DE2100266A1 - Verfahren zur Herstellung von Ptendin glykosiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Ptendin glykosidenInfo
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Description
CIBA-GEIGY AG, BASEL (SCHWEIZ) 2100266.
Case 6929/I+2
Deutschland
Verfahren zur Herstellung von Pteridin-glykosiden
Die Erfindung betrifft die Herstellung vom Pteridinglykosiden.
Birkofer und Ritter (Ang.Chem. 1964, 411O gelang es
erstmals, Purin-Derivate über Silyl-Verbindungen in 3-Stellung
zu Glykosidieren. Die Annahme, diese. Synthese auf 2-Oxo 1,2-dihydro-chinoxalin und 2-Oxo--3-methyl-l,2-dihydro-chinoxalin
übertragen zu können, blieb jedoch ohne Erfolg (Pteridine
Chemistry, Pergamon Press 1964, 100-103)» Die zunächst hergestellten
O-silyl-VerbindungGn ergaben mit a-/\cetobromglucose
selbst bei drastischen Reaktionsbedingungen nicht die erwünschten Gucosidylr-Derivate. Der Fachmann kommt daraus zu
dem gleichen Schluss wie der Autor in Pteridine Chemistry, dass sich die Synthese von Pteridin-NQ- oder auch von -ΝΊ-
ο 1
und/oder -Ν-,-glykosiden durch Direktglykosidierung auf diesem
Weg nicht verwirklichen lässt.
Ausgehend von diesem Stand der Technik betrifft die Erfindung die neuen l^.J.^-Tetrahydro-pteridin-glykoside
der Formel I
(D
mindestens einer der Reste A für einen gegebenenfalls teilweise desoxygenierten und/oder gegebenenfalls
funktionell abgewandelte Hydroxygruppen aufweisenden 1-Aldopentosidyl-
oder 1-Aldohexosidylrest und der andere gegebenenfalls für Wasserstoff oder einen organischen. Rest
steht, wobei die Reste A gleich oder verschieden sein können,
X und Y,die gleich oder verschieden sein können, jeweils für eine Oxo-, Thioxo-, oder gegebenenfalls substituierte
Iminogruppe stehen,
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R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können,
jeweils für Wassersfcoff, einen organischen Rest oder eine
funktioneile Gruppe stehen, und
Tautomere von Verbindungen der Formel I, in. denen einer der Reste A für Wasserstoff steht, sowie den genannten
Tautomeren entsprechende Verbindungen, welche in einer der Stellungen 2 und 4 eine funktionell abgewandelte Hydroxy-
oder Mercaptogruppe, eine disubstituierte Aminogruppe, einen
organischen Rest oder Wasserstoff aufweisen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Ein 1-Aldopentosidylrest ist beispielsweise ein
1-Rest der Ribose, Arabinose, Lyxose oder Xylose, oder auch
ein 1-Methylaldopentosidylrest , wie ein 1-Rest der Fucose,
Glucomethyloseoder Rhamnose. Vorzugsweise liegt ein 1-Aldopentosidylrest
in der Furanoseform vor und stellt in erster Linie einen 1-Ribofuranosidyl-, sowie einen 1-Arabinofuranosidyl-,
1-Lyxofuranosidyl- oder 1-Xylofuranosidylrest/ sowie
auch einen Desoxy-1-aldopentosidyl-,^z.B.einen 2-Desoxy-lribofuranosidylrest,
dar. In einem 1-Aldopentosidylrest sind
die Hydroxylgruppen frei oder, funktionell abgewandelt.'.
Ein 1-Aldohexosidylrest ist beispielsweise ein 1-Rest der Glucose, Allose , Altrose, Galactose oder Mannose.
Vorzugsweise liegt ein 1-Aldohexosidylrest in der Pyranose-
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form vor und stellt in erster Linie einen 1-Glucopyranosidyl-,
1-Galactopyranosidyl- oder 1-Mannopyranosidylrest dar. In
einem 1-Aldohexosidylrest sind die Hydroxylgruppen frei oder
funktionell abgewandelt.
Ein organischer Rest ist insbesondere ein gegebenenfalls
substituierter aliphatischen, cycloaliphatische!·,
cycloaliphatisch-aliphatischer., aral-iphatischer oder aromatischer
Kohlenv;asserstoffrest oder ein gegebenenfalls substituierter heterocyclischer oder heterocyciisch-aliphati-™
scher Rest·
Aliphatisch^ Kohlenwasserstoffreste, v;orunter aucr
aliphatische Anteile von cycloaliphatisch-aliphatischen und araliphatischen Koh.Yenwa.sserstoffresten, sov/ie von heterocyclisch-aliphatischen
Resten zu verstehen sind, sind vor allem.Niederalkyl-j Kiederalkenyl-' oder Niederalkinylreste.
Cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste sind in
erster Linie gegebenenfalls Endobindungen oder Endobrücken
enthaltende Cycloalkyl- oder Cycloalkenylreste, die in cycloaliphatisch-aliphatischen
Kohlenwasserstoffresten vor allem an Kiederalkylreste gebunden sind.·
Araliphatische Kohlenwasserstoffreste sind z.B. Aryl-niederalkyl- oder Aryl-niedcralkenyl-, wie monocyclisch^
oder bicyclische Aryl-niederalkyl- oder Aryl-niederalkenylreste. .
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Aromatische Kohlenwasserstoffreste sind Aryl-, z.B. monoeyclische oder bicyclische ArylresUe.
"Heterocyclische Reste sind in erster Linie monoeyclische
oder bicyclische heterocyclische Reste aromatischen Charakters, wie Pyridyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-,
Furyl-, Thienyl-, Thiazolyl- oder Oxazolylreste, die in#
heterocyclisch-aliphatischen Resten vor allem an Niederalkylreste gebunden sind.
Die obgenannten Reste, können gegebenenfalls m'ono-r,
di- oder polysubstituiert sein. So können aliphatische Kohlenwasserstoffreste,
darunter auch aliphatische Reste von cycloaliphatisch-aliphatischen
und araliphatischen KohlenV/asser-Stoffgruppen,
sowie von heterocyclisch-aliphatischen Gruppen, insbesondere Niederalkylreste, funktionelle Gruppen, wie
funktionell abgev/andelte Hydroxyl- oder Mercaptogruppen oder
gegebenenfalls'substituierte'Aminogruppen als Substituenten ·
aufweisen. Beispielsweise sei hier die Trifluormethylgruppe
genannt. Aromatische Kohlenwasserstoffroste,darunter auch
aromatische Reste von araliphatischen Kohl enwassers to ff grup.-
pen, sowie heterocyclische Reste aromatischen Charakters
können z.B. Niederalkylreste, funktionell abgewandelte iiydroxyl- oder Mercaptogruppen, Trifluormethyl-, Nitro-,
oder gegebenenfalls substituierte Aminogruppen als Substifcuenten
enthalten, während cycloaliphatische Kohlenwasser-
Stoffreste vor allem Niederalkylreste oder Endoniederalkylenreste
als Substituenten aufweisen, können,
Niederalkylreste sind z.B. Methyl- oder Aethyl-
oder gerade oder verzvfeigfce, in beliebiger Stellung verbunden
Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylroste, während
Miederalicenyl- z.B. Allyl-, Propenyl-, Methallyl-., J-Bufcenyi«
oder Crotylreste, und .iiiederalkinylreste z.B, Propargyl-^
. 2-Butinyl- oder 2-Butinylreste darstellen,
Cycloalkyl- und Cycloalkenylreste enthalten Vorzugs v/eise bis zu 10 Ringkohlenstoff a tome und bedeuten Ins'bc sonder
Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cyeloheptylreste, sowie Cyclo~
pentenyl- oder Cyclohexenylresto,
Phenylniederalkyl- und Phenylniederalkenylresto
sind z.B. Benzyl-, Phenyläfchyl- oder Phenylpropyl-j sowie
Cinnarnylreste.
. ■ Aromatische Pvcste^ind in erster Linie Phenylreste^
können aber auch Naphthyl-, z.B. 1-Naphthyl- oder 2-Naphthyl«
reste sein. .
Pyridylreste sind 2~j 3-.oder ή-Pyridylreste-, ■
während Pyrrolyl- z.B. 2-Pyrrolylreste, Pyrazolyl- z.B.
3- oder il-Pyrazolylreste, Imidazolyl- z.B. 2-Imidäzolylreste,
Puryl- z.B. 2-Purylreste, Thienyl-.z.B. 2-Thienylresto,
Thiazolyl- z.B. 2-Thiazolylrosbe, oder Oxazolyl- z.B. 2-
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Oxazolylreste sind.
Arylgruppen und heterocyclische Reste tragende Niederalkylreste sind z.3, Methyl- oder Aethylreste,
Endobrücken sind in erster Linie Endoniederalkylen-, z.B. Methylen->
Aethylen- oder 2,2-Propylenreste.
Funktionell abgewandelte Hydroxy- und Mercapto- · gruppen sind verätherte oder veresterte Hydroxy·· und Mercaptogruppen.,
wie Kalogenatome oder Acyloxygruppen^Niederalkoxy-,
Niederalkenyloxy-, Cycloaikoxy-, Cycloalkylnlederalkoxy-
oder Arylniederalkoxy-, sowie Niederalkylendioxygruppen,
ferner Niederalkylrnercaptogruppen, Funktionell abgewandelte
Hydroxygruppen in einem 1-Pentosidyl- oder 1-Hexosidylrest
sind in erster Linie durch organische Reste verätherte oder veresterte Hydroxygruppen.
Halogenatonie sind in erster Linie solche mit
einem Atomgewicht^ unter 80, d.h.-Fluor-, Chlor- oder Brom«
atome. -
Acyloxygruppen sind insbesondere Niederalkanoyloxyz.B.
Aeetylcxy- oder Propionyloxygruppen, sowie Aroyloxy-,
■z.B. Benzoyloxygruppen.
Niederalkoxygruppensind z.B.* Methoxy-, Aethoxy-,
n-Propyloxy- oder Isopropyloxygruppen, während Niederalkenyloxygruppen
z.B. Allyloxygruppen darstellen. In Cycloalkoxy-
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und Cycloalkyl-niederalkoxygruppen enthält der cycloaliphatische
Rest bis zu 10 Ringkohlenstoffatome. Reste dieser Art sind Cyclopentyloxy- und Cyclohexyloxygruppen, sowie
Cyclopropylmethoxy-, Cyclopentylmethoxy.-, Cyclohexylmcthoxy-
oder 2-Cyclohexyläthoxygruppen. Aryl-niederalkoxygruppen,
die sich insbesondere auch zur Veretherung-von Hydroxygruppen
im 1-Pentosidyl- und 1-Hexosidylrest eignen, sind in
erster Linie Phenylniederalkoxy-, z.B. Benzyloxy- oder 2-Phenyläthoxygruppen,
wobei ein aromatischer Rest in solchen Gruppen gegebenenfalls wie oben vermerkt substituiert sein
kann. Ein Niederalkylendioxyrest ist z.B. eine Methylendioxygruppe;
im 1-Pentosidyl- oder 1-Hexosidylrest können zwei Hy-
droxygruppen durch einen, vorzugsweise substituierten Methylenrest,
z.B. Benzyliden- oder Isoprppylidenrest, veräthert sein.
Niederalky!mercaptogruppen sind z.B. .Me'chylrnercapfco-
oder Aethylir.ercaptogruppen.
