DE2100263A1 - Neue Glykosidyl pteridine und Ver fahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

CIBA-GEIGY AG, BASEL (SCHWEIZ) 2100283

Case 6928/I+2

Deutschland

Neue Glykosidyl-pteridine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft die Herstellung von GIykosidyl-pteridinen. .

Glykosidyl-pteridine sind bisher nur nach einem von Todd et. al. (J.Chem.Soc. 1951'* J5) beschriebenen Ringschlussverfahren zugänglich. Dieser für das 2-Methylniercapto~^-amino~6,7-dioxo-8~[ß-D-glucQpyranosidyl-(l)j-5*6,7* 8-tefcrahydropteridin beschriebene Syntheseweg über ein 5-Amino-6-(l-glucosidylamino)-pyrimidin und Umsetzung mit Oxal säuredikthylester gestattet nicht die Herstellung beliebig

169129/1944

substituierter Glykosidyl-pteridine und ist bei geringer Ausbeute langwierig und unwirtschaftlich.

Ebenfalls nach diesem Syntheseprinzip wurden von Pfleiderer et. al. (Chem.Ber.1966, 3022) 2-Di:nethylamino-

$-methyl-7-oxo-8-[A-D-Slucopyranosidyl-(l)]-pteridin, die entsprechende Galaktopyranosidyl-(l)-Verbindung sowie deren 2¹O¹ .V .6' -Tetra-0-acetyl-Derivate herstellt.

Ferner wurden in analoger V/eise das ^-Dimethy 1-amino-6-methyl-7-oxo.-8-(ß-D-glucopyranosidyl-(l)]-7,8-dihydropteridin, dessen 2'.3'.V.6'-Tetra-0-acetyl-Verbindung und das ¹i-Dimethylamino-7-oxo-8-f2^I .3' .V .6' ~tetra-0-acetyl-ß-D-glucopyranosidyl-(l)J -7.,8-dihydropteridin hergestellt (J.Het.Chem. 1964, 23).

Birkofer und Ritter (Ang.Chem. 196^]}, HlH) gelang es erstmals, Purin-Derivate über Silyl-Verbindungen in 3-Stellung zu Glykosidieren. Die Annahme, diese Synthese auf 2-0xo-i;2-dihydro-chinoxalin und 2-Oxo-j5-inethyl-l,2-dihydrochinoxalin übertragen zu können, erwies sich jedoch als falsch (Pteridine Chemistry, supra, 100-103). Die zunächst hergestellten O-Silyl-Verbindungen ergaben mit a-Acetobrornglucose selbst bei drastischen Reaktionsbedingungen nicht die' erwünschten Glucosidyl-Derivate. Der Fachmann kommt daraus zu dem gleichen Schluss wie der Autor, dass sich die Synthese von Pteridin-Ng-glykosiden durch Direktglykosidierung auf diesem Weg nicht verwirklichen lässt.

100020/1944

Ausgehend von diesem Stand der Technik betrifft die Erfindung die neuen Y-pterldine der Formel I

(D

worin-A für einen gegebenenfalls teilweise desoxygenierten und/oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Hydroxygruppen aufweisenden i-Aldopentosidyl- oder l-Aldohexosidylrest steht, .. ' '

R₁J Rp und R,j die gleich oder verschieden sein können, jeweils für eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Hydroxy- oder Mercaptogruppen eine gegebenenfalls substituierte Amihogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, einen organischen Rest oder Wasserstoff stehen,

und; mit der Massgabe, dass, wenn R-. für die Methyl-

mercaptogruppe, R_Q für die freie Aminogruppe und R-, für die

s ■

Hydroxygruppe steht, A von dem 1-Glucopyranosidylrest verschieden ist,

und, mit der Massgabe, dass, wenn R₁ für Wasserstoff, R₂ für die Dimethylaminogruppo und R₃ für die Mcthyl-

100829/194A

gruppe oder Wasserstoff steht, Λ von dem 1-Glueopyranosidylrest und dem 2'.y Λ'.6'-Tetra-O-acetyl-glucopyranosidyi-(l)-rest verschieden ist,

und, mit der Massgabe, dass, wenn R, für die Dime thylaminogruppe, Rp für Wasserstoff und R^ für die Methylgruppe steht, A von dem 1-Glucopyranosidylresfc, dem 2'.3¹Jl¹.6' Tefcra-0-aeetyl--glucöpyranosidyl-(l)-resfc, dem 1-Galaktopyranosidylrest .und dem 2^t .y Λ '.6'-Tetra-O-acetyl-galaktopyranosidyl-(l)-rest verschieden 1st,

und Tautomere von gegebenenfalls in mindestens

einer der Stellungen 1, 3 und 5 durch einen organischen Rest wie auch einen der für A genannten Reste substituierten obigen Verbindungen, in denen mindestens einer der Reste R,, R^ und R-, für eine freie Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine mindestens ein Wassez'stoffatom aufweisende gegebenenfalls substituierte Aminogruppe steht, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Ein 1-Aldopentosidylrest ist beispielsweise ein 1-Rest der Ribose, Arabinose, Lyxose oder Xylose, oder auch ein 1-Methylaldopentosidylrest , wie ein 1-Rest der Fucose, Glucomethylose oder Rhamnose. Vorzugsweise liegt ein 1-Aldopentosidylrest in der Furanoseform vor und stellt in erster Linie einen 1-Ribofuranosidyl-, sowie einen 1-Arabinofuranosidyl-, 1-Lyxofuranosidyl- oder l-Xylofuranosidylresfc, sowie auch einen Dssoxy-1-aldopentoqidyl-, z.B.einen 2-Desoxy-l-

10Ö029/19U

ribofuranosidylrest., dar. In einem 1-Aldopentosidylrest sind die Hydroxylgruppen frei oder funktionell abgewandelt.

Ein 1-Aldohexosidylrest ist beispielsweise ein 1-Rest der Glucose, Allose., Altrose., Galactose oder Mannose. Vorzugsweise liegt ein 1-Aldohexosidylrest in der Pyranoseform vor und stellt in erster Linie einen 1-Glueopyranosidyl-, 1-Galactopyranosidyl- oder 1-Mannopyranosidylrest dar. In einem 1-Aldohexosidylrest sind die Hydroxylgruppen frei oder funktionell abgewandelt.

Ein organischer Rest ist insbesondere ein gegebenenfälls 'substituierter aliphatischen cycloaliphatische*¹, cycloaliphatisch-aliphatischen araliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoffrest oder ein gegebenenfalls substituierter heterocyclischer oder heterocyclisch-aliphatischer Rest. ·

Aliphatische Kohlenwasserstoffreste, worunter auch aliphatische Anteile von cycloaliphatisch-aliphatischen und araliphatischen Kohlenwasserstoffreste!!, sowie von heterocyclisch -aliphatischen Resten zu verstehen sind, sind vor allem iliederalkyl-, Niederalkenyl- oder Niederalkinylreste.

Cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste sind in

erfstcr Linie gegebenenfalls Endobindungen oder Endobrücken enthaltende Cycloalkyl» oder Cycloalkenylresto, die in cycloaliphatXsch-aliphatischcn Kohlenwassersfcoffreston vor allem

10Ö82Q/19U

an Niederalkylreste gebunden sind,

.Araliphatische Kohlenwasserstoffreste sind z.B. Aryl-niederalkyl- oder Aryl-nicderalkenyl-, wie monocyclische oder bicyclische Aryl-niederalkyl- oder Aryl-niederalkcnylreste.

Aromatische Kohlenwasserstoffreste sind Aryl-., ζ.Β, monocyclische oder bicyclische Arylreste.

Heterocyclische Reste sind in erster Linie mono-

" cyclische oder bicyclische heterocyclische Reste aromatischen Charakters, wie Pyridyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Irnidazolyl-, Furyl-, Thienyl-j Thiazolyl- oder Oxazolylreste, die Irr heterocyclisch-aliphatischen- Resten vor allem an Niederalkylreste gebunden sind. '■■

Die obgenannten Reste können gegebenenfalls mono-, di- oder polysubstituiert sein. So können aliphatische Kohlenwasserstpffreste, darunter auch aliphatische Reste von cycloaliphatiseh-aliphatischen und araliphatischen Kohlenwasserstoffgruppen, sowie von heterocyclisch-aliphatischcn Gruppen, insbesondere Niederalkylreste, funktioneile Gruppen, wie' funktionell abgewandelte Hydroxyl- oder Mercaptogruppen oder gegebenenfalls substituierte'Aminogruppen als Substituenten aufweisen. Beispielsweise sei hier die Trifluormethy!gruppe genannt. Aromatische Kohlenwasserstoffreste,darunter auch aromatische Reste von araliphatischen Kohlenwasserstoffgrup.-

10Ö829/19U

pen, sόν.'ie heterocyclische Reste aromatischen Charakters können z.B. Niederalkylreste, funktionell abgewandelte · Hydroxyl- oder Mercaptogruppen, Trifluormethyl«, Nitro-, oder gegebenenfalls substituierte Aminogruppen als Substituenten enthalten, während cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste vor allem Niederalkylreste oder Endoniederalkylenreste als Substltuenten aufweisen können.

Niederalkylreste sind z.B. Methyl- oder Aethyl- . oder gerade o'der verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Propyl-, Butyl-, Pentyl«, Hexyl- oder Heptylreste, während Niederalkenyl- z.B. Allyl-, Propenyl-, Methallyl-, 3-Butenyl-. oder Crotylreste, und Niederalkinylreste z.B. Propargyl-, 2-Butinyl- oder J5-Butinylreste darstellen.

Cycloalkyl- und Cycloalkenylreste enthalten vorzuga-

wcisc bis zu 10 Ringkohlenstoffatome und bedeuten insbesondere Cyelopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylreste, sowie Cyclopentenyl- oder Cyclohexenylreste.

- Phenylniederalkyl- und Phenylniederalkenylreste sind z.B. Benzyl-, Phenyläthyl- oder Phenylpropyl-, sowie Cinnarnylreste. " . ·

Aromatische Pveste sind in erster Linie Phenylreste, können aber auch Haphthyl-, z.B. 1-Naphtliyl- oder 2-Naphthylreste sein.

10ÖÖ29/19U

-Pyridylreste sind 2~, J5~ oder ^-Pyridylrosto,

während Pyrrolyl- z.B. 2-Pyrrolylreste, Pyrazolyl- z.B.

J5- oder ή-Pyrazolylrestej Imidazolyl- z.B. 2~Imidazolylreste, " Furyl- z.B. 2-Furylreste, Thionyl- z.B. 2~Thienylresbe., Thiazolyl- z.B. 2-Thiazolylrestc,, oder Oxazolyl- z.B. 2-

Oxazolylreßte vSind.
^: Arylgruppen und heterocyclische Reste tragende

»Niederalkylreste sind z.B. Methy 1« oder Aethylreste, ■
Endobrücken sind in erster Linie Endoniederalkylen-/

z.B. Methylen-> Aethylen- oder 2^2-Propylenreste,

Funktionell abgewandelte Hydroxy- und Mercapto·» gruppen sind verätherte oder veresterte Hydroxy» und Mercaptogruppen, wie Halogenatorne oder .Acyloxygruppen^Niederalkoxy-, " Niederalkenyloxy~, Cycloalkoxy-, Cycloalkylni.ederalkoxy- oder Arylniederalkoxy-, sowie Niederalkylendioxygruppen,

ferner Nicderalkylmercaptogruppen. Funktionell abgewandelte f

Hydroxygruppen in einem 1-Pentosidyl- oder 1-Hexosidylrest sind in erster Linie durch organische Reste verätherte oder veresterte Hydroxygruppen.

Halogenatonio sind in erster Linie solche mit einem Atomgewicht unter 80, d.h.--Fluor-., Chlor- oder Bromatome.

•Acyloxysruppen sind insbesondere Niederalkanoyloxy«

z.B. Aceüyloxy- oder Propionyloxygruppen, sowie Aroyloxy«, z.B. Bsnzoyloxygruppen«

Niederalkoxygruppen sind ζ .B,' Mefchoxy-j Aethoxy-, n-Propyloxy- oder Isopropyloxygruppen, während Nioderalkenyloxygruppen z.B. Allyloxygruppen darstellen« In Cycloalkoxy- und Cycloalkyl-niederälkoxygruppen enthält der cycloaliphatische Rest bis zu 10 Ringkohlenstoffatome. Reste dieser Art sind. Cyclopentyloxy- und Cyclohcxyloxygruppen, sowie Cyclopropylmethoxy-., Cyclopentylmethoxy-, Cyciohexylmethoxy-* oder 2-Cyclohexyläthoxysruppen. Aryl-niederalkoxygruppen, die sich insbesondere auch zur Veretherung von Hydroxygruppen im 1-Pentosidyl- und 1-Hoxosidylrest eignen^ sind' in erster Linie Phenylniederalkoxy-, z.B. Benzyloxy- oder 2-Phenyläthoxygruppen, wobei ein aromatischer Rest in solchen Gruppen gegebenenfalls wie oben vermerkt substituiert sein kann. Ein Niederalkylendioxyrest ist z.B. eine Methylendioxygruppej im 1-Pentosidyl- oder 1-Hexosidylrest können zwei Hydroxygruppen durch einen, vorzugsweise substituierten Methylenrest, z.B. Benzyliden- oder Isopropylidenrest, veräthert sein.

Niederalky!mercaptogruppen sind z.B. Methylmoruapfco· oder Aethylmercapfcogruppon.

Gegebenenfalls substituierto Aminogruppen sind sekundäre odor tertiäre Aminogruppen, die als Substituenton

10Ö82Ö/1944

z.B. Niederalkylreste, oder bivalente Roste, wie Niederalkylcn··, Oxa~niederalkylen~, Thia-niederalkylen- oder Aza-niederalkylenresbe, wobei ein Azastickstoffatom gegebenenfalls, z.B. durch einen der obgenannten Kohlenwasserstoffreste, vor allem einen Niederalkylrest, sowie einen gegebenenfalls substituierten Phenyl- oder Phenylniederalkylrest, substituiert sein kann, z.B. l^-Butylen-, 1.,5-Pentylen-, 3-0xa~l,5-pentylen~, 3~ ThIa₇1,5-pcntylen·- oder j5-Aza~l.,5~pentylen-, v?ie 3-Niederalkyl~3-aza-.lj5--pöntylen~, z,B. j5-Methyl-3-äza-l,5--psntylengruppen_> ¹ enthalten. V/eitere substituierte Aminogruppen sind die Hydrazinogruppe, die gegebenenfalls durch einen tiiederalkylrest mono- oder di-substituiert sein kann, sowie die Hydroxyaminegruppe.

Gegebenenfalls funktionell abgevmndeltG Carboxylgruppen sind beispielsweise veresterte oder amidierte Carboxy!gruppen.

Veresterte Carboxylgruppen sind insbesonders solche^ die mit aliphatischen, cycloaliphatisehen oder araliphatischen Alkoholen verestert sind. Als esterbildende Alkohole kommen insbesondere niedere Alkanole, Cycloalkanole oder Phenylalkanole die auch noch weitere Substituenten aufweisen können, z.B. Methanol, Aethanol, Propanole, Butanole, Hoxanole, Cyclopentanole, Cyclohexanole oder substituierte, z.B. wie oben für die Arylniederalkylreste angegeben substituierte Phenylnieder-

1UÖ829/1944

- Il -

alkanole, .wie Benzylalkohole oder Phenyläthanole, in Frage.

Substituenten der aliphatischen Alkohole sind insbesondere Aminogruppen, vorzugsweise wie nachfolgend für die Amidgruppen angegeben substituierte Aminogruppen, und vor allem Diniederalkylarainogruppen, z.B. Dirnethylamino- oder Diäthylamino· gruppen, oder Piperidinogruppen.

In den amidierten Carboxylgruppen (Carbamylgruppen) kann das Amidstickstoffatom unsubstituiert, mono- oder disubstituiert sein, z.B. durch vorzugsweise niedere, z.B. höchstens 8 Kohlenstoffatome aufweisende Reste aliphatischen. Charakters, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwcfe!atome, unterbrochen und/oder durch funktioneile Gruppen, wie Oxy-, Amino-, Mercaptogruppen, oder HaIdgenatome substituiert sein können. Als Amid-Substituenten seien beispielsweise Alkyl-, Alkenyl- oder Alkylenreste genannt, dio auch durch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome unterbrochen und/oder durch funktioneile .Gruppen, wie Oxy-, Amino-, Mercaptogruppen, oder Halogenatome substituiert sein können. Als Amid-Substituenten kommen insbesondere in Frage: niedere Alkylreste, wie Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, gerades oder verzweigtes, in belicjbiger Stellung gebundenes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl, niedere Alkenyl-

reste, wie z.B. Allyl oder Methallyl,, niedere Alley lonreste, wie z.B. Butylen-(1,4), Pcntylen-(1,5), Hexylen-

109829/1944

(1,6) oder Heptylen~(2,6), Cycloalkyl- oder Cycloalkyl~ alkylreste oder entsprechende, durch die genannten Heteroatome unterbrochene Reste, wie z.B. niedere Alkoxyalkyl-, Alkylmercaptoalkyl- oder Mono- oder Dialkylaminoalkyl- . reste, wie.z.B. 2-Methoxyäthyl, 2.-Aethoxyäthyl, 3-Methoxy· propyl, 2-Mefchylmercaptoäthyl, oder Dimethyl-., Methy.läthyl- oder Diäthylaniino-alkylgruppen, Alkylenamino- w alky!gruppen oder Oxa-, Aza- oder.Thia-alkylenamino- ' alkylgruppen, v/obei als Alkylenrcste oder Oxa«, Aza- oder Thia-alkylenreste beispielsweise die unten genannten in Frage kommen, oder Ox-a-, Aza- oder Thia-alkylenresto> wie 3-Oxa-j 3-Aza- oder 3~Thiapentylen-(l,5), 3-Mcthyl-,, 3-Aethyl-3-aza-hexylen-(l^6), 3-Azahexylen-(l,6) odo? ^-Methyl-^-aza-heptylen-(2,6), oder durch funktionello Gruppen substituierte Reste dieser Art, wie 3-äthyl- oder 3~Uydvoxy'abhyl~~l>~ciZcx~per.lylen~(l,5)j Phenyl-« oder Phenylalkylreste, · die unsubstituiert oder vor allem im Phenylrost v/ie für die Phenylniederalkylreste angogeben, substituiert sein könncnu

Die Aminogruppe der amidiortcn Carboxylgruppo (Carbamylgruppe) ist insbesondere eine freie, mono- odci» di-niederalkylierte Aminogruppen oder eine gegebenenfalls

109829/1944

C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, ftorpholino-, Thiomorpholine-., Piperazine»-, N¹-Niederalkylpiperazino- oder N-(Hydroxyniederalkyl)-piperazinogruppe, ζ.B, die N¹-Kethyl-piperazinogruppG oder die N¹-(/ϊ-Ηό^οχ^'αυΙ^Ι^ρΙ.-ρθΓαζίηοδΠίρρο, oder N'-Phenylpiporazinogruppe oder auch eine durch eine Hydroxy- oder Arainogruppa substituierte Aminogruppen "

Die genannten Reste sind vorzugsweise niedere Reste, wobei "nieder" nicht mehr als 8 Atome aufweisend, vor allem 1-6 Atome aufweisend, bedeutet. Das gleiche gilt für Reste, die die genannten Reste substituieren.

