pie vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von D-Glucofuranosiden der Formel
EMI1.1
worin R, einen gegebenenfalls Hydroxy- oder Alkoxygruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen aufweisenden aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls Alkylgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen aufweisenden cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen im Phenylring gegebenenfalls substituierten Benzylrest darstellt, R2 für Wasserstoff oder den Acylrest einer organischen Carbonsäure steht, R3 Wasserstoff oder einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen darstellt, und jeder der Reste R und R6 einen im Phenylring gegebenenfalls substituierten Benzylrest bedeutet, mit der Massgabe, dass,
wenn R3 für einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen steht, die Gruppen R1 und R ) zusammen mindestens 3 Kohlenstoffatome enthalten, sowie von Salzen von eine salzbildende Gruppe aufweisenden Verbindungen der obigen Art.
Die obigen Verbindungen haben die Konfiguration der D-Glucofuranose; die verätherte Hydroxygruppe in 1-Stellung kann die c ,- oder die p-Konfiguration einnehmen und die erfindungsgemässen Verbindungen können in Form von reinen Anomeren oder als Anomerengemische vorliegen.
Den Rest R1 darstellende aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind in erster Linie Alkylgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, können aber auch Alkenylgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen sein; diese Reste, insbesondere eine Alkylgruppe, können eine, zwei oder mehrere Hydroxy- oder Alkoxygruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen als Substituenten enthalten. Cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste sind in erster Linie Cycloalkylgruppen, z.B. mit 3-8, vorzugsweise mit 5-6 Ringkohlenstoffatomen, sowie Cycloalkenylgruppen, z.B. mit 5-8, vorzugsweise mit 5-6 Ringkohlenstoffatomen; cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste können gegebenenfalls Alkylgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen als Substituenten enthalten. Substituenten des Phenylrings in gegebenenfalls substituierten Benzylgruppen sind z.B.
Alkylgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen und/oder ver ätherte oder veresterte Hydroxygruppen, wie Alkoxy- oder Alkylendioxygruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen und/ oder Halogenatome, sowie BPseudohalogen > > -gruppen, wie Trifluormethylgruppen.
Ein Acylrest R2 einer organischen Carbonsäure ist vorzugsweise der Rest einer aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure, wie einer Alkan- oder Alkencarbonsäure mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Essig- oder Propionsäure, und insbesondere einer Niederalkandicarbonsäure, z.B. mit 2-7, vorzugsweise 3-6 Kohlenstoffatomen, sowie einer äquivalenten Alkendicarbonsäure mit bis zu 7, z.B.
mit 4-7 Kohlenstoffatomen; solche Säuren sind z.B. Malon-, 2-Methylbernstein-, Glutar-, 3-Methylglutar-, 3-Äthylglutar-, Adipin- oder Pimelinsäure, in erster Linie Bernsteinsäure, sowie Malein- oder Fumarsäure.
Ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest R3, ist in erster Linie ein Niederalkyl- oder Niederalkenylrest mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen.
Ein gegebenenfalls im Phenylkern substituierter Benzylrest R5 oder R6 enthält als Substituenten die oben angeführten Gruppen und/oder Atome.
Alkylreste sind z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, n-Hexyl-, Isohexl-, n-Heptyl- oder Isoheptylreste, während Alkenylreste z.B. Allyl-, Methallyloder 2-Butenylreste bedeuten. Als Substituenten von solchen aliphatischen Kohlenwasserstoff-, insbesondere Alkylresten auftretende Alkoxygruppen sind z.B. Methoxy-, Äthoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy-, Isobutyloxy-, n-Pentyloxy- oder n-Hexyloxygruppen zu nennen.
Hydroxy- u Alkoxy-substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind in erster Linie Hydroxy- oder Alkoxy-alkylreste, in welchen die Hydroxy- oder Alkoxygruppen vorzugsweise durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Sauerstoffatom, welches den in solcher Weise substituierten niederaliphatischen Rest trägt, getrennt sind, wie Hydroxymethyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2-Methoxyäthyl-, 2-Äthoxyäthyl-, 2-Methoxypropyl-, 3-Methoxypropyl- oder 3-Äthoxyproplreste.
