DE2648239A1 - Verfahren zur herstellung von nucleosidartigen pyrimidinderivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von nucleosidartigen pyrimidinderivaten

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DE2648239A1 DE19762648239 DE2648239A DE2648239A1 DE 2648239 A1 DE2648239 A1 DE 2648239A1 DE 19762648239 DE19762648239 DE 19762648239 DE 2648239 A DE2648239 A DE 2648239A DE 2648239 A1 DE2648239 A1 DE 2648239A1
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Description

"Verfahren zur Herstellung von nucleosldartigen Pyrimidinderivaten"
Priorität: 1) 24. Oktober 1975, Japan, Kr. 128020/1975
2) 24. Oktober 1975, Japan, Nr. 128022/1975
3) 4. Dezember 1975, Japan, Nr. 144637/1975
4) 5. Januar 1976, Japan, Nr. 180/1976
5) 15. März 1976, Japan, Nr. 27836/1976
6) 15. März 1976, Japan, Nr. 27837/Ϊ975
7) 11. Mai · 1976, Japan, Nr. 53463/1976
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von nucleosidartigen Pyrimidinderivaten (im folgenden als Pyrimidinnucleoside bezeichnet) bzw. von 5-Halogenuracilderivaten, die an einem oder beiden Stickstoffatomen mit einem 2'-Tetrahydrofuranylrest substituiert sind. Ferner betrifft die Erfindung die nach diesen Verfahren hergestellten Verbindungen sowie wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung dieser Verbindungen.
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ORIGINAL INSPECTED
In den letzten Jahren haben Pyrimidinnucleoside zunehmendes Interesse als Arzneistoffe gefunden, beispielsweise zur Therapie von verschiedenen Krebserkrankungen.
Pyrimidinnuceoside sind seit langem als stoffwechselhemmende Arzneistoffe, als landwirtschaftliche Chemikalien und als Zusätze in der Nahrungsmittel- und Futterindustrie bekannt.
Unter den Arznei stoffen zur Krebsbekämpfung ist "!-(Tetrahydro-2-furanyl)-5-fluoruracil (als Ftorafur bezeichnet) besonders wichtig. Ftorafur ist ein Derivat von 5-Fluoruracil (5-FU), an dessen Stickstoffatom in der 1-Stellung ein Tetrahydrofuracylrest in der 2-Stellung gebunden ist. Diese Verbindung ist durch den Tetrahydrofuranylrest maskiert und wird in den Blutgefäßen und inneren Organen allmählich zu einer aktiven Verbindung, wie 5-FU, umgewandelt. Bei klinischen Untersuchungen hat sich ergeben, daß durch eine Injektion von Ftorafur eine ähnliche Wirkung gegen Krebserkrankungen am Magen, Kolon, Rektum und anderen Teilen des Verdauungstrakts, an der Lunge und insbesondere an Drüsen in ähnlicher Weise wirksam ist wie 5-J1U. Die zur Erzielung eines positiven Ergebnisses notwendige Gesamtdosis beträgt 20 bis 40 g bei einer Tagesdosis von 800 bis 1200 mg. Ftorafur zeigt im allgemeinen deutlich geringere Nebenwirkungen als 5-FU und verursacht im allgemeinen keine Diarrhöe, Perforation, Rückenmarkstörungen oder andere ernste Nebenwirkungen, die bei der Verabfolgung von 5-E1U häufig auftreten. Unter diesem Gesichtspunkt
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ist Ftorafur gegenüber 5~FU klinisch weit überlegen. Ferner zeigt Ftorafur bei oraler Verabfolgung eine besonders gute Wirkung bei Brustkrebs, die mit der Wirkung von 5-FU "bei intravenöser Verabfolgung auf Krebserkrankungen des Verdauungstrakts, wie Magenkrebs, vergleichbar ist. Auch in diesem Fall ist Ftorafur gegenüber 5-FU in bezug auf die Nebenwirkungen weit überlegen.
Die Herstellung von Pyrimidinnucleosiden nach den sogenannten Silicium- oder Quecksilberverfahren ist bekannt. Dabei hat man sich bisher mehr mit dem erstgenannten Verfahren befaßt.