Die erfindungsgemäsaen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologisehe Eigenschaften. Sie wirken gegen Malariaerreger und Tuberkelbazillen,pathogene Pilze,sowie Triohomonaden oder Amöben,ferner gegen gram-positive und gram-negative Bakterien und in erster Linie gegen Viren, insbesondere gegen Herpes-Virus und Influenza-Virus, wie sich in vitro an einer mit Herpes-Simplex- oder Influenza-Virus infizierten Gewebekultur in Konzentrationen von etwa 3-30 y/ml zeigen lässt, und können entsprechend insbesondere als antibakterielle, besonders gegen Viren aktive Mittel, verwendet werden. Ferner könne sie als Ausgangsstoffe zur Herstellung von anderen wertvollen, insbesondere pharmakologisch wirksamen Verbindungen verwendet werden.

Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der

109829/1944

Formel I, worin mit obigen Einschränkungen Λ für einen gege-. benenfalls teilweise desoxygenierten und/oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Hydroxygruppen aufweisenden 1-Aldopentosidyl- oder 1-Aldohexosidylrest steht, und R , R und R^,, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Hydroxy- oder Mercaptogruppen eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppej eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, einen organischen Rest oder Wasserstoff stehen..

Besonders wertvolle Verbindungen dieser Art sind Verbindungen der Formel I, worin mit obigen Einschränkungen A einen gegebenenfalls durch Acyl-, wie Niederalkanoyl- oder Benzoylreste veresterte oder durch Benzylreste verätherte Hydroxygruppen aufweisenden 1-Ribofuranosidyl-, 2-Desoxy-1-ribofuranosidyl-, 1-Arabinofuranosidyl- oder 1-Glucopyranosidylrest darstellt, und R,, Rp und R-,, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, eine Niederalkylgruppe, eine durch Nlederalkylgruppen mono- oder disubstituierte oder insbesondere eine freie Aminogruppe, eine durch Niederalkylreste verätherte oder gegebenenfalls durch Halogenwasserstoffsäuren veresterte oder insbesondere eine" freie Hydroxygruppe steht.

Vor allem geeignet sind Verbindungen der Formel I, worin mit obigen Einschränkungen A einen gegebenenfalls durch Niederalkanoyl- oder Benzoylreste veresterte oder durch Benzyl

109829/1944

reste verätherte Hydroxygruppen aufweisenden 1-Ribofuranosidyl-, -S-Desoxy-l-ribofuranosidyl-, 1-Arabinofuranosidyl- oder 1-Glucopyranosidylrest darstellt, einer der Reste R,, R₂ und R-, für freies Amino, Hydroxy oder Mercapto und die anderen jeweils für freies Amino, Mono- oder Di-niederalkylamino, Phenyl- oder N-Niederalkyl-N-?henyl-amino worin der Phenylteil gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiert ist, Hydroxy, Niederalkoxy, Mercapto, Niederalkylmercapto, Phenylniederalkylmercapto, Halogen, Niederalkyl, Phenylniederalkyl, oder Wasserstoff stehen.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin A für einen gegebenenfalls durch Acetyl- oder Benzoylreste veresterte oder durch Benzylreste verätherte Hydroxygruppen aufweisenden 1-Ribofuranosidyl-, 2-Desoxy-1-ribofuranosidyl- oder 1-Arabinofuranosidylrest steht, einer der Reste R,, Rg und R^ für freies Amino, Hydroxy oder Mercapto und die anderen jeweils für freies Amino, Methylamino,. Dimethylamino, Hydroxy, Methoxy, Mercapto, Methylmercapto, Benzylmercapto, Fluor, Chlor, Methyl, Benzyl oder-Wasserstoff stehen.

Genannt seien beispielsweise das 2-Dimethylamino-4-methoxy-7-oxo-8-(l-D-ribofuranosidyl)-7,8-dihydro-pteridin, das 2-Dimethylamino-7-oxo-8-(l-D~ribofuranosidyl)-7,8-dihydropteridln, das 2-Dimethylamino~7-oxo-8-(2',3',4',6'-tetra-O-acetyl-l-D-glucopyranosidyl)-7,8-dihydro-pteridin, das 7-

10ÖÖ2Ö/1ÖU

Oxo-8 - (2^f, ;5', 4 ', 6' - te tra -O-ace tyl -1 -D-glucopyranosidyl) 7,8~dihydro~pteridin, das 7-Oxo-8-(2',3*,5'-tri-O-benzoyll-D-ribofuranosidyl)-7j8-dihydro-pteridin und das 2-Dimethylamino-7-0x0-8-(l-D-desoxyribofuranosidyl)-7.» 8-dihydro-pteridin und sein J5',5^f-Di-O-p-chlorbenzoyl-Derivat, sowie insbesondere das 2-Amino-7-oxo-8-(l-D-ribofuranosidyl )~7,8-dihydro-pteridin, das 4-Amino-7-oxo-8-(l-D-ribofuranosidyl)-7,8-dihydro-pteridin_J das 2-Hydroxy-7-oxo-8-(l-

>D-ribofuranosidyl)-7j8-dihydro-pteridin_J das ^;l_rHydroxy-7-oxo-8-(l-D-ribofuranosidyl)-7j8-dihydro-pteridinj das 2-Hydroxy-4-amino-7-oxo-8-(l-D-ribofuranosidyl)-7_/8-dihydro-pteridin, das 2,H,6-Trihydroxy-7-oxo-8-(1-D-ribofuranosidyl)-7,8-dihydro-pteridin, das 2_i4,6-Triamino~7-pxo-8~(l-D-ribofuranosidylJ-^jS-dihydro-pteridin^ das 2_;6-Diamino-^;l-hydroxy-7-oxo-8-(l-D-ribofuranosidyl)-7j8-dihydro-pteridin, das 2,6-Dihydroxy-4 -amino -7-oxo-8.-(l -D-ribof uranosidyl)-7 ^ 8-dihydropteridin, das 2,k-Dihydroxy-7-οχο-δ-(l-D-ribofuranosidyl)-7, 8-dihydro-pteridin., und das 2^-Diamino-7-oxo-8-(l-D-ribofuranosidyl)-7_J8-dihydro-pteridin_J das 2-Amino-4-hydroxy-7-oxo-8-(l-D-ribofuranosidyl)-7j8-dihydro-pteridin und das 2-Aminoi(,6-dihydroxy-7-oxo-8-(l-D-ribofuranosidyl)-J,8-dihydro-pteridin, das 2-Methylmercapto-4-dimethylamino-7-oxo-7,8-dihydro-8-(l-D-2,3>5-tri-0-benzoyl-ribofuranosidyl)-.

pteridin, das 2-Methylmercapto~4-amino-6-methoxycarbonyl-7-oxo-7j8-dihydro-8-(l-D-ribofuranosidyl)-pteridin, das 2-Methyltnercapto-^fl-amino-6-äthoxycarbonyl-7-oxo-7j8-dihydro-

109*29/1944

2100281

S-Cl-D^^S-tri-O-benzoyl-ribofuranosidyl^pteridln, das 2-Amino-4-dimethylamino-7-oxo~7,8-dihydro-8-(l-D-ribofuranosidyl )-pteridin, das 4-DImethylamino-7-oxo-7,8-dihydro-8-(l-D-2,3.,5-tri-0-benzoyl-rrbofuranosidyl)-pteridin, das 2-Benzylmereapto-4-amino-6-äthoxycarbonyl~7~oxo-7,8-dihydro-8~(l-D-2,3,5-tri-0-benzoyl-ribofuranosidyl)-pteridin, das 4-Amino-7-oxo-7,8~dihydro-8-(l-D-2,3,5-tri-0-benzoyl-ribofuranosidyl)-pteridin, das 2~Amino-4-benzyloxy-7-oxo-7.,8-dihydro-8-(l-D-2,3.,5-tri-0-benzoyl-ribofuranosidyl)-pteridin, das 2-Methylmercapto-4-amino-7-oxo-7>8-dihydro-8-(l-D-ribofuranosidyl )-pteridin, das 2-Amino—4-isopropyloxy-7-oxo-7j8-dihydro-8~(l-D-ribofuranosidyl)-pteridln, das 2-Amino-^- methoxy-7-oxo-7,8-dihydro-8-(l-D-ribofuranosidyl)-pteridin, das 2-Dimethylaraino-4-methoxy-7-oxo-7_J8-dihydro-8-(l-D-ribofuranosidyl) -pteridin und ganz besonders das 2-Amino-4-dimethylamino-7-QXo-7j8-dihydro-8~(l-D-ribofuranosidyl)-pteridin,das in vitro an einer mit Herpes-Simplex- oder Influenza-Virus infizierten Gewebekultur in Konzentrationen von 5-30 y/ml eine Antiviruswirkung zeigt, sowie gegebenenfalls deren O-Acetyl- und O-Benzoylderivate, oder Salze oder Anomere, insbesondere 0-Anomere von solchen Verbindungen, und ferner diesen Verbindungen entsprechende 2-Desoxyribofuranosidyl- und Arabinofuranosldylverbindungen,

Es wurde in überraschender Weise gefunden, dass man-7~Oxo~8-glykosldyl-7,8~dihydro-pteridine der Formel I

100.820/1344

(Ia) ,

worin ·

• ' Λ für einen gegebenenfalls teilweise dosoxygenierten und/oder gegebenenfalls funktionoll abgewandelte Hydroxygruppen aufweisenden 1-Aldopentosidyl- oder 1-Aldohexosidylrest steht, ■

R , Rp und R^, die gleich oder verschieden sein, können, jeweils für eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, einen organischen Rest oder Wasserstoff stehen,

und Tautomere von gegebenenfalls in mindestens einer der Stellungen 1, 3 und 5 durch einen organischen Rest wie auch einen der für A genannten Reste substituierten obigen Verbindungen, in denen mindestens einer der Reste R,, Rp und R^ für eine freie Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine mindestens ein V/asserntoffatorn aufweisende gegebenenfalls substituierte Aminogruppe steht, dadurch herstellen kann, dass man eine Verbindung der Formel II

10Ö829/1ÖU

(ΐΐ)

worin R,, R_p und R-, die obigen Bedeutungen haben., mit einer

Xo J

Verbindung eines vierbindigen Metalls der ²I. Hauptgruppe und ·

2. bis 5. Periode des Periodensystems mindestens in 7-Steilung O-metallisiert und die O-metallisierte Verbindung mit einer Verbindung der Formel III

A-X (III) ,

worin A die obigen Bedeutungen hat und X für eine reaktionsfähige funktionell abgewandelte Hydroxygruppe steht, umsetzt.

Eine reaktionsfähige, funktionell abgewandelte Hydroxygruppe ist insbesondere eine reaktionsfähige veresterte oder verätherte Hydroxygruppe.

In einer Verbindung der Formel III ist eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe insbesondere eine durch eine anorganische oder organische Säure, wie eine Alkyl- oder Arylcarbonsäure, beispielsweise Essigsäure oder Benzoesäure, durch eine Arylsulfonsäure, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, und vorzugsweise eine durch eine Halogenwasserstoff säure, z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, veresterte Hydroxygruppe. In geeigneter V/eise sind weitere im Zuckerrest vorhandene Hydroxygruppen wie oben angegeben verestert oder veräthert, vorzugsweise

durch Benzyl-, Benzoyl- oder Aeetylgruppen.

Eine reaktionsfähige verätherte Hydroxygruppe ist insbesondere eine durch einen aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest verätherte Hydroxylgruppe, wobei die aliphatischen bzw. aromatischen Kohlenwasserstoffreste gegebenenfalls auch, insbesondere wie oben genannt, substituiert sein können. Vor allem geeignet sind Niederalkoxy- und Aryloxygruppen, wie z.B. Methoxy- und Phenyloxygruppen. In geeigneter Weise sind weitere im Zuckerrest vorhandene Hydroxygruppen wie oben angegeben verestert oder veräthert, vorzugsweise durch Benzyl-, Benzoyl- oder Aeetylgruppen.

Die O~Metallif3ierung einer Verbindung der Formol II gelingt mit Verbindungen des vierwertigen Germaniums, Zinns und insbesondere Silicium^. Beispielsweise kann man eine Verbindung der Formel II mit einem Triniederalkyl-germanium-halogenid, wie Trimethyl-germanium-chlorid,, oder einem Trin-iederalkyl'-zinn-halogenid, wie Trimethyl- oder Triäthyl-zinn-chlorid umsetzen. Vor allem gelingt die Herstellung

der O-metallisierten Verbindungen durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Trialkyl-silyl-,.Triaryl-silyl- oder Tri~(arylalkyl)-s.ilyl-Verbindung, wie mit einem Triniederalkyl-halogensilan, N-Triniederalkyl-silyl-diniederalkylamin, Bis-triniederalkylsilyl-niederalkanoylamid oder Triniederalkj'lsilyl-N-niederalkyl-niederalkanoylamid, oder auch mit einem Hexanioderalkyldisilazan, vorzugsweise mit Trimethyl -chlor silan, N-Trimethylsilyl--d.iathylam.tn, Bi s- trimethyl silyl-acetamid, Trimethylsilyl-N-mothylacetamid und insbe-

109820/1QU

sondere mit Kexamethyldisilazan.'

• Bei obigen O-Metallisierungen, vor allem bei Umsetzungen mit Hexaniederalkyldisilazanen, verwendet man in geeigneter Weise einen Katalysator, insbesondere einen sauren Katalysator, wie eine starke anorganische Säure,, vorzugsweise konzentrierte Schwefelsäure, oder ein sauer reagierendes Salz davon, wie beispielsweise Ammoniumsulfat oder .Ammoniumbisulfat. In vorteilhafter Weise verwendet man das Metallisierungsraittel, insbesondere das Silylierungsmittel, im Ueberschuss und/oder zugleich als Lösungsmittel.Die Reaktion kann jedoch auch in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Benzol oder Toluol, und gegebenenfalls bei-erhöhter Temperatur durchgeführt werden.

Bei der Umsetzung mit; einem der oben genannten^. Metallhalogenide, wie Trimethylchlorsilan, setzt man zur Herabsetzung der Reäktionstemperatur, der.Reaktionsdauer und zur Erhöhung der Ausbeuten zweckmässig einen halogenbindenden Stoffj wie eine organische Stickstoffbase, z.B. Triäthylaniin oder Pyridin, zu, wobei sich der Zusatz eines sauren Katalysators erübrigt.

Eine sehr milde O-Silylierung besteht in der Umsefc-

zung einer Verbindung der Formel II mit M-Trimethylsilylaceb-

amid, vorzugsweise in Gegenwart von einem tertiären Arnin, wie

** Triethylamin, v/obei lediglich neutrales Acetamid als Neben-

■jf produkt entateht und durch Filtration abgetrennt werden kann.

Bei den genannten Reaktionen wird unter Ausschluss von V/asser gearbeitet. Gegebenenfalls wird unter einer Schutz-

atmosphäre, beispielsweise aus Stickstoff oder Argon, gearbeitet.

In geeigneter Weise verwendet man bei- der Umsetzung des O-metallisierten Pteridine mit einer "Verbindung der Formel III eine Schwermetallverbindung, beispielsweise Schwermetalloxyde, -hydroxyde oder -salze, insbesondere Quecksilber-(II)-oxyd Quecksilber-(II)-halogenide, wie Quecksilber-(II)-Chlorid, oder Quecksilber-(ll)-cyanid. Die Umsetzung wird bei Zimmertemperatur oder vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt.

Or-rnetallisiertes, vor allem O-sIlyllertes Pteridin kann ferner mit dem Zuckerderivat umgesetzt werden, wobei gegebenenfalls auf den Zusatz einer Sehvrermetallverbindung und/oder eines Katalysators verzichtet werden kann. Die Um-Setzung geschieht vorzugsweise in einem Inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Acetonitril, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur, Insbesondere bei Siedetempera- w tür des Lösungsmittels, oder die Reaktionspartner werden ohne Verwendung eines Lösungsmittels zusammengeschmolzen.

Man kann die Verbindungen der Formel I jedoch auch nach an sich bekannten Methoden erhalten, beispielsweise indem man in einer Verbindung der Formel IV

109829/1844

21 ö Ö 2 6

(IV) ,

worin A, ¹R , R und R-, die für Formel I gegebenen Bedeutungen haben und R^ für zwei zusammen in die ~N=Gruppierung überführbare Reste steht, oder in einem entsprechenden Tau-

tomeren davon, Rj, in die ~N=Gruppierung überführt.

Zwei zusammen in die -N=Gruppierung überführbare Rest Rj. sind beispielsweise solche, in denen der an den Pyrimidinkern gebundene Rest für eine freie Aminogruppe und der andere für eine gegebenenfalls reaktionsfähig abgewandelte Oxogruppe oder Thioxogruppe steht. "

Reaktionsfähig abgewandelte Oxogruppen sind beispielsweise Heiniäther, Bisäther, Hemiester oder Bisester der Hydratoform der Oxogruppe. Genannt seien als Aether beispielsweise -Hemiacetale, Acetale, Hemiketale, Ketale, wobei vorzugsweise solche Aether in Frage kommen, die Niederalkoxygruppen oder Niederalkylendioxygruppen, wie Methoxy-., Aethoxy- oder Aethylen-l,2-dioxy-gruppen, aufv/eisen. In Kcmiostern oder. Bisestern ist mindestens eine der beiden OH-Gruppcn der Hydratoform reaktionsfähig verestert, beispielsweise mit einer

1 09829/1944

starken anorganischen Säure, insbesondere mit einer Halogenwasserstoff säure, wie Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, oder auch jnit einer organischen Carbonsäure, wie einer Alkylcarbonsäure, beispielsweise Essigsäure. Gleiches gilt für reaktionsfähig abgewandelte Thioxogruppen.

Die bei dieser Reaktion verwendeten Ausgangsverbindungen werden intermediär erhalten, wenn man eine Verbindung der Formel V

worin R,, R„ und A obige Bedeutungen haben, odetf¹ ein den oben genannten entsprechendes Tautomeres davon, mit einer Verbindung der Formel VI

I (VI) ,

Ho X

worin R-, obige Bedeutungen hat und X jeweils für eine Oxo- oder Thioxogruppe steht, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt und in einer gegebenenfalls erhaltenen 7-Imino- oder 7-Thioxo-Verbindung die Imino- oder Thioxogruppe in die Oxogruppo überführt. ·

109829/1944

Vorzugsweise verwendet man als Verbindungen der Formel VI.reaktionsfähige funktioneile Säv^ederivate, in erster Linie ihre Ester, wie Niederalkyl-, z.B. Methyloder Aethyl-, sowie Phenyl -niederalkyl -, z.B. Benzylester, sowie ihre Halogenide, z.B. Chloride, als auch die entsprechenden Iminoäther oder Iminothioäther, wie Niederalkyl-, z.B. Methyl- oder Aethyl-iminoäther oder -iminothioäther, oder Nitrile, sowie Derivate der α-ständigen Gruppe X, insbesondere Oxoderivate-davon, z.B. Acetale oder'Ketale, sowie entsprechende Thioderivate, z.B. mit Niederalkanolen oder Niederalkandiolen, wie Methanol, Aethanol oder Aethylen- ■ glykol, oder Iminoyerbindungen. Bevorzugt sind in erster Linie die Glyoxylsäure-niederalkylester, sowie die Niederalkylester von entsprechenden α-Ketocarbonsäuren, z.B. Brenztrauben-, Phenylglyoxyl- oder Benzylglyoxylsäure, oder die Nitrile, sowie Acetale oder Ketale davon.

