DE1793338A1 - Glucofuranoseverbindungen,Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Praeparate,gekennzeichnet durch einen Gehalt dieser Glucofuranoseverbindungen - Google Patents

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Neue, vollständige für den Druo-c der Ofienlegungeeohrift be« stimmte Anmeldungsunterlagen 1793338

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)

Case 6444/6321/6275/6271/6264/I+2/P
Deutschland

Glucofuranoseverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch eineii Gehalt dieser Glucofuranoseverbindungen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Glucofuranoseverbindungen der Formel

R₆-O-CH₂

R₅-O-CH

HC^ CHOH (I)

CHOR₃-CHOH

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Neue Unterlagen (Art 711 Ab·. 2 Nr. 1 satz 3 d« Änderung^* & 4 i. 1MB

worin jeder der Reste R,, R₁- und R,- einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, mit der Massgabe, dass R.,, R,- und Rg zusammen mindestens k Kohlenstoffatome enthalten, in reiner Form.

Die obigen Verbindungen haben die Konfiguration der D-Glucofuranose; die Hydroxygruppe in 1-Stellung kann die α- oder die β-Konfiguration einnehmen, und die erfindungsgemässen Verbindungen können in Form von Anomeren oder als Anomerengemische vorliegen.

Nachfolgend mit dem Ausdruck "nieder" modifizierte Reste, Radikale oder Verbindungen enthalten, sofern nicht besonders angegeben, in erster Linie bis zu 7* vorzugsweise bis zu H- Kohlenstoff atome.

Gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste sind in erster Linie organische Reste von Alkoholen, insbesondere gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, eycloaliphatisch-äliphatlsche oder in erster Linie araliphatische Kohlenwasserstoffreste* können aber auch gegebenenfalls substituierte aromatische Kohlenwasserstoffreste darstellen.

Aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind z.B»

.■•t ·■ . -

niederaliphatische Kohlenwasserstoffreste,'in erster Linie Niederalkyl- oder liiederalkenyl-, sowie Niederalkinylreste. Als Substituenten dieser Reste, insbesondere von Niederalkylresten, kommen vor allem in Betracht freie oder ' substituierte Aminogruppen, .wie durch Niederalkyl-« Nieder-

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OfUQfNAl.

alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloaikenylreste mono- oder disubstituierte Aminogruppen, sowie Niederalkylenamino-, Oxaniederalkylenamino- oder Aza-niederalkylenaminogruppen, freie oder funktionell abgewandelte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, z.B. Niederalkoxygruppen oder Halogenatome, sowie Niederalkylmercaptogruppen, oder freie oder funktionell abgewandelte Carboxyl-, wie Carbo-niederalkoxy-, Carbamyl-Dder Cyangruppen, sowie heterocyclische Reste, insbesondere Tionocyclische heterocyclische Reste aromatischen Charakters, :i±e Thienyl-, Furyl- oder Pyridylreste, wobei diese gegebenenfalls wie die unten genannten aromatischen Reste substituiert sein können. Dabei können gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalcylgruppen, einen, zwei oder mehrere Substituenten, wie Treie oder funktionell abgewandelte Hydroxy-, z.B. Niederilkoxygruppen, enthalten.

Cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste enthalten 5.B. bis zu 8 Ringkohlenstoffatome und bedeuten in erster .inie entsprechende Cycloalkylreste, z.B. mit 3-8* vorzugsweise 5-6 Ringkohlenstoffatomen, sowie Cycloalkenylgruppen, z.B. liit 5-8, vorzugsweise 5-6 Ringkohlenstoffatomen, wobei diese tlicyclischen Gruppen gegebenenfalls im cycloaliphatische!! *ing, z.B. durch Niederalkylreste, mono-, di- oder polysub-■stituiert sein können.

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Cycloaliphatisch-aliphatische Kohlenwasserstoffreste enthalten z.B. bis zu 8 Ringkohlenstoffatome und sind in erster Linie entsprechende Cycloalkyl-niederalkyl-, sowie Cycloalkenyl-niederalkylgruppen/ die im cycloaliphatischen Ring gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkylreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein können.

Araliphatische Kohlenwasserstoffreste sind insbesondere monocyclische, sowie bicyclische Aralkyl- oder Aralkenyl-, in erster Linie Phenyl-niederalkyl-, sowie. Phenyl-niederalkenyl-, besonders Benzyl-, sowie Phenyläthyl-, wie 1- oder 2-Phenyläthyl-, sowie Cinnamylreste, die im aromatischen Kern gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkylgruppen, freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercapto-, z.B. Niederalkoxy- oder Niederalkylendioxy-, sowie Niederalkylmercaptogrupperi, oder Halogenatome, und/oder Trifluormethylgruppen, mono-, di- oder polysubstituiert sein können.

Aromatische Kohlenwasserstoffreste sind z.B. monocyclische oder bicyclische. Reste dieser Art, in erster Linie Phenylgruppen, die gegebenenfalls, z.B. wie der aromatische Kern eines araliphatischen Kohlenwasserstqffrestes, substituiert sein können.

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179999t

Niederalkylreste sind z.B. Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, n-Hexyl-, Isbhexyl-, n-Heptyl- oder Isoheptylreste, während Niederalkenylreste z.B. Allyl-, Methallyl- oder 2-Butenylreste und Niederalkinylreste z.B. Propargylreste bedepten.

Eine durch Niederalkylreste substituierte Aminogruppe ist z.B. eine Di-niederalkyl-amino-, z.B. Dimethylamlno- oder Diäthylaminogruppe, eine Niederalkylenamino- z.B. eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, eine Oxarniederalkylenaminoz.B. eine Morpholinogruppe und eine Aza-niederalkylenaminoz.B. eine Piperazinogruppe..

Als Niederalkoxygruppen sind z.B. Methoxy-, Aethoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy-, Isobutyloxy-, n-Pentyloxy- oder n-Hexyloxygruppen,als Niederalkylendioxygruppen Methylendioxygruppen zu nennen.

Niederalkylmercaptogruppen sind z.B. Methylmercapto- oder Aethylmercaptogruppen.

Halogenatome sind in erster Linie solche mit einem Atomgewicht von 19 bis 80, d.h. Fluor-, Chlor- oder Brom atome .

Carbo-niederalkoxygruppen sind z.B. Carbomethoxy- oder Carbäthoxygruppen, während Carbamylgruppen gegebenenfalls N-mono- oder Ν,Ν-disubstituiert sein und 2.B. N-Methyl-, N-Aethyl- oder N,N-Dimethylcarbamylgruppen darstellen können.

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Pyridylreste sind z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppen, während Thienyl- und Furylreste in erster Lini0 2-Thie-> nyl- bzw. 2-Pürylgruppen darstellen.

In substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoff-

resten sind z.B. freie oder substituierte Aminogruppen oder freie oder funktionell abgewandelte Hydroxy- oder Mercaptogruppen durch ein, vorzugsweise aber durch mehr als ein Kohlenstoffatom des aliphatischen Kohlenwasserstoffrestes * vom Sauerstoffatom, das einen solchen substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest trägt, getrennt.

Hydroxy- und Niederalkoxy-substituierte nlederaliphatische Kohlenwasserstoffreste sind in erster Linie Hydroxy- oder Niederalkoxy-niederalkylreste, in welchen Hydroxy- oder Niederalkoxygruppen vorzugsweise durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Sauerstoffatom, welches einen in solcher Weise substituierten niederaliphätischen Rest trägt, getrennt sind, wie 2-Hydroxyäthyl-* S-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2-Methoxyäthyl-, 2-Aethoxyäthyl-, 2-Meth-r oxypropyl-, 3-Methoxypropyl- oder 3-Aethoxypropyl-, sowie Hydroxymethylreste, ferner 2,3-Dihydroxy-propylreste.

Durch heterocyclische Reste substituierte aliphatlsche Kohlenwasserstoffreste sind z.B. Thienyl-, Furyl- oder Pyridylmethyl-, wie Thenyl-, Furfuryl- oder Piedlylreste,

Cycloalkylreste sind gegebenenfalls z-B. dureh Niederalkyl-, in erster Linie Methylgruppen, mono-,, dl- oder· polysubstituierte Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-,

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OfOGlNAl

Cyclohexyl- oder Cycloheptylreste, während es sich bei :Cycloalkenylresten um "gegebenenfalls entsprechend· sub- .·..-■ stituierte 2- oder 3-Gyclopentenyl-, 2- oder 3-Cyclohexenyl- oder 2-, 3- oder 4-Cycloheptenylreste handelt.

Cycloalkyl-niederalkylreste sind z.B. Cyclopentylmethyl-, Cyclopentyläthyl- oder Cyclohexylmethylreste, während Cycloalkenyl-niederalkylreste z.B. 2- oder 3-Cyclohexenylmethylreste darstellen, die z.B. durch Niederalkyl-, in erster Linie Methylgruppen mono- ,* dd_- Oder poly substituiert sein können. .

Substituierte Phenylreste enthalten vorzugsweise

in 4-Stellung einen Substituenten; bei Mehrfachsubstitution können gleiche oder verschiedenartige Substituenten vorhanden sein.