Cycloalkylreste sind z.B. gegebenenfalls durch Alkyl-, in erster Linie Methylgruppen, mono- oder polysubstituierte Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Ccloheptylreste, während es sich bei Cycloalkenylresten z.B.
um gegebenenfalls entsprechend substituierte 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 2- oder 3-Cyclohexenyl- oder 2-, 3- oder 4-Cycloheptenylreste handelt.
Benzylreste können im Phenylkern mono-, di- oder polysubstituiert sein, wobei bei Mehrfachsubstitution verschiedenartige Substituenten vorhanden sein können. Halogenatome sind in erster Linie solche mit einem Atomgewicht von 19 bis 80, d.h. Fluor-, Chlor- oder Bromatome. Im Kern monosubstituierte Benzylreste enthalten einen Substituenten vorzugsweise in p-Stellung.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie weisen insbesondere eine antiinflammatorische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z.B. an der Ratte, bei intraperitonealer Verabreichung in Dosen von etwa 0,03 g/kg bis etwa 0,3 g/kg nachweisen lässt. So kann z.B. eine gegenüber dem Effekt von bekannten Verbindungen verstärkte Wirkung im Terpentinpleuritis-Test (ausgeführt in Anlehnung an den von Spector, J. Path. Bact., Band 72, Seite 367 [1956] beschriebenen Test) festgestellt werden.
Ferner besitzen sie, z.B. im Tierversuch, wie an Meerschweinchen, eine antiallergische Wirkung; an isolierten glattmuskulären Organen wirken die neuen Verbindungen im Vergleich zu den bekannten stärker antagonistisch gegenüber Histamin, Serotonium, Bradykinin und Arachidonsäureperoxyd. Ferner haben die neuen Verbindungen eine wesentlich verlängerte Wirkungsdauer verglichen mit bekannten Verbindungen mit ähnlichem Wirkungsspektrum. Die neuen Verbindungen können daher als Antiphlogistika, sowie als Antiallergica, aber auch als wertvolle Zwischenprodukte z.B. zur Herstellung anderer, insbesondere pharmakologisch wirksamer Verbindungen Verwendung finden.
Besonders wertvolle antiinflammatorische Eigenschaften zeigen D-Glucofuranoside der Formel
EMI2.1
worin R'1 für einen Alkylrest mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen steht, R'2 ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer Alkandicarbonsäure mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, insbesondere den Succinylrest, bedeutet, R3, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder den Allylrest darstellt, und jede der Gruppen R'5 und R'6 eine gegebenenfalls einen Alkylrest mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methylrest, oder ein Halogen-, insbesondere ein Chloratom, vorzugsweise in p-Stellung, aufweisende Benzylgruppe darstellt, mit der Massgabe, dass, wenn R'a einen Alkylrest darstellt, R'1 und R'3 zusammen mindestens 3 Kohlenstoffatome enthalten, sowie Salze, insbesondere nicht-toxische Salze,
wie nicht-toxische Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze von Verbindungen, in welchen R'2 den Acylrest einer Alkandicarbonsäure mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, insbesondere den ,43-Carboxy-propionyl- rest, darstellt.
Besonders ausgeprägte pharmakologische Wirkung der obigen Art zeigen die Alkyl-3-O-R"3F5,6-di-O-R-D-gluco- furanoside, worin Alkyl bis zu 7 Kohlenstoffatome enthält, und worin R"a ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatome darstellt und R für einen gegebenenfalls durch Halogen-, insbesondere Chloratome, vorzugsweise in 4-Stellung, substituierten Benzylrest steht, mit der Massgabe, dass, wenn R"s für einen Alkylrest steht, dieser zusammen mit dem Alkylrest des Substituenten in 1-Stellung mindestens 3 Kohlenstoffatome enthält, sowie deren 2-0-p-Carboxy-propionylverbindungen und ihre Salze, z.B.