'. " Die Umsetzung von Verbindungen der Formeln V und VI kann in einem Schritt oder über mehrere Stufen zum erwünschten Produkt führen. So kann sich z.B. als Zwischenprodukt ein H-N-(A)-amino-5-N-(R°-methylen)-aminp-pyrimidin, worin R° eine freie oder reaktionsfähige, funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, vorzugsweise eine veresterte Carboxylgruppe, wie eine Carboniederalkoxy-,z.B. Carbomethoxy- oder Carbo- äthoxygruppe, sowie eine Carbo-phenyl-niederalkoxy-,z.B. Carbobenzyloxygruppe, oder auch eine Halogen-carbonyl-,ζ.Β. Chlorocarbonyl

109829/1944

gruppe, eine verätherte Hydroxy- oder verätherte Mercaptocarboni.r.i-aoylgruppe, wie eine Niederalkoxy-earbonimidoyl-, .'z.B. Kethoxy-carbonimidoyl- oder Aethoxy-carbonlniidoylgruppe, sov;ie eine Niederalkylraercapto-carbonirnidoyl-j z.B. Methylmercapto-carbonimidoyl- oder Aethylmercapto-carfconiinidoylgruppe, oder eine Cyangruppe bedeutet, bilden, welches unter den Reaktionsbedingungen oder durch Behandeln mit Ringsehiuss-fördernden Kondensationsmitteln, wie den unten " * erwähnten, zum erwünschten Produkt ringschliessfc, -

Die obige Reaktion kann in Abwesenheit oder vorzugsweise iⁿ Gegenwart von Kondensationsmitteln, vorge-ηοίηκϊθη werden; solche sind in erster Linie Metallalkoholate,. wie Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kalium-, Erdalkalimetallz.B. Magnesium-, oder Aluniinium-niederalkanolate, z.B. -methylat, -äthylat, -n-propylat, -Isopropylat, -n-bufcylat oder -tert.-butylat, die sich besonders bei Verwendung von Estern als reaktionsfähigen Säurederivate*eignen, sowie Alkalimetalle,, deren Hydride oder Amide, z.B. Natriumaiaid oder -hydrid, oder organische Basen, insbesondere quaternäre

Basen, z.B. Benzyltrimethylammoniumhydroxyd. Dabei können z.B. unter basischen Bedingungen umwandelbare Gruppierungen, wie Acyioxy-j z.B. Benzoyloxygruppen, wie sie im Pentosidylrest vorhanden sein können, umgewandelt, z.B. in die freien Hydroxygruppen übergeführt werden. Man karin in Abwesenheit oder in'Gegenwart von Vcrdünnungs- oder Lösungsmitteln, wenn

169829/1944

notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in der Atmosphäre eines Inertgases, wie Stickstoff, arbeiten, -

In erhaltenen Verbindungen mit einer Iminogruppo in 7-Stellung kann diese hydrolytisch nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Behandeln mit einer wässrigen Säure, wie verdünnter Salzsäure, in die erwünschte Oxogruppe umgewandelt werden. Erhaltene Verbindungen mit einer Thionogruppe in 7-Stellung können ebenfalls nach an sich bdcannten Hydrolysemethoden, z.B. durch Behandeln mit einem alkalischen Mittel, wie einem Alkalimetallhydroxyd, in Gegenwart eines Oxydationsmittels, wie Wasserstoffsuperoxyd, in die entsprechenden 7-Oxoverbindungen übergeführt werden.

Zwei zusammen in eine -N=Gruppierung überführbare Reste Rj. sind ferner beispielsweise solche, in denen der an den Pyrimidinkern gebundene Rest für eine Nitrosogruppe und der andere für zwei Wasserstoffatome steht. Dabei wird vorzugsweise ein Katalysator, insbesondere ein basi-scher Katalysator, z.3. einer der obigen, verwendet. Die Reaktion wird in geeigneter Weise in einem inerten Lösungsmittel und bei erhöhter Temperatur durchgeführt (vgl. Pteridine Chemistry, supra, Seite 65 und folgende).

Die Verbindungen der Formel I können ebenfalls,-erhalten werden, v/enn man in einem entsprechenden 7-Hydroxy-8-A-7,8-dihydro-pteridin die Hydroxy- zur Oxogruppe oxydiert.

1 09829/194A

Die Oxydation eines 7-Iiydroxy-8-A-7,8-dihydro-pteridins zum erwünschten Produkt kann nach an sich bekannten Oxydationsnethoden, vorzugsweise mit Hilfe von milden, wie ionischen Oxydationsmitteln, z.B. Kaliumferricyanid, oder äquivalenten Reagen-'tien, wie chinoiden Oxydationsmitteln, aber auch mittels stärkerer Oxydationsmittel, wie Kaliumpermanganat und dergleichen durchgeführt werden.

In erhaltenen Verbindungen lassen sieh funktionell

_fc abgewandelte Gruppen nach an sieh bekannten Methoden in andere Gruppen überführen, U.a. kann man Halogenatome dureti Behandeln z.B. mit Ammoniak in primäre Aminogruppen umwandeln; letztere lassen sich durch Substitution (z.B.* durch Behande'ln mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen aliphatischen Charakters,, wie den* entsprechenden Halogeniden, 2»Β. Chloriden·* Bro.Tiiden oder Jodidenj oder organischen Sulfonyloxy-, z,B, p-Methylphenyl-sulforiyloxyverbindungen, oder mit Aldehyden oder Ketonen und gleichzeitiger oder nachträglicher Reduktion, z.B. 'mit katalytischem ."Wasserstoff, Ameisensäure oder Natriuraborhydrid) in'sekundäre oder tertiäre Aminogruppen/ oder durch Diazotieren C z.B. mit salpetriger Säure ), gefolgt von'der Behandlung mit in der Sandrneyer-Reaktion · . verviendeten Mitteln (z.B. Behandeln mit Kupfer-I-halogehiden, v/ic -Chlorid) in Halogenatome oder Verkochen mit Wasser in Hydroxygruppen umwandeln. Verätherte Hydroxylgruppen können

109829/1944

iydrolyfcisch (z.B. durch Behandeln mit einer Mineral-, v/io . 3rom~ oder'Jodwasserstoffsäure), eine z.B. im Penfcpsidyl- oder Hexosidylrest vorhandene Bcnzyloxygruppe auch hydrogenolytisch (z.B. durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem .-.'asscrstoff), ^und veresterte Hydroxylgruppen hydrolytisch (z.B.. durch Behandeln mit einer geeigneten Base/ wobei die Verseifung einer acylierten Hydroxygruppe auch unter den Reaktionsbedingungen, z.B. in Gegenwart eines Metallalkoholate erfolgen kann)' in freie Hydroxygruppen übergeführt werden; letztere lassen sich nach an sich bekannten Methoden (z.B. durch Behandeln mit einer Diazaoverbindung, wie Diazomethan, wenn notwendig, in Gegenwart eines Katalysators vom Lewissäure-Typ, wie Pluoborsäure oder Aluminiumalkoholat) ver- . äthern, oder (z.B. durch Behandeln.mit veresternden Mitteln, wie Säurehalogeniden., wie -Chloriden oder -anhydriden,) ver-'* astern. Wenn notv/endig, können freie Hydroxygruppen z.B. durch

Yeräthern mit hydrogenolytisch abspaltbaren Gruppen, v/ie Benzylgruppen, oder Verestern mit hydrolytisch abspaltbaren Säuren, wie organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, vorüber-· gehend geschützt und, wenn erwünscht, nach Durchführung der Reaktion, z.B. hydrogenolytisch (wie durch Behandeln mit V/assers toff in Gegenwart eines Metallkatalysators, v/ie eines Palladiumkatalysators') oder hydrolytisch (wie durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Hydrolysemittel) freigesetzt

169829/1944

werden. Wenn erforderlich können freie Mercaptogruppen vorübergehend'durch hydrogenolytisch abspaltbare Gruppen, wie Bonzylgruppen, geschützt v/erden, und gegebenenfalls naeh Durchführung der Reaktion hydrogenolytisch, z.B. durch Behandeln mit Natrium in flüssigem Ammoniak, freigesetzt werden.

Je nach den Reaktionsbedingungen erhält man die

neuen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze, insbesondere ihrer Saureaddltlonssalze; diese «werden ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst. Freie Yerbindüngen und Säureadditionssalze können nach an sich bekannten Methoden ineinander übergeführt Vierden, freie Verbindungen z.ö durch Behandeln mit Säuren oder geeigneten Ionenaustauschern in ihre Säureadditionssalze, und Säureadditionssalze z.B. durch Behandeln.mit basischen Mitteln oder geeigneten Ionenaustauschern in die freien Verbindungen, sowie z.B. mit Metall salzen in geeigneten Lösungsmitteln oder mit Ionenaustauschern in andere Salze.

Säureadditionssalze sind vorzugsweise pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Säureadditionssalze, wie solche mit anorganischen Säuren^ z.B. Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure, oder mit organischen Säuren, wie aliphatischen, alicyelj.-· sehen, aromatischen oder heterocyclischen Carbon- oder

169829/1944

Sulfonsäuren, z.B. Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernsbein-, Glykol«, i-iileh,-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Ma'lein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Kydroxy-benzco-, Salicyl-, p-Amindsalicyl-, Eu-bon-, Mefchansulfon-, Aökhansulfcn-, Hydroxyäbhansulfon-, Aefchylensulfon-, Haiogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphbhalinsulfon-, N-Cyclohexyl-sulfamin- oder Sulfaniisäure, Methionin, Trypfccphan, Lysin oder Arginin, sov/ie Ascorbinsäure. Salze können gegebenenfalls in Form von Hernl-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydi'aten vorliegen.

Ferner können Metallsalze durch Reaktion mit sauren Mitteln in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt v/erden, z.B. mit geeigneten Ionenaustauschern, Freie Verbindungen können ferner mit iMetalloxyden oder -hydroxyden,z.B. solchen von Alkali- oder Erdalkalimetallen, sowie mit Ammoniak oder geeigneten Aminen in Salze, vorzugsweise nicht toxische, pharmazeutisch verwendbare Salze übergeführt v/erden.

Die oben erwähnten, sowie andere Salze der neuen Verbindungen, z.B. ihre Pikrate, können gegebenenfalls zur Reinigung der erhaltenen freien Verbindungen (wobei man die freie Verbindung in ein Salz davon univ/andelt, letzteres isoliert und die freie Verbindung daraus wieder freisetzt) oder zu deren Charakterisierung- verwendet werden. Infolge der

109829/1044

engen Beziehungen zwischen den neuen .Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind.im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn- und zv/eckge.T.äss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw, freien Verbindungen zu verstehen..

Wenn erv.'ünscht, kann ein erhaltenes Isomeren-, z.B, Anomercngemisch nach an sich bekannten Methoden, Z₁B, ·

" mittels Adsorption und' fraktioniertem Sluieren (z.B. durch Chromatographie, wie Dünnschichtchromatographie) und/oder, fraktioniertem Kristallisieren, in die einzelnen Isomeren, z.B, die α- und ß-Anomeren getrennt v/erden. Aus sterischen Gründen ist bei vielen der obigen Reaktionen die Bildung des ß-Anorneren bevorzugt. '-.

Die erfindungsgemäss verwendeten Ausgangssubstanzen sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich

" bekannten Methoden hergestellt werden."

Die als Ausgangsstoffe verwendeten H-N-(A)-amino-5-amino-pyrimidine können z.B. erhalten werden, indem man in einem 5-Nitro-4-N-(A)-amino-pyrimidin, worin die Aminogruppe ein Wasserstoffatom trägt, die Nitro- zur Aminogruppe reduziert und, 'wenn erwünscht,vorhandene Substituenten abspaltet oder in andere Substituenten, z.B. nach den oben beschriebenen Methoden,

1G9829/1ÖU

umwandelt. Die Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe wird nach an sich bekannten Methoden, wie Behandeln mit nascierendem oder katalytisch aktiviertem Wasserstoff (z.B. Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel) oder mit einem komplexen Metallhydrid (z..B. Lithiumaluminiumhydrid) durchgeführt. Ein so erhältliches,als Ausgangsmaterial verwendetes 4-N-(A)~amino-5-amino-pyrimidin kann, wenn_%erwünscht, ohne isoliert zu werden mit einer a-X-Carbonsäure oder a-X-Thiocarbonsäure oder einem reaktionsfähigen.funktioneilen Derivat davon (Verbindungen der Formel Vl) umgesetzt werden. Die zur Herstellung der obigen Ausgangsstoffe verwendeten 5-Nitro-4-N-(A)-amino-pyrimidine können z.B. erhalten werden, indem man .in Abwesenheit eines Lösungsmittels ein 4-Am-5-Nitro-pyrimidinj worin Am eine' Amino-, Formylamino- oder Acetylaminogruppe darstellt, mit einem Ueberschuss einer, nur geschützte Hydroxylgruppen aufweisenden l-Acyl-, insbesondere 1-Acetyl-pentose oder.-hexose in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie einer nicht - flüchtigen anorganischen Säure, einer starken organischen Sulfonsäure oder Halogencarbonsäiire, oder eines iMetallsalzes einer starken Säure vorn Lewissäure-Typ, z.B. Zinkchlorid, bei Normal- oder Unterdruck und erhöhter Temperatur} vorzugsweise bei 100-200 , · umsetzt,, und, wenn erwünscht, nach an sich bekannten Methoden in einer so erhältlichen Verbindung einzelne oder alle

1 09829/1ÖU

Schutzgruppen im Zuckerrest A, z.B'. wie oben beschrieben, entfernt,.und/oder ein Anomerengemisch auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in dio einzelnen Anomeren trennt. In so erhältlichen 5-Nitro-^}l-N-(A)-arninopyrimidinen können Substituenten,. insbesondere funktioneile Gruppen im Pyrimidinrest, z.B. nach obigen Methoden, wenn notwendig, bei gleichzeitigem temporären Schutz von Hydroxylgruppen im Pe'ntosidylrest, in andere Substituenten .;. - .\-. übergeführt werden.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten 7~Hydroxy-8-A~ 7,8-dihydro-pteridine können .z.B. erhalten werden, indem man · ein ^-N-(A)-amino~5-amino-pyrimidin, worin die 4-Aminogruppe · ein Wasserstoffatom trägt, mit einem reaktionsfähigen Ester eines cc-X-Aethanols, worin X in erster I' "ie eine Oxogruppe darstellt, und der reaktionsfähige Ester insbesondere ein Ester mit einer Halogenwasserstoffsäure oder einer starken organischen Sulfonsäure ist," oder mit einem a-X-Acetadehyd oder einem funktioneilen Derivat,'z.B. dem Oxim, davon umsetzt, eine gegebenenfalls erhaltene 7*8-Dihydroverbindung (z.B. mit Sauerstoff in Gegenwart von Säuren) oxydiert, und die erhaltene quaternäre Verbindung mit einer Base, wie einem Alkalimetallhydroxyd, behandelt.

Auf irgendeiner geeigneten Stufe eines Verfahrens ■ zur Herstellung von Ausgangsstoffen können erhältliche

1Q9829/19U

Anomerengemische nach an sich bekannten Methoden getrennt v/erden. ...

. Die Erfindung umfasst' ebenfalls diejenigen Abänderungen des vorliegenden Verfahrens, nach Vielehen ein auf · irgendeiner Stufe erhältliches Zwischenprodukt als Ausgangsmaterial verwendet wird und die zusätzlichen Verfahrens-· schritte mit diesem durchgeführt werden, wie dies oben für das Mehrstufenverfahren beschrieben worden ist, oder in welchen das Verfahren auf irgendeiner Stufe unterbrochen wird. Ferner " umfasst die Erfindung ebenfalls diejenigen Ausführungsforrnenj wonach ein Ausgangsmaterial unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form eines Derivates, z.B." eines Salzes, verwendet wird. So..lassen sich .die O-rnetallisierten Pteridine isolieren oder auch in Form des erhaltenen Reaktionsgemisches direkt weiter zu der Glykosidierung verwenden. .

Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den im vorstehenden als besonders wertvoll bezeichneten Verbindungen führen. '

Die neuen Verbindungen können in Form von Medikamenten, z.B. in Form von pharmazeutischen Präparaten, verwendet v/erden, welche sie in freier Form oder in Form ihrer Salze zusammen mit organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, und die sich zur enteralen, z.B. oralen, oder

109829/1944

parenteralen Verabreichung eignen. Als Trägerstoffe werden Substanzen verwendet, welche gegenüber den neuen Verbindungen inert sind, wie V/asser, Gelatine, Zucker, z.B. Milchzucker oder Glukose, Stärken, z.B. V/eisen- oder Maisstärke, Stearylalkohol, Stearinsäure oder Salze davon, z.B. Magnesium.stearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Polyalkylenglykole, Propylenglykol, oder andere bekannte Trägerstoffe. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B, als Tabletten, Dragees, Kapseln oder Suppositorien, oder" in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Sie können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz» oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes oder Puffer, sowie gegebenenfalls andere, pharmakologisch wertvolle Verbindungen enthalten; sie werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt.

Die.neuen Verbindungen können auch in der Veterinärmedizin, z.B. in einer der oben genannten Form, oder als Zusatz zu Futtermitteln, z.B. zusammen mit den üblichen Verdünnungs- und Futtermitteln, verwendet werden.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden

109829/iSU

-■ 37 -

21Q0263

angegeben. Die präparative Schichtchromatographie wird an gipshaltigem Kieselgel PF 25^ (Merck, Darmstadt) durchgeführt, Für die Auftrennung der α- und ß-Anomeren verwendet man Kieselgel ohne Gipszusatz.