In substituierten araliphatischen Kohlenwasserstoff-, insbesondere in Benzylresten, können bei Mehrfachsubstitution gleich- oder verschiedenartige Substituenten im aromatischen Kern vorhanden seinj eine substituierte Phenyl-niederalkyl-, insbesondere Benzylgruppe, enthält vorzugsweise einen Substituenten in 4-Stellung des Rings.

Die obigen Glucofuranoseverbindungen weisen pharmakologische, insbesondere antiinflammatorische Wirkungen auf. Diese können im Tierversuch, z.B. in Anlehnung an den Terpentin-Pleuritis-Test von Spector, J.Path.Bact., Bd.72, S.367 (1956), z.B. an der Ratte bei intraperitonealer Anwendung in Dosen von etwa 0,1 bis etwa 0,3 g/kg nachgewiesen werden.

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ORIGINAL

Die Verbindungen können dementsprechend als antiinflammatorisch, insbesondere antiexsudativ oder antiSdemiseh wirksame Substanzen Verwendung finden. .. . . ....

Es hat sich überraschenderweise herausgestellt, dass Glucofuranosen der Formel I in reiner Form, z.B. die 3,5*6-Tri-0-benzyl-D-glucofuranose in reiner Form_?im Gegensatz zu entsprechenden Glucofuranosiden, d.h. Verbindungen, in welchen die Hydroxygruppe in 1-Stellung durch einen gegebenenfalls substituierten.Kohlenwasserstoffrest veräthert ist, z.B. das Aethyl^^ö-tri-O-benzyl-glucofuranosid, in kristalliner Form vorliegen können.. Im Hinblick darauf, dass kristalline Verbindungen unter sehr viel schonenderen Bedingungen, z.B. durch' Umkristallisieren, gereinigt und auf einen höheren Reinigungsgrad gebracht werden können.als die in öliger Form anfallenden entsprechenden Glucofuranoside, die üblicherweise durch Destillation bei Temperaturen von über 200° C und Drucken von unter 1 mm Hg weitraögllehst gereinigt werden, eignen sichdie Glucofuranosen der Formel I* insbesondere diejenigen der Formel Ia und in erster Linie die reine 3,5,6-0-Tribenzyl-D-glucofuranose in besonderer Weise zur Verwendung in pharmazeutischen Prftparaten. So lassen sich z.B. gewisse Festformen, wie Tabletten und Suppositorien, mit festen Glucofuranosen der ffönael I in weit einfacherer Weise herstellen als z.B. mit entapr^cnenäen Glucofuranosidverbindungen.in öliger Fora*

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Die erfindungsgemässen Verbindungen können aber auch als Ausgangsstoffe zur Herstellung anderer, pharmakologisch interessanter Verbindungen, insbesondere der entsprechenden Glucofuranoside, die man durch Behandeln einer Verbindung der Formel I mit einem Alkohol in Gegenwart einer Säure erhalten kann, verwendet werden.

Die vorliegende Erfindung betrifft in erster Linie D-Glucofuranoseverbindungen der Formel

XX- «-ο, 'CHOH (Ia) ,

CH- CH

OH

worin jede der Gruppen Ri, Rl und Rl einen Niederalkyl-, z.B. Methyl-, Aethyl-, Propyl- oder Butylrest, einen Niederalkenyl-, z.B. Ällylre.st, oder einen Cycloalkyl-, z.B. Cyclopentyl- oder Cyclohexylreste, in erster Linie aber einen gegebenenfalls im aromatischen Kern, wie oben gezeigt, substituierten Benzylrest darstellt, mit der Massgabe, dass R', R* und Rl zusammen mindestens 4 Kohlenstoffatome enthalten, in reiner Form und insbesondere die 3,5,6-Tri-O-benzyl-D-glucofuranose in reiner Form; diese Verbindungen können in Form von α- oder ß-Anomeren oder von Anomerengemischen vorliegen.

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^ 8i«D ORIGINAL

Erwähnenswert sind ebenfalls die neuen D-Glueofuranoseverbindungen der Formel Ia, worin eine der Gruppen Ri, Ri und Rg einen im Phenylring durch ein Halogenatom oder eine Niederalkylgruppe substituierten Benzylrest bedeutet und jede der anderen für einen, im Phenylring gegebenen-

alls, z.B. durch Niederalkylgruppen und/oder verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, wie Niederalkoxy- oder Niederalkylendioxygruppen, und/oder Halogenatome,, sowie "Pseudohalogen"-Gruppen, wie Trifluormethylgruppen, substituierten Benzylrest steht, wobei diese Verbindungen In Form von α-, oder ß-Anomeren oder von Anomerengemischen vorliegen können, und in erster Linie 3-0-Benzyl-5,6-di-0-R'-glueofuranösen oder 3-0-R'-5,6-Di-0-benzyl-D-glucofuranosen, worin R' für einen im Phenylkern durch ein Halogen-, insbesondere Chloratom, oder eine Niederalkyl-, insbesondere Methylgruppe, vorzugsweise in p-Stellung des Phenylkerns, substituierten Benzylrest steht, und insbesondere die 3-O-(4-Chlor-benzyl)-5,6-di-0-benzyl-D-glucofuranose.

Eine weitere Gruppe von neuen Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften sind die D-Glucofuranoseverbindungen der Formel Ia, worin RZ einen niederaliphatischen Kohlenwasserstoff-, insbesondere Niederalkyl- oder Allylrest, darstellt, und jeder der Reste R' und R^ einen, im Phenylkern gegebenenfalls, wie oben beschrieben, z.B. durch ein Halogenatom oder eine Niederalkylgruppe, substituierten Bensylreet

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ORiGiNAt

bedeutet, wobei diese Verbindungen in Form von Anomerengemischen oder als die α- oder ß-Anomeren vorliegen können, und in erster Linie die 3-0-R"-5.6-Di-O-R"-D-glucofuranosen, worin R" eine Niederalkylgruppe darstellt und R" für einen gegebenenfalls durch Halogen-, insbesondere Chloratome, vorzugsweise in 4-Stellung, substituierten Benzylrest steht, und insbesondere die 3-0-n-Propyl-5,6-di-0-(4-chlorbenzyl)-D-glucofuranose.

Die oben genannten Verbindungen der Formel I können erhalten werden, wenn man eine Verbindung der Formel

ο ι 2.

CHOY (II)

CHOR₃-CHOZ

worin Y einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoff rest darstellt und Z ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeutet, oder Y und Z zusammen für eine gegebenenfalls substituierte Methylengruppe X stehen, mit Säure in wässrigem Medium behandelt, und ein erhaltenes Produkt, wenn erwünscht, jedenfalls aber, wenn es sich um ein von

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ORIGINAL

einer D-Glucofuranose der Formel Ia, worin eine der Gruppen R', R' und Rg einen im Phenylring durch ein Halogenatom oder eine Niederalkylgruppe substituierten Benzylrest bedeutet und jeder der anderen für einen,"im Phenylring gegebenenfalls substituierten Benzylrest steht,-oder worin R' einen niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt und jeder der Reste R' und Rl- einen, im Phenylring gegebenenfalls substituierten Benzylrest bedeutet, verschiedenen Produkt handelt, reinigt, und eine erhaltene Acylverbindung in die freie Hydroxyverbindung überführt, und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung eiiien ungesättigten Rest in einen gesättigten umwandelt, und/oder ein erhaltenes Anomerengemisch in die einzelnen Anomeren trennt.

Ein die Gruppe Y darstellender, gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest ist in erster Linie ein organischer Rest eines Alkohols, insbesondere ein gegebenenfalls substituierter aliphatischen cycloaliphatische^ cycloaliphatisch-aliphatischer oder araliphatischen Kohleixwasserstoffrest, kann aber auch ein gegebenenfalls subat&fcuierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest darstellen. Reefee dieser Art' sind z.B. die oben genannten, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffreste, in erster Linie gegebenenfalls wie angegeben substituierte Niederalkyl-, wie Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, η-Butyl- oder Isobutylreste.

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Eine Acylgruppe Z stellt den Rest einer organischen Carbonsäure, insbesondere einer aliphatischen, sowie cycloaliphatischen, cyeloaliphatisch-aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäure , wie Niederalkancarbonsäure , z.B. Essigsäure, dar.