Gegebenenfalls substituierte Aminogruppen sind sekundäre oder tertiäre Aminogruppen, die als Substituenfcen
z.B. Niederalkylrestej oder "bivalente Reste, wie Niederalkylen
Oxa-niederalkylen-, Thia-niederalkylen- odor "Aza-niederalkylen
reste, wobei ein Azastickstoffafc·: gegebenenfalls, z.B. durch
einen der obgenannteri Kohlenwasserstoffreste, vor allem einen
Niederalkylrest, sowie einen gegebenenfalls subsbituierten
Phenyl- odor Phenylniederalkylrest, substituiert sein kann,
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z.B. l^-Butylen-j 1,5-PGntylen-, jS-Oxa-l^-pentylen-., J-
Ia7Ij 5-penby 1 en- oder j5~Aza~l.,5~pentylen~.,· wie ^-Niederalkyl-j5-aza~l.,5-pentylen~,
z.B. 3~Methyl-3~äza-l,,5-pentylengruppen,
enthalten. V/eitere substituierte Aminogruppen sind die Hydrazinogruppe, die gegebenenfalls durch einen Niederalkylrest
mono- oder di-substituiert sein kann, sowie die Hydroxyaminogruppo.
Gegebenenfalls subtituierte Iminogruppen sind insbesondere
solche, die sich von den oben genannten sekundären Aminogruppe dadurch ableiten, dass anstelle des an den Aminostickstoff
gebundenen Wasserstoffs eine freie Valenz vorhanden ist. Dabei ist eine substituierte Iminogruppe, wie oben entsprechend
angegeben, auch eine gegebenenfalls wie angegeben substituierte Hydrazonogruppe oder auch eine Hydroxyiminogruppe.
Punktionelle Gruppen PL und FU sind insbesondere funktionell
abgewandelte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, vor allem die oben genannten, substituierte Aminogruppen, vor allem die
oben genannten, gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, ,und vorzugsweise freie Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppen.
Gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppen sind beispielsweise veresterte oder amidierte Carboxylgruppen.
Veresterte Carboxylgruppen sind insbesondere solche,
die mit aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkoholen verestert sind. Als esterbildende Alkohole kommen
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?1Π Π J R R
henylalKanole
die auch noch weitere Substituenten aufweisen können, z.B.
Methanol, 'Aethanol, Propanole, Butanole, Hexanole, Cyclopentanole,
Cyclohexanole oder substituierte, z.B. wie oben für die Arylniederalkylreste angegeben substituierte Phenylniederalkanole,
wie Benzylalkohol oder Phenyläthanole, in Frage.
■ Substituenten der aliphatischen "Alkohole sind insbesondere
Aminogruppen, vorzugsweise wie nachfolgend für die Amidgruppen angegeben substituierte Aminogruppen, und vor allem
Diniederalkylaminogruppen, z.B. Dirnethylamino- oder Diäthylaminogruppen,
oder Piperidinogruppen.
In den amidierten Carboxylgruppen (Carbamylgruppen) kann das Amidstickstoffatom unsubstituiert, mono- oder disubstituiert
sein, z.B. durch vorzugsweise niedere, z.B. höchstens 8 Kohlenstoffatome aufweisende Reste aliphatischen
Charakters, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Stickstoff-
oder Schwefelatome, unterbrochen und/oder durch funk-™ tionelle Gruppen, wie Oxy-, Amino-, Mercaptogruppen, oder Ilalogenatome
substituiert, sein können. Als Amid-Substituenten seien beispielsweise Alkyl-, Alkenyl- oder Alkylenreste genannt, die
auch durch Sauerstoff-> Schwefel- oder Stickstoffatome
unterbrochen und/oder durch funktioneile Gruppen, wie Oxy-, Amino-, Mercaptogruppe, oder Halogenatome substituiert sein *'
können. Als Amid-Substituenten kommen insbesondere in Frage: niedere Alkylreste, wie Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-,
gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundo-
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-lines Butyl, Pentyl/llexyl oder Heptyl, niedere Alkenylreste,
wie z.B. Allyl oder Methallyl, niedere Alkylenreste,
wie z.B. Butylen-(1,2O* Pentylen-(1,5), Hexylen-(1,6)
oder Heptylen-(2,6), Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylreste oder entsprechende, durch die genannten Heteroatome unterbrochene Reste, wie z.B. niedere Alkoxyalkyl-,
Alkylmercaptoalkyl- oder Mono- oder Dialkylarninoalkylreste,
wie .-z.B. 2-Methoxyäthyl, 2-Aethoxyäthyl, 3-Mefchoxypropyl,
2-Methylmercaptoäthyl, oder Dimethyl-, Methy.läthyl-
oder Diäthylamino-alkylgruppen, Alkylenaminoalkylgruppen
oder Oxa-, Aza- oder .Thia-alkylenaniinoalkylgruppen,
v^obei als Alkylenreste oder Oxa-, Aza- oder Thia-alkylenreste beispielsweise die unten genannten
in Frage.kommen, oder Oxa-, Aza- oder Thia-alkylenrestöj
wie 3-Oxa-, 3-Aza- oder 3-Thiapentylen-(l,5), 3-Methyl-,
3-Aethyl-3-aza-hexylen-(l,6), 3-Azahexylen-(l,6) oder
^-Methyl-^-aza-heptylen-(2,6), oder durch funktionelle
Gruppen substituierte Reste dieser Art, wie 3-Chloräthyl- oder 3~IIydroxyäthyl-3-aza-per.tylen-(l,5), Phenyl-
oder Phenylalkylreste, die unsubstituiert oder vor allem
im Phenylrest wie für die Phenylnicderalkylreste angoijeben,
substituiert sein können.
Die Aminogruppc der amidierten Carboxylgruppe
(Carbamylgruppe) ist insbesondere eine freie, mono- oder di-niederalkylierte Arninogruppc, oder eine gegebenenfalls
C~niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-,
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Thiomorpholine?-, Piperazine-, N1 -Niederalkylpiperiziho-v
oder N-(Hydroxyniederalkyl)-piperazinogruppe, z.B. die N1-Methyl-piperazinogruppe
oder die Nr-(ß-Hydroxyäthy.t)-piperazinogruppe,
oder N1 -Phenylpiperazinogruppc oder auch
eine durch eine Hydroxy- oder Arninogruppe substituierte
Aminogruppen
Pie erfindungsgemässen Verbindungen besitzen wertvolle
pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken gegen Malariaerreger
und Tuberkelbazillen,pathogene Pilze,sowie Triehomonaden
W oder Amöben,ferner gegen gram-positive und gram-negative Bakterien
und in erster Linie gegen Viren, insbesondere gegen Herpes-Virus und Influenza-Virus, wie sich z.B. an einer mit Influenza-
bzw. Herpes-Simplex-Virus infizierten Gewebekultur in einer Konzentration von etwa 3-J5O y/ml zeigen lässt, und können entsprechend,
insbesondere als antibakterielle, besonders gegen Viren aktive Mittel, verwendet werden. Ferner
können sie als Ausgangssstoffe zur Herstellung von anderen wertvollen, insbesondere pharmakologisch wirksamen Ver-
bindungen verwendet werden.
Besonders hervorzuheben sind Verbindungen dot». Formel IV -.. "
(IV)
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worin R,, Rp, X und Y obige Bedeutungen haben, A1 für einen
gegebenenfalls teilweise mono-desoxygenierten und/oder gegebenenfalls durch organische Reste, insbesondere durch Niederalkanoyl-,
Benzoyl- oder Benzyl-reste, veresterte bzw. verätherte Hydroxygruppen aufweisenden 1-Aldopentosidyl- oder 1-Aldohexosidylrest
steht, und R^ für einen organischen Rest,insbesondere
für einen Niederalkylrest, "oder vor allem für Wasserstoff steht, sowie Tautomere von Verbindungen der Formel
IV, in denen R1. für Wasserstoff steht, spwie die genannten
Tautomeren,welche in 4-Stellung eine funktionell abgewandelte
Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine disubtituierte Aminogruppe, einen organischen Rest,insbesondere einen Niederalkylrest,
oder Wasserstoff aufweisen.
Besonders wertvolle Verbindungen dieser Art sind Verbindungen der Formel V
worin A, für einen gegebenenfalls teilweise mono-desoxygeτ
nierten und/oder gegebenenfalls durch Niederalkanoyl-, Ben zoyl- oder Benzylreste veresterte bzw. verätherte Hydroxy-
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gruppen aufweisenden 1-Aldopentosidyl- oder 1-Aldohexosidylrest
steht, R1' und R ' die gleich oder verschieden sind,
jeweils für Niederalkyl, Hydroxyl, freies Amino oder Halogen ■ stehen, und Rg für eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxy-
oder Mercaptogruppe oder eine freie Aminogruppe, eine Mono- oder Di-niederalkylaminogruppe steht, oder Salze von
solchen Verbindungen, und
vor allem Verbindungen der Formel V, worin A, die oben angegebene Bedeutung hat, R ' und R2' jeweils für Wasserstoff,
Niederalkyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl ein- oder auch mehrfach
substituiertes Phenyl steht und Rg für freies Amino,
Hydroxy oder Mercapto steht, und Salze und Tautomere von diesen Verbindungen,
insbesondere das l-(l-D-Glucopyranosidyl)-lumazin,
das l-(l-D-Ribofuranosidyl)-lumazin, das 1-(l-D-Ribofuranosidyl
)-2-oxo-ii-amino-l,2-dihydro-pteridin, das l-(l-D-Ribofuranosidyl)-2-oxo-4-mercapto-l,2-dihydro-pteridin,
das 1-(l-D-Glucopyranosidyl)-2-oxo-4-amino-6,7-dimethyl-l,2-dihydropteridin,
das l-(l-D-Ribofuranosidyl)~2-oxo-4-dimethylamino-1,2-dihydro-pteridin,
das l-(l-D-Ribofuranosidyl)-6,7-dimethyllumazin, das l-(l-D-Arabinofuranosidyl)-2-oxo-4-amino-l,2-dihydro-pteridin,
das l-(l-D-2-Desoxyribofuranosidyl)-2-oxo-4-amino-l,2-dihydro-pteridin,
das l-(l-D-Arabinofuranosidyl)-2-oxo-4-mercapto-l,2-dihydro-pteridin,
das l-(l-D-2-Desoxyribofuranosidyl)-2-oxo-1i-mercapto-l,2-dihydro-ptGridin,
das l-(l-D-Arabinofuranosidyl )-lumazin, das l-(l-D-2-Desoxyribofuranosidyl)
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lumazin, das l~(l-D-Ribofuranosidyl)-6,7-diphenyl-lumazin,
das 1-(1-D-Ribofuranosidyl)-2-oxo-4-amino-6,7-diphenyl-1,2-dihydro-pteridin,
das l-(l-D-Ribofuranosidyl)-2-oxo-4rmethylamino-l,2-dihydro-pteridin, und insbesondere das l-(l-D-2-Desoxyribofuranosidyl)-6,7-diphenyl-lumazin,
das an einer mit Influenza- bzw. Herpes-Simplex-Virus infizierten Gewebekultur
in einer Konzentration von etwa 3-30 ^/ml v.irushemmend wirkt,
sowie deren O-Acetyl- und O-Benzoylderivate, und Salze und/
oder Anomere, insbesondere ß-Anomere", von solchen Verbindungen.