Beim sogenannten Siliciumverfahren erhält man Pyrimidinnucleoside durch Umsetzung eines Bistrimethylsilylderivats von Uracil mit acylierten Zuckern oder Furanderivaten in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators. Beispielsweise berichten U. Nxeaballa und Helmut Vorgriggen (Angewandte Chemie Bd. 82, 5Tr. .11, S. 449 "bis 45O) über die Synthese von IL-Nucleosiden von Uracil durch Umsetzung eines Bistrimethylsilylderivats von Uracil mit 1-0-Acetyl-2,3,5-'t;r>i-0-tenzoyl-D-ribofuranose in Gegenwart eines Fri edel-Craft s-Katalysators.
Auch in der japanischen Patentveröffentlichung 8551/1965 vom
4. Mai 1965 ist ein Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinnucleosiden der allgemeinen Formel
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bekannt, in der
Ry, und R1, jeweils ein Wasserstoff atom, eine Hydroxyl-, Amino-, Mercapto- oder Methylgruppe und
Y eine Glueοsy!gruppe bedeutet.
Gemäß diesem Verfahren wird ein Pyrimidinderivat der allgemeinen Formel
Νί
in der
R^ und R2, die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Tri-(niederalkyl)-chlorsilan oder Hexa-(nieder-alkyl)-disilazan in Gegenwart eines tertiären Amins und das erhaltene Reaktionsprodukt sodann mit einer Halogenpentose oder Halogenhexose umgesetzt.
•In der GB-PS 1 168 391 ist ein Verfahren zur Herstellung von N^-(2'-Furanizyl)-uracil oder N^-(2'-Pyranizyl)-uracil durch Umsetzung eines Bistrimethylsilylderivats von Uracil mit 2-Chlorfuranizin oder 2-Chlorpyranizin beschrieben.
Das Quecksilberverfahren besteht in der Umsetzung eines monomethylierten Pyrimidins und eines in der 2-Stellung substituierten Tetrahydrofurans bei niedrigen Temperaturen; vgl. Doklady Akademii Nauk UDSSR, Bd. 176, Nr. 2 (1967), S. 332 bis 335 bzw. die entsprechende englische Übersetzung in Doklady Chemistry, Bd. 176, Nr. 1 bis 3 0967), S. 798 bis 801.
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Die Synthese von Ftorafur, d.h. N^-(2l-Tetrahydrofuranyl)-5-flu.oruracil und von verwandten Verbindungen nach dem Silicium- oder QuecksiIberverfahren ist in zahlreichen Patentveröffentlichungen beschrieben; vgl. beispielsweise US-PSen 3 635 946, 3 912 734, 2 802 005, 3 354 160, 3 682 917 und 3 846 429, japanische Patentveröffentlichungen 64281/1975, 50383/1975, 50384/1975, 105 673/1975, 105 674/1975, 127 981/1974, 127 982/197^- und 127 983/1974.
Das vorerwähnte Quecksilberverfahren hat den Nachteil, daß es bei sehr niedrigen Temperaturen, beispielsweise -400C, durchzuführen ist. Außerdem werden dabei stark toxische Quecksilbersalze verwendet. Das Siliciumverfahren ist mit den Nachteilen behaftet, daß das aus der Trialkylsiliciumverbindung entstehende Nebenprodukt nicht gewonnen werden kann und daß die im Reaktionsverlauf gebildeten trimethylsilylierten Pyrimidine aufgrund ihrer geringen Stabilität an der Luft schwierig handhabbar sind. Ein weiterer Nachteil dieses Verfahrens besteht darin, daß die Tr imethylsilyrung im Vergleich zur erfindungsgemäß eingesetzten Trialkylstannylierung schwierig durchzuführen ist.