109829/19

Beispiol.l ;

5Λ g 2-Dimethylamino-7-oxo-7>

8-dihydro-pteridin werden mit 20 ml Hexamethyldisilazan und einem Tropfen konzentrierter Schwefelsäure silyliert und destilliert. Die Silylverbihdung wird in J5O nil absolutem Benzol gelöst und mit 2.7 g HgO, J1.5 g Quecksilber-(H)-bromid und einer molaren Menge von frisch hergestellter. 1-Brom-2,j5,5-tri-0-benzoyl-D-ribofuranose (J.D.Stevens,R.K.Ness und H.G.Fletcher, J.Org.Chem. 33,l8o6 (1968)) in 36 ml absolutem Benzol versetzt. Die Mischung wird unter Feuchtigkeitsausschluss 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Schon nach J)Q Minuten beginnt aus der beinahe klaren Lösung ein gelber Niederschlag auszufallen. Nach 5 Stunden wird die Mischung mit Methanol "'ersetzt und im Rotationsverdampfer . eingedampft. Der feste Rückstand wird mit etwa 200 rnl Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird 5 mal mit je 50 ml 15 ^iger wässriger KJ-Lösung und 1 mal mit 50 ml V/asser ausgeschüttelt, über wasserfreiem CaI-ziumsulfat (Sikkon) getrocknet und im Rotationsverdampfer eingedampft. Man erhält einen festen, amorphen, gelben Rückstand der bei 48-60° schmilzt. Nach Unikristallisation aus Aethanol unter Zusatz von neutralem Alurniniumoxyd (V/oelra, neutral) erhält man-das 8-(2*.3' .5¹-Tri-O-benzoyl-l-A-D-ribofuränosidyl)-2-dimethylamino-7-oxo-7,8-dihydro-pteridin der Formel

109829/1944

OBz OBz

in Form von chromatographisch reinen hellgelben Nadeln vom F. 173-177· Bz steht in obiger Formel für den Be"nzoylrest..

In 50rnl absolutem Methanol, werden etwa 50 mg Natrium gelöst und dann 1 g 8-(2\3.5-Tri-0-benzoyl-l-P-D-ribofuranosiuyl)-2-dimethyla'mino-7-oxo-7^8-dihydro-pteridin darin suspendiert. Es^:wird l6 Stunden bei Zimmertemperatür unter Feuchtigkeitsausschluss gerührt. Nach etwa 2 Stunden hat sich die Ausgangssubstanz gelöst, nach etwa 3 Stunden beginnt .sich ein farbloser Niederschlag abzuscheiden. Mach l6 Stunden wird abgesaugt, mit Methanol gewaschen und bei 100 getrocknet. Nach Urnkristallisation aus 25 ml Aethanol/ 3 ml Wasser erhält man chromatographisch reines 8-(l-ß-D-Ribofuranosidyl)-2-dimethylamino-7-oxo-7j8-dihydro-pteridin in Form von gelben Nadeln vom F. 195-193°.■

109829/19U

Beispiel 2 '..

D.'i g d-l

werden mit 20 ml Hexymethyldisilazan und einem Tropfen • konzentrierter Schwefelsäure als Katalysator unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss bei 15O-l6O°C im Oelbad unter. Rückfluss" erhitzt. Mäch 1· Stunde hat sich die Ausgangssubstanz vollständig gelöst. Nach ΐβ Stunden wird der Ueberschuss an Hexamethyldisilazan zunächst bei l60 unter ^Normaldruck, dann bei ~ßö im Wasserstrahl-Vakuum abgezogen. Der feste Rückstand wird im Oelvakuum bei l30 Oelbadtemperatur destil- · liert. Man erhält die Silylverbindung in Form von hellgelben Kristallen. "...

6.0 g der Silylverbindung werden in etwa 100 ml absolutem Benzol gelöst,mit 5·^ S Acetobromglucose., 2.7 g HgO und 4.5 g Quecksilber~(ll)-bromid versetzt und 4 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluss unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird mit etwa 20 ml Methanol versetzt und im Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit etwa 200 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird 5 mal mit je 50 ml 15 $iger wässriger Kj-Lösung und 1 mal mit 100 ml Wasser ausgeschüttelt, über wasserfreiem CaI-ziumsulfat (Sikkon) getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält einen festen, amorphen, gelben Rückstand, der bei 6O-8O schmilzt. Nach Umkristallisation aus Aethanol unter

1&9829/19U

Zusatz von 1 g neutralem Aluminiumoxyd (Woelm, neutral) erhält man das 8-(2'.3'.4'.6'-Tetra-O-acetyl-l-ß-D-glucopyranosidyl)-2-dimethylamino-7-oxo-7,,8-dihydro-pteridin vom P. 177-186° und der Formel.

OAc

worin Ac für den Acetylrest steht. Durch Entacetylierung erhält man daraus das 2-Dimethylamino-7-oxo-8-(l-ß-D-glucopyranosidyl)-7,8-dihydro-pteridin.

In analoger Weise erhält man unter anschliessender Hydrolyse als schwach gelbliche Kristalle das 8-(l-ß-D-Ribofuranos idyl) -2 -d ime thyl amino-4 -me thoxy -7 -oxo -7 > 8 -d ihydro -

20 _ pteridin, das nach Sintern ab 171° bei 175° schmilzt; [α] «~

20 20 ^Dl

-1°, ta] = -6 und [α] = +7° (c = 0,5 in absolutem Methanol); NMR-Spektrum in Deuterodimethylsulfoxyd/Trimethylsilan:/^(H 1 im Ribofuranosidylrest) = 6,74, Dublett mit J = 3,5 Hz. ' . '

1D9829/19A4

Beispiel 3 t

4.4 g 7-0x0-7,8-dihydro-pteridin werden mit 20 ml Hexamethyldisilazan und einem Tropfen konzentrierter Schwefelsäure silyliert. Nach 5 Stunden wird überschüssiges Hexamethyldisilazan abdestilliert und der Rückstand als hellgelber Sirup bei l60°C und 0,3 mm Hg destilliert.

Die erhaltene Silylverbindung wird mit 6,5 g Quecksilber- (II )-oxyd, 11 g Quecksilber-(ll)-bromid und 12.3 g Acetobromglucose versetzt, worauf 70 ml absolutes Benzol zugegeben werden und unter Rückfluss erhitzt wird. Nach etwa 1 Stunde bildet sich ein zäher, sirupöser Bodensatz, der sich auch bei längerem Erhitzen nicht löst. Die Lösung färbt sich dunkelbraun. Nach 5 Stunden wird aufgearbeitet, wobei ein braunes Pulver erhalten wird

In einem zweiten Versuch werden 2.4 g 7-Oxo-7., 8-dihydro-pteridin silyliert. Die Silylverbindung wird in absolutem Benzol gelöst, 5.6 g Quecksilber-(II)-bromid und 3.4 g Quecksilber-(ll)-oxyd darin suspendiert, 6.5 g in absolutem Benzol gelöste Acetobromglucose zugegeben und unter Rückfluss erhitzt. .Auch hier bildet sich nach 1 Stunde ein Sirup, der durch Zugabe von absolutem Benzol, Toluol oder Chloroform nicht in Lösung gebracht wird. Nach 1 Stunde wird die Reaktion abgebrochen und die erhaltne Mischung aufgearbeitet, wobei ein hellbraunes Pulver erhalten wird.

1GÖ82Ö/18U

• Die beiden Rohprodukte werden gemeinsam über Kieselgelplatten mit Benzol/Chloroform/Aceton 5:4:1 als Laufmittel gereinigt.

Man erhält ein Rohprodukt, das aus Aethanol umkristallisiert wird und das 7-Oxo-8-(2',3',4',6'-tetra-O-acetyll_ß_D-glucopyranosidyl)-7j8~dihydro-pteridin der Formel

AcOH₂G

AcO

OAc

in Form von gelblichen Kristallen liefert, die bei l80-l82°C schmelzen. Durch Entacetylierung erhält man daraus das 7-0xo-8-(l-ß-D-glucopyranosidyl)-7,8-dihydro-pteridin.

109829/19U

Beispiel 4 ; ·

3 g 7~Oxo-7i8-dihydro-pteridin werden 12 Stunden mit' 15 ml Hexamethyldisilazan und einem Tropfen konzentrierter Schwefelsäure unter Feuchtigkeitsausschluss bei I5O-l60°'unter Rückfluss erhitzt. Ueberschüssiges Hexamethyldisilazan wird abdestilliert und der Rückstand bei 0.3 mm Hg ■und 160 destilliert, wobei man einen hellgelben Sirup erk hält, der bei längerem Stehen kristallisiert. *

Die erhaltene Silylverbindung wird in wenig absolutem Benzol gelöst, mit 7*2 g Quecksilber-(ll)-bromid, 4,4 g Qucksilber~(ll)-oxyd und einer molaren Menge von l-Brom-2,, 3,5-fcri-O-benzoyl-ribose in 120 ml absolutem Benzol versetzt. Die Mischung wird 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt und wie üblich aufgearbeitet: mit Methanol versetzt, im Rotationsverdampfer eingedampft, in Chloroform aufgenommen, von Unlöslichem abfiltriert, mit Kaliumjodid-Lösung und V/asser ausge-

schüttelt, getrocknet, und im Rotationsverdampfer eingedampft, wobei ein braunes, amorphes Pulver erhalten wird.

Das erhaltene Produkt wird durch präparative Schichtchromatographie über Kiselgel (Pf₂^₂. von Merck) mit Tetrachlorkohlenstoff/Aceton 9:1 als Laufmittel gereinigt, wobei ein chromatographisch reines, farbloses, amorphes Produkt erhalten wird. Nach Umkristallisation aus Aethanol erhält man das 7-0xo-8-(2',3',5*-trl-O-benzoyl-l-ß-D-ribofurano-

109829/1944

sidyl)~7,8-dihydro-pteridin der Formel

BzOH₂G

BzO OBz

worin Bz für Benzoyl steht und das bei 78-90 C schmilzt. Durch Entbenzoylierung erhält man daraus das 7-Oxo-8-(l-ß-D-ribofuranosidyl)-7_i8-dihydro-pteridin.

1Ö082Ö/18U

Beispiel 5 ' _m

3.8 g 2-Dimethylamino-7-oxo-7.,8-dihydro-pteridin v/erden In 20 ml Hexamethyldisilazan mit einem Tropfen konzentrierter Schv/efelsäure wie üblich silyliert und das Produkt destilliert. Die erhaltne Silylverbindung wird mit 7.2 g Qucksilber-(ll)-bromid, H.H g Quecksilber-(ll)-oxyd und 8.3 g 3,5-Di-p-chlorbenzoyl-2-desoxy-D-ribofuranosidylchlorid (dar-

k stellt nach der Vorschrift von J.J. Pox et al.*, J.Amer.chem. Soc. 83, 4066, 1961) unter Feuchtigkeitsausschluss in 15O ml absolutem Benzol unter Rückfluss erhitzt. Mach etwa 10 Minuten ist die Lösung klar, _nach 30 Minuten fällt ein dicker, hellgelber Niederschlag aus. Nach 5 Stunden wird mit Methanol versetzt., im Rotationsverdampfer eingedampft., der Rückstand in Chloroform aufgenommen und vom Unlöslichen abfiltriert. Die Chloroformlösung wird 3 mal mit 30 ml 15?oiger wässriger Kaliumjodid-Lösung, 1 mal mit Wasser ausgeschüttelt, über

" wasserfreiem Calziumsulfat (Sikkon) getrocknet und im Ro-

tationsverdampfer eingedampft. Dabei wird ein fester, amorpher, gelber Rückstand erhalten.

Die Reinigung des erhaltenen Rückstandes erfolgt über Kieselgel-Platten (Kieselgel P^o^ii ^von Merck) mit Benzol/Chloroform/Aceton 5:^·Ί als Laufmittel. Es wird 3 mal entwickelt. Die entsprechende Zone wird mit Aceton eluiert und das Eluat im Rotationsverdampfer eingedampft, wobei ein amorphes, hellgelbes Produkt vom F. 60-70 C erhalten

10982 9/19U

wird. Nach Umkristallisation erhält man das 2-Dimethylamino-7-0X0-8-O',5'-di-0-p-chlorbenzoyl-l-ß-D-2'-desoxyribofuranosidyl) -7,8-dihydro-pteridin der Formel

P-ClPhCOOH₂G

p-ClPhCOO H

worin p-ClPh für p-Ch'lorphenyl steht, in Form von hellgelben Nadeln, F. 8l-93°C

20 mg. Natrium v/erden in 20 ml absolutem Methanol gelöst und 500 mg des amorphen 2-Dimethylamino-7-oxo-8-(3'» 5'-di-O-p-chlorbenzoyl-l-ß-D-^'-desoxyribofuranosidyl)-7,8-dihydro-pteridin darin suspendiert.'Es wird 5 /o Stunden bei 20 C unter Feuchtigkeitsausschluss gerührt. Nach Zusatz von Wasser wird mft Dowex 50 (H -Form) neutralisiert und im Rotationsverdampfer eingedampft, bis ein Sirup erhalten wird. Nach Zusatz von Aether kristallisiert der erhaltene Rückstand, Nach Umkristallisation aus Aethanol erhält man das 2-Dimethylamino-7-oxo-8-(l-ß-D-2'-desoxyribofuranosidyl)-7,8-dihydropt.eridln in Form von hellgelben Nadeln vom F. 172-174°C.

9829/19

Beispiel 6 ;

Eine Methanollösung von S-

' ■benzoyl-l-D-ribofuranosidyl)-amino-2-dimethylamino-6-methoxypjTimidin, hergestellt nach dem unten beschriebenen Verfahren, wird mit. 0,3 g -des Aethylhalbacetals des Glyoxylsäureäthyl-· esters versetzt. Die gelbe Lösung wird kurz erwärmt und dann

. 2 Stunden, stehen gelassen, Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck wird der Rückstand zweimal mit Benzol zur Trockn

genommen. Der Rückstand wird in 50 ml Methanol aufgenommen, · mit Oj75 ml einer 1-m. Lösung von Natriummethylat in Methanol versetzt und während 1--1/2 Stunden bei 60° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im rotierenden Verdampfer unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in wenig Methanol aufgenommen und zur präparativen Schichtehromatographie auf 2 Platten mit einer Kieselgelschicht (20 χ *Ι0 χ 0,2 cm) " aufgetragen und durch Entwickeln mit Essigsäureäthylester' und mit 97Ο-., 9²H6- und 90; 10 Gemischen von Esslgsä'ure-■äthylesterrMethanol getrennt. Aus den Zonen 5,i5~9,6 cm (stark blaue Fluoreszenz bei %5 π\μ) wird mit einem Gemisch aus ' Chloroform und Methanol ein gelbes Produkt eluiert, das man aus j5 ml Aethanol unter Verwenden eines Aktivkohlepräparats umkriställisiert. Nach dem Abkühlen erhält man als hell-

108829/1 9U

gelbes Produkt das 8-(l~D~ribofuranosidyl)~2-dimethylamirio-.^~methoxy~7~oxo-7,8~dihydro~pteridin der Formel

HO-CH,,	\	0	H ι
	H	/ Ν
ι
	\
H
γ
Γ

HO OH

OCH,

das nach Sintern bei 170-175 schmilzt. Nach erneutem Um-

kristallisieren aus 1 ml Methanol und 2 ml Aethanol erhält man das Produkt in leicht gelblicher Form, das bei 170-175° (Sintern ab l60°) schmilzt, sich verfestigt und bei 200-2O²I unter Zersetzen schmilzt; [a) JL » -1-5^,2° und i&jJL =» +6*» ,5 (o = \,y$ in absolutem Methanol). Das so erhältliche Anomercngemisch kann z»B, dünnschichtchromatographlsch in die α- und ß-Anomeren getrennt v/erden# . " '

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden? . . ·

Bin Gemisch von 19,9 g ²l-Amina~2~dimethylamlna-5« nifcro»*6-oxo-li6-dihyäro-pyrimidin in ^JOO ml Dime thy lformamidi mit 13/8 g,wasserfreiem Kaliumcarbonat während

109821/1144

30 Minuten gerührt, Dann werden 20 g Methyljodid zugego- - -.ben und das Gemisch unter. Rühren während einer Stunde erwärmt (Intensivkühler, Calciumchlorid-Rohr). Nach l8-stündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird die Suspension .' -.. unter vermindertem Druck weitgehend eingedampft (Badtemperatur ~ 60 ).. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser trituriert,'. abgekühlt und filtriert, dann mit insgesamt 60 ml l,5#igerrt Ammoniak in. 3 Portionen und danach mit 30 ml V/asser gewasehen. Nach dem Trocknen bei 100 erhält man ein gelbes Produkt, das in l80 ml Dimethylformamid unter Erwärmen gelöst -wird. Man behandelt mit Aktivkohle, filtriert und wäscht mit 30 ml heissem Dimethylformamid nach. Das Filtrat wird erwärmt und langsam mit 87O ml heissem Wasser bis zur bleiben- ■ den Trübung versetzt. Nach Stehenlassen unter Kühlen und Filtrieren wird mit V/asser gewaschen und bei 100 getrock- net; das 4~Ämino-2~dimethylamino-6-methoxy-5-nitro-pyrimidin wird in Form von gelben Kristallenen, F. 192-193°, erhalten. 6,93 g ^-Amino^-dimethylarrtino-ö-methoxy-S-nitropyrimidin werden mit 16,68 g l-Q-Aeetyl-2,3,5-trl~0-benzoyl-. /3-D-ribofuranose während 5 Minuten unter Rühren bei einer Temperatur "von l60° ± ^]1° zusammengeschmolzen. Dann werden 1,1 g Zinkchlorid (wasserfrei) zugegeben und das Gemisch unter Rühren während ²IO Minuten bei dieser Temperatur»

109829/1SU

gehalten; während der ganzen Zeit wird ein schwacher Stickstoffstrom über die Schmelze geleitet.:

Das noch warme Reaktionsgemisch wird mehrmals mit Essigsäureäthylester extrahiert; dia vereinigten organischen Extrakte werden unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in wenig Chloroform aufgenommen, Die Lösung wird auf 5 Platten mit Kieselgel (100 χ 20 χ 0^2 cm] aufgetragen und "in Lösungsmittelgemischen von Tetrachlorkohlenstoff und Tetrahydrofuran (97:3; 96:*}; 95ί 5; 9²1ί6; 93:7; 92:8j. 91:9; und 90:10) entwickelt.

Durch Extraktion mit Essigsäureäthylester erhält man aus den Zonen 11,0-13,O cm; 10,7-12,5 cm; 10,5-12,3 cmj 10,7-12,6 cm; und 10,6-12,5 cm das *J-N~(2,3,5~Tri-0-benzoyl- -l~a-D-ribofuranosidyl)-amino-2-dimethylamino-6-methoxy-5-nitro-pyrimidin als gelbes Produkt,- das nach Umkristallisieren aus Methanol und leichtem Sintern bei 76-80 schmilzt; .

= + 8,8° und UJJrJg = + 7*7° (0 = 1,15 in absolutem

Chloroform). · · . "

Durch Extraktion mit Essigsäureäthylester erhält. man aus den Zonen 8,5-10,3 crri; 8,3-10,0 cm; 8,9-9i8 cm; 8,0~ . 9,8 cm; ..und 8,2-9,8 cm. das 4-N-(2,3,5-Tri-0-benzoyl-l-/5-D-'" ribofuranosidyl)-amino-2-dimethylarnino-6-niethoxy-5-nitro- . pyrimidin als gelben Syrup, der nach Kristallisieren aus Methanol und nach Sintern bei 78-85⁰ schmilzt; [α](-iß = · -7il°"und ia]?J₆ = -12,0° (c = 1,15 in absolutem Chloroform).