Es wurde in überraschender Weise gefunden, dass man Verbindungen der Formel I dadurch erhält, dass man eine
Verbindung der Formel II
(II)
worin R, und R? obige Bedeutungen haben, mindestens einer
der Reste X und Y für eine Oxogruppe steht und der andere obige Bedeutungen hat, mindestens einer der Reste R„ und Rg
für Wasserstoff und der andere gegebenenfalls für A steht, mit einer Verbindung eines vierbindigen Metalls der 4. Hauptgruppe
und 3. bis 5. Periode des Peridensystems mindestens in
einer der Stellungen 2 und 4 O-metallisiert und die. 0-metallisierte
Verbindung oder aber ein Tautomeres einer Verbindung
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der Formel II, worin die Oxogruppe X und/oder Y in ihrer tautomeren OH-Porm vorliegt und reaktionsfähig veräthert,
insbesondere eine Methoxygruppe, ist, mit einer Verbindung
der Formel III
A-X1 (III) ,
worin A obige Bedeutungen hat und X' für eine reaktionsfähige funktionell abgewandelte Hydroxygruppe steht, umsetzt.
Eine reaktionsfähige funktionell abgewandelte Hydroxygruppe ist insbesondere eine reaktionsfähige veresterte
oder verätherte Hydroxygruppe.
In einer Verbindung der Formel III ist eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe insbesondere eine
durch eine anorganische oder organische Säure, wie eine Alkyl- oder Arylcarbonsäure, beispielsweise Essigsäure oder Benzoesäure,
durch eine Arylsulfonsäure, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure,
und vorzugsweise eine durch eine Halogenwasserstoff säure, z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder
Jodwasserstoffsäure, ,veresterte Hydroxygruppe. In geeigneter
Weise sind weitere im Zuckerrest vorhandene Hydroxygruppen wie oben angegeben verestert oder veräthert, vorzugsweise
durch Benzyl-, Benzoyl- oder Acetylgruppen.
Eine reaktionsfähige verätherte Hydroxygruppe ist insbesondere eine durch einen aliphatischen oder aromatischen
Kohlenwasserstoffrest verätherte Hydroxygruppe, wie durch einen der oben genannten. Vor allem geeignet sind Niederalkoxy- und
Aryloxygruppen, wie Methoxy- und Phenyloxygruppen. In geeigneter
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Weise sind weitere im Zuckerrest vorhandene Hydroxygruppen wie oben, angegeben verestert oder veräthert, vorzugsv/eise
durch Benzyl-, Benzoyl- oder Äcetylgruppen.
Die O-Metallisierung einer Verbindung der Formel
II gelingt mit Verbindungen des vierwertigen Germaniums, Zinns und insbesondere Siliciums. Beispielsweise kann man
eine Verbindung der Formel II mit einem Triniederalkyl-germaniurn-halogenid,,
wie Trimethyl-gerir.aniurn-chlorid, oder
einem Triniederalkyl-zinn-halogenid, wia Trimethyl- oder Triäthyl.-zinn-chlorid
umsetzen. Vor allem gelingt die Herstellung der O-metallisierten Verbindungen durch Umsetzung einer Verbindung
der Formel II mit einer Trialkyl-silyl-, Triaryl-silyl-
oder Tri-(arylalkyl)-silyl-Verbindung, wie mit einem Triniederalkyl-halogensilane
N-Triniederalkyl-silyl-diniederalkylamin,
Bis-triniederalkylsilyl-niederalkanoylamid oder Triniederalkylsilyl-N-niederalkyl-niederalkanoylamid,
oder auch mit einem Hexaniederalkyldisilazan, vorzugsv/eise mit Trimethyl -chlor silan, N-Trimethylsilyl-diäthylamin, Bis-trimethylsilyl-acetamid,
Trimethylsilyl-N-methylacetamid und insbesondere
mit Hexamethyldisilazan.
Bei obigen 0-Metallisierungen', vor allem bei Umsetzungen
mit Hexaniederalkyldisilazanen, verwendet man in
geeigneter: Weise einen Katalysator, insbesondere einen sauren Katalysator, wie eine starke anorganische Säure,vorzugsweise
konzentrierte Schwefelsäure, oder auch ein sauer reagierendes Salz davon, z.B. Ämmoniumsuifat oder Ammoniumbisulfat. In vorteilhafter V/eise verwendet man das Metallisierungs-
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mittel, insbesondere das Silylierungsmittel, im Ueberschuss
und/oder zugleich als Lösungsmittel. Die Reaktion kann jedoch auch in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise· Benzol
•oder Toluol, und gegebenenfalls bei*erhöhter Temperatur durchgeführt
werden.
Bei der Umsetzung mit einem der oben genannten Metallhalogenide, wie Trimethylchlorsilan, setzt man zur
Herabsetzung der Reaktionstemperatur, der Reaktionsdauer und zur Erhöhung der Ausbeuten zweckmässig einen halogenbindenderi
Stoff, wie eine organische Stickstoffbase, z.B. Triäthylamin oder Pyridin, zu, wobei sich der Zusatz eines sauren
Katalysators erübrigt.
Eine sehr milde O-Silylierung besteht in der Umsetzung
einer Verbindung der Formel II mit "-Trimethylsilylacetamid, vorzugsweise in Gegenwart von einem tertiären Amin, wie
Triäthylamin, wobei lediglich neutrales Acetamid als Nebenprodukt entsteht und durch Filtration abgetrennt v/erden kann.
Bei den genannten Reaktionen wird unter Ausschluss von Wasser gearbeitet. Gegebenenfalls wird unter einer Schutzatmosphäre,
beispielsweise aus Stickstoff oder Argon, gearbeitet.
In geeigneter Weise verwendet man bei der Umsetzung des O-metallisierten Pteridine mit einer Verbindung der Formel
III eine Schwermetallverbindung, beispielsweise Schwermetalloxyde, -hydroxyde oder -salze, insbesondere Quecksilber-(II)-oxyd
Quecksilber-(II)-halogenide, wie Quecksilber-(II)-Chlorid, oder Quecksilber-(II)-cyanid. Die Umsetzung wird bei Zimmer-
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temperatur oder vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt.
O-metallisiertes, vor allem O-silyliertes Pteridin
kann ferner mit dem Zuckerderivat zusammengeschmolzen v/erden, wobei gegebenenfalls auf den Zusatz einer Schwermetallverbindung
und/oder eines Katalysators verzichtet werden kann.
Bei Verwendung eines Tautomeren der Verbindung der Formel II in der oben genannten Form wird ohne O-Metallisierung
und vorzugsweise mit einer Verbindung der Formel III umgesetzt, worin X' für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe,
insbesondere ein Halogenatom, steht.
Man kann die Verbindungen der Formel I jedoch auch nach an sich bekannten Methoden erhalten, beispielsweise
indem man in einer Verbindung der Formel VI
A-N
(VI)
» R4
A ·
worin A, X, Y, R, und R2 die obigen Bedeutungen haben,
einer der Reste R, und R^ für zwei zusammen in- die -^Gruppierung
überführbare Reste und der andere für die -^Gruppierung
steht, oder in einem Tautomeren davon, oder in einer einem der genannten Tautomeren entsprechenden Verbindung,
weiche, in einer der Stellungen 2 und 1I eine funktionell abgewandelte
Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine disubstituierte Aminogruppe, einen organischen Rest oder Wasserstoff aufweist,
1 09829/19A 5
R, bzw. R2. in die -N=Gruppierung überführt.
Zwei zusammen in die -N=Gruppierung überführbare Rest R., bzw. R2, sind beispielsweise solche, in denen der an
den Pyrimidinkern gebundene Rest für eine freie .Aminogruppe und der andere für eine gegebenenfalls reaktionsfähig abgewandelte
Oxogruppe steht.
Reaktionsfähig abgewandel-te Oxogruppen sind beispielsweise
Hemiäther, Bisäther, Hemiester oder Bisester der Hydratoform der Oxogruppe. Genannt' seien als Aether beispielsweise
Hemiacetale, Acetale, Hemiketale, Ketale, wobei vorzugsweise
solche Aether in Frage kommen, die Niederalkoxygruppen oder Niederalkylendioxygruppen, wie Methoxy-, Aethoxy-
oder Aethylen-l,2-dioxy-gruppen, aufweisen. In Hemiestern oder
Bisestern ist mindestens eine der beiden OH-Gruppen der Hydratoform reaktionsfähig verestert, beispielsweise mit einer
starken anorganischen Säure, insbesondere mit einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, oder
P auch mit einer organischen Carbonsäure, wie einer Alkylcarbonsäure, beispielsweise Essigsäure.
Die bei dieser Umsetzung verwendeten Ausgangsverbindungen werden intermediär erhalten, wenn man ein entsprechendes
5,6-Diamino-pyrimidin in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung der Formel R2-CO-CO-R. oder einem seiner
reaktionsfähigen Oxoderivate, insbesondere den oben genannten, umsetzt.
In diesem Fall wird die Ueberführung in eine -N=
Gruppierung unter üblichen Ringschluss-Kondensationsbedingungen,
109829/19A5
vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, bei erhöhter Temperatur und gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators,
wie eines basischen Katalysators, beispielsweise eines Alkalihydroxyds, wie Natriumhydroxyd, durchgeführt (vgl. Pteridine
Chemistry, supra, Seite 21/22).
Zwei zusammen in eine -N=Oruppierung überführbare
Reste PU bzw. R^ sind ferner beispielsweise solche, in denen
der an den Pyrimidinkern gebundene'· Rest für eine Nitrosogruppe und der andere für zwei V/asserstoffatome steht. Dabei wird vorzugsweise
ein Katalysator, insbesondere ein basischer Katalysator, z.B. einer der obigen, verwendet. Die Reaktion wird
in geeigneter Weise in einem inerten Lösungsmittel und bei erhöhter Temperatur durchgeführt (vgl. Pteridine Chemistry,
supra, Seite 65 und folgende). Die hierbei verwendeten Ausgangsverbindungen werden intermediär erhalten, wenn man ein
entsprechendes 5-Nitroso-6-amino-pyrlmidinin an sich bekannter
Weise mit einer Verbindung der Formel R,-CHp-CO-Rp
oder einem raktionsfähigen Oxoderivat davon, z.B. einem der oben genannten, umsetzt.
Ferner erhält man die Verbindungen der Formel I, indem man in einem entsprechenden, im Pyrazino-Ring teilweise
hydrierten Pteridin-glykosid oder in einem Tautomeren davon oder in einer einem der genannten Tautomeren entsprechenden
Verbindung, welche in einer der Stellungen 2 und 4 eine funktionell
abgewandelte Hydroxy- oder Mercaptogruppen eine disubstituierte Aminogruppe, einen organischen Rest oder
Wasserstoff aufweist, den Pyrazino-Ring aromatisiert.