Das erfindungsgemäße Verfahren, das als Zinnverfahren zu bezeichnen ist, beruht auf der Umsetzung eines stannylierten Pyrimidinderivats mit einem Tetrahydrofuranderivat. Dabei v/erden die vorerwähnten Nachteile überwunden und die gewünschten Verbindungen werden fast bei Umgebungstemperatur in hohen Ausbeutenerhalten. Ferner lassen sich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
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auch neue Verbindungen erhalten. Diese neuen Verbindungen sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Erfindungsgemäß werden Pyrimidinnucleoside mit einem oder zwei an die Stickstoffatome gebundenen Tetrahydrofuranylresten hergestellt, indem man ein Bis-(tri-nieder-alkylstannyl)-5-halogen-uracil mit einem in der 2-Stellung substituierten Tetrahydrofuran umsetzt. Die als'Ausgangsprodukte verwendeten Bis-(tri-niederalkyl stannyl )-5-lialogenuracilderivate sind neue Verbindungen und somit ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Sie lassen sich durch Umsetzung eines 5-Halogenuracils mit Bis-(tri-nieder-alkylstannyl)-oxid auf die nachstehend beschriebene Weise herstellen.
Ein 5-Halogenuracil wird unter Rückfluß mit äquimolaren oder annähernd äquimolaren Mengen eines Bis-(tri-nieder-alkylstannyl)-oxids in Gegenwart eines aprotisehen Lösungsmittels, wie Toluol, unter ständiger Entfernung des gebildeten V/assers erwärmt. Nach beendeter Destillation des Wassers und nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhalt man rohes Bis-(tri-nieder-alkylstannyl)-5-halogenuracil. Das gebildete Reaktionsprodukt wird aufgrund seiner Empfindlichkeit gegen Luftfeuchtigkeit ohne weitere Isolierung und Reinigung, gegebenenfalls unter Ersatz des Lösungsmittels, weiter umgesetzt.
Die vorstehende Reaktion läßt sich durch folgende Reaktionsgleichung wiedergeben:
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X I Hal
N y + [(AIk)3SnJ2O
XT Jj
H
QSnAlIc
In dieser Gleichung bedeutet Hal ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, Alk, einen niederen Alkylrest und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom. Diese Umsetzung kann in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel mit einem entsprechenden Siedepunkt durchgeführt werden. Entsprechende Lösungsmittel sind aprotische Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol. Da diese Reaktion reversibel, ist, kann sie durch Wasserentfernung aus dem System nach rechts verschoben werden,
Die vorgenannten Verbindungen lassen sich quantitativ durch Erwärmen des Reaktionsgemisches unter Rückfluß in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Benzol, Tetrachlorkohlenstoff oder Toluol, unter Beseitigung des gebildeten Wassers, erhalten- Mit V/asser oder Äthanol lassen sie sich leicht zu den Ausgangsverbindungen hydrolysieren.
Für den niederen Alkylrest in der vorgenannten Formel gibt es keine Beschränkungen, da der Alkylstannylrest bei -der nachfolgenden Kondensationsreaktion gespalten wird und somit an der Umsetzung nicht teilnimmt. Zweckmäßigerweise werden Bis-Ä;rinieder-alkylstannyl)-oxide verwendet, deren niederer Alkylrest
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leicht zugänglich und gut handhabbar ist.
Beispiele für entsprechende Alkylreste sind die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl und Hexylgruppe. Innerhalb einer Verbindung können die Alkylreste gleiche oder verschiedene Bedeutungen haben. Beispiele für Halogenatome sind Fluor-, Chlor- oder Bromatome. In der 5-Stellung kann auch ein Alkylrest vorhanden sein.
Beispiele für entsprechende Verbindungen sind:
2,A-Bis-(tri-n-butylstannyl)-5-fluoruracil, 2,4—Bi s-(tri-n-butylstannyl)-uracil,
2,4-Bi s~ (tri-i sobutyl stannyl )-5>-methyluracil, 2,4-Bi s-(tri-n-propylstannyl)-5-bromuracil, 2-Thio-(tri-n-butylstannyl)-4-tri-n-butylstannyluracil, 2,4-Bis-(triäthylstannyl)-5-bromuracil, 2-Thio-(tri-n-p entylstannyl)-4-(tri-n-propylstannyl)-uracil, 2,4-Bis-(trimethylstannyl)-5-"butyluracil und 2,4-Bis-(triäthylstannyl)-uracil.