Eine gegebenenfalls substituierte Methylengruppe X

bedeutet eine unsubstituierte oder monosubstituierte, vorzugsweise eine disubstituierte Methylengruppe. Substituenten sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte mono- oder bivalente aliphatische Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise Niederalkyl-, z.B. Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder n-Butyl-, insbesondere Methylreste., sowie Niederalkylenreste mit 4-6 Kettenkohlenstoffatomen, wie 1,4-Butylen- oder 1,5-Pentylenreste. Diese Kohlenwasserstoffreste können gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl-, Hydroxy- oder Niederalkoxygruppen oder Halogenatome, sowie durch aromatische Gruppen, wie Phenylreste, welche ihrerseits z.B. Niederalkyl-, Hydroxy- oder Niederalkoxygruppen oder Halogenatome als Substituenten. enthalten können, substituiert sein. Weitere Substituenten der Methylengruppe X können auch gegebenenfalls z.B. wie oben angegeben substituierte aromatische Reste, wie Phenylgruppen, oder freie oder funktionell abgewandelte, wie veresterte ·· Carboxylgruppen, z.B. Carbo-niederalkoxy-, wie Carbomethoxy- oder Carbäthoxygruppen, sein·

Als Säuren, die sich insbesondere zur Spaltung

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eines Glucoside der Formel II, worin Y für einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest steht, eignen, kommen allgemein Lewissäuren, vorzugsweise Mineralsäuren, z.B. Schwefelsäure, insbesondere Halogenwasserstoffsäuren und in erster Linie Chlorwasserstoffsäure, als auch organische Säuren, wie organische Carbonsäuren, z,B. Essigsäure, oder organische Sulfonsäuren, z.B. p-Toluolsulfonsäure, gegebenenfalls Gemische-von Säuren, z.B. Essigsaure, im-Gemisch mit Chlorwasserstoffsäure oder p-Toluolsulfonsäure, sowie Salze, die den Charakter von Lewissäuren haben, in Frage. Besonders vorteilhaft sind aber Essigsäure, wie z.B. mehr als etwa 40#ige, insbesondere etwa 5O£ige bis etwa 70#ige wässrige Essigsäure, sowie wässrige Gemische von Säuren, wie von Essigsäure und Schwefelsäure. Die Reaktion kann in heterogener oder homogener Phase durchgeführt werden, wobei man sie, wenn erwünscht, durch Zugabe von Katalysatoren, wie kätalytischen Mengen von Phosphorsäure, beschleunigen kann.

Ausgangsstoffe der Formel II, in welchen die jöruppen Y und Z zusammengenommen sind und eine gegebenenfalls substituierte Methylengruppe X darstellen, werden in gem Medium mit einer Säure, wie einer der oben ee Lewissäuren, insbesondere einer Mineralsäure« wie SaIs* Schwefelsäure, als auch einer organischen Carbonsäure, wie Ameisen- oder Oxalsäure, behandelt, wobei «an gegebenenfidls ein organisches Lösungsmittel, wie Essigsäure, verwende» kann.

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Die obigen Reaktionen werden vorzugsweise in An-

Wesenheit eines Verdünnungsmittels (wobei die als Reagens verwendete wässrige Säure üblicherweise als solches verwendet werden kann), wenn notwendig, unter Kühlen, in erster Linie aber bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur (z.B. von etwa 25° C bis etwa 150° C) durchgeführt, wobei man gegebenenfalls auch in einem geschlossenen Gefäss und/oder in der Atmosphäre eines Inertgases, wie Stickstoff, arbeiten kann·

Wie schon oben erwähnt, hat es sich herausgestellt, dass überraschenderweise .Glucofuranosen der Formel I in kristalliner Form anfallen und somit im Gegensatz zu entsprechenden Glucofuranosiden in sehr viel einfacherer und insbesondere schonender« Weise, z.B. durch Umkristallisieren, gereinigt und in hochgereinigte, z.B. von möglichen Degradationsprodukten, die sich bei Hochvakuumsdestillationen und hohen Temperaturen bilden können, freie: Form gebracht werden können. Selbstverständlich können die Verfahrensprodukte auch durch Adsorption an einem Adsorptionsmittel und Eluieren (inkl. Säulen-, Schicht- und Papierchromatographie), sowie durch Destillation gereinigt werden.

In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung kann ein ungesättigter Rest, wie ein niederaliphatischer Kohlenwasserstoffrest, z.B. eine Niederalkenyl-, wie Allylgruppe, in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch

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jArfO·.^ Mß ORIGINAL

Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, .B. Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators,· gesättigt werden..

Erhaltene",' in" 2-S.t ellung acylierterrVerb indungen werden in üblicher Weise, wie durch Verseifen, z.B. durch Behandeln mit alkalischen Mitteln, wie wässrige^ Erdalkali- oder Alka- , litnetallhydroxyden oder -carbonaten, oder Silberoxyd in wässrigem oder alkoholischem Medium, in die 2-Hydroxyverbindungen umgewandelt. /

Erhaltene Anomerengemische lassen sich in üblicher Weise, z.B. auf Grund physikalisch-chemischer Unterschiede der einzelnen Anomeren, beispielsweise durch Chromatographie (wie Kolonnen-, Papier- oder Dünnschichtchromatographie) und/oder fraktionierte Kristallisation, in die reinen a- und ß-Ancmeren trennen. Vorzugsweise isoliert man das 'wirksamere der beiden Anomeren. ' .

Die oben erwähnten Verfahrensmassnahmen werden nach an sich bekannten Methoden, z.B. in Abwesenheit oder vorzugsweise in Anwesenheit von Verdünnungs- oder Lösungsmitteln, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen^ in iiriem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatfflosphäre, durchgeführt.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausftihrungs-

formen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgend<-

• ■ "t . . · . einer Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen

Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensechrltt·

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ZJ&O QRIQINM

durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe ab- , bricht, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines reaktionsfähigen Derivates, verwendet. Vorzugsweise verwendet man Ausgangsstoffe, die . verfahrensgemäss zu den oben als bevorzugt bezeichneten Verbindungen führen.

Die im erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe, welche in Form von Anomerengemisehen oder von reinen Anomeren verwendet werden können, lassen sici\ in an sich bekannter Weise herstellen. So kann man sie z.B. erhalten, indem man in einer Glucofuranose die Hydroxygruppen in Stellungen 1 und 2 und, wenn erwünscht, in Stellungen 5 und 6 durch Einführen von Schutzgruppen, z.B. der Gruppe X, die insbesondere für eine Isopropyliden-, aber auch für eine Benzylidengruppe steht, abschirmt. Die Hydroxygruppe in 3-Stellung, sowie, wenn erwünscht, diejenigen in 5- und 6-Stellung können dann durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, wie z.B. einem entsprechenden Halogenid, z.B. Chlorid oder Bromid, sowie einer entsprechenden SuIfonyloxyverbindung, in Gegenwart eines basischen Mittels, wie eines Alkalimetallhydroxyds, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyds, oder eines Alkalimetallcarbonate, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonats, verethert werden. Die Veretherung einer Hydroxygruppe.in 3-Stellung mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols kann unter geeigneten Bedin-

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ORtOlNAt

gungen, z.B. in Gegenwart von Silberoxyd oder eines Alkalimetall-, z.B. Kaliumcarbonats, auch an der 3,5_#6-Srihydroxyverbindung durchgeführt werden, ohne dass die 5- und S-Hydroxygruppen veräthert werden. In einem erhältlichen Zwischenprodukt mit geschützten Hydroxygruppen in 5- und 6-Stellung können diese, wenn erwünscht, selektiv, d.h. ohne Freisetzen der Hydroxygruppen in 1- und 2-Stellung, z.B. durch Behandeln mit einer Säure, wie oO^iger wässriger Essigsäure (z.B. bei 35°) oder wässriger äthanolischer Salzsäure, freigesetzt und dann ihrerseits, z.B. unter Verwenden von reaktionsfähigen Alkoholen, wie den entsprechenden Halogeniden, z.B. Chloriden oder Bromiden, sowie Sulfonyloxy-, z.B. ρ-ToIuolsulfonyloxyverbindungen, in Gegenwart von basischen Mitteln, wie eines Alkalimetall-, z.B. Kaliumhydroxyds, veräthert werden. Dieser Schritt kann auch stufenweise durchgeführt werden, indem sich die primäre Hydroxygruppe in 6-Stellung, z.B. beim Behandeln mit einer ca. äquivalenten Menge eines reaktionsfähigen' Esters eines Alkohols in Gegenwart einer etwa äquivalenten Menge eines Alkalimetallhydroxyds oder in Gegenwart von Silberoxyd, vor derjenigen in 5-Stellung veräthern lässt. Man kann auch in einer %βί-Dihydroxyverbindung, die in 3-Stellung eine verätherte Hydroxygruppe enthält, selektiv die 6-Hydroxygruppe, z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten organischen Sulfonsäurehalogenid, wie p-Toluolsulfonylchlorid in Gegenwart einer Bmse, wie Fyridin, verestern und durch Behandeln mit einem geeigneten ba-

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sischen Mittel, wie einem Alkalimetall-niederalkoxyd, wie Natriumäthoxyd, die 5*6-Epoxyverbindung bilden; durch Aufspalten des Epoxyds mittels eines Alkohols in Gegenwart eines Umesterungskatalysators, z.B. einer Alkalimetall-, wie Natriumverbindung eines Alkohols, erhält man die in 6-Stellung verätherte 5-Hydroxyverbindung, in welcher sich in üblicher Weise die freie Hydroxygruppe in 5-Stellung selektiv, z.B. durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, in Gegenwart eines basischen Mittels veräthern lässt·

In den nach den oben genannten Verfahren erhältlichen Ausgangsstoffen kann dann die Schutzgruppe für die beiden Hydroxygruppen in 1- und 2-Stellung, z.B. durch Behandeln mit einem Alkohol, insbesondere einem Niederalkanol, wie z.B. Methanol, Aethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol oder sek.-Butanol, in Gegenwart einer Säure, insbesondere einer der oben genannten Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, unter wasserfreien Bedingungen abgespalten werden, wobei sich eine Glucofuranosidverbindung der Formel II bildet, worin Y einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest bedeutet und Z ein Wasserstoffatom darstellt. In so erhaltenen Verbindungen kann die freie Hydroxygruppe in 2-Stellung in üblicher Weise, z.B. wie oben beschrieben, acyliert werden. Erhaltene Anomerengemische von Ausgangsstoffen lassen sich z.B. in der oben beschriebenen' Weise in die einzelnen Anomeren auftrennen.