108829/1945
Die Aromatisierung kann mit den üblichen Dehydrierungsmitteln durchgeführt v/erden, wie mit Sauerstoff, mit
einem Schwermetallkatalysator, insbesondere Palladium oder 'Platin, vor allem auf Kohle, in besonders milder Weise mit
Chloranil, insbesondere in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol oder Xylol, vorzugsweise bei Siedetemperatur des
Lösungsmittels, oder auch mit Schwefel oder amorphem oder kristallinemSelen
bei erhöhter Temperatur. Die hierbei verwendeten Ausgangsverbindungen werden intermediär erhalten,
wenn man ein entsprechendes 5>6-Diaminopyrimidin mit einer
Verbindung der Formel R,-CO-CHOH-Rp umsetzt, oder wenn man ein entsprechendes 5-Oxo-6-hydroxy-pyrimidin oder ein 5-Hydroxy-6-oxo-pyrimidin
oder auch ein 5,6-Dihalogeno-, z.B. Dichloro-pyrimidin mit einer Verbindung der Formel
R-CHNH2-CHNH2-R2 umsetzt, wobei das gebildete Dihydropteridin
ohne Isolierung aromatisiert werden kann (vgl. Pteridine Chemistry, Supra, Seiten l8l, 234).
In erhaltenen Verbindungen lassen sich funktionoll abgewandelte Gruppen nach an sich bekannten Methoden in
andere Gruppen überführen. U.a. kann man Halogenatomo durch
Eehandeln z.B. mit Ammoniak in primäre Aminogruppen umwandeln;
letztere lassen sich durch Substitution (z.B.' durch Behandeln mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen aliphatischen
Charakters,, wie den- entsprechenden Halogeniden, z.B. Chloriden
Bromiden oder Jodiden, oder organischen Sulfonyloxy-, z.B.
p-Methylphenyl-sulfonyloxyverbindungen, oder mit Aldehyden
109829/1946
oder Ketonen und gleichzeitiger oder nachträglicher Reduktion,
2.B. "mit katalytischem V/asserstoff, Ameisensäure oder Natriumborhydrid)
in sekundäre oder tertiäre Aminogruppen, oder durch Diazotieren ( z.B. mit salpetriger Säure ),
gefolgt von'der Behandlung mit in der Sandtfcyer-Reaktion·
verwendeten Mitteln (z.B. Behandeln mit Kupfer-I-halogeniden,
wie -chlorid) in Kalogenatome oder Verkochen mit V/asser in Hydroxygruppen umwandeln. Veratherte Hydroxylgruppen können
hydrolytisch (z.B. durch Behandeln mit einer Mineral-, wie
Brom- oder Jcdwasserstoffsäure), eine z.B. im Pentosidyl-
oder Hexosidylrest vorhandene Benzyloxygruppo auch hydrogeno-Iytisch
(z.B. durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff), und veresterte Hydroxylgruppen hydrolytisch (z.B.
durch Behandeln mit einer geeigneten Base, wobei die Verseifung einer acylierten Hydroxygruppe auch unter den Reaktionsbedingungen,
z.B. in Gegenwart eines Metallalkoholate erfolgen kann) in freie Hydroxygruppen übergeführt werden;
letztere lassen sich nach an sich bekannten Methoden (z.B. durch Behandeln mit einer Diazaoverbindung, wie Diazomethan,
wenn hotwendig, in Gegenwart eines Katalysators vom Lewissäure-Typ,
wie Fluoborsäure oder Aluminiumalkoholat) veräthern, oder (z.B. durch Behandeln.mit veresternden Mitteln,
wie Säurehalogeniden", wie -Chloriden oder -anhydriden,) verestern.
Wenn notwendig, können freie Hydroxygruppen z.B. durch Veräthern mit hydrogenolytisch abspaltbaren Gruppen, wie
Benzylgruppen, oder Verestern mit hydrolytisch abspaltbaren
109829/1945
Säuren,, wie organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, vorübergehend geschützt und, wenn erwünscht, nach Durchführung der
Reaktion," z.B. hydrogenolytisch (wie durch Behandeln mit V.'asserstoff
in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie eines Palladiumkatalysators) oder hydrolytisch (v/ie durch Behandeln
mit einem geeigneten basischen ilydrolysemittel) freigesetzt werden. Wenn erforderlich können freie Mercaptogruppen vorübergehend
durch hydrogenolytisch abspaltbare Gruppen., v/ie Benzylgruppen, geschützt v/erden, und gegebenenfalls nach Durchführung
der Reaktion hydrogenolytisch,, z.B. durch Behandeln
mit Natrium in flüssigem Ammoniak, freigesetzt v/erden.
Je nach den Reaktionsbedingungen erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze,
insbesondere ihrer Säureadditionssalze; diese werden ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst. Freie Verbindungen
und Säureadditionssalze können nach an sich bekannten Methoden ineinander übergeführt werden, freie Verbindungen z.B.
durch Behandeln mit Säuren oder geeigneten Ionenaustauschern in ihre Säureadditionssalze, und Säureadditionssalze z.B.
durch Behandeln mit basischen" Mitteln oder geeigneten Ionenaustauschern
in die freien Verbindungen, sowie z.B. mit Metallsalzen in geeigneten Lösungsmitteln oder mit Ionenaustauschern
in andere Salze.
Säureadditionssalze sind vorzugsweise pharmazeutisch
verwendbare, nicht-toxische Säuroadditionssalze, wie
solche mit anorganischen Säuren, z.B. Salz-, Bromwasser-
109829/1945
stoff-. Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure^
oder mit. organischen Säuren, wie aliphatischen, alicyclisehen,
aromatischen'oder heterocyclischen Carbon- oder
Sulfonsäuren, z.B. Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-,
Glykol-, Milch,-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Malein-, Hydroxyrnalein-,
Brenztrauben-, Phcnylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-,
Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe~, Salicyl-, p-Aminosalicyl-,
Srabon-, Methansulfon-, Ae'.thansulfcn-, Hydroxyäthansulfon-,
Acthylensulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsul-··
fön-, Naphthalinsulfon-, N-Cyclohexyl-sulfamin- oder SuIfanilsäure,
Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin, sowie Ascorbinsäure. Salze können gegebenenfalls in Form von Hetni-,
Mono-, Sesqui- oder Polyhydraten vorliegen.
Ferner können Metallsalze durch Reaktion mit sauren Mitteln in an sich bekannter V/eise in die freien Verbindungen
übergeführt werden, z.B. mit geeigneten Ionenaustauschern. Freie Verbindungen können ferner mit Metalloxyden oder -hydroxyden,
z.B. solchen von Alkali- oder Erdalkalimetallen, sowie mit Ammoniak oder geeigneten Aminen in Salze, vorzugsweise nichttoxische,, pharmazeutisch verwendbare Salze übergeführt v/erden.
' pie oben erwähnten, sowie andere Salze der neuen
Verbindungen, z.B; ihre Pikrate, können gegebenenfalls zur '
Reinigung der erhaltenen freien Verbindungen (wobei man die freie Verbindung in ein Salz davon umwandelt, letzteres isoliert
und die freie Verbindung daraus wieder freisetzt) oder
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zu derent Charakterisierung· verwendet werden. Infolge der
engen Beziehungen zwischen den neuen .Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und
nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden
Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen..
Wenn erwünscht, kann ein erhaltenes Isomeren-,,
z.B, Anomerengemisch nach an sich bekannten Methoden, z.B.
mittels Adsorption und' fraktioniertem Eluieren (z.B. durch Chromatographie, wie Dünnschichtchromatographie) und/oder
fraktioniertem Kristallisieren, in die einzelnen Isomeren.,
z.B. die α- und ß-Anorneren getrennt werden. Aus stcrischen
Gründen ist bei vielen der obigen Reaktionen die Bildung des ß-Anomeren bevorzugt, ..
Die erfindungsgemäss verwendeten Ausgangssubstanzen sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich
bekannten Methoden hergestellt werden/
Auf irgendeiner geeigneten Stufe eines Verfahrens . · · ■
zur Herstellung von Ausgangsstoffen können erhältliche Anomerengemische nach an sich bekannten Methoden getrennte
werden, * ■ ·
Die Erfindung umfasst" ebenfalls diejenigen Abänderungen
des vorliegenden Verfahrens/ nach welchen ein auf irgendeiner Stufe erhältliches Zwischenprodukt als Ausgangsmaterial verwendet wird und die zusätzlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, wie dies oben für
109829/1945
das Mehrstufenverfahren beschrieben worden ist, oder in welchen
das Verfahren auf irgendeiner Stufe unterbrochen wird, Ferner umfasst die Erfindung ebenfalls diejenigen Ausführungsformen,
wonach ein Ausgaiigsmaterial unter den Reaktionsbedingungen
gebildet oder in Form eines Derivates, z.B.' eines Salzes,
verwend'ot wird. So lassen sich die O-metallisierten Pteridine
isolieren oder auch in Form des erhaltenen Reaktionsgemisches direkt weiter zu der Glykosidlerung verwenden.
Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet,
welche zu den im vorstehenden als besonders wertvoll bezeichneten Verbindungen führen.'
Die neuen Verbindungen können in Form von Nedikamentcn,
z.B. in Form von pharmazeutischen Präparaten, verwendet
werden, Welche sie in freier Form oder in Form ihrer Salze zusammen mit organischen oder anorganischen, festen
oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, unddi-e sich zur enteralen, z.B. oralen, oder
parenteralen Verabreichung"eignen. Als Trägarstoffe werden
Substanzen verwendet; welche gegenüber den neuen Verbindüngen
inert sind, wie Wasser", Gelatine, Zucker, z.B. Milchzucker oder Glukose, Stärken, z.B. Weisen- oder Maisstärke,
Stearylalkoholj Stearinsäure.oder Salze davon, z.B*.
Magnesiurastearat, Talk, pflanzliche OsIe, Benzylalkohol^,
Gummi, Polyalkylenglykole, Propylenglykol; o'der andere bekannte Trägerstoffe. Die pharmazeutischen Präparate
' · 109829/1945
- 2Ö -
können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln
oder Suppositorien, odor in flüssiger Form, z.B,.ala Lösungen/
Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Sie können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, wie Konservierung.«?-,
Stabilisierungs-, Metz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler,
Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes oder
Puffer, sowie gegebenenfalls andere, pharmakologisch wertvolle Verbindungen enthalten; sie werden nach an sich be-'
kannten Methoden hergestellt.
Die neuen Verbindungen können auch in der Veterinärmedizin,
z.B. in einer der oben genannten Form, oder als Zusatz zu Futtermitteln, z.B. zusammen mit den üblichen "
Verdünnungs- und Futtermitteln, verwendet werden.
Die Erfindung wird in. dem folgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden
angegeben.
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BeisDiel 1 :
6,3 g Lumazin (0.04 Mol) werden in 25 ml Hexamethyldisilazan
gegeben. Dazu gibt man zwei Tropfen konzentrierte· Schwefelsäure. Die so erhaltene Suspension wird bei 150° Badtempera'tur
unter Feüehtigkeitsausschluss und unter Rückfluss so lange gerührt, bis die -ΝΗ-,-Entwicklung aufhört und nach
etwa 30-βθ Stunden eine klare Lösung entstanden ist. Danach
ti,
wird bei Normaldruck überschüssiges Plexamethyldisilazan abdestilliert.
Das zurückbleibende Produkt wird im Hochvakuum bei einer Badtemperatür von etwa 170° destilliert. Dabei
wird ein kurzer Luftkühler verwendet, da das Produkt sehr leicht kristalliesiert. Es wird das 2,,2I-Bis-O-trimethylsilyllumazin
vo Kp. 110° (0.03 Torr) und P. 95-96° in .Form einer
farblosen Kristallmasse erhalten.