• 1Ö9829/19U

' Aus den entsprechenden Zwisehenzonen kann das . 'Änomerengernisch isoliert werden'. ' . '

Ein Gemisch von 0,5 g 4-N-(2,3,5-Tri-O-benzoyl-lß~D~ribofuranosidyl)-amino~2-dimethylamino~6-methoxy-5~nitropyrimidin in 15 ml Essigsäureäthylester und 25 ml Methanol wird während 22 Stunden in Gegenwart von 6 g Raney-Nickel bei Zimmertemperatur hydriert. Die farblose Lösung wird rasch vom Katalysator abgesaugt, dieser wird mit Methanol . nachgewaschen und das Piltratj. enthaltend ein Gemisch der. beiden Anomeren des 2-Dimethylamino-5·· amino-ö-methoxy-lJ- N-(2^! _ty j5^l-tri-O-benzoyl-l-D-ribofuranosidyl)-amino-pyrimidins, wird¹ direkt weiterverwendet.

109829/1944

. ~ 53 -

Beispiel 7 ;

Ein Gemisch von 6,57 g 4~Ν-(2',3',5-Tri-O-benzoyll-a-D~ribofuranosidyl) ~amino-2-dimethylaiTiino-6-methoxy-5-nitro-pyrimidin in 50 ml trockenem Essigsäureäthylester und 50. ml absolutem Methanol wird während h-3/h Stunden bei Zimmertemperatur und in Gegenwart von ^O g Raney-Nickel -hydriert. Das Reaktionsgemisch, enthaltend das 5-AmInO-²I-N-CS^^-tri-O-benzoyl-l — D—ribof uranosidyl )-arnino~2-dirnethylamino-ö-methoxy-pyrimidin, wird durch Absaugen, vom Katalysator befreit, wobei das Piltrat in einer Vorlage mit 2,25 g Glyoxylsäureäthylesterhalbacetal aufgefangen wird. Der Katalysator wird mit 100 ml absolutem Essigsäureäthylester und 100 ml absolutem Methanol heiss nachgewaschen und das Piltrat während 16 Stunden stehen gelassen. Dann wird unter vermindertem Druck eingedampft und der' Rückstand wiederholt mit Benzol und Toluol zur Trockne genommen,' anschliessend unter Hochvakuum bis zu einer Badtemperatur von 70° erhitzt und unter Erwärmen in 120 ml absolutem Methanol gelöst.

Die Lösung wird mit 1,23 g Kalium-tert.-butylat versetzt und das Gemisch während 5 Minuten unter Rückfluss gekocht,, dann mit Eisessig neutralisiert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird noch drei-

10082 0/!Si4

mal mit einem Gemisch von je 30 ml Aethanol und 2D-<*nl ■zur Trockne genommen, dann in etwa 20 ml des Methanol-Wasser-.Gemisches gelöst. Nach mehrtägigem Stehen bei Zimmertemperatur lässt man während β Stunden unter Tiefkühlen stehen, filtriert .den Niederschlag, wäscht mit Aethanol und Aceton nach und trocknet über Phosphorpentoxyd und festem Kaliumhydroxyd und unter vermindertem Druck. Das so erhaltene hellgelbe Anomerengernisch von 8-(l-D-Ribofuranosidyl)-2-dimethylamino-4-methoxy-7-oxo~7.»8-dihydro-pteridin schmilzt

* nach Sintern ab 120° bei 1^8»l6O°j das Produkt ist mit der im Beispiel 6 beschriebenen Verbindung identisch.

Eine Lösung von Ι,,β g des Anomerengemisches von 8-(l-D-ribofuranosidyl)-2-dimethylarnino-ⁱl-methoxy-7-oxo-7j8-dihydro-pteridin in 32 ml Aethanol (99,5 %) wird unter Tiefkühlung gehalten und der Niederschlag abfiltrierfc, mit; etwa 7 ral eines eiskalten Gemisches von Aethanol und Aceton gewaschen und das Produkt bei Zimmertemperatur unter v.er-

w minderten! Druck getrocknet. Man erhält so als schwach gelbliche Kristalle das 8-(l-ß-D-Ribofuranosidyl)-2-dimethylamino ⁱl-methoxy-7-oxo-7_J8-dihydro-pteridin, das mit der in Beispiel 2 beschriebenen Verbindung identisch ist..

Das nach dem obigen Umkristallisieren erhältliche • FiItrat wird-unter vermindertem Druck eingedampft, der .sirupartige Rückstand in 6 ml AethanoJ. (99j5 $>) unter Er-

109829/1944

v/ärmen gelöst und noch v/arm mit V\ ml trockenem Essigsäureäthylester verdünnt. Nach dem Animpfen v/ird unter Tiefkühlen gehalten, der Niederschlag abfiltr-iert, mit wenig Essigsäureäthylester gewaschen und unter vermindertem Druck bei Zimmertemperatur getrocknet. Das so in hellgelber kristalliner"Form erhältliche 8~(l-a-D-Ribofuranosidyl)-2-dimethylamino-ⁱl-methoxy-7-oxo~7.,8-dihydro-pteridin schmilzt

nach Sintern ab 124° bei 129-131°; t«.]|L = +156°, U]

+ 185° und U]^U₆ = + ^52° (c = 0,5 in abslutern Methanol);

NMR-Spektrum in Deuterodimethylsulfoxyd/Trimethylsilan: S (H l.im Ribofuranosidylrest) = 7,19, Dublett mit J « 6,5 Hz.

109829/1944

Beispiel 8 .·

Ein Gemisch von O₁,63 g des Anomerengemisches von

methylamino-5-nitro-pyrimidin in 20 ml absolutem Essigsäureäthylester und 10 ml absolutem Methanol wird in Gegenwart ** von h g Raney-Nickel während 3 Stunden bei Zimmertemperatur hydriert. Das farblose Reaktionsgemisch, enthaltend das Ano- -merengemisch des 5-Amino-4-N-(2J3j5-tri-0-benzoyl-l-D-ribofuranosidyl)-air.ino-2-dimethylamino-pyrimidins, wird rasch in eine Vorlage mit 0,25 g des Aethylhalbacetals des Glyoxylsäureäthylesters filtriert und der Filterrückstand mit $0 ml absolutem Essigsäureäthylester und 20 ml absolutem Methanol nachgewaschen. Das gelbe Filtrat wird etwas erwärmt, dann einige Stunden stehen gelassen und unter vermindertem Druck/ zum Schluss unter Hochvakuum während 10 Minuten bei 70 eingedampft. Das zurückbleibende feste Material wird in 30 ml absolutem Methanol gelöst', mit 0,12 g Kalium-tert. -butylat versetzt und währen 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Lösung wird mit Essigsäure neutralisiert, unter vermindertem Druck eingedampft und dreimal mit 20 ml eines l:l-Gemisches von Aethanol und V/asser unter vermindertem Druck zur Trockne genommen. Der Rückstand wird in einer kleinen Menge Aethanol aufgenommen und mit Wasser verdünnt. Man er-

109829/1944

21002B3

halt in 2 Fraktionen ein bräunlich-gelbes Produkt, das unter Zusatz 'von Aktivkohle und Cellulose aus 10 rnl Wasser urnkristallisiert wird. Das so in Form von gelbbraunen Kristallen, erhaltene 8-(l-D-Ri bofuranosidyl)-2-dirnethylamino-7-0x0-7.18-dihydro-pteridin der Formel

HOCH

H₃C-N-CH₅

OH

OH

schmilzt bei 189-192°.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden? . -^{i: lw} , . :

- ' Ein Gemisch von 1,83 g (0,01 Mol) 4-Amino-2-dimethylamino-5-nitro-pyrimidin und 5>56 g (0,011 Mol) 1-0-Acetyl~2,3,5-tri-0-benzoyl~ß~D-ribofuranose v/ird innerhalb von. 5 Minuten bei einer'Badtemperatur von l6ö zusammengeschmolzen, dann mit 0,5 S Zink-II-ehlorid versetzt und die Schmelze während 35 Minuten bei ΐβθ gerührt. Der Rückstand v/ird mit 50 ml Chloroform und 50 ml Essigsäureäthylester ausgekocht und filtriert; das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in wenig Chloroform aufgenommen» Die Lösung wird auf 4 Dickschichtplatten·- (ho x 20 χ 0,25 cm) aufgetragen und viermal mit einem 95:5-

109829/1944

.Gemisch von Benzol und Aceton entwickelt. Aus der Zone 12,1-1^,7 cm erhält man das Anomerengemisch des ^-N-(2,3.»5-Tri-0~benzoyl-l-D-ribofuranosidyl)-amino-2-dimethylamino-5-nitro-pyrimidins, während man aus der Zone 9.» ^-12,1 cm ein noch Ausgangsmaterial enthaltendes Produkt erhält. Dieses wird in 3 ml Chloroform suspendiert und filtriert; das Piltrat wird auf eine Dickschichtplatte (40 χ 20 χ 0,25 cm) aufgetragen, mit 95:5-, 9^:6-, 93:7-, 92:8-, 91:9- und 90:10-Gemischen ent- W wickelt und eine weitere Menge des Anomerengemisches yon K-N-(2¹,3', 5-Tr i -0 -benzoyl -1 -D-r ibof uranos idyl) -amino-2-dime thyl - . amino-5-nitro-pyrirnidin erhalten.

109829/1944

21002IS

Beispiel 9'.

32,4 g l-0-Aeetyl-2,;3,5-tri-0-benzoyl-ß-D-ribofuranose werden in bekannter Weise in die l-Brorn-2,3,5-tri-O-benzoyl-ribofuranose übergeführt. Man löst nach Eindampfen den Halogenzucker in 50 ml absolutem Acetonitril, setzt 22,5 g" 2-Trimethylsilylamino-ⁱl-dimethylamino-7-trimethylsilyloxy-pteridin verdünnt mit weiteren 100 ml absolutem Acetonitril zu und rührt intensiv 20 Stunden bei 25°. Anschliessend werden 65 ml Methanol zugegeben und der sich abscheidende Niederschlag abgesaugt. Das Piltrat liefert beim Einengen ein Rohprodukt, das in 120 ml Chloroform aufgenommen und auf 6 Kieselgelplatten 100x20x0,2 cm aufgetragen wird. Nach 6-stündigem, kontinuierlichem Entwickeln mit Chloroform/Aethylacetat (95:5) v/erden zwei intensiv blau fluoreszierende Zonen erhalten. Die beiden Zonen werden getrennt, mit Aethylacetat eluiert, wobei man'aus der langsamer laufenden Zone das a-Ribosid und aus der schneller laufenden Zone das ß-Ribosid nach Einengen erhält. Das amorphe 2~Amino-4-dimethylamino-7-oxo-7>8-dihydro-8-(l-a-D-2,3,5-tri-0-benzoyl-ribofuranosidyl)-pteridin hat einen P. von 79-82°.

g 2-Amino-4-dimethylarnino-7-oxo-7,8-dihydro-8-(l-a-D-2,3,5-tri-0-benzoyl-ribofuranosidyl)-pteridin werden in 50 ml v/armem absolutem Methanol gelöst und nach Abkühlen mit 9 ml einer 0,02 m methanolischen Natrium-

109829/1944

methylatlösung versetzt. Man rührt h Stunden bei 25 , zieht, da-s Lösungsmittel im Vakuum ab, versetzt den Rückstand mit 5 ml Methanol und 10 ml absolutem Benzol, dampft ein und wiederholt diesen Prozess nochmals. Der Rückstand wird aus absolutem Methanol umkristallisiert, wobei man das 2-Amino-4-dimethyl-amino-7-oxo-7,8-dihydro-8-(l-a-D-ribofuranosidyl)-pteridin der Formel

N(CH-).

HOH₂G

in Form von gelblichen Kristallen vom F. 203° (Zers.) erhält.

109829/1944

Beispiel 10;

0,91 g 2-Methylmercapto-4-dImethylamino--7-oxo-7,8-dihydro-pteridin werden in 10 ml Hexamethyldisilazan 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt.Man zieht das überschüssige Hexamethyldisilazan im Wasserstrahlvakuum ab und destilliert den Rückstand im Hochvakuum bei einer Badtemperatur von 200 , wobei man ein farbloses OeI erhält. 0,382 g dieser Trimethylsilylverbindung werden mit 0,7 g l-0-Acetyl-2_J3_J5-tri~0-benzoyl-ß-L>-ribofuranose im 10 ml · Kolben mit Trockenrohr bei l4o zusammengeschmolzen. Man setzt 43 mg Zink-II-chlorid zu und erhitzt weitere 2 Stunden unter Rühren auf l4o . Die Schmelze wird in 20 ml Chloroform gelöst und" auf zwei. K-ieselgelplatten 40x20x0,2 cm aufgetragen. Entwickelt wird zweimal mit Chloroform und einmal mit· Chloroform/Aethylacetat (95:5)· Die breite Zone wird mit Aethylacetat eluiert und zur Trockne eingeengt, wobei man das 2-Methylmercapto-4-dimethylamino-7- ^j oxo-7_i8-dihydro-8-(l-ß^f-D-2,3,5-tri-0-benzoyl-ribofuranosidyl)-pteridin der Formel

10982 9/1944

0 _t

COC.H,- COG.H,-6 5 6 5

in Form eines farblosen armorphen Pulvers erhält,

1Ü0829/19U

Beispiel 11:

g 2~Methylmercapto-4-amino-6-methoxycarbonyl-7-oxo-7j8-dihydropteridin werden mit 10 ml Hexamethyldisilazan 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach etwa 10 Stunden ist klare Lösung eingetreten. Nach beendeter Reaktion wird das überschüssige Hexamethyldisilazan im Vakuum bei einer Badtemperatur von 100 abgezogen und anschliessend noch 5 Minuten ein Hochvakuum eingelegt. Man' löst den Rückstand in 60 ml trockenem Acetonitril _Λ setzt zunächst 1 g l-Acetyl-2,3,5-t:ri-0-benzoyl-ß-D-ribofuranose und dann 0,l6 ml Zinntetrachlorid zu. Darauf wird bei 25 Z> Stunden gerührt. Anschliessend neutralisiert man mit methanolischem Ammoniak und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man behandelt den Rückstand mit 20 ml Chloroform, filtriert vom Ungelösten ab und trägt das Piltrat nach Einengen auf 10 ecm auf 3 präparative Kieselgelplatten (Merck PP₂^) ^0x20 cm auf. Entwickelt wird einmal mit Chlorqform/Aceton 92.5:7-5 über die Gesamtlänge der Platte. Das gewünschte Produkt befindet sich in der ersten breiten Zone nach dem Start. Es wird mit Aceton eluiert, das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand aus 25 ml Methanol umkristallisiert. Man erhält so das 2-Methylmercapto-4-amino-6-methoxycarbonyl-7-oxo-7>8-dihydro-8-(l-ß-D-2,3j5-tri-0-benzoyl-ribofuranosidyl')-pteridin in Form von gelben Mädeln vom P. 102-110°.

109128/1944

- 6h -

Ij092 g 2-Methylmercapto-4-amino~6-methoxy~ carbonyl-7-oxo-7,8-dihydro-8-(l-ß-D-2,3,5-tri-0-benzoylribofuranosidyl)-pteridin werden zu einer Lösung von mg Natrium in 100 ml absolutem Methanol gegeben und 2 Stunden bei 25° gerührt. Man bringt mit Essigsäure auf pH 6, engt im Rotationsverdampfer zur Trockne ein und wiederholt diesen Prozess mit Methanol/Wasser (2:1) noch dreimal zur Entfernung des Benzoesäureester. Der Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert, wobei man das 2-

Methylmercapto-H-amino-6-methoxycarbonyl-7-OXO-7,8-dihydro-8-(l-ß~D-ribofuranosidyl)-pteridin der Formel

HOH-C

ι C.

OH OH

in Form von gelben Kristallen vom F. l44-l46° erhält.

2100283

Beispiel 12;

0,562 g 2-Methylmercaptα-4-amino-6-äthoxycarbonyl-7-oxo-7,8-dihydro-pteridin werden in 5 ml Hexamethyldisilazan unter Zugabe von wenigen Kristallen Ammoniumsulfat 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Hexametbyldisilazan wird im Wasserstrahlvakuum abgezogen und der Rückstand im Hochvakuum bei 220-230°/Ο;05 Torr, destilliert. 0,6^5 g der so erhaltenen Di-trimethylsilylverbindung werden mit 0.,845 g l-0~Acetyl-2_J3_J5-bri-0-benzoyl-p-D-ribofuranose in einem 10 ml Rundkolben mit Trockenrohr 5 Minuten bei l40 zusammengeschmolzen. Dann werden 50 mg Zink-II-chlorid zugegeben und 50 Minuten bei 130-140 unter· Rühren erhitzt. Anschliessend wird das Erhitzen noch 10 Minuten im Wasserstrahlvakuum : fortgesetzt. Man lässt abkühlen/ löst die Schmelze in 8 ml Chloroform und trägt auf zwei Kieselgelplatten, 40x20 cm, auf.Es wird je einmal mit Ghloroform/Aceton (95:5 bzw. 9ίΐ) entwickelt, wobei drei Zonen erhalten werden, von denen die mittlere, 7-11 cm, das gewünschte Produkt enthält, Man. eluiert, engt ein und kristallisiert den Rückstand aus n-Propanol um, und erhält so das 2-Methylmercapto-4-amino-6-äthoxycarbonyl-7-oxo-7,8-dihydro-8-(l-ß-D-2,3^5-tri-0-benzoylribofuranosidyl)-pteridin der Formel

1Ü9829/19A4

_trC.C00H_o pb eL

in Form von gelben, watterartigen Nadeln vom F. 106 ,

109829/194*

Beispiel 13'.

7,6l g 2-Amino-4-dimethylamino-7-oxo-7,8-dihydropteridin werden in 60 ml Ilexamethyldisilazan 96 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Hexamethyldisilazan wird im Vakuum bei 100 abgezogen und der Rückstand im Hochvakuum bei einer Badtemperatur bis 220 destilliert. Man erhält so ein zunächst gelbes OeI vom Sdp. l4i-15O°/lO Torr, welches bei Raumtemperatur erstarrt, P. 110-115°.