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Die vorliegende Erfindung betrifft eben, lis pharmazeutische Präparate, enthaltend als Aktivstoffe Glucofuranoseverbindungen der Formel I, worin jeder der Reste R,, R,- und R^ einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, wobei diese die- oben gegebene Bedeutung haben, und einer davon auch ein Wasserstoffatom darstellt^ Die obigen Verbindungen haben die Konfiguration

der D-Glucofuranose; die Hydroxygruppe in 1-Stellung kann die α- oder die ß-Konfiguration einnehmen und die erfindungsgemässen Verbindungen können in Form von Anomeren oder als Anomerengemische vorliegen* , '

Besonders wertvoll als Wirkstoffe der vorliegenden Präparate sind D-Glucöfuranoseverbindungen der obigen Formel Ia, worin jede der Gruppen Rl* Rc und Rg einen Niederalkyl-, z.B. Methyl-, Aethyl-, Propyl- oder Butylrest, einen Niederalkenyl-, z.B. Allylrest, oder einen Cycloalkyl-, z.B. Cyclopentyl- oder Cyclohexylreste, in erster Linie aber einen gegebenenfalls im aromatischen¹ Kern, z.B. wie oben gezeigt, .substituierten Benzylrest darstellt, und insbesondere die 3*5*6-Tri-O-benzyl-D-glucofuranose; diese Verbindungen können in Form der α- oder ß-Anomeren oder von Anomerengeraischen vorliegen.

Erwähnenswert als Wirkstoffe der pharmazeutischen Präparate sind die neuen D-Glucofuranoseverbindungen der Formel Ia, worin eine der Gruppen Rl, R' und Rl einen im Phe-

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OflteiNAL

nylring durch ein Halogenatom oder eine Niederalkylgruppe substituierten Benzylrest bedeutet und jede der anderen für einen, im Phenylring gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkylgruppen und/oder verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, wie Niederalkoxy- oder Niederalkylendioxygruppen, und/oder Halogenatome, sowie "Pseudohalogen"-Gruppen, wie Trifluormethylgruppen, substituierten Benzylrest steht, wobei diese Verbindungen in Form der α- oder ß-Anomeren oder von Anomerengemischen vorliegen können.

Aus dieser Gruppe sind als besonders wertvoll zu erwähnen D-Glucofuranoseverbindungen der Formel Ia, worin eine der Gruppen R-I, Ri und Rl einen im Phenylkern durch ein Halogen-, insbesondere Chloratom, oder eine Niederalkyl-, 'insbesondere Methylgruppe, substituierten Benzylrest darstellt, wobei der Substituent des Phenylkerns vorzugsweise in p-Stellung steht, und jede der beiden anderen Gruppen einen im Phenylkern gegebenenfalls durch eine Niederalkyl-, insbesondere Methyl-, eine Niederalkoxy-, insbesondere Methoxy-, oder eine Trifluormethylgruppe oder ein Halogen-, insbesondere ein Chloratom, substituierten Benzylrest darstellt, wobei ein Substituent im Phenylkern eines Benzylrestes sich vorzugsweise in p-Stellung befinden,

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Bevorzugt aus dieser Gruppe sind D-Glucofuranoseverbindungen der obigen Formel Ia, worin zwei der Gruppen R*, R' und Rg, vorzugsweise die Reste Rl und Rl₁ im Phenylkern durch ein Halogen-, insbesondere Chloratom, oder eine Niederalkyl-, insbesondere Methylgruppe, substituierte Benzylreste darstellen, und die dritte einen im Phenylkern ge-' gebenenfalls durch eine Niederalkyl-, insbesondere Methyl-, Niederalkoxy-, insbesondere Methoxy-, oder Trifluormethylgruppe oder ein Halogen-, insbesondere Chloratom, substituier.* ten Benzylrest bedeutet, wobei ein Substituent im Fhenylkera eines Benzylrestes vorzugsweise in p-Stellung steht.

Besonders ausgeprägte pharmakologische Wirkung der obigen Art zeigen die 3-0-Benzyl_r5,6-di-0-R^t-D-glucofuranosen oder 3-0-R^t-5,6-Di-0-benzyl-D-glueofuranosen, worin R¹ für einen im Phenylkern durch ein Halogen-, insbesondere Chloratom , oder eine Niederalkyl-, insbesondere Methylgruppe, vorzugsweise in p-Stellung des Phenylkerns, substituierten Benzylrest steht, und irisbesondere die 3-0-(4-Chlor-benzyl) -5, 6-di-0-benzyl-D-glueof uranose^.

Eine weitere Gruppe von erwähnenswerten Aktivstoffeö der vorliegenden Präparate sind die D-Glucofuranoseverbindungen der Formel Ia, worin Rl ein Wasserstoffatom oder einen niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, und jeder der Reste RZ und Rl einen, im Phenylkern gegebenenfalls substituierten Benzylrest bedeutet, wobei diese Verbindungen

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in Form von Anomerengemischen oder als a- oder ß-Anomere Vorliegen können.

Innerhalb dieser obgenannten Gruppe von Aktivstoffen, zeigen besonders wertvolle antiinflammatorische Wirkungen die D-Glucofuranoseverbindungen der Formel Ia, worin Ri ein Wasserstoff atom, einen Niederalkyl- oder den Allylrest darstellt, und jede der Gruppen Ri und Rl eine gegebenenfalls im Phenylring einen Niederalkyl-, insbesondere Methylrest, oder ein Halogen-, insbesondere ein Chloratom, vorzugsweise in p-Stellung, aufweisende Benzylgruppe darstellt.

Unter diesen Verbindungen mit ausgeprägten pharma-

kologischen Wirkungen der obigen Art seien besonders erwähnt die 3-0-Ri-5,6-Di-0-Rⁿ-D-glucofuranosen, worin RH ein Wasserstoffatom oder in erster Linie eine Niederalkylgruppe darstellt, und Rⁿ für einen gegebenenfalls durch Halogen-, insbesondere Chloratorae, vorzugsweise in 4-Stellung, substituierten Benzylrest steht, und insbesondere die 3-0-n-Propyl-5,6-di-0-(4-chlor-benzyl)-D-glucofuranose.

Die neuen Präparate werden in an sich bekannter Weise hergestellt, indem man die aktive Verbindung mit einem geeigneten Trägermaterial verarbeitet. Als Trägermaterialien kommen organische oder anorganische, feste oder flüssige Stoffe in Frage, die sich für die enterale, z.B. orale, parenterale oder topicale Applikation eignen, insbesondere solche, die gegenüber der aktiven Substanz inert sind, wie z.B. Wasser, Gelatine, Zucker, wie Lactose, Glucose oder Sucrose,

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Stärken, wie Maisstärke, Weizenstärke, Reisstärke oder Pfeilwurzstärke, Stearylalkohol, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesiumstearat oder Calciumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohole,'Gummi, Aethanol, Propylenglykol, PoIyalkylenglykole oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder Suppositorien, in flüssiger Form, z.B. als Lösungen (wie als Elixier oder Sirup) oder Suspensionen, oder in Form von Emulsionen, z.B. Salben oder Cremen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere pharmakologisch wertvolle Substanzen enthalten.

Die pharmazeutischen Präparate enthalten von etwa "10# bis 100$, vorzugsweise von etwa 25# bis etwa 95Jl des Aktivstoffes. Enteral, z.B. oral, zu verwendende Präparate weisen etwa 0,1 g bis etwa 0,5 g* vorzugsweise etwa 0,2 g bis etwa 0,4 g des aktiven Wirkstoffes pro Dosierungseinheit auf. Die Menge des Trägermaterials kann sich innerhalb weiter Grenzen bewegen und hängt hauptsächlich von der Art der Verabreichungsform ab. Die täglich zu verabreichende Dosis steht im engen Zusammenhang mit der Applikationsform und dem individuellen Bedürfnis des Patienten; sie kann leicht

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durch den behandelnden Arzt bestimmt werden und beträgt üblicherweise zwei- bis viermal die Dosierungseinheit.

Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Behandlung von Entzündungen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Warmblütern Glucofuranosen der Formel I, insbesondere der Formel Ia, vorzugsweise in Form der oben beschriebenen pharmazeutischen Präparate, verabreicht.