9.2 s 2,'J-Bis-O-trimethylsilyl-lumazin (0;03 Mol)
und 12.3 g Acetobromglucose (0.03 Mol) werden zu einer Suspension von je 7.5 g HgO und Quecksilber-(II)-bromid in 200 ml
absolutem Benzol gegeben. Die Suspension v/ird 4 Stunden bei •einer Badtemperatur von 100° unter .'Peuchtigkeitsausschluss
und unter Rückfluss gerührt. Danach v/ird von den ungelösten Quecksilborsalzen abfiltriert und die Lösung im Rotationsverdampfer
zur Trockne eingeengt. Der zurückbleibende gelbe Schaum wird mit ^00 ml Chloroform aufgenommen und die erhaltene
Lösung 3 mal mit insgesamt 400 ml 10 ^iger wässri-
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-JM-
ger KJ-Lösung ausgeschüttelt. Die Chloroformlösung wird zur
Trockne eingeengt und der zurückbleibende gelbe Schaum wird mit 100 ml Methanol aufgekocht. Dabei fällt das l-(2'.3'.
4f.6'-Tetra-0-acetyl-l-ß-D-glucopyranosidyl)-lumazin der
Formel
AcOH C
OAc
aus. Es wird abgesaugt und mit wenig kaltem Benzol gewaschen, wobei man die Verbindung als blassgelbes Pulver vom P. 2^7
erhält. Durch Umkristallisieren aus n-Propanol (etwa 7 mg pro 1 ml) erhält man blassgelbe Nädelchen vom F. 250-252°.
Durch Entacetylierung erhält man daraus das l-(lß-D-Glucopyranosidyl)-lumazin.
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Beispiel 2 :
6,1 g 2,it-Bis-0-trimethylsilyl-lumazin, hergestellt
wie in Beispiel 1 beschrieben, werden in 100 ml absolutem Benzol gelöst.. Man setzt eine frisch bereitete Lösung
von l-Brom-2,3,5-tri-0-benzoyl~ribofuranose (hergestellt aus 15; 1 g l-O-Acetyl-2,J5j5-tribenzoyl-ribofuranose und Bromwasserstoff
nach D.J. Stevens, R.K. Ness und H.G. Fletcher,
J.Org.Chem. 33, l8O9, 1968) in 50 ml absolutem Benzol zu
und erhitzt nach Zugabe von 7*5 g Quecksilber-(II)-oxyd und
7^5 g Quecksilber-(II)-bromid unter Feuchtigkeitsausschluss
H Stunden unter Rückfluss. Danach wird die Reaktionsmischung
filtriert und der Fil'terrückstand mit wenig Methanol und etwa 150 ml Chloroform gewaschen. Man engt das Filtrat zur
Trockne ein, nimmt den Rückstand in 300 ml Chloroform auf, filtriert vom Unlöslichen ab und schüttelt die Lösung 3 mal
mit insgesamt 300 ml 15#iger Ka1iumjodid-Lösung aus. Anschliessend
wird die Chloroform-Lösung mit 100 ml V/asser " ausgeschüttelt, die Chloroformschicht abgetrennt und über
Natriumsulfat getrocknet.Man engt im Rotationsverdampfer zur Trockne ein, wobei ein amorpher Schaum zurückbleibt. Das
Produkt wird dursh präparative Schichtchromatographie auf Kieselgel mit dem Laufmittelgemisch Chloroform/Aceton 9ί1
gereinigt. Das l-(2',3*i5'-Tri-0-benzoyl-l-ß-D-ribofuranosidyl)-lumazin
der Formel
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BzOH2C
OBz OBz
wird als amophes festes Produkt erhalten und wird in dieser Form zur Entacylierung eingesetzt. Zu 1 g rohem l-(2',3'i5'-TrI-0-benzoyl-l-ß-D-ribofuranosidyl)-lumazin
gibt man 20 ml absolutes Methanol und 100 mg Natriumethylat (10$ Ueberschuss).
Diese Suspension wird 12 Stunden bei Raumtemperatur unter Feuchtigkeitsausschluss gerührt. Dann saugt man ab und wäscht
den leicht gelblichen Feststoff mit absolutem Methanol. Es handelt sich dabei um das Natriumsalz des Endproduktes. Dieses
wird in 20 ml V/asser gelöst und mit saurem Ionenaustauscher (Dowex 50) neutralisiert. Der Ionenaustauscher wird abgetrennt
und die wässrige Lösung bis fast zur Trockne im Rotationsverdampfer eingeengt. Zu dem farblosen Sirup werden
20 ml n-Propanol zugegeben, die Mischung wird kurz aufge-,
kocht und zum Kristallisieren bei -5°C belassen. Man erhält das l-(l-ß-D-Ribofuranosidyl)-lumazin der Formel
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OH OH
in Form von farblosen Kristallen vom P.
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1,32 g 2-0xo-4-amino-l,2-dihydro-pteridin werden
mit 15 ml Hexamethyldisilazan 5 Tage bei einer Badtemperatur von 150 unter Rückfluss erhitzt. Das überschüssige
Hexamethyldisilazan wird darauf im Vakuum abgezogen und der Rückstand bei 10 mm Hg und einer Badtemperatur von l80°
abgedampft, wobei die Silylverbindung bei etwa 135 überdestilliert. -*
Die erhaltene Silylverbindung wird in 15O ml absolutem
Toluol gelöst, mit 3,15 g l-Brom-2,3,5-tri-0-benzoyl-ribofuranose
sowie 1,5 g Quecksilber-(II)-oxyd und 1j5 g Quecksilber-(II)-bromid versetzt. Man erhitzt 2 /«
Stunden unter Rückfluss, saugt vom Ungelösten ab und engt das Piltrat ein. Der Rückstand wird in 30 ml Chloroform aufgenommen
und die erhaltene rote Lösung 3 mal mit je 100 ml 20$iger Kaiiumjodid-Lösung und 1 mal mit 100 ml Wasser ausgeschüttelt.
Die Chloroformschicht wird 12 Stunden mit wasserfreiem Natiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel
abgezogen wird. Nach Umkristallisation aus 50 ml Propanol
erhält man das l-(2f,3',5'-Tri-O-benzoyl-l-ß-D-ribofuranosidyl)-2-oxo-*l-amino-l,2-dihydro-pteridin
der Formel
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BzOH2O
OBz OBz
in Form von farblosen Kristallen vom F. 110-120 . .
2,8 g l-(2',3I,5'-Tri-0-benzoyl-l-ß-D-ribofuranosidyl)-2-oxo-4-amino-l,2-dihydro-pteridin
werden in 100 ml
absolutem Aethanol bei Zimmertemperatur gelöst und dann unter Rühren solange kätalytische Mengen an Natriummethylat zugegeben, bis die dünnschichtchromatographische Verfolgung
der Reaktion kein Ausgangsprodukt mehr erkennen lässt. Man setzt 20 ml Wasser zu und neutralisiert die Lösung durch Behandeln mit saurem Ionenaustauscher (Dowex 50). Darauf wird zur Trockne eingeengt. Dieser Prozess zur Entfernung des
entstandenen Benzoesäureesters wird durch Zugabe von Wasser und Einengen im Rotationsverdampfer noch weitere 5 mal wiederholt. Der erhaltene Rückstand wird durch Kiselgelchromatographie mit Chloroform/Methanol 6:1 als Laufmittel gereinigt. Nach Extraktion der Hauptzone und erneutem Einengen
im Rotationsverdampfer wird aus.Propanol/Wasser umkristallisiert, wobei man das l-(l-ß-D-Ribofuranosidyl)-2-OXo-1J-amino-l,2-dihydro-pteridin in Form vcn farblosen Kristallen von, P. IW erhHlt. ,Q9829n 945
absolutem Aethanol bei Zimmertemperatur gelöst und dann unter Rühren solange kätalytische Mengen an Natriummethylat zugegeben, bis die dünnschichtchromatographische Verfolgung
der Reaktion kein Ausgangsprodukt mehr erkennen lässt. Man setzt 20 ml Wasser zu und neutralisiert die Lösung durch Behandeln mit saurem Ionenaustauscher (Dowex 50). Darauf wird zur Trockne eingeengt. Dieser Prozess zur Entfernung des
entstandenen Benzoesäureesters wird durch Zugabe von Wasser und Einengen im Rotationsverdampfer noch weitere 5 mal wiederholt. Der erhaltene Rückstand wird durch Kiselgelchromatographie mit Chloroform/Methanol 6:1 als Laufmittel gereinigt. Nach Extraktion der Hauptzone und erneutem Einengen
im Rotationsverdampfer wird aus.Propanol/Wasser umkristallisiert, wobei man das l-(l-ß-D-Ribofuranosidyl)-2-OXo-1J-amino-l,2-dihydro-pteridin in Form vcn farblosen Kristallen von, P. IW erhHlt. ,Q9829n 945
Beispiel
H :
1,2 g 2-0x0-4-dimethylamino-l^-dihydro-pteridin
werden wie in Beispiel 3 beschrieben mit Hexamethyldisilazan
17 Stunden silyliert. Darauf wird wie in Beispiel j5
beschrieben die Ribosidierung mit 1,42 g l-Brom-2,3,5-tri-O-benzoyl-ribofuranose durchgeführt. Die Reinigung des erhaltenen Produktes erfolgt durch Umkristallisation aus Aethanol, wobei man das l-(2',5',5'-tri-O-benzoyl-l-ß-D-ribofuranosidyl)-2-oxo-4-dimethylamino-l,2-dihydro-pteridin der Formel
beschrieben die Ribosidierung mit 1,42 g l-Brom-2,3,5-tri-O-benzoyl-ribofuranose durchgeführt. Die Reinigung des erhaltenen Produktes erfolgt durch Umkristallisation aus Aethanol, wobei man das l-(2',5',5'-tri-O-benzoyl-l-ß-D-ribofuranosidyl)-2-oxo-4-dimethylamino-l,2-dihydro-pteridin der Formel
N(CH-).
BzOH2C
OBz OBz
in Form von farblosen Kristallen vom F." 100-110° erhält.
in Form von farblosen Kristallen vom F." 100-110° erhält.
Durch Entbenzoylierung erhält man daraus das 1-(l-ß-D-ribdfuranosidyl)-2-oxo-4-dimethylamine-1,2-dihydro.-pteridin.
109829/1945
Beispiel 5
'
0,5 g 2-Oxo-4-amino-6,7-dimethyl-l,2-dihydropteridin
werden mit 5 ml Hexamethyldisilazan 90 Stunden bei
einer Oelbadtemperatur von 150-ΐβθ unter Rückfluss erhitzt.
Das überschüssige Hexamethyldisilazan wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand in 500 ml absolutem Toluol aufgenommen.
Nach Zugabe von 1,2 g Acetobromglucose, 0,7 g Quecksilber-
(II)-oxyd und 0,7 g Quecksilber-(II)-bromid wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man saugt vom Ungelösten
ab, engt das Piltrat ein und nimmt den Rückstand in 50 ml
Chloroform auf. Die Chloroformlösung wird 3 mal mit je 50 ml einer 20?£igen Ka liumjod id -Lösung ausgeschüttelt sowie anschliessend
mit 50 ml Wasser. Nach Trocknen der Chloroformlösung
wird diese zur Trockne eingeengt und der Rückstand durch Umkristallisation aus n-Butanol gereinigt, wobei man
das l-(2! ,y ,4r,β'-Tetra-O-acetyl-l-ß-D-glucopyranosidyl)-2-oxo~1f-araino-6,7~dimethyl-l,2-dihydro~pteridin
der Formel
AcOH2Cf
OAo
109829/1945
erhält, das ab 225° unter Verfärbung schmilzt.