12,28 g dieser Bis-trimethylsilylverbindung werden .in 40 ml absolutes Benzol gegeben und dann mit l-Brom-2,5i5-fci*i-0-benzoyl-ß-D-ribofuranose (hergestellt aus 17,67 g 1-0-Acetyl-2,3,5-tri-0-benzoyl-j3-D-ribofuranose) in ^5 ml absolutem Benzol versetzt. Nach Zugabe von 3*8 g Quecksilber-(Il)-oxyd und 6,28 g Quecksilber-(II)-bromid wird 10 Stunden unter" Rückfluss erhitzt. Nach beendeter Reaktion setzt man 50 ml Methanol zu und saugt den abgeschiedenen Niederschlag ab. Er wird dreimal mit je 50 ml Chloroform gewaschen. Die organischen Filtrate werden vereinigt, zur Trockne eingeent und der Rückstand in 250 ml Chloroform aufgenommen. · Man schüttelt viermal mit je 50 ml einer 15$igen Kaliumiodid -Lösung und anschliessend noch einmal mit 50 ml Wasser aus. Nach Trocknen der Chloroformschicht über Natriumsulfat wird zur Trockne eingedampft. Die Auftrennung des erhaltenen Substanzgemisches erfolgt über Kieselgelplatteh 100x20x0,2 cm, wobei jeweils 2 g Rohprodukt aufgetragen werden. Ent-

1Ö6828/1Ö44

wickelt wird mit Chloroform/Aethylacetat (95:5)* und zwar kontinuierlich mit einer Laufzeit von 6 Stunden. Die Hauptzone wird mit Aethylacetat mehrfach eluiert und dann zur Trockne eingeengt, wobei man das 2-Amino-4-dimethylamino-7-oxo-7,8-dihydro43-(l-ß-D-2,3,5-tri-0-benzoyl~ribofuranosidyl)-pteridin in Form eines gelblichen amorphen Produktes vom P. 93-99° erhält.

5,4 g 2-Amino-^{^}^-dimethylamino-7-oxo-7,8-dihydro-8-(l-ß-D-2,3,5-'tri-0-benzoyl-ribofuranosidyl)-pteridin werden in 370 ml absolutem Methanol unter Erwärmen gelöst. Nach Abkühlen auf 25 werden 40 ml einer 0,02 molaren Natriummethylatlösung zugesetzt und dann 12 Stunden gerührt. Zur Vervollständigung.des Niederschlages wird anschliessend 16 Stunden auf -20° gekühlt. Der Niederschlag wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert, wobei man das 2-Amino-4-dimethylamino-7-oxo-7j8-dihydro-8-(lß-D-ribofuranosidyl)-pteridin der Formel

HOH₂O

OH OH

in Form von gelblichen Kristallen vom F. 233° (Zers.) erhält.

10Ö82Ö/19U

Beispiel 14ί

95 mg ^

werden in 3 ml Hexamethyldisilazan unter Zugabe weniger Kristalle Ammoniumsulfat 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Hexamethyldisilazan wird im Wasserstrahlvakuum bei einer Badtemperatur bis 100° abgezogen. Der erhaltene Rückstand viirä mit 0,25 g l-O-benzoyl-ß-D-ribofuranose 5 Minuten bei 1^0° zusammengeschmolzen. Man setzt 20 mg Zink-II-chlorid zu und erhitzt unter Rühren weitere 5 Stunden auf l40° und 1 Stunde auf l60°. Die dunkle Schmelze wird in 10 ml Chloroform gelöst, filtriert, auf 5 ml eingeengt und dann auf eine Kieselgelplatte 20x20 cm aufgetragen. Man entwickelt zweimal mit Chloroform und einmal mit Chlorοform/Aethylacetat (95:5)· Die breite Zone wird mit Aethylacetat eluiert und dann zur Trockne eingeengt, wobei man das *f-Dime thy lamino-7-oxo-7,8-dihydro-8-(l-ß-D-2,3,5-tri-0-benzoyl-ribofuranosidyl)-pteridin der Formel F(CH ),

H₅CgCOOH₃O

in Form eines farblosen,, amorphen Produktes erhält»

109820/1344

Beispiel 15;

g 2-Benzylmereapto-ⁱ}-arnino-6-äthoxyearbonyl-7-oxo-7j8-dihydro-pteridin werden mit 20 ml Hexamethyldisilazan unter Zugabe von wenigen Kristallen Ammoniumsulfat 36 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Iiexamethyldisilazan wird im Wasserstrahlvakuum abgezogen und der Rückstand im Hochvakuum bei einer Badtemperatur von 2^0° destilliert _t wobei ein gelbes OeI vom Sdp. 226°/lÖ^ Torr erhalten wird. 2,35 g dieser Bis-trlmethylsilylverbindung werden mit 4 g l-O-

D-ribofuranose in einem 25 ml Rundkolben mit Trockenrohr 5 Minuten bei 1^0 zusammengeschmolzen» Man setzt anschlies send 0,135 S Zink-II-chlorid zu und erhitzt unter Rühren 2 Stunden auf.l4o°. Nach Abkühlen wird in 20 ml Chloroform gelöst und. auf eine Kiesclgelsäure 100x3 cm aufgetragen. Entwickelt wird zmmchst mit Chloroform/Aethylacetat (9:1).» ψ wobei die Nebenprodukte ausgewaschen werden. Das gewünschte Produkt wird durch Elution mit Chloroform/Aceton und steigendem Gradienten von 95:5 > auf 80:20 erhalten. Die ·

Einheitlichkeit der Zone wird düiinschichtchromatographisch, überprüft. Das Eluat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus n-Propanol unter Zusatz von etwas Aktivkohle umkristallisiert. Man erhält so das 2-Benzylmercapto-^- amino-6-äthoxycarbonyl-7-oxo-7,8-dihydro-8-(l-ß-D-2,3,5-tri-0-benzoyl-ribofuranosidyl)-pteridin der Formel

1Q8Ö2Ö/19U

H₁-C^COOH₀C
pb ά

^H₁- C0C,H_ 6 5 6 5

in Form von gelblichen Kristallen vom F. 187-I88⁰.

109829/1944

Beispiel l6:

O,6j5 g 4-Amino-7-oxo-7,8-dihydro-pteridin werden mit 10 ml Hexamethyldisilazan und wenigen Kristallen Ammoniumsulfat l4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Hexamethyldisilazan wird im Wasserstrahlvakuum abgezogen und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Bei l40°/0.,001 Torr geht ein farbloses OeI über. 0,65 der so erhaltenen Bis-Tri-. methylsilyl-Verbindung werden mit 1,26 g l-O-Acetyl-2,3>5-tri-O-benzoyl-ß-D-ribofuranose bei l4o zusammengeschmolzen. Nach 5 Minuten setzt man 85 mg wasserfreies Zink-II-chlorid zu und erhitzt weitere 105 Minuten im Oelbad auf l60 bei intensiver Rührung. Nach Abkühlen wird in 6 ml Chloroform gelöst, die dunkle Lösung auf zwei Kieselgelplatten 40x20 cm aufgetragen und mit Chloroform/Aceton (9:1) dreimal entwickelt. Man erhält eine scharfe Zone, welche bei Bestrahlen mit ultraviolettem Licht der Wellenlänge 366 m/t blaufe grün fluoresziert. Man eluiert mit Aceton, engt zur Trockne ein und erhält nach Trocknen im Hochvakuum das farblose amorphe 4-Amino-7-oxo-7,8-dihydro-8r(l-/3-D-2,5,5-tri-O-benzoylribofuranosidyl)-pteridin der Formel

109829/19^4

H C.COOH-C 50 d.

3OC ,-H₁- COC,H_r

D P O ¹J)

10 98 29719 44

Beispiel 17t

2,8 g 2-Methylmercapto-^Ii-amino-7-oxo-7,8~dihydropteridin werden in 15 ml Hexamethyldisilazan und v/enlgen Kristallen Ammoniumsulfat 14 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Hexamethyldisilazan wird im Wasserstrahlvakuum abgezogen und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Bei 145-1^7°/Ο·ΟΟ1 Torr geht ein schwach gelbliches OeI über, welches beim Erkalten kristallisiert. Es handelt sich um die Bis-trimethylsilyl-Verbindung. 3j57 g dieser Bis-trimethylsilyl-Verbindung v/erden mit 5,6 g 1-0-Acetyl-2,3j^-tri-0-benzoyl-ß-D-ribofurnose in einem 25 ml Rundkolben mit aufgestecktem Calciumehlorid-Rohr unter kräftigem Rühren 5 Minuten bei l40 zusammengeschmolzen. Man setzt dann 0,32 g wasserfreies Zink-II-chlorid zu und erhitzt 75 Minuten bei einer Oe lbad tempera tür von Nach Abkühlen wird mit 15 ml Chloroform behandelt und die dunkle Lösung direkt auf eine Kieselgelsäure von 60 cm Länge und 5 cm Durchmesser aufgegeben. Man entwickelt mit 3 1 Chloroform/Aceton (95:5) und verfolgt die Auftrennung dünnschichtchromatographisch. Die ersten 200 ml Eluat werden verworfen. In den nächsten 1,2 1 Eluat ist das Hauptprodukt enthalten. Man engt im Vakuum ein,trocknet den Schaum im Hochvakuum und erhält so das 2-Me^yImOrCaPtO-²J-HmInO-?- oxo-7,8-dihydro-8-(l-ß-D-2,3,5-tri-0-benzoyl-ribofuranosidyl)-pteridin.

109829/1944

• 0,53 g dieser Tri-O-benzoyl-Verbindung werden mit 50 ml O;O5 η Natriummethylatlösung versetzt und 3 Stunden bei 25 gerührt. Man bringt mit Eisessig auf pH 6 und dampft im Vakuum ein. Darauf versetzt man mit einem Gemisch von Methanol/Wasser (2:1) _} dampft erneut ein und wiederholt diesen Prozess noch einmal. Der Rückstand wird in 15 ml Methanol"in der Hitze gelöst, mit Aktivkohle behandelt und filtriert.. Beim Abkühlen scheidet sich das 2-Methylmercapto-4-amino-7-oxo-7,8-dihydro-8-(l-ß-D-ribofuranosidyl)-pteridin der Formel

H„C

HOH₂G

OH OH

in Form von farblosen Kristallen ab, F. 203-205°.

109829/1944

Beispiel l8:

2,24 g 2-Amino-4-isopropyloxy-7-oxo-7,8-dihydro~ pteridin werden in 30 ml Hexamethyldisilazan suspendiert, wenige Kristalle Ammoniumsulfat zugesetzt und bei l60° 48 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Darauf lässt man abkühlen, zieht das überschüssige Hexamethyldisilazan zunächst im Wasserstrahlvakuum ab"und erwärmt dann auf 70° unter Anlegen eines Oelpumpenvakuums, Das Produkt kann für die Ribosidierung ohne Destillation eingesetzt werden. Die so erhaltene Bis-trimethylsilyl-Verbindung wird in 100 ml absolutem Benzol gelöst und mit l-Brom-2,3>5-tri-O-benzoyl-ß-D-ribofuranose (hergestellt aus 6 g 1-O-Acetyl-2,3j5-tri-0-benzoyl-ß-D-ribofuranose in 100 ml trockenem Methylenchlorid bei 0° unter Einleiten von gasformigem Bromwasserstoff) in 50 ml Benzol versetzt und nach Zugabe von je 2,5 g Quecksilber-(II)-oxyd und Quecksilber-(ll)-bromid 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man saugt heiss von ungelösten Quecksilbersalzen ab, dampft das Piltrat zur Trockne ein und nimmt den schaumigen Rückstand in Chloroform auf. Es wird dreimal mit je 250 ml 15#iger Kaliurnjodid-Lösung ausgeschüttelt, dann die organische Phase mit Wasser gewaschen und nach Trocknen über Natriumsulfat wieder zur Trockne eingeengt. Dabei hinterbleibt ein amorphes Rohprodukt. Man löst dieses in Chloroform/Aceton (9*5:0,5), gibt auf eine 100 cm lange und 3 cm starke Kie-

1G9829M9U

selgelsäule.(Kieselgel Merck 0,05 bis 0,2 rnm) und entwickelt mit demselben Lösungsmittelgemisch, das zur Auflösung der Substanz verwendet wurde. Man erhält hauptsächlich 3 Zonen, von denen die erste unumgesetzte Zuckerderivate enthält und die zweite das 2-Amino~4-isopropyloxy-7~oxo-7,8-dihydro-8-(l-D-2,3,5-tri-0-benzoyl-ribofuranosidyl)-pteridin enthält. 0,34 g dieses Rohproduktes werden in kO ml 0,1 η Natriummethylatlosung aufgenommen und bei Zimmertemperatur 3 Stunden gerührt. Man neutralisiert mit Eisessig, dampft zur Trockne ein, versetzt zweimal mit Wasser/Aethanol (1:1) und dampft jedesmal erneut ab zur Entfernung des abgespaltenen Benzoesäuremethylesters. Der Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert. Man erhält so das 2-AmInO-^-IsOPrOPyIoXy-7-oxo-7.,8-dihydro-8-(l-D-ribofuranosidyi)-pteridin der Formel

HOH C

H ^v Y H

OH OH

vom P. ab 22^ (Zers.).

10882Ö/1ÖU

Beispiel 19:

I*93 g 2-Amino-4-methoxy-7-oxo-7,8-dihydropteridin werden in 30 ml Hexamethyldisilazan suspendiert, 2 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure zugesetzt und 48 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Hexamethyldisilazan wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand anschlies.send im Hochvakuum destilliert, wobei ein gelbes OeI vom Sdp. l4O-15O°/lÖ Torr erhalten wird, das bei Raumtemperatur erstarrt.

a) 3,27 g dieser Bis-trimethylsilylverbindung werden in "JO ml Dichloräthan gelöst. Man gibt 4,54 g l-0-Acetyl-2j3>5-tri-0-benzoyl-ribofuranose und 1,06 ml Zinntetrachlorid zu. Man lässt Ϊ6 Stunden bei 25 stehen. Anschliessend wird mit methanolisehem Ammoniak: neutralisiert und vom entstandenen Niederschlag über Kieselgur abgesaugt. Man engt zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in

ψ Chloroform auf und filtriert unter Zusatz von etv/as Kieselgel erneut ab. Erneutes Einengen liefert ein Rohprodukt, welches über einer Kieselgelsäule, 60 cm lang, 4 cm Durchmesser, mit Chloroform/Aeeton (9*5:0,5) aufgetrennt wird. Man erhält 3 Zonen, von denen die erste unumgesetzte Zucker-Derivate enthält. Die zweite Zone besteht aus dem 2-Amino-4-methoxy-7-oxo-7,8-dihydro-8-(l-D-2,3,5-tri-0-benzoylribofuranosidyl)-pteridin.

b) 3,27 g dieser Bis-trimethylsilyl-Verbindung und

108829/1ÖU

l-Brom-2,3,5-tri-0-benzoyl-ß-D-ribofuranose (hergestellt aus 6,07- g l-0-Aeetyl~2,3,5-tri-0-benzoyl-ß-D-ribofuranose) werden in 150 ml absolutem Benzol gelöst, mit 2,5 g Quecksilber-(ll)-oxyd und Quecksilber-(II)-bromld versetzt, und anschliessend\ Stunden unter Rühren und Rückfluss erhitzt. Man saugt vom Ungelösten ab, dampft das Filtrat zur Trockne ein und nimmt den Schaum in Chloroform auf. Es wird dreimal mit ^e 250 ml 15$iger Kaliumjodid-Lösung und zweimal mit Wasser ausgeschüttelt. Die Chloroformschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäule, 70x5 cm, mit Chloroform/Aceton (9,5:0*5) aufgetrennt und liefert wiederum drei Fraktionen. Die erste Zone besteht aus Zucker-Derivaten und die zweite enthält das 2-Amino-4-methoxyr-7-oxo-7,8-dihydro-8-(l-D-2,3,5-tri-0-benzoyl-ribofuranosidyl)-pteridin.

0,78 g des erhaltenen Ribosids werden mit 50 ml 0,05 η Natriummethylatlösung versetzt und 24 Stunden bei 25° gerührt. Schon nach einer Stunde scheidet sich ein Niederschlag ab. Nach beendeter Reaktion wird abgesaugt und im Vakuumexsiecator getrocknet. Die Mutterlauge wird, mit Eisessig neutralisiert und eingedampft. Der Rückstand wird in wenig ml Methanol gelöst. Die Lösung wird auf eine 40x20 cm Kieselgelplatte aufgetragen und einmal mit Chloroform/Methanol (9:1) entwickelt. Durch Eluieren der Zone 2.5-^*2 cm erhält man weitere Substanz. Beide Fraktionen

1Q9829/1944

werden in 30 ml Wasser gelöst, neutralisiert und nach Behandeln mit wenig Aktivkohle in der Hitze und Filtrieren abgekühlt. Nach mehrtägigem Stehen scheidet sich ein feiner kristalliner Niederschlag ab. Man erhält so das 2-Amino-4-methoxy-7-oxo-7i8-dihydro-8-(l-D-ribofuranosidyl )-pteridin der Formel

OCH,

HOH C

OH"
vom F. ab 2βθ° (Dunkelfärbung).

Man löst 20 mg Natrium in 20 ml absolutem Methanol und setzt 0,5 g analog hergestelltes 2-Amino-4~ benzyloxy-7-— oxo-7,8-dihydro-8-(l-/3-D-2,;3,5-tri-0-benzoylribofuranosidyl)-pteridin zu. Man rührt 6 Tage bei Zimmertemperatur und saugt dann den gelblichen Niederschlag ab. Man kristallisiert aus Wasser um und erhält so das 2-Amino-4 -me thoxy-7-oxo-7,,8-dihydro-8-(l-D-ribof uranosidyl )-pterid in vom F. ab 2βΟ° (Dunkelfärbung).

1Ö982Ö/1Ö4A

Beispiel 20r

0,88 g 2-Dimethylamino~4-methoxy-7-oxQ-7,8-dihyctro-pteridin werden Mn 30 ml Hexamethyldisilazan suspendiert und 48 Stunden bei l60° unter Rückfluss erhitzt. Das fibersehüssige Hexamethyldisilazan wird im wasserstrahlvakuum abgezogen und der Rückstand anschliessend im OeI-purapenvakuum getrocknet* Die erhaltene Tr!methylsiIyI-Verblndnng wird mit l-Brom-2,3,5-tri-0-benzoyl~rlbofuranose (hergestellt aus 2,5 g l-0-Acetyl-2_J(5_i5-tri-0-benzoyl-ß-D-ribofuranose) in 100 ml absolutem Benzol gelöst, mit je 2 g Quecksilber-(II)-oxyd und Quecksilber-(II)-bromid versetzt und 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man saugt heiss ^om Ungelösten ab und dampft das Filtrat ein. Das zurückbleibende OeI wird in Chloroform gelöst und dreimal mit je 200 ml einer lS^igen Kaliumjodid-Lösung ausgeschüttelt* Anschliessend wird die organische Phase zweimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man engt zur Trockne ein und trennt das Rohprodukt über eine Kieselgelsäule (100x5 cm). Dabei erhält man 3 Zonen, von denen die erste und dritte nochmals über je zwei KieaalgeJLplatten, 40x20 cm, mit Chlor of orm/Ace ton (9.5sO,5) zweimal entwickelt werden. Die Zon^n 11.5-13 om werden eluiert und mit der Zone 2 der Säu^en-trennung vereinigt. Mach Einengen hinterbleibt das 2-DifflethylaminQ'-4-methoxy~

-7,8-d ihydro-8-(1-ß-D-2,3,5-tri-0-benzoy1-ribofurano-

sidyl)-pteridin als geldlicher Schaum.