Die Erfindung" wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschriebenj Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

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^A; &ÄD ORIGINAL

- 2β -

Beispiel 1:

Eine Suspension von 500 g rohem Aethyl-3_#5,6-tJri-O-benzyl-D-glucofuranosid in 500 ml 50#iger wässriger Essigsäure wird unter kräftigem Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre während 16 Stunden bei einer Innentemperatur von 70° erwärmt. Die hellgelbe Suspension wird auf 30° abgekühlt und dann unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von 35° vollständig eingedampft. Der als leichtflüssiger Sirup erhaltene Rückstand wird in 1200 ml foluol gelöst, mit. gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser neutral gewaschen und über Magnesiumsulfat getrpck-

•i net. Beim portionenweise Zugeben von 4200 ml Hexan scheidet

sich die 3,5,6-Tri-O-benzyl-D-glucofuranoe· der Formel

als kristallines, beinahe farbloses Produkt ab; nach UmIösen . bei 0° aus zwei Volumenteilen eines l.'l-Geraisches von'Aethanol und Wasser erhält man ein vollständig farbloses Produkt, das bei 68-71° schmilzt* £a]^° « -30° + 1° (e « 1 it* i form). Die Substanz 1st It· Dünnschichtchroraatogras» auf

109885/1922 ' . .

BAD ORIGINAL

Silikagel einheitlich und weist in den Systemen Cyclohexan-Aceton (70:30), Chloroform-Aceton (85s15) und Chloroform-Essigsäureäthylester (50:50) Rf-Werte von 0,l8 bzw. 0,32 bzw. 0,40 auf. . .

* ι

Beispiel gj

Eine Suspension von 10 g rohem Aethyl-3/5*6-tri-O-benzyl-D-glucofuranosid in 100 ml eines 8:2-Gemisches von 50#iger wässriger Essigsäure und Acetonitril wird unter intensivem Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre während 24 Stunden bei einer Innentemperatur von 70° erwärmt. Die hellgelbe Suspension wird auf 30° gekühlt, unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von 35° vollständig eingedampft und der Rückstand in 100 ml Chloroform gelöst. Die organische Lösung wird mit einer 1-n. wässrigen Kaliumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von 30° eingedampft. Zur vollständigen Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand während einer Stunde und bei einer Badtemperatur von 40° am Hochvakuum gehalten, wobei spontane Kristallisation eintritt, Das Produkt wird aus 10 ml Toluol durch portionenweise Zugabe von 50 ml Hexan nochmals kristallisiert, und man erhält die vollständig farblose 3*5i6-Tri-0~benzyl-D-glucofuranose, P. 67-70°.

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Beispiel 3?

Eine Lösung von 9,8 g l,2-0-Isopropyliden-3,5>6-tri-O-benzyl-a-D-glucofuranose in 90 ml Aethanol wird mit 10 ml 10-n. Salzsäure versetzt und während einer Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre bei 70° Innentemperatur, kräftig gerührt. Die hellgelbe Lösung wird auf 10° abgekühlt, mit einer 2-n. wässrigen Kaliumhydroxydlösung auf pH 6-7 gestellt und unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von 35° eingedampft. Der Rückstand enthält das Aethyl-3,5,6-tri-O-benzyl-D-glucofuranosid; er wird in 100 ml 50#iger wässri ger Essigsäure suspendiert und unter einer Stickstoffatmosphäre während 8 Stunden bei 70° Innentemperatur gerührt. Die hellgelbe Suspension wird wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet und ergibt die 3*5*6-Tri-0-benzyl-D-glucofuranose, P. 67-70°, die It. DünnschichtQhromatogramm auf S.ilicagel einheitlich ist. '..·..··

Beispiel 4;

Eine Suspension von 9,8 g 1,2-0-Isopropyliden-3*5>6-tri-0-benzyl-a-D-glucofuranose in einem Gemisch von 65 ml Eisessig und 35 ml 1-n. wässriger Schwefelsäure wird unter intensivem Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre während 30 Minuten bei einer Innentemperatur von.80° erwärmt. Die hellgelbe, klare Reaktionslösung wird auf 10° gekühlt.

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mit 40 ml¹ einer 2-n. wässrigen Natriumhydroxydlösung auf pH 2-3 gestellt und anschliessend unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von 35° eingedampft. Das Konzentrat wird in 100 ml Chloroform gelöst, mit einer 1-n. wässrigen Kaliumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser neutral gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Chloroformlösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand durch Erwärmen (Badtemperatur: 40°) am Hochvakuum während einer Stunde vom restlichen Lösungsmittel vollständig befreit. Der ölige Rückstand wird in 40 ml Essigsäureäthylester gelöst und durch portionenweise Zugabe von 480 ml Hexan kristallisiert! die so erhaltene farblose 3/5<6-Tri-0-benzyl-D-glucofuranose schmilzt bei 68-70°. ■ -*

Beispiel 5* ...

Eine Lösung von 10 g rohem Aethyl-3,5,6-tri-O-benzyl-D-glucοfuranosid (hergestellt nach dem im schweizerischen Patent No. 391.679 beschriebenen Verfahren) in 500 ml Eisessig wird mit 2,4 ml Phosphorsäure versetzt und unter Rühren mit 500 ml Wasser verdünnt. Die milchige Suspension.· wird während 4 Stunden bei einer Innentemperatur von 70° gehalten, dann auf 20° abgekühlt und mit 10,7 ml einer.10-n. wässrigen Nafcriumhydroxydlösung versetzt. Auf dem Wasserbad (40-50°) wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druok auf ein Volumen von 30 ml, eingeengt; der Rückstand wird

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unter leichtem Erwärmen (40°) in 50 ml Toluol gelöst und die Lösung mit der gleichen Menge Toluol verdünnt. Die organisehe Lösung wird zweimal mit 100 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Wasser, das auch durch eine gesättigte wässrige Kochsalzlösung ersetzt werden kann, neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und mit Toluol auf ein Totalvolumen von 100 ml gestellt. Nach dem Verdünnen mit 100 ml Petroläther (Fraktion 60-90°) und Zusatz von O₁) g eines Aktivkohlepräparats wird das Gemisch während wenigen Hinuten zum Sieden erhitzt und heiss filtriert; das farblose Piltrat wird unter Rühren mit 500 ml Fetroläther versetzt. Die entstandene Emulsion wird unter Rühren in Eiswasser gekühlt und nach mehrstündigem Stehenlassen bei 0° filtriert. Die kristalline

wird, abfiltriert und 4mal mit je 50 ml Petroläther nachgewaschen, P. 6^-66° (unkorr·); Ca]~ ψ -30° (c ■■ 1 in Chloroform).

Beispiel 61 . ' .

Eine Suspension von 10 g l,2-0-Isopropyliden-3_i5,6-. tri-O-benzyl—a-D-glucofuranose,: Dx IDOQl ri^l-^D^i^exCMSj^ä^er Ameisensäure wird während 6 Stunden bei 70° gerührt und' dann mit Toluol extrahiert. Die organische Phase wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und . .

Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, ■'..''-. 1098&5/U

filtriert und durch Zugabe von Toluol auf ein Volumen von • 100 ml gebracht. Nach dem Verdünnen mit 100 ml Petroläther (Kp. 60-90°) wird mit 0,3 g Aktivkohle behandelt und das Gemisch während einigen Minuten am Rückfluss gekocht und heiss filtriert. Nach dem Abkühlen auf 30° wird das Filtrat unter Rühren durch portionenweise Zugabe von total 500 ml Petroläther verdünnt. Die 3,5,6-Tri-O-benzyl-D-glucofuranose fällt in - ; Form von farblosen, feinen Nadeln aus, wobei man nach beendeter Zugabe noch während einigen Stunden bei 0° stehen lässt; F. 64-66°. . . - .

Bei Verwendung von 70#iger wässriger Ameisensäure kann die Konzentration der l^-O-Isopropyliden^Sjö-.tri-O-benzyl-D-glucofuranose auf das Dreifache erhöht werden·

'-.; Beispiel^;' .". " ■ T-

Ein Gemisch von 1000 ml 50#iger Essigsäure, 25 ml Phosphorsäure (D » 1,71* und 10 g l,2-0-Isopropyliden-3,5#6-tri-O-benzyl -a-Di-gluCof uranose: wird'/.iiiährenö ^tSrtüodebctoeTjj^O · gerührt; dann wird unter Kühlen (Innentemperatur unter 25°) die Phosphorsäure mit der berechneten Menge 10-n. wässrigem Natriumhydroxyd neutralisiert und das Gemisch bei 50° und unter verminäertem Druck möglichst vollständig eingeengt.. Nach dem Verdünnen mit Wasser auf das Originalvolumen und erneutem Eindampfen ist die überschüssige Essigsäure weitgehend entfernt; der Rückstand wird mit Toluol extrahiert.

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Die organische Phase wird wie im Beispiel 6 beschrieben aufgearbeitet; die so erhältliche 3,5,6-Tri-O-benzyl-D-glucbfuranose schmilzt bei 65° (unkorrigiert).