solche der obigen Art, und insbesondere das Äthyl-3-O-n -propyl-5,6-di-0-(4-chlorbenzyl)-D-glucofuranosid, sowie dessen 2-O-P-Carboxy-propionylverbindung und ihre Salze, insbesondere solche der obgenannten Art, die an der Ratte bei intraperitonealer Gabe in Dosen von 0,03 g/kg bis 0,3 g/kg eine ausgesprochene antiinflammatorische Wirkung aufweisen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden hergestellt, indem man eine D-Glucofuranose der Formel II
EMI2.2
worin R2, R3 und R6 ilie oben gegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel R1-OH in Gegenwart einer Säure umsetzt. Wenn erwünscht, kann in einer erhaltenen Verbindung ein ungesättigter aliphatischer Kohlenwassersto rest gesättigt, und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltener Verbindung ein Acyloxyrest in 2-Stellung in eine freie Hydroxy- oder in eine andere Acyloxygruppe und/oder eine freie Hydroxygruppe in 2-Stellung in eine durch eine organische Carbonsäure veresterte Hydroxygruppe übergeführt werden.
Eine in der Reaktion verwendete Lewissäure ist insbeson dere eine anorganische Säure, wie eine Mineralsäure, insbesondere Chlorwasserstoffsäure, sowie Bromwasserstoff- ode Schwefelsäure, oder eine organische Säure, wie organische Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, oder ein Gemisch von Säuren, wie z.B. ein Gemisch von Chlorwasserstoffsäure unc Eisessig.
Dabei arbeitet man vorzugsweise bei einer Mineralsäurekonzentration von O,05-n bis etwa 1-n, in erster Linie von etwa 0,1-n bis etwa 0,5-n.
Die obige Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eine Verdünnungsmittels vorgenommen, wobei das alkoholische Reagens der Formel R1-OH gleichzeitig als solches dienen kann; man kann auch ein Gemisch von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln verwenden.
In einer erfindungsgemässen Verbindung kann ein ungesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie ein Alkenyl-, z.B. Allylrest, z.B. durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, z.B. Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, gesättigt werden.
In erfindungsgemässen Verbindungen, in welchen R einen Acylrest darstellt, kann dieser z.B. durch Behandeln mit einem alkalischen Mittel, wie einem Erdalkali- oder Alkalimetallhydroxyd oder -carbonat, oder Silberoxyd, in wässrigem oder alkoholischem Medium durch Wasserstoff ersetzt werden.
In Verbindungen, in welchen R2 ein Wasserstoffatom dar stellt, kann die freie Hydroxygruppe durch Behandeln mit den Acylrest einer organischen Carbonsäure einführenden acylierenden Mitteln in an sich bekannter Weise verestert werden; vorzugsweise wird diese Reaktion an Verbindungen durchgeführt, in welchen Rs einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt. Als acylierende Mittel kommen dabei Säurederivate (bei Dicarbonsäuren z.B. deren Monosäurederivate), insbesondere Anhydride (auch innere Anhydride, wie entsprechende Ketene), sowie Halogenide, besonders Chloride, in Frage. Vorzugsweise geht man so vor, dass man mit Anhydriden, wie z.B. Bernsteinsäureanhydrid. in Gegenwart von sauren oder basischen Katalysatoren, z.B. von Pyridin, umsetzt.
Mit Carbonsäurehalogeniden, z.B. einem Chlorid, wie dem Bernsteinsäuremonochlorid, kann in Gegenwart von säurebindenden Kondensationsmitteln, wie tertiären Basen oder Natriumacetat, umgesetzt werden. Man kann eine freie Hydroxygruppe auch mit Hilfe von Carbonsäuren in Gegenwart von geeigneten Kondensationsmitteln. wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder von reaktionsfähigen Estern von Carbonsäuren, wie Estern mit N-Hydroxyamino- oder N-Hydroxy- iminoverbindungen, z.B. N-Hydroxysuccinimid. verestern.
Verbindungen mit einem salzbildende Gruppen. wie z.B.
freie Carboxylgruppen, enthaltenden Acylrest R können je nach Reaktionsbedingungen in freier Form oder in Form von Salzen erhalten werden, welche Formen in an sich bekannter Weise ineinander überführbar sind. Salze von Verbindungen mit freier Carboxylgruppe sind z.B. Metallsalze, insbesondere Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kaliumsalze, sowie Erdalkalimetall-, z.B. Magnesium- oder Calciumsalze, oder Ammoniumsalze, z.B. solche mit Ammoniak oder organischen Basen, wie Trialkylaminen, z.B. Trimethylamin oder Triäthylamin, insbesondere die nicht-toxischen Salze der obigen Art.