Wie bereits erwähnt, wird erfindungsgemäß ein Bis-(tri-niederalkylstannyl)-5-halogenuracil mit einem in der 2-Stellung substituierten Tetrahydrofuran der allgemeinen Formel
.0
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in der X ein Halogenatom, einen niederen Alkpxyrest, einen niederen Aralkoxyrest, wie die Benzyloxy- oder Phenyläthoxygruppe, einen niederen Alkylcarbonyloxyrest oder einen Arylcarbonyloxyrest. Bei-spiele für Halogenatome sind Chlor-, Brom-, Fluor- oder Jodatome. Beispiele für niedere Alkoxyreste sind die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy- oder Pentoxygruppe. Beispiele für niedere Alkylcarbonyloxyreste sind die Acetoxy-, Propionyloxy-, Butanoyloxy-, Pentanoyloxy- und Hexaiioyloxygruppe. Beispiele für Arylcarbonyloxyreste sind die Benzoxy-, p-Methylbenzoxy- und ρ-Brombenzoxygruppe.■
Bevorzugte Beispiele für derartige in der 2-Stellung substituierte Tetrahydrofurane sind 2-Acetoxytetrahydrofuran, 2-Chlortetrahydrofuran, 2-Methoxytetrahydrofuran, 2-Benzoxytetrahydrofuran, 2-(p-iTitrobenzoxy)-tetrahydrofuran und 2-(p-Tolylt>enzoxy)-tetrahydrofuran.
Die vorerwähnte Umsetzung kann in einem Temperaturbereich von etwa -50 bis etwa 1000C bei Reaktionszeiten von etwa 30 Hinuten bis etwa 20 Stunden durchgeführt werden. Die Art des erhaltenen Reaktionsprodukts hängt vom Molverhältnis der Reaktionsteilnehmer, der Reaktionstemperatur und der Reaktionsdauer ab.
Insbesondere lassen sich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren folgende Verbindungen herstellen:
N^-(2'-Tetrahydrofuranyl)-5--halogenuracil (im folgenden mit I bezeichnet,
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N,-(2'-Tetrahydrofuranyl)-5-lialogenuracil (im folgenden als II bezeichnet),
N,N'-Bis-(2'-tetrahydrofuranyl)-5-halogenuracil (im folgenden als
,insbesondere Gemische aus I und II III bezeichnet) bzw. Gemische dieser Verbindungen/. Je nach den Reaktionsbedingungen \verden die einzelnen Verbindungen erhalten.
Hai
Hai
Verbindung I _ Verbindung IT
Hai
Verbindung III
Die Umsetzung zwischen dem Bis-(tri-nieder-alkylstannyl)-5-halogenuracil und dem in der 2-Stellung substituierten Tetrahydrofuran wird vorzugsweise in einem chlorierten Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel, wie Dichlormethan, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators durchgeführt. Bevorzugte Beispiele für entsprechende Friedel-Crafts-Katalysatoren sind
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Zinn(lV)-chlorid, BF^-Ätherat, AlGl7, PCl5 und ZnCl2. Derartige Katalysatoren sind nicht erforderlich, wenn der Rest X im in der 2-Stellung substituierten Tetrahydrofuran ein Halogenatom bedeutet. Sonst erreicht man in Gegenwart einer Lewis-Säure in der berechneten Menge oder im Überschuß einen günstigen Reaktionsablauf.
Weitere Beispiele für Lösungsmittel, die bei dieser Umsetzung verwendet werden können, sind Dichloräthan, Tetrachloräthan, Trichioräthan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Acetonitril, Nitromethan, Essigsäureäthylester und Benzol.
Die Katalysatormenge ist Je nach den Reaktionsteilnehmern variabel. Wenn X einen Alkoxy-, Alkylcarbonyloxy- oder Arylcarbonyloxyrest bedeutet, wird eine Katalysatormenge von 1 olar bevorzugt. Wenn der Rest X ein Halogenatom bedeutet, reicht eine Katalysatormenge von 0,1 bis 0,2 molar für den Reaktionsablauf aus. Im allgemeinen bewirkt eine höhere Katalysatormenge eine höhere Reaktionsgeschwindigkeit, hat aber keine direkte Wirkung auf die Ausbeute an Produkt.
Die Reaktionstemperatur hängt von dem zu verwendenden, in der 2-Stellung substituierten Tetrahydrofuran ab. Bei Verwendung von in der 2-Stellung halogenierten Tetrahydrofuranen, insbesondere von 2-Chlortetrahydrofuran, die bei Umgebungstemperatur der Zersetzung unterliegen, v/erden vorzugsweise Reaktionstemperaturen von -5 "bis -400C angewendet.