Beispiel 8;

Eine Lösung von 10 g Oxalsäuredihydrat in 100 ml 50#iger wässriger Essigsäure, unter Erwärmen hergestellt, wird mit 0,24 ml Phosphorsäure (D =1,71), dann mit 1 g 1,2-0-Isopropyliden-3,5i6-tri-0-benzyl-a-D-glucofuranose versetzt und während 3Y2 Stunden bei 70 erwärmt. Die Oxalsäure und die Phosphorsäure werden mit der berechneten Menge 5-n. wässrigem Natriumhydroxyd neutralisiert und das Gemisch wird bei 50° unter vermindertem Druck möglichst weitgehend eingedampft, wobei man unter jeweiliger Zugabe von Wasser das Eindampfen mehrmals wiederholt. Das Konzentrat wird in genügend Wasser aufgenommen und mit Toluol extrahiert; der organische Extrakt wird wie im Beispiel 6 beschrieben zur 3,5>6-Tri-0-benzyl-D-glucofuranose aufgearbeitet.

109885/1922 8AD ORIGINAL

- 33 - ■ Beispiel Q;'-

Eine Suspension von 5 g l^-O-Isopropyliden-jj-O-npropyl^jö-di-O-^-chlorbenzylJ-a-D-glucofuranose in einem Gemisch von 35 ml Eisessig und 17*5 ml 1-n. wässriger Schwefelsäure wird unter intensivem Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre während 30 Minuten bei einer Innentemperatur von 80° erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird auf 10° gekühlt, mit 2-n. wässriger Natriumhydroxydlösung auf pH 2-3 gestellt und anschliessend bei einer Badtemperatur von 35 eingedampft· Bas Konzentrat wird mit Aether extrahiert, die organische Phase mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand entspricht der 3-0-n-Propyl-5,6-di-0-(4-chlorbenzyl)~D-glucofuranose der Formel

die im Dünnschichtchromatogramra (Silicagel) im System Chloroform:Essigsäureäthylester (85:15) einen Rf-Wert von 0_#12

aufweist und nach Umkristallisieren aus einem 1;3-Gemisch von Toluol und Hexan und Kühlen bei -17° bei 60° schmilzt·

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Das verwendete Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden:

Eine Lösung von 32 g l^-O-Isopropyliden^-O-n-.propyl-a-D-glucofuranose in 100 ml absolutem Dioxan wird mit 87,5 g pulverisiertem Kaliumhydroxyd versetzt, unter Rühren tropft man während 30 Minuten 131 g 4-Chlorbenzyl-Chlorid in 50 ml absolutem Dioxan zu und lässt 5 Stunden bei 80° reagieren. Das überschüssige 4-Chlorbenzylchlorid wird mit Wasserdampf äbdestilliert, und nach dem Abkühlen extrahiert man mit Chloroform. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird destilliert, wobei man die l,2-0-Isopropyliden-3-0-n-propyl-5*6~di-0-(4-chlorbenzyl)-a-D-glucofuranose als schwach gelbes OeI bei 23O°/O,O15 mm Hg erhält; £aj^° « -22° + 1° (o - 1 in Chloroform). . · ·

Beispiel 10:

Man kann die im Beispiel . 9 beschriebene 3-0-n* Propyl-Siö-di-O-C^-chlorbenzylJ-D-glucofuranose auch erhalten, indem man 15 g Aethyl-3-0-n-propyl-5,6-di-0-(4-ohlorbenzyl)-D-glucofuranosid mit 6OO ml Eisessig und 6OO ml Wasser behandelt, das Gemisch während l6 Stunden auf 70° erhitzt, die überschüssige Essigsäure abdestilliert, den wässrigen Rückstand mit Aether extrahiert und die Aetherlösung wie im Beispiel 1ST beschrieben aufarbeitet·

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Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: . ·

Eine Lösung von 40 g l,2-0-Isopropyliden-3-0-npropyl-5,6-di-0-(4-chlorbenzyl)-a-D-glucofuranose in 900 ml einer 1-n. Lösung von Chlorwasserstoff in Aethanol wird während 17 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und nach dem Abkühlen auf 0-5 mit 10-n. wässriger Natriumhydroxydlösung neutralisiert. Die Hauptmenge des Aethanols wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Chloroform extrahiert; der Chloroformextrakt wird mit wässriger Natriumbisulfitlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird destilliert, wobei man das Aethyl-3-O-npropyl^jö-di-O-C^-chlorbenzylJ-D-glucofuranosid als schwach gelbes OeI bei 220°/0,03 mm Hg erhält;. [a]^° = -24° + 1° (c =1 in Chloroform),

Beispiel 11;

_Eine Suspension von 9,8 g l,2-0-Isopropyliden-3-0-(4-chlorbenzyl)-5,6-di-0-benzyl-a-D-glucofuranose in einem Gemisch von 70 ml Eisessig und 35 ml 1-n. wässriger Schwefelsäure wird unter intensivem Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre während 30 Minuten bei einer Innentemperatur von 80° erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird auf 10° gekühlt, mit 2-n." wässriger Natriumhydroxydlösung auf pH 2-3 gestellt

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und anschliessend bei einer Badtemperatur van 35° unter vermindertem Druck eingedampft. Das Konzentrat wird mit Aether extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.. Die als Rückstand erhaltene 3-O-(4-Chlorbenzyl)-5,6-di-O-benzyi-D-gXucGfuranose der Formel · '

kann aus einem Gemisch von Aether und Petroläther kristallisiert werden, F. 76-79°; M^° » -39° ± 1° (c - 1 in Chloroform). · .

Das verwendete Ausgangsmaterial kann .wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 520 g l,2;5j6-Bis-0-isopropylidena-D-glucofuranose in 2500 ml absolutem Dioxan wird mit l6lO g 4-Chlorbenzylchlorid versetzt. Innerhalb einer Stunde gibt man bei 50° und unter energischem Rühren 620 g pulverisiertes Kaliumhydroxyd in 4 Portionen zu; das Reaktionsgealseh wird während 2 Stunden bei 80-90° gehalten, das überschüssige 4-Chlorbenzylchlorid mit Wasserdampf abdestilliert νωά der Rückstand nach dem Abkühlen mit Chloroform extrahiert. Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter

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vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird destilliert, wobei man die !,ajSiß-Bia-O-isopropyliden^-O-i^-chlorbenzyl)-

a-D-glucofuranose als schwach gelbes OeI bei 150-152°/0,15 mm-Hg erhält; [a]^° = -27° + 1° (c = 1 in Chloroform).

Eine Lösung von 6l4 g l,2j5>6-Bis-e-lsöpropyilden-3-0-(4-chlorbenzyl)-a-D-glucofuranose in 1685 ml Eisessig und 9^5 ml Wasser wird während 6 Stunden bei 35° Innentemperatur verrührt, unter vermindertem Druck auf etwa die Hälfte des Volumens eingeengt und in der Kälte mit 10-n. wässrigem Natriumhydroxyd neutralisiert, dann mit Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft} der Rückstand wird unter Hochvakuum bei 60° bis zur Gewichtskonstanz entgast.

Eine Lösung der so erhaltenen rohen 1,2-0-Isopropyliden-3-Q-(4-chlorbenzyl)-a-D-glucofuranose in 200 ml absolutem Dioxan wird mit 70,3 S pulverisiertem Kaliumhydroxyd versetzt und unter Rühren innerhalb von 30 Minuten mit 132 g Benzylchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 5 Stunden bei 80° gehalten, das überschüssige Benzylchlorid mit Wasserdampf destilliert und der Rückstand nach dem Abkühlen mit Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum bei 100° während 4 Stunden entgast und ergibt die rohe

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8AD GW

l,2-0-Isopropyliden-3-0-(4-chlorbenzyl)-5.»6-di-0-ben2yl-a-D-glucofuranosej [α]_β = -45° +1° (ο ■ 1 in Chloroform), die ' durch Destillieren, Kp. 250-2βΟ°/θ,01 mm Hg* in einer Kurzwegdestillat ionsapparatur gereinigt werden kann·.

Beispiel 123

Man kann die im Beispiel H'' beschriebene 3-0-(%-Chlorbenzyl)-5,6-di-0-benzyl-D-glucofuranose auch erhalten, indem man 15 g isobutyi*-3«6-(4-chlorbenzyl)r5#6-öi-0-benzyl-I>'-glucofuranosid mit 600 ml Eisessig und 600 ml Wasser behandelt, das Gemisch während 16 Stunden auf 70° erhitzt, die überschüssige Essigsäure abdestilliert, den wässrigen Bückstand mit Aether extrahiert und die Aetherlösung wie im Bei- spiel 11 beschrieben aufarbeitet. .