Solche Salze, besonders die Alkalimetallsalze der neuen Ver bindungen, zeichnen sich durch eine gute Wasserlöslichkeit au$ Salze können auch zur Reinigung der freien Verbindungen dienen. Man erhält sie z.B. durch Behandeln der freien Verbindungen mit Metallhydroxyden oder -carbonaten oder mit Ammoniak oder Aminen, sowie mit geeigneten Ionenaustauschern.
Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können als reine x- oder p-Ano- mere oder als Anomerengemische vorliegen. Letztere können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden reinen Anomeren aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation. Vorzugsweise isoliert man das wirksamere der beiden Anomeren.
Die oben beschriebenen Verfahren werden nach an sich bekannten Methoden durchgeführt, in Abwesenheit oder vorzugsweise in Anwesenheit von Verdünnungs- oder Lösungsmitteln, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erhitzen, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, wie Stickstoffatmosphäre.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches einsetzt.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder, wenn neu, können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man sie z.B. erhalten, indem man in einer D-Glucofuranose die Hydroxygruppen in Stellungen 1 und 2 und, wenn erwünscht, in Stellungen 5 und 6 durch Einführen von Schutzgruppen, z.B. der Gruppe X, die insbesondere für eine Isopropyliden-, aber auch für eine Benzylidengruppe steht, abschirmt. Die Hydroxygruppe in 3-Stellung kann dann durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel R,-OH, wie z.B. einem aliphatischen R3-Halogenid, z.B.
R3-Chlorid oder R3-Bromid, sowie einer entsprechenden R3-Sulfonyloxyverbindung, in Gegenwart eines basischen Mittels, wie' eines Alkalimetallhydroxyds, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyds, oder eines Alkalimetallcarbonats, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonats, veräthert werden. Diese Ver ätherung mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel R3-OH kann unter geeigneten Bedingungen, z.B.
in Gegenwart von Silberoxyd oder eines Alkalimetall-, z.B.
Kaliumcarbonats, auch an der 3,5,6-Trihydroxyverbindung durchgeführt werden, ohne dass die 5- und 6-Hydroxygruppen mitveräthert werden.
In einem so erhältlichen Zwischenprodukt mit geschützten Hydroxygruppen in 5- und 6-Stellung können diese selektiv, d.h. ohne Freisetzen der Hydroxygruppen in 1- und 2-Stellung, z.B. durch Behandeln mit einer Säure, wie 605Siger wässriger Essigsäure (z.B. bei 350) oder wässriger äthanolischer Salzsäure, freigesetzt und dann ihrerseits durch eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe, z.B. unter Verwenden von reaktionsfähigen veresterten, gegebenenfalls substituierten Benzylalkoholen, wie den entsprechenden Halogeniden, z.B. Chloriden oder Bromiden, sowie Sulfonyloxy-, z.B. p-Toluolsulfonyloxyverbindungen, in Gegenwart von basischen Mitteln, wie eines Alkalimetall-, z.B. Kaliumhydroxyds, veräthert werden.
Dieser Schritt kann auch stufenweise durchgeführt werden, indem sich die primäre Hydroxygruppe in 6-Stellung, z.B. beim Behandeln mit einer ca. äquivalenten Menge eines reaktionsfähigen Esters der Verbindung der Formel R6-OH in Gegenwart einer etwa äquivalenten Menge eines Alkalimetallhydroxyds oder in Gegenwart von Silberoxyd, vor derjenigen in 5-Stellung veräthern lässt.