* Durch Entacetylierung erhält man das l-(l-ß-D-glucopyranosidyl)
-2-oxo-4 pteridin.
109829/19*8
Entsprechend, dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren werden 2,9 g 2,4-Bis-O-trimethylsilyl-lumazin
(10 mMol) mit einem Aequivalent l-Brom-2,3,5-tri-0-benzoyl-ribofuranose
in Gegenwart von 2,5 g Quecksilber-(II)-oxyd
und 2,5 g Quecksilber-(II)-bromid umgesetzt. Nach Beispiel 2 entsprechender Aufarbeitung wird das Rohprodukt durch
präparative Schichtchromatographie auf Kieselgel durch zweimaliges Entwickeln mit Chloroform/Acetoh 20 : 1 gereinigt.
Nach Eluieren der Hauptzone wird das Eluat im Rotationsverdampfer eingedampft und der amorphe Rückstand durch Lösen in
80 ml heissem Aethanol und 120 ml Wasser umkristallisiert. Bei Stehen bei -5°C scheidet sich das l-(2*,3',5'-Tri-0-benzoyl-l-ß-D-ribofuranosidyl)-6,7-dimethyl-lumazin
der Formel
BzOH2C
BzO OBz
in Form von farblosen Kristallen vom F. 1200C ab.
in Form von farblosen Kristallen vom F. 1200C ab.
Durch Entbenzoylierung erhält man daraus das l-(l-0-D-Ribofuranosidyl)-6,7-dime.thyl-lumazin.
10ö829/1iHS
- 4o -
12,64 g 6,7-Diphenyllumazin werden in J5O ml·
Hexamethyldisilazan mit einigen Kristallen Ammoniumsulfat
zwei Tage bei 150° unter Rückfluss erhitzt. Man zieht das überschüssige Hexamethyldisilazan im Wasserstrahlvakuum ab
und löst dann den Rückstand in 60 -ml Benzol. Die erhaltene Benzol-Lösung wird mit 15,5 g 2-Desoxy-3,5-di-0-p-tolyl-D-ribofuranosylchlorid
und je 10 g Quecksilber-(II)-oxyd und
b Quecksilber-(II)-bromid versetzt. Man rührt eine Woche bei
Raumtemperatur, engt dann im Vakuum zur Trockne ein und digeriert den Rückstand mit 200 ml Chloroform. Darauf wird
vom Ungelösten abfiltriert und dann das Chloroformfiltrat . dreimal mit je 200 ml 20$iger Ka1iumjodid-Lösung ausgeschüttelt.
Nach Waschen mit Wasser wird über Natriumsulfat getrocknet und auf etwa 50 ml eingeengt. Diese Lösung wird
auf eine Kieselgeltrockensäule, 100x3 cm im Plastikschlauch (Kieselgel mit 10$ Wasser desaktiviert), gegeben und mit
™ Chloroform/Acetonl(9:1) bis zum Säulenende entwickelt. Es
werden drei blau fluoreszierende Zonen erhalten, von denen die langsam laufendste, breiteste Zone herausgeschnitten und
mit Aethylacetat eluiert wird. Nach Einengen erhält man ein amorphes Produkt in Form eines Schaums. Das Rohprodukt besteht
aus dem Anomerengemisch, welches durch präparative Schichtchromatographie über Kieselgelplatten 40x20x0,2 cm
•aufgetrennt wird. Es werden pro Platte 300 mg Rohprodukt in
108829/1Ö46
2 ml Chloroform aufgetragen und dann sechsmal mit Chloroform/Aceton
(9:1) entwickelt. Es tritt Auftrennung in zwei Zonen ein, von denen die kurzer laufende Zone das a-Anomere
und die schneller laufende das ß-Anomere enthält. Man eluiert getrennt mit Aethylacetat, engt ein und nimmt in wenig
Chloroform auf, setzt dann die dreifache Menge Methanol zu.
Nach kurzer Zeit scheiden sich Kristalle ab. Man erhält so das l-(l-a-D-2'-Desoxy-^',5'-di-O-p-tolyl-ribofuranosidyl)-6,7-diphenyl-lumazin
in Form von farblosen-Kristallen vom
F. 155-160°, und das l-(l-ß-D-2f-Desoxy-3',5'-di-O-p-tolyl- i
ribofuranosidyl)-6,7-diphenyl-lumazin in Form von farblosen Kristallen vom F. 155-I600.
150 mg Natrium werden in 80 ml absolutem Methanol
gelöst und 4 g !-(l-a-D-2'-Desoxy-31,5'-di-O-p-tolyl-ribofuranosidyl)-6,7-diphenyl-lumazin
zugegeben. Man rührt l6 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluss bei 25°.. versetzt anschliessend
mit 120 ml Wasser, erhitzt zum Sieden und säuert dann mit Eisessig auf pH 5 an. Nach Abkühlen wird der abge-
schiedene Niederschlag gesammelt und aus einem Gemisch von 150 ml Methanol und 25 ml Wasser umkristallisiert. Man erhält
das l-(l-a-D-2'-Desoxy-ribofuranosidyl)-6,7-diphenyllumazin
der Formel
109829/1346
210026
HOH2G
in Form von farblosen Kristallen vom'F. 190-192 .
100 mg Natrium werden in 80 ml absolutem Methanol gelöst und 2,6 g l-(l-ß-D-2'-Desoxy-31,5'-di-O-p-tolyl-ribofuranosidyl)-6,7-diphenyl-lumazin
zugegeben. Man rührt 16 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluss bei 25 und arbeitet
wie oben beschrieben auf, wobei man das l-(l-ß-D-2f-Desoxyribofuranosidyl)-6,7-diphenyl-lumazin
der Formel
HOH2C
OH H
in Form von farblosen Kristallen vom F. 158-I6O erhält.
in Form von farblosen Kristallen vom F. 158-I6O erhält.
1Ö9329/1946
21Ö02S§
Beispiel 8 ;
6, "52 g 6,7-Diphenyllumazin werden in 15 ml
Hexamethyldisilazan unter Zusatz von einigen Kristallen Ammoniunisulfat zwei Tage bei 150° unter Feuchtigkeitsausschluss
erhitzt. Anschliessend wird das überschüssige Hexamethyldisilazan bei einer Badtemperatur bis 100° im Vakuum
abgezogen. Zu der so erhaltenen Bis-trimethylsilylverbindung
gibt man l-Brom-2,3,5-tri-0-benzoyl-ribofuranose (hergestellt
aus 7,7 g l-0-Acetyl-2,3i5-tri-0-benzoyl-ribofuranose)>
gelöst in 100 ml absolutem Benzol. Nach Zugabe von je 4 g Quecksilber-(II)-oxyd und Quecksilber-(II)-bromid wird 4
Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann lässt man abkühlen,
setzt 3 ml Methanol zu und dampft im Rotationsverdampfer zur Trockne ein. Der verbleibende Schaum wird mit 200 ml Chloroform
aufgenommen. Von Ungelösten wird abfiltiert und dann die Chloroformlösung dreimal mit insgesamt 200 ml 15#iger
Kaliumjodid-Lösung ausgeschüttelt. Man wäscht noch einmal
mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt erneut im Rotationsverdampfer zur Trockne ein, wobei ein amorphes Produkt
erhalten, wird. Das Rohprodukt wird auf eine Kieselgeltrockensäule
gegeben und dann mit Chloroform/Aceton (9:1).
bis zum Säulenende entwickelt. Die langsamst laufende, blau fluoreszierende Zone wird ausgeschnitten und mit Aethylacetat
eluiert. Nach Einengen erhält man ein farbloses amorphes Produkt, das aus Aethanol oder n-Propanol umkristallisiert
1Ö982S/194S
wird. Man erhält so das l-(l-ß-D-2' ,3' ,5'-Tri-O-benzoylribofuranosidyl)-6,7-diphenyl-lumazin
in Form von gelblichen Kristallen vom F. 145-155° (Zers.).
Man löst 8O mg Natrium in 6O ml absolutem Methanol
und setzt dass 2,3 g l-(l-ß-D-2',3',5*-Tri-O-benzoyl-ribofuranosidyl)-6,7-diphenyl-lumazin
zu. Nach l6-stündigem Rühren bei 25° wird mit 120 ml Wasser versetzt, mit Eisessig
in der Hitze schwach angesäuert und dann langsam abkühlen gelassen. Nach Stehen bei -5 werden die Kristalle
gesammelt und aus 50$igem wässrigem Methanol umkristallisiert,
wobei man das l-(l-ß-D-Ribofuranosidyl)-6,7-diphenyllumazin der Formel
HOKLC
2r
2r
OH OH
in Form von gelblichen Kristallen vom F. 234-236° erhält.
in Form von gelblichen Kristallen vom F. 234-236° erhält.
109829/1945
Beispiel 9
'-
3 g 2-Oxo-4-amino-6i7-diphenyi-l,2-dihydro-·
pteridin werden in 20 ml Hexamethyldisilazan 12 Stunden bei 155 unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird das
überschüssige Hexamethyldisilazan im Vakuum abgezogen und der Rückstand in 200'ml absolutem Benzol gelöst. Man setzt
dann l-Brom-2j3,5-tri-0-benzoyl-ribofuranose (hergestellt
aus 4,6 g l-0-Acetyl-2i3,5-tri-0-benzoyl-riböfuranose) in
200 ml absolutem Benzol zu. Nach Zugabe von je 2,25 g Quecksilber-
(II)-oxyd und Quecksilber-(ll)-bromid wird 4 Stunden
unter Rückfluss erhitzt. Man saugt darauf von den Quecksilbersalzen ab, dampft vorsichtig ein und löst den Rückstand
in 200 ml Chloroform. Anschliessend wird dreimal mit je 100 ml einer 25$igen Kaliumjodid-Lösung ausgeschüttelt,
dann mit Wasser gewaschen und schliesslich die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen im
Rotationsverdampfer erhält man ein Rohprodukt in Form eines Schaumes. Man löst dies inmöglichts wenig Essigester und
gibt die Lösung auf eine Kieselgelsäule 60x5,5 cm. Entwickelt
wird mit Essigester/Chloroform (7*5:2,5)· Die erste Zone
enthält Zuckerderivate und wird verworfen. Aus der zweiten Zone wird nach Einengen das Ribosid isoliert. Umkristalli-
sation aus Aethanol ' gibt das l-(l-ß~D-2' ,>' ,5' -Tri-O-benzoyl-ribofuranosldyl)-2-oxo-4-amino-6,7-diphenyl-1,2-
■dihydro-pfceridin in Form von gelblichen Kristallen vom F. 198
109629/1946
1,67 g 1-(1-A-D-2',;5',5'--Trl-0-benzoyl-ribofuranosidyl)-2-oxo-4-amino-6,7-diphenyl-l,2-dihydro-pteridin
werden in 100 ml absolutem Methanol aufgeschlämmt und dann 46 mg Natrium zugegeben. Man rührt einen Tag bei 25° und
saugt dann die abgeschiedenen Kristalle ab. Nach Umkristallisation
aus Methanol/Wasser (1:1) erhält man das l-(l-ß-D-Ribofuranosidyl)-2-oxo-4-amino-6,7-^iphenyl-1,2-dihydropteridin
der Formel
HOH2C
OH OH
in Form von farblosen Kristallen vom F. ab 250° (Dunkelfärbung).