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: Eine Lösung von 23 g l,2-0-Isopropyiiden-3-0»(4-chlorbenzyl)-5,6-di-0-benzyl-a-D-glucofuranose in 600 al einer 1-n. Lösung von trockenem Chlorwasserstoffgas in Isobutanol wird während 22 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Nach dem Abkühlen auf 0-5° neutralisiert man mit 10-n. wässriger Natriumhydroxydlösung, trennt die organische Phase ab und wäscht sie mit wenig Wasser. Die Hauptaengt wird unter vermindertem Druck im Rotationsverdampfer abdestilliert, und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wird mit einer wässrigen Natriumhydrogensul- fitlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat ge-

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BAD

trocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird unter Hochvakuum (0,05 mm Hg) und bei einer Temperatur von 130⁰ entgast; das erwünschte Isobutyl-3-0-(4-chlor· benzyl)-5,6-di-O-benzyl-D-glucofuranosid wird als dickflüssi

ges OeI erhalten;

= -50° + 1° (c = 1 in Chloroform).

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-Ho-

Die obgenannten Glucofuranoseverbindungen lassen sicn wie folgt in entsprechende Glucofuranesidverbindungen umwandeln:

Beispiel Ai Eine Lösung von 220 g 3j5*6-Tri-O-benzyl-D-glueo- '·

• *

furanose in 2200 ml absolutem Aethanol, enthaltend 15»6 g Chlorwasserstoffgas, wird während einer Stunde bei Raumtemperatur und unter einer Stickstoffatmosphäre stehen gelassen. Unter Kühlen im Eisbad wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 30#Lger wässriger Natriumhydroxydlösung auf pH 7-7,5 gestellt; der anorganische Niederschlag wird abfiltriert und zweimal mit je 100 ml Aethanol ausgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden bei 20-25° unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 1100 ml eingeengt und die konzentrierte Lösung durch Zugabe von 880 ml Wasser innerhalb von 15 Minuten verdünnt. Nach 15-stÜndigem Stehenlassen bei Raumtemperatur und unter einer Stickstoffatmosphäre wird die farblose ölige Schicht abgetrennt und in 1000 ml absolutem Aether gelöst und die Lösung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird während 2 Stunden unter vermindertem Druck und bei 40-50° entgast. Das eo

erhaltene Aethyl-3,5*6-tri-0-benzyl-D-glueofuranosid wird als klare, farblose, viskose Flüssigkeit erhalten. Das Produkt weist im Dünnschichtchromatogramm auf Kieselgel (ent-

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haltend Calciumsulfat) in Chloroform, bzw. in einem 70:30-Gemisch Cyclohexan:Aceton bzw. in einem 85!15-Gemisch von Chloroform und Essigsäureäthylester ausser den Flecken für das a-Anomere: Rf = 0,45, bzw. 0,50, bzw. 0,56; Ea]_D, = +21° (c = 1 in Chloroform); und das ß-Anomere: Rf = 0,13# bzw. 0,35, bzw. 0,275 W_O = -56 (c = 1 in Chloroform); keine weiteren Substanzen auf; [a]_n = -28° + 1° (c = 1,16 in Chloroform);

Beispiel B;

Eine Lösung von 2,1 g 3-0-n-Propyl-5,6-di-0-(4-chlorbenzyl)-D-glucofuranose in 25 ml absolutem Aethanol, enthaltend 0,156 g Chlorwasserstoffgas, wird während einer Stunde bei Zimmertemperatur und unter einer Stickstoffatmosphäre stehen gelassen, dann unter Kühlen mit 30#iger wässriger Natriumhydroxydlösung-auf pH 7-7*5 gestellt, filtriert und der Rückstand mit Aethanol ausgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck bei 30 auf das halbe Volumen eingedampft und mit Wasser verdünnt. Der ölige Niederschlag wird abgetrennt und unter Hochvakuum destilliert; man erhält das Aethyl^-O-n-propyl^ö-di-O-(4-chlorbenzyl)-D-glucofuranosid als schwach gelbes OeI bei 195°/0,01 mm Hg; [a]^° « -17° + 1° (c » 1 in Chloroform).

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Beispiel C;

Eine Lösung von 2 g 3-0-(4-Chlorbenzyl)-$,6-di-0-benzyl-D-glucofuranose in 25 ml absolutem Isobutanol, enthaltend 0,156 g Chlorwasserstoffgas, wird während einer Stunde bei Zimmertemperatur und unter einer Stickstoffatmosphäre stehen gelassen, dann unter Kühlen mit 30^iger wässriger Natriumhydroxydlösung auf pH 7-7*5 gestellt, filtriert und der Rückstand mit Aethanol ausgewaschen. Die vereinigte« Filtrate werden unter vermindertem Druck bei 30 auf das halbe Volumen eingedampft und mit Wasser verdünnt. Der ölige Niederschlag wird abgetrennt und unter Hochvakuum entgastJ man erhalt.so das Isobutyl^-O-C^-chlorbenzylJ-Sjö-di-O-benzyl-D-gluoöfura-

nosid als dickflüssiges OeI, [a]^° = -50° + 1° (c - 1 In Chloroform).

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Beispiel 13:

Tabletten, enthaltend 0,2 g des Wirkstoffes können wie folgt hergestellt werden:
Bestandteile (für 10¹OOO Tabletten):

3,5,6-Tri-O-benzyl-D-glucofuranose 2000 g

Magnesiumtrisilikat 1000 g

Weizenstarke 1350 g

Polyvinylpyrrolidon .. 200 g

Kolloidale Kieselsäure 250 g

Talk 150 g

Magnesiumstearat · 50 g

Die 3,5*6-Tri-0-benzyl-D-glucofuranose wird mit dem Magnesiumtrisilikat, einem Teil der Weizenstärke und der kolloi- ~ dalen Kieselsäure gemischt und die gesiebte Mischung mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Methylenchlorid angefeuchtet, bis eine schwach plastische Masse entstanden 1st. Diese wird durch ein Sieb getrieben und getrocknet; das Granulat wird nochmals gesiebt. Der Rest der Weizenstärke, der Talk und das Magnesiumstearat werden beigemischt und das Gemisch in Tabletten von 0,5 g verarbeitet.

Beispiel

Tabletten, enthaltend 0,2 g des Wirkstoffes können wie folgt hergestellt werden:

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Bestandteile (für 5000 Tabletten):

3_0-(4-Chlorbenzyl)-5,6-di-0-benzyl-

D-glucofuranose 1000 g

Magnesiumtrisilikat 500 g

Weizenstärke · - 675 g

Polyvinylpyrrolidon , 100 g

Kolloidale Kieselsäure 125 g

Talk 75 g

Magnesiumstearat 25 g Die Tabletten werden nach dem im Beispiel 1.4 beschriebenen Verfahren hergestellt.

Beispiel 15:

Tabletten, enthaltend 0,2 g des Wirkstoffes können wie folgt hergestellt werden:
Bestandteile (für 20¹OOO Tabletten):

3-0~n-Propyl-5>6-di-0-(4- chlorbenzyl)-

D-glucofuranose 4000 g

Magnesiumtrisilikat. 2000 g

Weizenstärke 27OO g

Polyvinylpyrrolidon 400 g

Kolloidale Kieselsäure 500 g

Talk 300 g

Magnesiumstearat 100* g Die Tabletten werden nach dem im Beispiel 14 beschriebenen Verfahren hergestellt.

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Claims (1)

1. Patentansprüche :

   1. Verfahren zur Herstellung von Glucofuranoseverbindungen der Formel

   R₆-O-CH₂

   'CHOH (I) , CHOR₃-CHOH

   worin jede der Gruppen R,, R_n. und R^ einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, mit der Massgabe, dass R.,, Rj. und Rg zusammen mindestens 4 Kohlenstoffatome enthalten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   CHOY (II) , CHOR₃-CHOZ

   worin Y einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest darstellt und Z ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeutet, oder Y und Z zusammen für eine gegebenenfalls substituierte Methylengruppe X stehen, mit Säure in wässrigem Medium behandelt, und ein erhaltenes Produkt,

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   wenn erwünscht, jedenfalls aber, wenn es sich um ein von einer D-Glucofuranose der Formel

   CHOH

   (Ia)

   worin eine der Gruppen R' R' und R^ einen im Phenylring durch ein Halogenatom oder eine Niederalkylgruppe substituierten Benzylrest bedeutet und jeder der anderen für einen, im Phenylring gegebenenfalls substituierten Benzylrest steht, oder worin R' einen niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt und jeder der Reste R' und Rg für einen im Phenylring gegebenenfalls substituierten Benzylrest steht, verschiedenen Produkt handelt, reinigt, und eine erhaltene Acylverbindung in die freie Hydroxyverbindung überführt, und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung einen ungesättigten umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Anomerengemisch in die einzelnen Anomeren trennt.

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   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff verwendet, in welchem Y einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatisehen, cycloaliphatisch-aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt
   und Z ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäure darstellt.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff verwendet, in welchem Y einen gegebenenfalls substituierten Niederalkylrest darstellt und Z ein Wasserstoffatom oder den Rest einer Niederalkancarbonsäure bedeutet.

   4. Verfahren nach Anspruch 2 oder J>, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säure Mineralsäure oder eine organische Carbon- oder Sulfonsäure in wässrigem Medium verwendet .

   5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Essigsäure als Säure in wässrigem Medium
   verwendet.

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   ORfGlNAL

   6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man meht als 40$-ige wässrige Essigsäure verwendet.

   7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 5O-7O$ige wässrige Essigsäure verwendet.