Man kann auch in einer 5,6-Dihydroxyverbindung, die in 3-Stellung eine freie oder vorzugsweise eine verätherte Hydroxygruppe enthält, selektiv die 6-Hydroxygruppe, z.B.
durch Behandeln mit einem geeigneten organischen Sulfonsäurehalogenid, wie p-Toluolsulfonylchlorid, verestern und durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel, wie einem Alkalimetall-niederalkoxyd, wie Natriumäthoxyd, die 5,6-Epoxyverbindung bilden; durch Aufspalten des Epoxyds mittels eines Alkohols der Formel RG-OH in Gegenwart eines Umesterungskatalysators, z.B. einer Alkalimetall-, wie Natriumverbindung eines Alkohols der Formel RG-OH, erhält man die 5-Hydroxy-6-R6-O-Verbindung, in dieser lässt sich die freie Hydroxygruppe in 5-Stellung selektiv, wie durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel R5-OH, in Gegenwart eines basischen Mittels, z.B. wie oben beschrieben, veräthern.
In den nach den obgenannten Verfahren erhältlichen Ausgangsstoffen, in welchen R3 vorzugsweise für einen niederaliphatischen Rest steht, kann die Schutzgruppe für die beiden Hydroxygruppen in 1- und 2-Stellung z.B. durch Behandeln mit einer wässrigen Säure, wie Salzsäure, abgespalten werden.
Auf irgendeiner geeigneten Stufe der oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Ausgangsstoffe kann eine in 3-Stellung durch einen geeigneten 2-Alkenyl-, wie den Allylrest verätherte Hydroxygruppe, z.B. durch umlagern der Doppelbindung mittels Behandeln mit einer geeigneten Base, wie einem Alkalimetall-, z.B. Kalium-tert.-butoxyd, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylsulfoxyd, und oxydativ-hydrolytischer Entfernung der 1-Niederalkenyl-, wie 1-Propenylgruppe, z.B. durch Behandeln mit Kaliumpermanganat, vorzugsweise in basischem Medium, wie äthanolischem Alkalimetallhydroxyd, z.B. Kaliumhydroxyd, freigesetzt werden.
Die neuen Verbindungen oder Salze davon können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
Eine Lösung von 2,1 g 3-0-n-Propyl-5,6-di-O-(4-chlorbenzyl)-D-glucofuranose in 25 ml absolutem Äthanol, enthaltend 0,156 g Chlorwasserstoffgas, wird während einer Stunde bei Zimmertemperatur und unter einer Stickstoffatmosphäre stehen gelassen, dann unter Kühlen mit 30%iger wässriger Natriumhydroxydlösung auf pH 7-7,5 gestellt, filtriert und der Rückstand mit Äthanol ausgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck bei 30"C auf das halbe Volumen eingedampft und mit Wasser verdünnt. Der ölige Niederschlag wird abgetrennt und unter Hochvakuum destilliert; man erhält das Äthyl-3-O-n-propyl-5,6-di-0-(4 -chlorbenzyl)-D-glucofuranosid als schwach gelbes öl bei 1950/0,01 mm Hg; [X]D20 = -17" + 10 (c = 1 in Chloroform).
Weitere Verbindungen, die nach dem oben illustrierten Verfahren bei Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe hergestellt werden können, sind z.B.
Äthyl-3-O-methyl-5,6-di-O-benzyl-D-glucofuranosid, schwach gelbes öl, Kp. 1800/0,02 mm Hg; [x]D20 = 310 + 1" (c = 1 in Chloroform); durch Elution mit einem 85:15-Gemisch von Chloroform und Essigsäureäthylester lässt sich das Anomerengemisch in die reinen Anomeren dünnschichtchromatographisch an Silicagel (RF 254 der Firma Metck, Darmstadt) auftrennen.