109829/1946
Beispiel 10 ;
0,3 g l-(l'-ß-D-Ribofuranosidyl)-2-oxo-4-amino-1,2-dihydro-pteridin
werden in 200 ml absolutem Methanol aufgeschlämmt und in die Aufschlämmung unter Eiskühlung
ein starker Strom von Methylamin eingeleitet. Man lässt mehrere Stunden bei Ö und anschliessend eine Woche bei
25 stehen. Die abgeschiedenen Nadeln werden abgesaugt und aus dem Piltrat durch Einengen auf ein kleineres Volumen
eine weitere Fraktion gewonnen. Man kristallisiert aus Methanol um und erhält so das l-(l-ß-D-Ribofuranosidyl)-2-oxo-4-methylamino-lJ2-dihydro-pteridin
der Formel
MHCH,
HOH2O
OH . OH
in Form von farblosen Nadeln vom F. 243°·
in Form von farblosen Nadeln vom F. 243°·
109829/1946
50 | mg |
59 | mg |
. 70 | mg |
10 | mg |
10 | mg |
1 | mg |
Beispiel 11 ;
Tabletten, enthaltend 50 mg an aktiver Substanz,
werden auf übliche Weise hergestellt:
l_(l-ß_D-2f-Desoxy-ribofuranosidyl·)-6,7-diphenyl-lumazin
Weizenstärke
Milchzucker
Kolloidale Kieselsäure Talk
Magnesiumstearat
Milchzucker
Kolloidale Kieselsäure Talk
Magnesiumstearat
200 mg
Das l-(l-ß-D-2'-Desoxy-ribofuranosidyl)-6,7-diphenyl-.lumazin
wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit Milchzucker und kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch
ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der 5-fachen Menge V/asser auf dem V/asserbad verkleistert
und die Pulvermischung mit diesem Kleister angekneteti bis eine schwach plastische Masse entstanden ist.
Die plastische Masse wird durch ein Sieb von ca. 3 mm Maschenweite gedrückt, getrocknet und das trockene
Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt und die Mischung zu Tabletten von 200 mg Gewicht mit
Bruchrille verpresst.
100820/10^6
Claims (4)
- Patentansprüche;Verfahren zur Herstellung von 1.2.3.4-Tetrahydropteridin-glykosiden. der Formel I(Dworin - . ...mindestens einer der Reste A für einen gegebenenfalls teilweise desoxygenierten und/oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Hydroxygruppen aufweisenden 1-Aldopentosidyl- oder 1-Aldohexosidylrest und der andere gegebenenfalls für Wasserstoff oder einen organischen Rest steht, wobei die Reste A gleich oder verschieden sein können.,X und Y,die gleich oder verschieden sein können, jeweils für eine Oxo-, Thioxo-, oder gegebenenfalls substituierte Iminogruppe stehen,R- und R?Jdie gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, einen organischen Rest oder eine funktioneile Gruppe stehen, undTautomeren von Verbindungen der Formel I, in denen109829/1946einer der Reste A für Wasserstoff steht, sowie den genannten Tautomeren entsprechenden Verbindungen, welche in einer der Stellungen 2 und 4 eine funktionell abgewandelte Hydroxy- oder Mercaptogruppen eine disubstituierte Aminogruppe, einen organischen Rest oder V/asserstoff aufweisen, dadurch gekennzeichnet, dass mana) eine Verbindung der Formel IIworin R, und Rp obige Bedeutungen haben, mindestens einer der Reste X und Y für eine Oxogruppe steht und der,.andere obige Eedeutungen hat, mindestens einer der Reste R7.und Rn für V/asserstoff und der. andere gegebenenfalls für A steht, mit einer Verbindung eines vierbindigen Metalls der 4. Hauptgruppe fc und 5. bis 5. Periode des Periodensystems mindestens in einer der Stellungen 2 und 4 O-metallisiert und die O-metallisierte Verbindung oder aber ein Tautomeres einer Verbindung der Formel ■ II, worin die Oxogruppe X und/oder Y in ihrer tautomeren OH-Form vorliegt und reaktionsfähig veräthert ist, mit einer Verbindung der Formel IIIA-X' (III) ,worin A obige Bedeutungen hat. und X? für eine reaktionsfähige funktionell abgewandelte Hydroxygruppe steht, umsetzt, oderb) in einer Verbindung der Formel VI*Π 0 9 8 2 9 / 1 9 A" 5"A-N-R(VI) ,I 4 ...worin A, X, Y, R1 und Rp die obigen Bedeutungen haben, einer der Reste R-, und R2. für zwei zusammen in· die -^Gruppierung überführbare Reste und der andere für die -^Gruppierung steht, oder in einem Tautomeren davon, oder in einer · einem der genannten Tautomeren entsprechenden Verbindung, welche in einer der Stellungen 2 und H eine funktionell abgewandelte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine disubstituierte Aminogruppe, einen organischen Rest oder Wasserstoff aufweist, R, bzw. R2, in die -N=Gruppierung überführt, oderc) in einem entsprechenden, im Pyrazino-Ring teilweise hydrierten Pteridin-glykosid oder in einem Tautomeren davon oder in einer einem der genannten Tautomeren entsprechenden Verbindung, welche in einer der Stellungen 2 und 4 eine funktionell abgewandelte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine disubstituierte Aminogruppe, einen organischen Rest oder Wasserstoff aufweist, den Pyrazino-Ring aromatisiert, und', wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung einen Substituenten in einen anderen überführt, und/oder, v/enn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltendes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, unö/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren trennt. 109829/1945
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einer Verbindung des Siliciums, Germaniums oder Zinns O-metallisiert.
- 3. ' ' Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem. Triniederalkylgermanium-halogenid oder Triniederalkyl-zinn-halogenid O-metallisiert.W
- 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einer Trialkyl-silyl-, Triaryl-silyl- oder Tri-(arylalkyl)-silyl-Verbindung 0-silyliert.5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 und h, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Triniederalkylhalogensilan, N-Triniederalkyl-silyl-diniederalkylamin, Bistriniederalkylsilyl-niederalkanoylamid, Triniederalkylsilyl-N-niederalkyl-niederalkanoylamid, oder Hexaniederalkyldisilazan O-silyliert. . ·6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2, ή und '5, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Trimethyl.-chlorsilan, N-Trimethylsilyl-diäthylamin, Bis-trimethylsilyl-acetamid, Trimethylsilyl-N-methylacetamidjOder Hcxamethylsidilazan O-silyliert.109829/19457· Verfahren nach einem der Ansprüche 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Hexaniederalkyldisilazan in Gegenwart eines sauren Katalysators O-silyliert.8. Verfahren nach Anspruch 7* dadurch gekennzeichnet, dass man als sauren Katalysator konzentrierte Schwefelsäure oder ein saurer reagierendes Salz davon verwendet.9. Verfahren nach einem der Ansprüche 3, 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Triniederalkyl-germanium-halogenid oder Triniederalkyl-zinn-halogenid oder Triniederalkyl-halogensilan in Gegenwart einer organischen Stickstoff base O-metallisiert.10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als organische Stickstoffbase Triäthylamin oder Pyridin verwendet.11. ' Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass man unter Ausschluss von Wasser 0-metallisiert. . . ' '12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einer Verbindung der Formel III umsetzt, worin die reaktionsfähige funktionell abgewandelte Hydroxygruppe eine reaktionsfähige veresterte oder verätherte Hydroxygruppe109829/1946ist.*
•I]J. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einer Verbindung der Formel III umsetzt, worin die reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe eine Hydroxygruppe darstellt, die mit einer Alkyl- oder Arylcarbonsäure, einer Arylsulfonsäure oder mit einer Halogenwasserstoffsäure verestert ist.14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, ■ dass man mit einer Verbindung der Formel III umsetzt, worin die reaktionsfähige verätherte Hydroxygruppe eine Niederalkoxy- oder Phenyloxygruppe ist.15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 12-14, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einer Verbindung der Formel III umsetzt, worin im Zuckerrest A vorhandene Hydroxy-k gruppen verestert oder veräthert sind.16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 12-15* dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung von Verbindungen der Formeln II und III in Gegenwart einer Schwer- · metallverbindung durchführt.17. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel VI R-, bzw. Rj. in die -N=Gruppierung überführt, worin die beiden zusammen in die109829/1945-N=Gruppierung überführbaren Reste R, bzw. R2. solche Reste sind, von (Jenen der an den Pyrimidinkern gebundene Rest für eine freie Aminogruppe und der andere für eine gegebenenfalls reaktionsfähig abgewandelte Oxogruppe steht.18. Verfahren nach Anspruch 17* dadurch gekennzeichnet,, dass man Verbindungen der Formel VI verwendet, worin die reaktionsfähig abgewandelte Oxogruppe in Form eines Hemiäthers, Bisäthers, Hemiesters oder Bisesters der Hydratoform vorliegt.19. Verfahren nach Anspruch l8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Bisester eine Verbindung verwendet, worin beide Hydroxygruppen der Hydratoform mit einer Halogenwasserstoffsäure verestert sind.20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 17-19* dadurch gekennzeichnet, dass man die Ueberführung einer Verbindung der Formel VI in Gegenwart eines basichen Katalysators durchführt.21. ' Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzelehnet4 dass man als basischen Katalysator ein Alkalihydroxyd verwendet .22. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,109829/1945dass man in einer Verbindung der Formel VI R^ bzw. Iu in die -N=Gruppierung überführt, worin die beiden zusammen in die -N=Gruppierung überführbaren Reste R-, bzw. R1. solche Reste sind, von denen der an den Pyrimidinkern gebundene Rest für eine Nitrosogruppe und der andere für zwei Wasserstoff a tome steht.2j5. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ueberführung einer. Verbindungung der Formel VI in Gegenwart eines basischen Katalysators durchführt.24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass man als basischen Katalysator ein Alkalihydroxyd verwendet.25. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Aromatisierung mit Sauerstoff, mit einem Schwermetallkatalysator, mit Chloranil, mit Schwefel, mit>