   8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin X eine unsubstituierte, monosubstituierte oder disubstituierte Methylengruppe darstellt.

   9· Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass Substituenten der Methylengruppe gegebenenfalls substituierte mono- oder bivalente aliphatische Kohlenwasserstoffreste darstellen.

   10. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 und 9* da durch gekennzeichnet, dass Substituenten der Methylengruppe Niederalkyl-, insbesondere Methylgruppen, darstellen.

   11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeich net, dass Substituenten der Methylengruppe gegebenenfalls substituierte aromatische Reste darstellen.

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   6AO ORIGINAL.

   12. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass Substituenten der Methylengruppe gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppen darstellen.

   13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 8-12, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Mineralsäure in wässrigem Medium als Säure verwendet.

   14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man Schwefelsäure als Säure verwendet.

   15. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man Chlorwasserstoffsäure als Säure verwendet.

   16. Verfahren nach Anspruch 13* dadurch gekennzeichnet, dass man Phosphorsäure verwendet.

   17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 8-12, dadurch gekennzeichnet, dass man eine organische Carbonsäure in wässrigem Medium verwendet.

   18. Verfahren nach Anspruch 17* dadurch gekennzeichnet, dass man Ameisensäure in wässrigem Medium verwendet.

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   19· Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet,, dass man Oxalsäure In wässrigem Medium verwendet.

   20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 8-19, dadurch gekennzeichnet, dass man Essigsäure als Lösungsmittel verwendet.

   21. Verfahren nach, einem der Ansprüche 1-20, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung durch Adsorption und Eluieren oder durch Destillation reinigt.

   22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-20, dadurch gekennzeichnet, dass man eine kristallin erhaltene Verbin- . dung durch Umkristallisieren reinigt.

   23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-22, dadurch gekennzeichnet, dass man 3j5*6-Tri-0-ben2yl-D-glueofuranose in reiner Form herstellt.

   24. Glucofuranoseverbindungen der Formel -

   R₆-O-CH₂

   --O-CH ^O«

   CHOR₃-CIHOH 109885/1922

   worin jede der Gruppen R , Rj- und Rg für einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest steht, mit der Massgabe, dass die Reste R_, R und R^- zusammen mindestens 4 Kohlenstoff atome enthalten, in reiner Form.

   25. D-Glucofuranoseverbindungen der Formel

   D I 2

   CHOH (Ia)

   worin jede der Gruppen Rl, R' und Rl- einen Niederalkyl-,

   3 5 ο

   Niederalkenyl-, Cycloalkyl- oder einen gegebenenfalls im aromatischen Kern substituierten Benzylrest darstellen,.mit der Massgabe, dass die Reste Ri, R' und RL zusammen minde-

   3 5 ο

   stens h Kohlenstoffatome enthalten, in reiner Form.

   26. D-Glucofuranoseverbindungen der Formel Ia gemäss Anspruch 25* worin eine der Gruppen Rl, R₁L und RL einen im

   3 5 ο

   Phenylring durch ein Halogenatom oder eine Niederalkylgruppe substituierten Benzylrest bedeutet und jede der anderen für einen, im Phenylring gegebenenfalls substituierten Benzylrest steht.

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   28. 3-0-Benzyl-5,6-di-O-R' -D-glucofuranosen, worin·

   R¹ einen im Phenylkern durch ein Halogenatom oder eine Niederalkylgruppe substituierten Benzylrest darstellt·

   29. 3-0-R'-5,6-Di-O-benzyl-D-glucofuranosen, worin R' die im Anspruch 28 gegebene Bedeutung hat.

   30. D-Glucofuranoseverbindungen der Formel Ia gemäss Anspruch 25, worin R' einen niederallphatisGhen Kohlenwasserstoffrest darstellt und jeder der Reste R' und Rl einen im

   5 ο

   Phenylkern gegebenenfalls substituierten Benzylrest bedeutet.

   31. D-Glucofuränoseverbindungen der Formel Ia gemäss Anspruch 25, worin R' einen Niederalkylrest oder den Allylrest bedeutet und jede der Gruppen R' und Rj- eine gegebenenfalls

   5 ο ·

   im Phenylring durch einen Niederalkylrest oder ein Halogenatom substituierte Benzylgruppe darstellt·

   32. 3-0-R"-5,6-Di-0-R"-D-glucofuranosen, worin R" einen Niederalkylrest darstellt und R" für einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierten Benzylrest steht.

   33. 3,5,6-Tri-O-benzyl-D-glucofuranose in reiner Form·

   34. 3-0-(4-Chlorbenzyl) -5,6-di-O-beiuyl-D-glueofuranose.

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   35- 3-0-n-Propyl-5,6-di-0-(4~chlorbenzyl)-D-glucofu-

   ranose.

   36· Die a-Anomeren der Verbindungen gemäss Ansprüchen 24-35.

   Die ß-Anomeren der Verbindungen gemäss Ansprüchen

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   38. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet, durch einen Gehalt einer Glucofuranoseverblndung der Formel

   ,0,

   HC^ ;cH0H (I)

   CHOR--CHOH

   worin jeder der Reste R₇., R₁- und R^ einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest und einer davon auch ein Wasserstoffatom bedeutet.

   39. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet, durch einen Gehalt einer D-Glucofuranoseverblndung der Formel

   R'-0-CH₉ 6 ι 2

   R · -Q-CH ^,0. 5 ι ^y^

   HC"^ ^CHOH (Ia)

   CH CH

   worin jede der Gruppen R', R' und Rl einen Niederalkyl-, einen Niederalkenyl- oder einen Cycloalkylrest, oder einen gegebenenfalls im aromatischen Kern substituierten Benzylrest darstellt.

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   "DD-

   40. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer D-Glucofuranoseverbindung der Formel Ia gemäss Anspruch 39, worin eine der Gruppen R', R' und Rl einen im Phenylring durch ein Halogenatom oder eine Niederalkylgruppe substituierten Benzylrest bedeutet und jede der anderen für einen, im Phenylring gegebenenfalls substltuier-

   ¹ ten Benzylrest steht.

   41. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet.durch einen Gehalt einer D-Glucofuranoseverbindung der Formel Ia gemäss Anspruch 39* worin eine der Gruppen R', R' und Rieinen im Phenylring durch ein Halogenatom oder eine Niederalkylgruppe substituierten Benzylrest bedeutet und jede der anderen für einen, im Phenylring gegebenenfalls durch Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylendioxy- und/oder Trifluormethylgruppen und/oder Halogenatome substituierten Benzylrest darstellt.

   42. Pharmzeutische Präparate, gekennzeichnet, durch einen Gehalt einer 3-0-Benzyl-5,6-di-O-R'-D-glucofuranose, worin R' für einen im Phenylkern durch Halogenatome oder Niederalkylgruppen substituierten Benzylrest steht.

   43. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet, durch einen Gehalt einer 3-0-R'-5,6-Di-O-benzyl-D-glucofuranose, worin R' die im Anspruch 42 gegebene Bedeutung hat.

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   44. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer D-Glucofuranoseverbindung der Formel Ia gemäss Anspruch 39* worin R' ein Wasserstoffatom oder einen niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt und ■ jeder der Reste R' und Rg einen, im Phenylkern gegebenenfalls substituierten Benzylrest bedeutet.

   45. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet, durch einen Gehalt einer D-Glucofuranoseverbindung der Formel Ia gemäss Anspruch 39* worin R' ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl- oder den Allylrest darstellt und jede der Gruppen

   R' und Rl eine gegebenenfalls im"Phenylring einen Nieder-D ο

   alkylrest oder ein Chloratom aufweisende Benzylgruppe darstellt.

   46. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet.durch einen Gehalt einer 3-0-R"-5,6-Di-R"-glucofuranose, worin R" ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe darstellt, und R" für einen gegebenenfalls durch Halogenatome substituierten Benzylrest steht.

   47. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 3,5,6-Tri-O-benzyl-D-glucofuranose.

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   48. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 3-0-n-Propyl-5,6-di-0-(4-chlorbenzyl)-D-glucofuranose.

   49. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 3-0-(4-Chlorbenzyl)-5,6-di-0-benzyl-D-glueο-furanose.

   50. Pharmazeutische Präparate gemäss einem der Ansprüche 38-49 dadurch gekennzeichnet, dass diese von etwa bis 100# des Wirkstoffes enthalten.

   51. Pharmazeutische Präparate gemäss einem der Ansprüche 3^-49, dadurch gekennzeichnet, dass diese von etwa 25$ bis etwa 95$ des Wirkstoffes enthalten.

   52. Pharmazeutische Präparate gemäss einem der Ansprüche 38-49, dadurch gekennzeichnet, dass diese von etwa 0,1 g bis etwa 0,5 g des Wirkstoffes pro Dosierungseinheit enthalten.

   53· Pharmazeutische Präparate gemäss einem der Ansprüche 38-^9* dadurch gekennzeichnet, dass diese von etwa 0,2 g bis etwa 0,4 g des Wirkstoffes pro Dosierungseinheit enthalten.

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