Das a-Anomer hat einen Rf-Wert von 0,45; [,]r > 2O = + 340 + 10 (c = 1 in Chloroform): und das -Anomer einen Rf-Wert von 0,23; []D20 = 61 # 1 (c = 1 in Chloroform); sek.-Butyl-3-O-methyl-5,6-di-O-benzyl-D-glucofuranosid, schwach gelbes öl, Kp. 2000/0,05 mm Hg; [a]D20 =-24 + 1 (c = 1 in Chloroform); Äthyl-3-O-methyl-5,6-di-O-(4-methylbenzyl)-D-glucofuranosid, schwach gelbes Öl, Kp. 1950/0,03 mm Hg; [z1n20 = 14 #1 (c = 1 in Chloroform); Äthyl-3-O-methyl-5 ,6-di-0-(4- chlorbenzyl)-D-gl ucofura- nosid, schwach gelbes öl, Kp. 1900/0,01 mm Hg; [α
;]D20 = -14 + 10 (c = 1 in Chloroform); Äthyl-3-O-allyl-5,6-di-O-benzyl-D-glucofuranosid, schwach gelbes öl, Kp. 200 /0,03 mm Hg; [a]D20 = 180 + 1 (c = 1 in Chloroform); Äthyl-3-O-n-propyl-5,6-di-O-benzyl-D-glucofuranosid, schwach gelbes Öl, Kp. 220 /0,03 mm Hg; [z]D2O = -24 + 1 (c = 1 in Chloroform); Äthyl-3-O-allyl-5,6-di-O-(4-methylbenzyl)-D-glucofuranosid, schwach gelbes öl;
Kp. 215 /0,02 mm Hg; []n20 = 100 + 10 (c = 1 in Chloroform); Äthyl-5,6-di-O-benzyl-D-glucofuranosid, schwach gelbes öl, Kp. 2150/0,02 mm Hg; [α]D20 = 170 + 1 (c = 1 in Chloroform); n-Butyl-3 -O-n-propyl-5 ,6-di-O-(4-chlorbenzyl) -D -glucofuranosid, schwach gelbes öl, [α]D20 = -21 + 1 (c = 1 in Chloroform; und n-Butyl-3-O-methyl-5,6-di-O-(4-chlorbenzyl)-D-glucofuranosid, schwach gelbes öl, [α]D20 -20 + 1 (c = 1 in Chloroform).
Beispiel 2
Eine Lösung von 15 g Äthyl-3-O-methyl-5,6-di-O-benzyl- -D-glucofuranosid in 30 ml absolutem Pyridin wird mit 4,1 g fein pulverisiertem Bernsteinsäureanhydrid versetzt und das Reaktionsgemisch unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss bei 70 während 28 Stunden erhitzt. Der nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck bei 55 erhaltene Rückstand wird mit 45 ml Eiswasser versetzt und während 5 Minuten geschüttelt. Man extrahiert dann mit Äther, wäscht di Äther lösung fünfmal mit je 50 ml eisgekühlter 2-n Salzsäure und 50 ml Eiswasser, trocknet die Ätherphase über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird im Hochvakuum bei 20 vom restlichen Lösungsmittel befreit; man erhält das Äthyl-2-O-(ss-carboxy-propionyl)-3-O- -methyl-5,6-di-O-benzyl-D-glucofuranosid der Formel
EMI4.1
als dickflüssiges Öl.
Nach kurzem Stehenlassen einer Lösung der obigen Verbindung in einem Überschuss einer 1 -n wässrig-äthanolischen Natriumhydroxydlösung wird der Ester quantitativ verseift.
Das erhaltene Äthyl-3-O-methyl-5,6-di-O-benzyl-D-gluco- furanosid kann dünnschichtchromatographisch charakterisiert werden; das Anomer hat einen Rl-Wert von 0,45; [α]D20 = +340 # 10 (c = 1 in Chloroform); und das frAnomer einen Rf-Wert von 0,23 [α]20 = -61 # 1 (c = 1 in Chloroform).
Eine Lösung des Produktes in Äther wird mit der berechneten Menge wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung geschüttelt. Nach Abdampfen des Äthers im Vakuum verdünnt man mit Wasser, bis eine klare Lösung entsteht, welche lyophylisiert wird. Aus dem Lyophylisat lässt sich durch Verdünnen mit Wasser eine mindestens 10%ige wässrige Lösung des so erhaltenen Natriumsalzes des Äthyl-2-O-(ss-carb- oxy-propionyl)-3-O-methyl-5,6-di-O-benzyl-D-glucofuranosids herstellen.