amorphem oder kristallinem Selen durchführt.26. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-25* dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrenschritte durchführt, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder in Form eines Salzes verwendet... ., ... ... 109829/194027. Verfahren nach einem der Ansprüche 17-19 und 26, dadurch .gekennzeichnet, dass man das Ausgangsmaterial unter den Reaktionsbedingungen durch Umsetzung eines entsprechenden 5,6-Diamino-pyrimidins mit einer Verbindung der Formel Rp-CQ-CO-R, , worin R2 und R, die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder einem seiner reaktionsfähigen Oxoderivate, bildet.28. Verfahren nach einem der Ansprüche .22-24 und 26,1.dadurch gekennzeichnet, dass man das Ausgangsmaterial unter den Reaktionsbedingungen dur.ch Umsetzung eines entsprechenden 5-Nitroso~6-amino-pyrimidins mit einer Verbindung der Formel R1-CHp-CO-R2 ,worin R, und R2 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder einem reaktionsfähigen Oxoderivat davon, bildet.29. Verfahren nach einem der Ansprüche 25 und 26, dadurch gekennzeichnet, dass man das Ausgangsmaterial für die Aromatisierung unter den Reaktionsbedingungen bildet, indem man ein entsprechendes 5,6-Diaminopyrlmidin mit einer Verbindung der Formel R1-CO-CHOH-R2 , worin R1 und R2 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder indem man! ein entsprechendes 5-Oxo-6-hydroxy-pyrimidin oder ein entsprechendes 5-Hydroxy-6-ox0-pyrimidin oder ein ent*- sprechendes 5,6-Dihalogeno-pyrimidin mit einer Verbindung der Formel R1-CIINH2-CHNH2-R2, warin R1 und R2 die im An spruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.108826/1946ORIGINAL INSPECTED '30. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-26, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen., die Halogenatome enthalten, diese in primäre Aminogruppen umwandelt.31. . Verfahren nach einem der Ansprüche 1-26, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, die primäre Aminogruppen enthalten, diese in sekundäre oder tertiäre Aminogruppen umwandelt.32. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-26, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, die primäre Aminogruppen enthalten, diese in Halogenatome umwandelt.33. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-26, dadurch' gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, die primäre Aminogruppen enthalten, diese in Hydroxygruppen umwandelt,34. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-26, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, die verätherte oder veresterte Hydroxygruppen enthalten, diese hydrolytisch oder hydrogenolytisch in freie Hydroxygruppenί
umwandelt.108628/1846Verfahren nach einem der Ansprüche 1-26, dadurchgekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, die freie Hydroxygruppen enthalten, diese veräthert oder verestert.36. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-35* dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel IV*1(IV) ,herstellt, worin FL, R2, X und Y die im Anspruch 1, angegebenen Bedeutungen haben, A- für einen gegebenenfalls teilweise mono-desoxygenierten und/oder gegebenenfalls durch organische Reste, insbesondere durch Niederalkanoyl-, Benzoyl- oder Benzyl-reste, veresterte bzw. verätherte Hydroxygruppen aufweisenden 1-Aldopentosidyl- oder 1-Aldohexosidylrest steht, und B. für einen organischen Rest, insbesondere für einen Niederalkylrest, oder vor allem für Wasserstoff steht, sowie Tautomere von Verbindungen der For mel IV, in denen R 'für Viasserstoff steht, sowie die ge-109829/1945nannten Tautoineren,welche in 2|-Stellung eine funktionell abgewandelte Hydroxy- oder Mercaptogruppen eine disubtituierte Aminogruppen einen organischen Rest,insbesondere einen Niederalkylrest, oder Wasserstoff aufweisen.37. Verfahren nach einem der" Ansprüche 1-35* dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel V(V)herstellt, worin A, für einen gegebenenfalls teilweise monodesoxygenierten und/oder gegebenenfalls durch Niederalkanoyl-, Benzoyl- oder Benzylreste veresterte bzw. verätherte Hydroxygruppen aufweisenden' 1-Aldopentosidyl- oder 1-Aldohexosidylrest steht, R1' und -R2', die gleich oder verschieden sind, jeweils für Niederalkyl, Hydroxyl, freies Amino oder Halogen stehen, und Rg für eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine freie Aminogruppe, eine Mono- oder Di-niederalkylaminogruppe steht.109829/1946- βι -38. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-35, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Vherstellt, worin A, die in Anspruch 37 angegebene Bedeutung hat, R, ' und Rp1 jeweils für Wasserstoff, Niederalkyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl steht und Rg für freies Amino, Hydroxy oder Mercapto steht.39· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-35* dadurch gekennzeichnet, dass man das !-(l-D-Glucopyranosidyl)-lumazin, das l-(l-D-Ribofuranosidyl)-lumazin, das l-(l-D-Ribofuranosidyl)-2-oxo-4-amino-l,2-dihydro-pteridin oder das l-(l-D-Ribofuranosidyl)-2-oxo-4-mercapto-l,2-dihydro-pteridin oder deren O-Acetyl- oder O-Benzoylderivate herstellt.Verfahren nach einem der Ansprüche 1-35* dadurch gekennzeichnet, dass man das l-(l-D-Glucopyranosidyl)-2-oxo-4-amino-<j>,7-dimethyl-l,2-dihydro-pteridin, das l-(l-D-furanosidyl)-2-OXO-4-dimethylamino-1,2-dihydro-pteridin oderdas X-(ll-D-Ribofuranosidyl)-6,7-dimethyl-lumazin herstellt.108821/1048 original inspected41. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-35* dadurch gekennzeichnet, dass man das 1-(l-D-Arabinofuranosidyl)-2-. oxo^-amino-l^-dihydro-pteridin, l-(l-D-2-Desoxyribofuranosidyl)-2-oxo-4-amino-l,2-dihydro-pteridin, l-(l-D-Arabinofuranosidyl )-2-oxo-4-mercapto-l,2-dihydro-pteridin, l-(l-D-^-Desoxyribofuranasidyl^-oxo^-mercapto-l^-dihydro-pteridin, l-(l-D-Arabinofuranosidyl)-lumazin, l-(l-D-2-Desoxyribofuranosidyl)-lumazin, 1-(l-D-Ribofuranosidyl)-6,7-diphenyl~ lumazin, l-(l-D-Ribofuranosidyl)-2-oxo-4-amino-6,7-diphenyl-1,2-dihydro-pteridin oder das l-(l-D-Ribofuranosidyl)-2-oxo-4-methylamino-l,2-dihydro-pteridin herstellt.42. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-35> dadurch gekennzeichnet, dass man das l-(l-D-2'-Desoxyribofuranosidyl)-6,7-diphenyl-lumazin herstellt.43. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-42, dadurch gekennzeichnet, dass man die ß-Anomeren herstellt.44. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-43, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in freier Form herstellt. - .45. Verfahren·nach einem der Ansprüche 1-43/ dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form
ihrer Salze herstellt.1Q9829/1Q4546.
düngen.21C0266Die nach den Ansprüchen 1-45 hergestellten Verbln-l^.jJ.^-Tetrahydro-pteridin-glykoside der Formel I(Dmindestens einer der Reste A für einen gegebenenfalls teilweise desoxygenierten und/oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Hydroxygruppen aufweisenden.1-Aidopentosidyl- oder 1-Aldohexosidylrest und der andere ge-·, gebenenfalls für Wasserstoff oder einen organischen. Rest steht, wobei die Reste A gleich oder verschieden sein können,X und Y,die gleich oder Verschieden sein können, jeweils für eine Oxo-, Thioxo-, oder gegebenenfalls substituierte Iminogruppe stehen. ·R, und R2,die gleich oder verschieden sein können,. jevieils für Wasserstoff, einen organischen Rest oder eine• *funktionclle Gruppe stehen, und ' / 'Tautomere von Verbindungen der· Formel I, in denen einer der Reste A für Wasserstoff steht, sowie den genannten109829/19452-1C0266Tautomeren entsprechende Verbindungen, welche in einer der Stellungen 2 und 4 eine funktionell abgewandelte Hydroxy- oder Mercaptogruppen eine disubstituierte Aminogruppen einen organischen Rest oder Wasserstoff aufweisen.48. Verbindungen der Formel IV .(IV)worin R.., Rp, X und Y obige Bedeutungen haben, A. für einen gegebenenfalls teilweise mono-desoxygenierten und/oder gegebeni falls durch organische Reste, insbesondere durch Niederalkanoyi-, Benzoyl- oder Benzyl-reste, veresterte bzw. verätherte Hydroxygruppen auf v/eisenden 1-Aldopentosidyl- oder 1-Aldohexosidylrest steht', und R,- für einen organischen Rest, insbesondere für einen Niederalkylrest, oder vor allem für Wasserstoff steht, sowie Tautomere von Verbindungen der Formel IV, in denen R für Wasserstoff steht, sowie die genannton Tautomeren, welche in 4-Stellung eine funktionell abgewandelte Hydroxy-, oder oder Mercaptogruppen eine disubstituierte Aminogruppe, einen organischen Rest, insbesondere einen Niederalkylrest, oder Wasserstoff aufweisen. . ·109829/194549. Verbindungen der Formel V(V)worin A, für einen gegebenenfalls teilweise mono-desoxygenierten und/oder gegebenenfalls durch Niederallcanoyl-, Benzoyl- oder Benzylreste veresterte bzw. verätherte Plydroxy-gruppen aufweisenden'1-Aldopentosidyl- oder 1-Aldohexosidylrest steht, R,1 und Rp'* die gleich oder verschieden sind, jeweils für Niederalkyl, Hydroxyl, freies Amino oder Halogen stehen, und Rg für eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine freie Aminogruppe, · eine Mono- oder Di-niederalkylaminogruppe' steht.50. ' !-(l-D-Gucopyranosidyl)-lumazin und dessen O-Acetyl und O-Benzoylderivate. . . " .·'■■■' ' - · ■ ' ■51. l-(l-D-Ribofuranosidyl)-lumazin und dessen O-Acetylund O-Benzqylderivate. - .-'.-.52. ^.-(l-D-Ribofuranosidyl)-2-oxo-4-amino-l,2-dihydropteridin und dessen O-Acetyl- und O-Benzoy!derivate.• ' 109829/1945 ■'"'.- '53. l-(l-D-Ribofuranosidyl)-2-oxo-4-mercapto-1,2-di-hydro-pteridin und dessen O-Acetyl- und O-Benzoylderivate.5^. l-(l~D-Glueopyranosidyl)-2-oxo-4-amino-6,7-dime- ■ thyl-l,2-dihydro-pteridin und dessen O-Acetyl- und O-Benzoylderivate.• *55. l~(l-D-Ribofuranosidyl) -2-oxo-1} -dimethylamine-1,2-dihydro-pteridin und dessen O-Acetyl- und O-Benzoylderivate.56. l-(l-D-Ribofuranosidyl)-6,7-dimethyl-lumazin und dessen O-Acetyl- und O-Benzoylderivate.57. Verbindungen der Formel V(V)worin A, die in Anspruch 37 angegebene Bedeutung hat, R,' und R2* jeweils für Wasserstoff, Niederalkyl oder gegebenen- . falls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl steht und Rg für freies Amino, Hydroxy oder Mercapto steht.109829/184621G026658. 1-(1-D-Arabinofuranosidyl)-2-oxo-4-amino-1,2-dihydro-pter id in, l-(l-D-2-Desoxyribofuranosidyl)-2-oxo-4-amino-l,2-dihydro-pteridin, l-(1-D-Arabinofuranosidyl)-2-oxo-4-mercapto-l^-d'ihydro-pteridin, l-(l-D-2-Desoxyribofuranosidyl)-2-oxo-4-mercapto-l,2-dihydro-pteridin, l-(1-D-Arabinofuranosidyl )-lumazin, l-(l-D-2-Desoxyribofuranosidyl )-lumazin, l-(l-D-Ribofuranosidyl)r-6,7-diphenyl-lumazin, l-(1-D-Ribofuranosidyl)-2-oxo-4-amino-6,7-diphenyl-l,2-dihydro-pteridin oder l-(l-D-Ribofuranosidyl)-2-oxo-4-methylamino-1,2-dihydrο-pteridin.59· l-(l-D-2'-Desoxyribofuranosidyl)-6,7-diphenyllumazin.60. a-Anomere der Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 46-59.61. ß-Anomere der Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 46-59. .62. Die Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 46-6l in freier Form.65. Salze von Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 46-61. · .109829/194564. Pharmazeutisch verwendbare Salze von Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 46-61.65. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine der in einem der Ansprüche 46-62 und 64 genannten Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutisch verwendbaren Trägermaterial.109829/1945
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