. 1,2 g dieser Verbindung werden mit 100 ml 0,05 η Natriummethylatlösung versetzt und 16 Stunden bei 25° gerührt. Man neutralisiert mit Essigsäure und dampft ein. Der Rückstand wird mit V/asser/Aethanol (l:l) aufgenommen, eingedampft und dieser Prozess nochmals wiederholt. Der zurückbleibende Sirup wird in der Hitze in 5 ml Wasser/ Aethanol (lil)gelöst und die Lösung langsam abkühlen gelassen. Es scheiden sich farblose Kristalle ab, .und aus der Mutterlauge werden nach Chromatographie über eine
40x20 cm Kieselgelplatte und dreimaligem Entwickeln mit Chloroform-/Aceton (9*5*0,5) aus der Zone 3-4.5 cm weiteres Material isoliert. Man erhält so das 2-Dimethylamino-4-methoxy-T-oxo-T,8-dihydro-8-(l-0-D-ribofuranosidyl)-pteridln der Formel

OH

in Form von<farblosen Kristallen vom F. 192°.

Beispiel 21:

a) 2,5 g 2-Amino-4-benzyloxy-7-oxo-7iÖ-dihydropteridin werden in 10 ml Hexamethyldisilazan in Gegenwart einiger Kristalle Ammoniumsulfat 16 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluss und Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Hexamethyldisilazan wird.im Vakuum abgezogen. Die erhaltene Silyl-Verbindung wird in 50 ml Acetonitril gelöst. Man versetzt mit einer Lösung von l-Brom-2,j5j5-fcri-O-benzoylribofuranose (hergestellt aus 5 g 1-O-Acetyl-2,3,5-tri-O-benzoylribofuranose) in kO ml Acetonitril.Man lässt die Reaktionslösung H Wochen bei Raumtemperatur in gut verschlossenem Kolben stehen. Darauf wird mit Methanol versetzt und zur Trockne eingedampft. Den Rückstand nimmt man in Chloroform auf und filtriert vom Ungelösten ab. Nach erneutem Einengen erhält man ein amorphes Produkt. Die Auftrennung erfolgt über 2mm starke Kieselgelplatten 4Ox2O cm, wobei jeweils 250 mg pro Platte aufgetragen und in Benzol/Chloroform/Aceton (5:4:1) dreimal entwickelt werden. Es tritt Auftrennung in mehrere Zonen ein, von denen die hellblau fluoreszierende mit einem Rf-Wert von ca. 0,58 mit Aceton eluiert wird. Nach Einengen mit Aethanol tritt Kristallisation ein. Man erhält so das 2-Amino-4-benzyloxy-7-öxo-7,8-dihydro-8-(l-ß-D-2,;3,5-trl-0-benzoylribofuranosidyl)-pteridin der Formel

1 69029/

1 S

0 0

COG_CH_C COC.Hc op oo

vom P. 186-190°.

b) 2 g 2-Amino~4-benzyloxy—7-oxo-7je~dihydropteridin werden wie unter a) beschrieben silyliert. Nach Abziehen des Überschüssigen Hexamethyldisilazans wird der Rückstand in 50 ml absolutem Benzol gelöst. Man setzt 1-Brom-2,2,5-tri-0-benzoylribofuranose (hergestellt aus 4,2 g l-0-Acetyl-2,;5j5-benzoyl-ribofuranose), gelöst in 60 ml absolutem Benzol, 1,8 g Quecksilber-(II)-oxyd und 5 g Queek silber-(II)-bromid zu. Nach 3 Stunden Erhitzen unter Rückfluss .wird etwas Methanol zugegeben und dann zur Trockne eingeengt. Den Rückstand löst man in 100 ml Chloroform und schüttelt zweimal mit je 50 ml 15$iger Kaliumjodid-Lösung und einmal mit 50 ml Wasser aus..Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und erneut zur Trockne eingeengt. Der zurückbleibende gelbliche Schaum wird wie unter a) beschrieben auf 2 mm dicke Kieselgelplatten 40x20 cm in Renzol/Chloroform/Accton (5:4:1) aufge-

109829/1944

2100203

trennt. Aus Zone 3 (Rf-Wert 0.58) wird das 2-AmInO-¹I-■benzyloxy-7-oxo-7,8-dih3rdro-8-(l-ß-D-2,5,5-tri-0-ben_!zoylribofuranosidyl)-pteridin erhalten und aus Aethanol umkristallisiert, F,

« ή it β λ κ η a / /

Beispiel 22:

5,01 g 2-Amino-4,7-dIoxo-3,ⁱ»,7*8-tetrahydropteridin (Isoxanthopterin) werden in j5Q ml Hexamethyldisilazan suspendiert, mit 2 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure versetzt und j50 Stunden bei l60_ unter Rühren erhitzt. Nach Abkühlen wird das überschüssige Hexamethyldisilazan im Vakuum abgezogen und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält ein hellgelbes, bei Zimmer- '· temperatur erstarrendes OeI vom Sdp. 140-150⁰Z¹O" Torr. Bei dem Produkt handelt es sich um ein Tris-trimethylsilylderivat.

Diese Tris-trimethylsilylverbindung wird in 75 ml absolutem Benzol gelöst und mit l-Brom-2,3>5-tri-0-benzoylribofuranose (hergestellt aus 15*2 g l-0-Acetyl-2,3j5-ti*i-O-benzoylribofuranose) in 75 ral absolutem Benzol versetzt. Nach Zugabe von je 5 g Quecksilber-(II)-oxyd und Quecksilber-(ll)-bromid wird 5 /2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man saugt heiss von den Quecksilbersalzen ab und dampft das Piltrat zur Trockne ein. Der zurückbleibende Schaum wird in Chloroform aufgenommen und dreimal mit je 300 ml 15#iger Kaliumjodid-Lösung ausgeschüttet. Die oranische Phase wäscht man mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach erneutem Einengen zur Trockne erhält man ein Rohprodukt in Form eines Schaumes. Die Auftrennung und Reinigung erfolgt über eine 70x5 cm starke Kieselgelsäule-durch Ent-

1Q982Ö/12U

wickeln mit Chloroform/Aeeton (9*5:0,5)· Hierbei werden z.B. die-nicht umgesetzten Zucker-Derivate eluiert, während das gewünschte Monoribosid auf der Säule bleibt. Es wird anschliessend mit Chloroform/Methanol (9:1) von der Säule eluiert. Man erhält so das 8-(l-.ß-D-2,3,5~Tri-0-benzoyl-ribofuranosidyl)-isoxanthopterin.

a) 1,8 g 8-(l-ß-D-2,3,5-Tri-0-benzoyl-ribofuranosidyl)-isoxanthopterin werden in 150 ml 0,1 η Natriummethylatlösung suspendiert und 12 Stunden bei Zimmer- · temperatur gerührt. Schon "nach 30 Minuten scheidet sich das Natriumsalz des entbenzoylierten Isoxanthopterin-N-8-ribosids ab. Nach beendeter Reaktion wird die Suspension mit Eisessig neutralisiert und zu Trockne eingeengt« Zur Entfernung des gebildeten Benzoesäuremethylester wird der Rückstand mehrmals mit Wasser/Aethanol (1:1) behandelt, filtriert und eingedampft. Danach löst man den Rückstand in 600 ml Wasser, behandelt in der Hitze mit wenig Aktivkohle und lässt langsam abkühlen. Nach einigen Tagen Stehenlassen bei 25° scheidet sich das Produkt Xn kristalliner Form ab. Man trocknet bei 100° über Phosphorpentoxyd. im Vakuum.und erhält so das 8-(l-ß-D-Ribofuranosidyl)-isoxanthopterin der Formel

109829/194

HOH₂C

OH OH
vom P. >300° (ab 24o° Verfärbung).- ■ ·

b) 0,16 g 8-(l-0-D-2,3,5-Tri-O-benzoyl-ribofuranosidyl) isoxantho-pterin werden in 20 ml absolutem Methanol, welches Natrium enthält, suspendiert und l6 Stunden bei Eaumtemperatur gerührt..Man versetzt mit etwas Wasser, neutralisiert mit verdünnter Essigsäure und dampft zur Trockne ein. Zur Entfernung des Benzoesäuremethylesters wird mehrfach mit Wasser/Methanol (1:1) behandelt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus viel Wasser umkristallisiert. Man erhält so das 8-(1-ß-D-Ribofuranosidyl)-isoxanthopterin in Form von gelblichen Nadeln vom P, °

10982Ö/19U

21Ö02B3

Beispiel 23;

Tabletten, enthaltend 50 mg an aktiver Substanz, werden auf übliche Weise hergestellt:

Zusammensetzung

50	mg
59	mg
70	mg
10	mg
10	mg
1	mg

dihydro-8*- (l-ß-D-ribofuranosidyl) pteridin ·

Weizenstärke '

Milchzucker "

Kolloidale Kieselsäure Talk

Maghesiumstearat . - ' -

200 mg

Das 2-Amino-4-dimethylamino-7-oxo-7,8-dihydro-8'-(l-ß^D-ribofuranosidyl)-pteridin wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit Milchzucker und kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der 5-fachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und' die Pulvormischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden, ist.

Die plastische Masse wird durch ein Sieb von ca. 3 mm Maschenweite gedrückt, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche V/eizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt und die Mischung zu Tabletten von 200 mg Gewicht mit Bruchrille verpresst, . 1 Oi j 29 / 1 9'4 4 " OftSÖlMAL INSPECTED

Claims (4)

Patentansprüche;

1. Verfahren zur Herstellung von 7-Oxo-8-glykosidyl-7,8-dihydro-pteridinen der Formel Ia

(Ia) ,

N H^
worin .' α _Λ

A für einen gegebenenfalls teilweise desoxygenierten und/oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Hydroxygruppen aufweisenden 1-Aldopentosidyl- oder 1-Aldohexosidylrest steht, .. . ■

R^, R₂ und R^, die gleich oder verschieden sein. können, jeweils für eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppen eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, einen organischen Rest oder Wasserstoff stehen,

und Tautomeren von gegebenenfalls in mindestens einer der Stellungen 1, 3 und 5 durch einen organischen Rest wie auch einen der für A genannten Reste substituierten obigen Verbindungen, in denen mindestens einer der Reste R₁, R« und R-i für eino freie Hydroxy- oder Mereaptogruppo oder eine mindestens ein Wasserstoffatom aufweisende gegebenenfalls subsfci-

tuierte Aminogruppe steht, dadurch gekennzeichnet, dass

a) eine Verbindung der Formel II

„^v^

1 ^ N

(II) ,

■worin R,,. R_g und R₃ die obigen Bedeutungen haben, mit einer

Verbindung eines vierbindigen Metalls der 4. Hauptgruppe und

-»
3. bis 5· Periode des Periodensystems mindestens in 7-Stellung O-metallisiert und die O-metallisierte Verbindung mit einer Verbindung der Formel III * ...

A-X

(III) ,

worin A die obigen Bedeutungen hat und X für eine reaktionsfähige funktionell -abgewandelte Hydroxygruppe steht,umsetzt,oder

b) in an sich bekannter Weise in einer Verbindung der Formel IV

worin.A, R., R„ und R, obige Bedeutungen haben und Rj. für

109829/1944

zwei zusammen in die -N=Gruppierung überführbare Reste steht,

oder in einem entsprechenden Tautomeren davon, R^. in die -N=Gruppierung überführt, oder

c) in an sich bekannter V/eise in einem entsprechenden 7-Hydroxy-8-A-T.,8-dihydro-pteridin die Hydroxy- zur Öxogruppe oxydiert, und, v/enn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung einen Substituenten in einen anderen überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung fc in ein Salz oder ein erhaltendes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren trennt. · ·

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnefc, dass man mit einer Verbindung des Siliciüms, Germaniums oder Zinns O-metallisiert..

j5. Verfahren'nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Triniederalkylgermaniun-halogenid oder Triniederalkyl-zinn-halogenid O-metallisiert.

Jj. ' Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einer Trialkyl-silyl-, Triaryl-silyl- oder Tri-(arylalkyl)-silyl-Verbindung O-silyliert.

109829/1944

5. . Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 und ^l\, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Triniederalkylhalogensilan, M-Triniederalkyl-silyi-diniederalkylamin, Bistriniederalkylsilyl-niederalkanoylaraid, Triniederalkylsilyl-N-niederalkyl-niederalkanoylamid, oder Hexaniederalkyldisi-Tazan O-silyliert. -■

6. Verfahren nach einem der Ansprüche- 1., 2, h und 5> dadurch gekennzeichnet, dass man mit Trimethyl-chlorsilan, N-Trimethylsilyl-diäthylaminj Bis-trimethylsilyl-acetamidj Trimethylsilyl-N-methylacetamidjOder Hexamethylsidilazan O-silyliert. .

7· Verfahren nach einem der Ansprüche 5 und 6_t dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem-Hexanlederalkyldisilazan in Gegenwart eines sauren Katalysators O-silyliert.

8. Verfahren nach Anspruch J₃ dadurch gekennzeichnet, dass man als sauren Katalysator konzentrierte Schwefelsäure oder eines ihrer Ammoniumsalze verwendet.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche Jt₁ 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Triniederalkyl-germanium-halogenid oder Triniederalkyl-zinn-halogenid oder Triniederalkyi-halogensilan in Gegenwart einer organischen Stickstoff base O~met.allisierfc.

1ÖÖ829/1ÖU

10. ' Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, dass man als organische Stickstoffbase Triäthylarain oder Pyridin verwendet,

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass man unter Ausschluss von Wasser 0-metallisiort.

12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einer Verbindung der Formel III umsetzt, worin die reaktionsfähige funktionell abgewandelte Hydroxygruppe eine reaktionsfähige veresterte oder verätherte Hydroxygruppe ist. "* - _β "

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einer Verbindung der Formel III umsetzt, worin die reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe eine Hydroxygruppe darstellt, die mit einer Alkyl- oder Arylearbonsäure, einer Arylsulfonsäure oder mit einer Halogenwasserstoffsäure verestert ist.

I^. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einer' Verbindung der Formel III umsetzt, vjorin die*reaktionsfähige verätherte Hydroxygruppe eine Niederalkoxy-oder Phenyloxygruppe ist.

1Ö9829/18U

15· · Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 12-14, dadurch -gekennzeichnet, dass man mit einer Verbindung der Formel III umsetzt, worin im Zuckerrest A vorhandene Hydroxygruppen verestert oder veräthert sind.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 12-15, dadurch 'gekennzeichnet, dass man die Umsetzung von Verbindungen der Formeln II und III in Gegenwart einer Schwermetallverbindung durchführt. . ^

17. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel IV R^ in die -N= Gruppierung überführt, worin ^ie beiden zusammen in die -N=Gruppierung überführbaren Reste Rj, solche Reste sind, von denen der an den Pyrimidinkern gebundene Rest für eine freie Aminogruppe und der andere für eine gegebenenfalls reaktionsfähig abgewandelte Oxogruppe oder Thioxogruppe steht.

18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel IV verwendet, worin die reaktionsfähig abgewandelte Oxogruppe "in Form eines Hemiäthers, Bisäthers, Hemiesters oder Bisesters der Hydratoform vorliegt.

19. Verfahren nach Anspruch l8, dadurch gekennzeichnet,

1Ö9829/19U

dass man als Bisester eine Verbindung verwendet, worin beide Hydroxygruppen der Hydratoform mit einer Halogenwasserstoffsäure verestert sind. ■

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 17-19.» dadurch gekennzeichnet;, dass man die Ueberführung einer Verbindung der Formel IV in Gegenwart eines basichen Katalysators durchführt.

21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet., . dass man als basischen Katalysator ein Alkalihydroxyd verwendet.

22. . Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel IV R₂. in die -N=? Gruppierung überführt, worin die beiden zusammen in die -N=Gruppierung überführbaren Reste R₂, solche Reste sind, von denen der an den Pyrimidinkern· gebundene Rest für eine Nitrosogruppe und der andere für zwei Wasserstoffatome steht.

23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ueberführung einer Verbindungung der Formel rv in Gegenwart eines basischen Katalysators durchführt.

2h. ■ Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzcich-

109829/1944

net, dass man als basischen Katalysator ein Alkalihydroxyd verwendet.

25. Verfahren nach Anspruch 2²J, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxydation mit Kaliumferricyanid, chinoiden Oxydationsmitteln oder Kaliumpermanganat durchführt.

26. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-25, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf irgendeiner-Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrenschritte durchführt, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder in Form eines Salzes verwendet,

27. Verfahren nach einem der Ansprüche 17-21 und 26, dadurch gekennzeichnet, dass man das Ausgangsmaterial unter den Reaktionsbedingungen bildet, indem man eine Verbindung der Formel V

worin R,, R_? und A die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder ein den im Anspruch 1 genannten entsprechendes Tautomeres davon, mit einer Verbindung der Formel VI

100823/1944

⁵ (VI) ,

G
Ho \

v/orin R-, die im Anspruch 1 genannten Bedeutungen hat und X jeweils für eine Oxo- oder Thioxogruppe steht, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt und in einer gegebenenfalls erhaltenen 7-Imino- oder 7-Thioxo-Verbindung die Imino- oder Thioxogruppe in die Oxogruppe überführt.

28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähige Derivate von Verbindungen der Formel VI Ester, Halogenide, Iminoäther, Iminothioäther oder Nitrile der -C(OH)=X-Punktion und/oder Acetale, Ketale oder Iminoverbindungen der α-ständigen Gruppe X verv/endet.

29. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel VI einen Niederalkylester von entsprechenden a-Ketocarbonsäuren verwendet.

J50. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-26, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, die Halogenatome enthalten, diese in primäre Aminogruppen umv/andelfc.

109829/1944

31. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-26, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, die primäre Aminogruppen enthalten, diese in sekundäre oder tertiäre Aminogruppen umwandelt. .

32. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-26, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, die primäre Aminogruppen enthalten, diese in Halogenatome umwandelt. "

Verfahren nach einem der Ansprüche 1-26, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, die primäre Aminogruppen enthalten, diese in Hydroxygruppen um wandelt.

3*1. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-26, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, die verätherte oder veresterte Hydroxygruppen enthalten, diese hydrolytisch oder, hydrogenolytisch in freie Hydroxygruppen umwandelt. - .

35· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-26, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, die freie Hydroxygruppen enthalten, diese veräthert oder verestert. - .

109829/1944

j56. * Verfahren nach einem der Ansprüche 1-35.» dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin A für einen gegebenenfalls teilweise desoxygenierten und/oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte' Hydroxygruppen aufweisenden 1-Aldopentosidyl- oder 1-Aldohexosidylrest steht, und R,, Rp und R^, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenen-, falls substituierte Arninogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, einen organischen Rest

oder Wasserstoff stehen.

Verfahren nach einem der Ansprüche 1-35.» dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Γ herstellt, worin A einen gegebenenfalls durch Acyl-, wie Niederalkanoyl- oder Benzoylreste veresterte oder duch Benzylreste verätherte Hydroxygruppen aufweisenden 1-Ribofuranosidyl-, 2-Desoxy-1-ribofuranosidyl-, 1-Arabinofuranosidyl- oder !--Glucopyranosidylrest darstellt, und R,, R₂ und R^, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, eine Niedcralkylgruppe, eine durch Niederalkylgruppen mono- oder disubstituierte oder insbesondere eine freie Awinogruppe, eine durch Niederalkylreste verätherte oder gegebenenfalls durch Halogenwasser- _>( stoffsäuren veresterte oder insbesondere eine freie Hydroxygruppe steht.