Beispiel 3
Eine Lösung von 2,75 g Bernsteinsäureanhydrid in 20 ml absolutem Pyridin wird mit einer Lösung von 10 g Äthyl-3- -O-n-propyl-5,6-di-O-(4-chlorbenzyl)-D-glucofuranosid in 20 ml absolutem Pyridin versetzt und bei 70 unter Feuchtigkeitsausschluss 48 Stunden gehalten. Der nach Eindampfen unter vermindertem Druck bei 55 erhaltene Rückstand wird mit 45 ml Eiswasser versetzt und 5 Minuten geschüttelt. Anschliessend extrahiert man mit Äther, wäscht die Ätherphase fünfmal mit 50 ml eisgekühlter 2n Salzsäure und 50 ml Eiswasser und trocknet über Natriumsulfat.
Nach dem Abdestillieren des Äthers unter vermindertem Druck wird der Rückstand im Hochvakuum vom restlichen Lösungsmittel befreit, und man erhält das Äthyl-2-O-(ss-carboxy-propionyl)- -3-0 -n-propyl-5,6-di-O-(4-chlorbenzyl) -D -glucofuranosid der Formel
EMI4.2
als dickflüssiges Öl. Nach kurzem Stehenlassen einer Lösung der obigen Verbindung in einem Überschuss einer l-n wässrig-äthanolischen Natriumhydroxydlösung wird der Ester quantitativ verseift.
Das erhaltene Äthyl-3-O-n-propyl-5,6- -di-O-(4-chlorbenzyl)-D-glucofuranosid kann dünnschichtchromatographisch charakterisiert werden; das z-Anomere hat einen Rr-Wert von 0,50; [zlD0 = +24 + 1 (c = 1 in Chloroform); und das p.Anomere einen Rf-Wert von 0,24; [iD2, = 450 + 1 (c = 1 in Chloroform).
Eine Lösung des Produkts in Äther wird mit der berechneten Menge Natriumhydrogencarbonat in Wasser versetzt und unter vermindertem Druck bei 200 vom Äther befreit.
Anschliessend wird mit Wasser solange verdünnt, bis eine klare Lösung entsteht (9,5%). Diese Lösung lässt sich lyophylisieren, wobei das Natriumsalz des Äffiyl-2-O-(p-carboxy.
-propionyl)-3 -O-n-propyl-5,6-di-O-(4-chlorbenzyl)-D-glucofuranosids als dickflüssiges Öl anfällt.
Beispiel 4
Eine Lösung von 2,55 g Bernsteinsäureanhydrid in 20 ml absolutem Pyridin wird mit einer Lösung von 10 g Äthyl-3 -O-n-propyl-5,6-di-O-benzyl-D-glucofuranosid versetzt und während 48 Stunden bei 70 gehalten. Der durch Eindampfen im Vakuum bei 55 erhaltene Rückstand wird mit 45 ml Eiswasser während 30 Minuten verrührt, dann mit Äther extrahiert. Man wäscht die Ätherlösung fünfmal mit 50 ml eisgekühlter 2-n Salzsäure und 50 ml Eiswasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein.
Der Rückstand wird im Hochvakuum vom restlichen Lösungsmittel befreit, und man erhält das Äthyl-2-O-(p-carboxypropionyl)-3-O-n-propyl-5,6-di-O-benzyl-D-glucofuranosid der Formel
EMI5.1
als dickflüssiges Öl. Nach kurzem Stehenlassen einer Lösung der obigen Verbindung in einem Überschuss einer 1-n wässrig-äthanolischen Natriumhydroxydlösung wird der Ester quantitativ verseift. Nach dem Abdampfen des Äthanols wird mit Methylenchlorid extrahiert; das nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhältliche Äthyl-3-O-n-propyl-5,6-di-O- -benzyl-D-glucofuranosid wird durch Destillation des Rückstandes als schwach gelbes Öl bei 220"/0,03 mm Hg erhalten; [α]D20 = -24 # 1 (c = 1 in Chloroform).
Eine Lösung des Produkts in Äther wird mit der berechneten Menge Natriumhydrogencarbonat in Wasser versetzt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck bei 40 vom Äther befreit. Die wässrige Lösung kann lyophylisiert werden, und man erhält das Natriumsalz des Äthyl-2-O-(ss-carboxy-propionyl)-3-O-n- -propyl-5,6-di-O-benzyl-D-glucofuranoside als dickflüssiges Öl, das sich in Wasser bis zu einer Konzentration von 25% löst.