl-4,5-di-O-benzoyl-D-arabi tol um, das mit wässeriger äthanolischer Natriumhydroxydlösung verseift wird. Das entstandene 1, 3-0-Benzyliden-2-0-benzyl-D-arabitol wird in Dioxan aufgenommen und in Gegenwart von pulverisiertem Kaliumhydroxyd mit Benzylchlorid behandelt das so erhaltene 1,3-O-Benzyliden-2,4,5-tri-O-benzyl-D-arabitol schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 143 bis 1440 : Dünnschichtchromatogramm : Rf = 0,75 (Silikagel SL 254 der Firma Merck AG, Darmstadt : System : Chloroform-Essigsäureäthylester 85 : 15).

Beispiel 2 : Eine Lösung von 1 g 1,3 -O-Benzyliden-2-O-propyl-4,5-di-O-(4-chlorbenzyl)-D-arabitol in 40 ml piger wässeriger Essigsäure wird während 12 h bei 700 gehalten. Anschliessend dampft man die Hauptmenge der Essigsäure im Wasserstrahlvakuum ab und neutralisiert den Rückstand bei 0 bis 50 mit 10-n. wässerigem Natriumhydroxyd und extrahiert mit Äther. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.

Aus dem Rückstand erhält man mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, PF 254 der Firma Merck AG, Darmstadt : System : Chloroform-Essigsäureäthylester 85 : 1. 5) das reine 2-0-n-Propyl-4, 5-di-0- (4-chlorbenzyl)-D-arabitolinForm von weissen Kristallen erhalten, Fp. 840 ; Dünnschichtchromatogramm : Rf = 0, 13 (Silikagel SL 254 der Firma
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in Chloroform).

Das verwendete Ausgangsmaterial kann unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe wie im Beispiel 1 beschrieben hergestellt werden; das 1,3-O-Benzyliden -2-O-n-propyl-4,5-di-O-(4-chlorbenzyl)-D- - arabitol schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Petroläther bei 132 bis 1330 : Rf = 0, 7 (Silikagel SL 254 der Firma Merck AG, Darmstadt : System : Chloroform-Essigsäureäthylester 85 : 15).

In analoger Weise kann man bei Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe folgende Verbindungen erhalten :
2-O-Methyl-4,5-di-O-(4-chlorbenzyl)-D-araboi tol, in Form von weissen Kristallen, Fp. 82 bis 82, 5 ;
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din und 12 ml Essigsäureanhydrid wird während 16 h stehen gelassen und dann unter vermindertem Druck eingedampft.

Der Rückstand wird destilliert und man erhält das 1,3-Di-O-acetyl-2-O-n-propyl-4,5-di-O-(4-chlorbenzyl)-D-arabitol der Formel
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der Formel
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worin X eine gegebenenfalls substituierte Methylengruppe darstellt, den Rest X durch Behandlung mit vorzugsweise wässerigen Säuren abspaltet, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung eine Acyloxygruppe durch Hydrolyse in eine Hydroxygruppe überführt oder eine Hydroxygruppe acyliert, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsprodukte der Formel II eingesetzt werden, in denen-X-eine durch eine oder zwei gegebenenfalls substituierte aliphatische, araliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppen substituierte Methylengruppe, insbesondere die Isopropyliden- oder Benzylidengruppe ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säure eine Halogenwasserstoffsäure, insbesondere Chlorwasserstoffsäure, oder eine Niederalkancarbonsäure, insbesondere Essigsäure, verwendet.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dassmandieAcylierung durch Behandeln mit einer Carbonsäure in Gegenwart eines Kondensationsmittels oder mit einem Säurederivat, wie-anhydrid oder-halogenid, besonders-chlorid, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensations- mittels durchführt, EMI7.5