109620/1944

38. „ Verfahren nach einem der Ansprüche 1-35* dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin A einen gegebenenfalls durch Niederalkanoyl- oder Benzoylreste veresterte oder durch Benzylreste verätherte Hydroxygruppen aufweisenden 1-Ribofuranosidyl-, 2-Desoxy-l-ribofuranosidyl-, 1-Arabinofuranosidyl- oder 1-Glucopyranosidylrest darstellt, einer der Reste R,, Rg und R-, für freies Amino, Hydroxy oder Mercapto und die anderen jeweils für freies Amino, Mono- oder Di-niederalkylamino, Phenyl- oder N-Niederalkyl-N-Phenyl-amino worin der Phenylteil gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiert ist, Hydroxy, Niederalkoxy, Mercapto, Niederalkylmercapto, Phenylniederalkylmercapto, Halogen, Niederalkyl, Phenylniederalkyl, oder VJasserstoff stehen.

39. Verfahren nach einem· der Ansprüche 1-35* dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin A für einen gegebenenfalls durch Acetyl- oder Benzoylreste veresterte oder durch Benzylreste verätherte Hydroxygruppen aufweisenden 1-Ribofuranosidyl-, 2-Desoxy-l-ribofuranosidyl- oder 1-Arabinofuranosidylrest steht, einer der Reste R , R und R-, für freies Amino, Hydroxy oder Mercapto und die anderen jeweils für freies Amino, Methylamlno, Dimethylamino, Hydroxy,- Methoxy, Mercapto, Methylmercapto, Benzylmercapto, Fluor, Chlor, Methyl, Beruiyl oder Wasserstoff stehen.

S )■*! ·5 »'

Π vH 2 -3 -^: I ä U

40, ' Verfahren nach einem der Ansprüche 1-35, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-Dimethylamino-4-methoxy-7-oxo-8-(l-D-ribofuranosidyl)-7,8-dihydro-pteridin, oder das 2-Dimethylamino-7-oxo-8-(l-D-ribofuranosidyl)-7,8-dihydropteridin, oder das 2-Dimethylamino-7-oxo-8-(2^T,3',V,6'-tetra-O-acetyl-l-D-glucopyranosidyl)-7,8-dihydro-ptsridin
herstellt.

41, Verfahren nach einem der Ansprüche 1-35, dadurch gekennzeichnet, dass man das 7-0xo-8-(2',3',V,6'-tetra-O-acetyl-l-D-glucopyranosidyl)-7,8-dihydro-pteridin herstellt.

42, Verfahren nach einem der Ansprüche l-35> dadurch gekennzeichnet, dass man das 7~0xo-8-(2^T,3',5'-tri-O-benzoyll-D-ribofuranosidyl)-7,8-dihydro-pteridin herstellt.

Verfahren nach einem der Ansprüche 1-35, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-Dimethylamino-7-oxo-8-(l-D-desoxyribofuranosidyl)-7,8-dihydro-pteridin herstellt.

4ty. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-35.» dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-Amino~7-o^xo~8-(l-D-ribofuranosidyl)-7,8-dihydro-ptaridin herstellt.

^5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1--35, dadurch ^ekenn20 Lchneit, d-iaü nnti dnr-s ^-Amino-7"°^o-8-( L -D-ribofu--

t'-m-K-;i.d:'L) -7,:5- 1 ihv If '■ -pl;erl..;ll.n horstollt.

1 0 ü 8 2 % / 1 9 A k

46. * Verfahren nach einem der Ansprüche 1-35* dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-Hydroxy~7-oxo-8-(l-D-ribofuranosidyl)-7,8-dihydro-pteridin herstellt.

i\f, Verfahren nach einem der Ansprüche 1-35* dadurch gekennzeichnet, dass man das 4~Hydroxy-7-oxo--8-(l-D-ribofuranosidyl)^,8-dihydro-pteridin herstellt.·

Verfahren nach einem der Ansprüche 1-35.» dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-Hydroxy-4~amino-7-oxo-8-{l-D-ribofuranosidyl)-7,8-dihydro-pteridin herstellt.

49· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-35* dadurch gekennzeichnet, dass man das 2.4,.6-Trihydroxy-7~oxo-8-(l-D-ribofuranosidyl)-7,8-dihydro-pteridin herstellt. -

50.. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-35, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2.

4.6-Triamino-7-oxo-8-(l-D-ribofuranosidyi^N—.7,,8-dihydro-pteridin herstellt.

51. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-35* dadurch gekennzeichnet, 'dass man das 2.6-Dlamino-4-hydroxy-7-oxo-8-(1-D~ribofuranosidyl)~7,8~dihydro-pteridin herstellt.

52. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-35* dadurch gekennzeichnet, dass man das S.ö-Dihydroxy-^i-amino^-oxo-8-(l-D-ribofuranosidyl)-7,8-dihydro-pteridin herstellt.

109829/1944

53» Verfahren nach einem der Ansprüche 1-25.» dadurch "gekennzeichnet* dass man das 2.*l-Dihydroxy-7-oxo-8-(l-D-ribofuranosidyl)-7,8-dihydro-pteridin herstellt.

5*t. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-35* dadurch gekennzeichnet, dass man das a.^-Diamino.-T-oxo-S-Cl-D-ribofuranosidyl)-7,8-dihydro-pteridin herstellt.·

55· Verfahren, nach einem der Ansprüche 1-35.» dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-Amino-4-hydroxy-7-oxo-8-(l-D-ribofuranosidyl)-7,8~dihydro-pteridin herstellt.

56. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-35* dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-Amino-ⁱi,6-dihydroxy-7-oxo-8-(l-D-ribofuranosidyl)-7j8-dihydro-pteridin herstellt,

57» . Verfahren nach einem der Ansprüche 1-35* dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-Methylmercapto-4-dimethylamino-7-oxo-7,8-dihydro-8-(l-D-2,3*5-tri-O-benzoyl «-ribofuranosidyl )-pter id in, a-Methylmercapto-^-amino-ö-methoxycarbonyl-7-oxo-7,8-dihydro-8-(l-D-ribofuranosidyl)-pteridln, 2-Methylmercapto-4-amino-6-äthoxycarbonyl-7-oxo-7,8-dihydro-8-(l-D-2,3,5-tri-O-benzoyl-ribofuranosidyl)-pteridin, 2-Amino-4-dimethylamino-7-oxo-7,8-dihydro-8-(l-D-ribofuranosidyl)- pteridin, 4-Bimethylamino-7-oxo-7,8-dihydro-8-(l-D-2,3*5-trl-O-benzoyl-ribofuranosidyl)-pteridin, 2-Benzylmercapto-

109829/1944

21002B3

tri-Ö-benzoyl-ribofuranosidyl)-pteridin, H-Amino-7-oxo-7, B-dihydro-8-(1-D-2,5j5-tri-0-benzoyl-rIbofuranosidyl)-pteridine 2-Amino-4-benzyloxy-7-oxo-7,8-dihydro-8~(l-D-2,3j5-tri-0-benzoyl-ribofuranosidyl)-pteridin, 2-MethylraerGapto-4-araino-7-oxo-7_J8-dihydro-8-(l-D-ribofuranosidyl)-pteridin, 2-AmInO-²I-isopopyloxy-7-oxo-7_J8-dihydro-8-(l-D-ribofuranosidyl )-pteridin, 2-AmInO-²I-methoxy-7-oxa~7,8-dihydro-8-(l-D-ribofuranosidyl)-pteridin., oder 2-Dimethyl- · amino-4-methoxy-7-oxo-7,8-dihydro-8-(l-D-ribofuranosidyl)-pteridin herstellt.

58. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-35*.dadurch

gekennzeichnet, dass man das 2-Amino-²^-dimethylamino-7-oxo-7_i8-dihydro-8-(l-D-ribofuranosidyl)-pteridin herstellt. '·.

59. Verfahren nach einem der Ansprüche 40-58, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechenden 2-Desoxyribo- flj furanosidyl- oder Arabinofuranosidylverbindungen herstellt,

60. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-59, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen in Form ihrer 0-Acetylöder O-Benzoylderivate herstellt.

61» Verfahren nach einem der Ansprüche l-βΌ, dadurch ,

gekennzeichnet, dass man die"Verbindungen in Form ihrer

«
Anomeren herstellt. . ·

1Ö0029/1944

62. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-61, dadurch gekennzeichnet,' dass man die Verbindungen in freier Form herstellt.

63* Verfahren nach einem der Ansprüche l-6l, dadurch gekennzeichnet,.dass man die Verbindungen in Form ihrer Salze herstellt.

64. ' Die nach den Ansprüchen 1-63 hergestallen Verbindungen. .

65. 7-Oxo-8-glykosidyl-7,8-dihydro~pteridine der Formel I · ·

(D

worin A für einen gegebenenfalls teilweise desoxygenier.ten und/oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Hydroxygruppen aufweisenden 1-Aldopentosidyl- oder 1-Aldohexosidyl-

rest steht, . · ...

R₁J, R₂ und IUj die gleich oder verschieden sein·

können, jeweils für eine gegebenerifalls funktionell abge-* v/andelte Hydroxy- oder Mercaptogruppe> eine gegebenenfalls substituierte Amihogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, einen organischen Rest odor

Wasserstoff stehen,

-und; mit der .Massgabe, dass, wenn R, für die Methylmereaptogruppe, R_g für die freie Aminogruppe und R, für-die Hydroxygruppe steht, A von dem 1-Glucopyranosidylrest verschieden ist, - . ·..·■"

und, mit der Massgabe, dass, v/enn R. für Wasser- . stoff,.Rp für die Dimethylamlnogruppe und R* für die Methylgruppe oder Viasserstoff steht, A von dem l-Glücopyranosidyl-

rest und dem 2¹.5* Λ¹ .6' -Tetra-O-acetyl-glucopyranosidyi- ··._

(l)-rest verschieden ist, . · . . .

und, mit der Massgabe, dass, wenn R. für die Dime thylamihogruppe, R» für V.'asserstoff und R, für die Methylgruppe steht, A von dem 1-Glucopyranosidylrest, dem 2¹.3' .^Jl^f Tetra-0-aeetyl-glucöpyranosidyl-(l)-rest, dem 1-Galaktopyranosidylrest und dem 2' .3* »il¹.6¹ -Tetra-0-acetyl-galaktopyranosidyl-(l)-rest verschieden ist,

• · ■

und Tautomere von gegebenenfalls in mindestens

einer der Stellungen 1, 3 und 5 durch einen organischen RosS wie auch einen der für A genannten Roste substituierten obigen.. Verbindungen, in denen mindestens einer der Reste R,, R₂ und R, für eine freie Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine mindestens ein Wasserstoffatotn aufweisende gegebenenfalls substituierte Arainogruppe. steht·

100829/1944

66. Verbindungen nach Anspruch 65, worin A für einen gegebenenfalls teilweise desoxygenierten und/oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte" Hydroxygruppen aufweisenden 1-Aldopentosidyl- oder 1-Aldohexosidylrest steht, und R., Hp und R,, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für.eine, gegebenenfalls funktionell abgewandelte Hydroxy- oder Mercaptogruppen eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppen eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte· Carboxylgruppe, einen organischen Rest oder -Wasserstoff stehen.

67· Verbindungen nach Anspruch 65, worin A einen gegebenenfalls durch Acyl-,wie Miederalkanoyl- oder Benzoylreste veresterte oder durch Benzylreste verätherte Hydroxygruppen aufweisenden 1-Ribofuranosidyl-, 2-Desoxy-l-ribofuranosidyl-, 1-Arabinofuranosidyl- oder 1-Glucopyranosidylrest darstellt, und R-, Rp und R,, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, eine Niederalkylgruppe, eine durch ψ Niederalkylgruppen mono- oder disubstituierte oder insbesondere eine freie Aminogruppe, eine durch Niederalkylreste verätherte oder gegebenenfalls durch Halogenwasserstoffsäuren veresterte oder insbesondere eine freie Hydroxygruppe steht; -

68. . 2-Dimethylamino-l|-methoxy-7-oxo-8-«(l~D-ribofuranosidyl)~7,8-dihydro-pteridin.

109829/1944

69. 2 -Dime thylamino -7 -oxo -8 -(I -D -ribo f urano sidyl) -ψ, ,-

S-dihydro-pteridin; . . ·

70., ' 2-Dimethylaraino-7-oxo-8-{2',3¹,²I'»6'-tetra-0-

acetyl-1-D-glucopyranosidyl)~Ί,8-dihydro-pteridln.'

71. . 7-Oxo-8-(2^f _ty -,h»,6¹ -Tetra-O-acetyl-l-D-glucopyranosidyl)-7,8-dihydro-pteridin. · .

72. . 7-0xo~8-(2^l,3^l,5^l-tri-0-benzoyl-l-D-rlbofuranosi-

dyl)-7,8-dihydrο-pteridin.

73. 2-Dimethylamino-7-oxo-8~(l-D-desoxyribofuranosidyl)-7,8-dihydro-ptepidin. .

74. ' 2-Amino-7-oxo-8-(l-D-ribofuranosidyl)-7_J8-dihydropteridin. I

75. ii-Araino-7-oxo-8-(l'-D-ribofuranosidyl)-7_J8-dihydro-« pteridin. . - *

76. 2-Hydroxy-7-oxo-8-(l-D-ribofuranosidyl)-7^8-dihydropceridin;, · . . · ·

77. ; i}-Hydroxy"7-oxo-8-(l-'D-ribofuranosidyl)-7/8-dihyd]*o·- pteridin,

1 ή ο fi ·> α j 1 α L L

78. 2-Hydroxy-ⁱl-amino-7-oxo-8-(l-D-ribofuranosidyl)~7i .

• ·

8-dihydro-pteridine- . . ."

• ■ ·

79. 2.^.6-Trihydroxy-7-oxo-8-(l-D-ribofuranosidyl)-7, 8-dihydro-pteridin. ■'*■.' . . ■ .

80. ' 2.²l.6-Triainino-7-oxo-8-(l-D-ribofuranosidyl)-7,8-dihydro-pteridin.

81. ^.ö-Diaraino-'l-hydroxy^-oxo-S-il-D-ribofuranosidyl)

• ·

Y_t 8-dihydro-pteridin,

82. 2. ö-Dihydroxy-²?-amino-7-oxo-8-(1-D-ribof uranosidyl )· 7,8-dihydro-pteridin.

dihydro-pteridin.

8Ί. a^

hydro-pteridin.

85. 2-Amino-²i-hydroxy-7-oxo-8-(l-D-ribofuranosidyl)-7j 8-dihydro-pteridin. · · . . -

86. 2-AmInO-¹1,6-dihydroxy -7 -oxo-8-(l-D-ribof uranosidyl )■ J,8-dihydro-pteridin.

10062 9/1944

- Ill -

87. Verbindungen nach Anspruch 65, worin A einen gegebenenfalls durch Niederalkanoyl- oder Benzoylreste veresterte oder durch Benzylreste verätherte Hydroxygruppen aufweisenden 1-Ribofuranosidyl-, 2-Desoxy-l-ribofuranosidyl-, 1-Arabinofuranosidyl- oder 1-Glucopyranosidylrest darstellt, einer der Reste R,, Rp und R, für freies Amino, Hydroxy oder Mercapto und die anderen jeweils für freies Amino, Mono- oder Di-niederalkylamino, Phenyl- oder N-Niederalkyl-N-Phenyl-amino worin der Phenylteil gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiert ist, Hydroxy, Niederalkoxy, Mercapto, Niederalkylmercapto, Phenylniederalky!mercapto, Halogen, Niederalkyl, Phenylniederalkyl oder Wasserstoff stehen.

Verbindungen nach Anspruch 65* worin A für einen gegebenenfalls durch Acetyl- oder Benzoylreste veresterte oder durch Benzylreste verätherte Hydroxygruppen aufweisenden 1-Ribofuranosidyi-, 2-Desoxy-l-ribofuranosidyl- oder 1-Arabinofuranosidylrest steht, einer der Reste R,, R„ und R^ für freies Amino, Methylamino, Dimethylamine, Hydroxy, Methoxy, Mercapto, Methylmercapto, Benzylmercapto, Fluor, Chlor, Methyl, Benzyl oder Wasserstoff stehen.

89. 2

dihydro-8-(l-D-2,3,5-tri-0-benzoyl-ribofuranosidyl)-pteridin, 2-Methylmercapto-¹i-amino-6-methoxycarbonyl-7-oxo-7,8-dihydro-8-

109829/1944

(l-D-ribofuranosidyl)-pteridin, 2-Methylmercapto-4-amino-6-

ribofuranosidyl) -pterid-in, 2-Amino-H -dimethylamino-7-oxo-J, 8-dihydro-8-(l-D-ribofuranosidyl)-pteridin, h-Dimethylamino-J-oxo-7,8-dihydro-8~(l-D-2,3,5-tri-O-benzoyl-ribofuranosidyl)-pteridin, 2-Benzylmercapto-4-amino-6-äthoxycarbonyl-7-oxo-7,8-dihydro-8-(l-Ό-2,3,5-tri-0-benzoyl-ribofuranosidyl)-pteridin, 4-Amino-7-oxo-7,8-dihydro-8-(l-D-2,5,5-tri-0-benzoyl-ribofuranosidyl)-pteridin, 2-Amino-4-benzyloxy-7-oxo-7i8-dihydro-8-(1-D-2,^,5-tri-O-benzoyl-ribofuranosidyl)-pteridin, 2-Methylmercapto-4-amino-7-oxo-7,8-dihydro-8-(1-D-ribofuranosidyl) -pteridin, 2-AmInO-¹J-isopropyloxy-7-oxo-7i 8-dihydro-8-(1 -D-ribofuranosidyl)-pteridin, 2-AmInO-²I-methoxy-7-oxo-7,8-dihydro-8-(1-D-ribofuranosidyl)-pteridin, oder 2-Dimethylamino-H-methoxy-7-oxo-7,8-dihydro-8-(l-D-ribofuranosidyl)-pteridin.

90. 2-Amino-4-dimethylamino-7-oxo-7,8-dihydro-8-(l-D-ribofuranosidyl)-pteridin.

91· Die in den Ansprüchen 68-86, 89 und 90 genannten Verbindungen entsprechenden 2-Desoxyribofuranosidyl- oder Arabinofuranosidylverbindungen.

109829/1944

92. 0-Acetyl- und O-Benzoyl-derivate der Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 68-86 und 89-91·

93. a-Anomere der Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 68-86 und 89-92.

94. ß-Anomere der Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 68-86 und 89-92.

95. Die Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 64-94 in freier Form.

96. Salze von Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 64-94. -

97. Pharmazeutisch verwendbare Salze von Verbindungen gemäss einem der Ansprüche.

98. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine der in einem der Ansprüche 64-95 und 97 genannten Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutisch verwendbaren Trägermaterial.

109829/1944