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Bei den übrigen in der 2~Stellung substituierten Tetrahydrofuranen unterliegt die Reaktionstemperatur keiner speziellen Beschränkung. Sie kann je nach dem gewünschten Produkt zweckmäßigerweise in einem"Bereich von -10 bis 10O0C gewählt werden. Der bevorzugte Temperaturbereich beträgt -5 bis 300C, insbesondere -5 bis 100C.
Bei einer kurzen Reaktionszeit liefert die Umsetzung hauptsächlich in der 1-Stellung substituierte Verbindungen (I), da das Stickstoffatom in der 1-Stellung durch die Substitution des Uracilderivats mit dem Alkylstannylrest zuerst aktiviert wird. Hierauf werden bei einer Reaktionszeit von mehr als 5 Stunden die 3-substituierten Verbindungen (II) gebildet, die vermutlich durch eine Wanderung des Substituenten von der 1-Stellung in die 3-Stellung entstehen. Das Verhältnis von 1-substituierten Verbindungen zu 3-substituierten Verbindungen beträgt annähernd •1:1 und bleibt unverändert■in einem Gleichgewichtszustand, auch wenn die Reaktionszeit auf 20 Stunden ausgedehnt wird."
Die Reaktionszeit wird durch die Reaktionstemperatur beeinflußt. Die Art des erhaltenen monosubstituierten Uracils hängt von der Reaktionszeit ab. Bei kurzen Reaktionszeiten erhält man hauptsächlich die Verbindung I, während bei längeren Reaktionszeiten hauptsächlich ein Gemisch aus den Verbindungen I und II erhalten wird.
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Allgemein ist festzustellen, daß durch die Umsetzung die monosubstituierten Verbindungen gebildet werden, wenn das Molverhältnis des Uracilderivats zum Tetrahydrofuranderivat im Bereich von 1:1,0 bis 1,5, vorzugsweise 1:1,0 bis 1,2 liegt, während die disubstituierten Verbindungen bei einem Molverhältnis von 1:2 oder mehr gebildet werden. Gemische von mono- und disubstituierten Verbindungen erhält man bei dazwischen liegenden·Molverhältnissen. Es ist aber festzustellen, daß die Art und das Verhältnis der Reaktionsprodukte bis zu einem gewissen Ausmaß von verschiedenen Faktoren, wie Reaktionszeit, Reaktionstemperatur und Katalysatormenge abhängt.
Nachstehend v/erden für die einzelnen Arten von Produkten bevorzugte Reaktionsbedingungen angegeben.
IL-monosubstituierte Verbindungen (i) erhält man bei einer Umsetzung bei einem Molverhältnis von 1:1 bis 1,5, vorzugsweise 1:1,0 bis 1,2. In diesem Fall sind die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit nicht kritisch und können in den Bereichen von -50 bis 1000C und 30 Minuten bis 3 Stunden, vorzugsweise in den Bereichen von -5 bis 100C und 30 Minuten bis 2 Stunden variieren.
Soll ein Gemisch aus N^-monosubstituierten Verbindungen (I) und N^-mono sub statuierten Verbindungen (II) hergestellt v/erden, so kann die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit innerhalb der
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Bereiche von -50 "bis 10O0C und 3 Ms 20 Stunden, vorzugsweise innerhalb von -5 Ms 100C und 5 Ms 10. Stunden, variieren. In diesem Fall verkürzt sich selbstverständlich die Reaktionszeit bei höheren Beäktiqnstemperaturen.
Die N,,-mono substituierten Verbindungen (I) und die N^-monosubstituierten Verbindungen (II) lassen sich aus derartigen Gemischen durch chromatographische Verfahren isolieren. Beide Verbindungsgruppen weisen die nachstehend erläuterten pharmakologischen Wirkungen auf. So weisen die N^-monosubstituierten Verbindungen eine ähnliche Wirkung gegen Krebs wie die IL-substituierten Verbindungen auf.
Die IL- N^-disubstituierten Verbindungen (III) erhält man, wenn man die Umsetzung von Bis-(tri-nieder-alkylstannyl)-5-fluoruracil und 2-substituiertem Tetrahydrofuran bei einem Mol verhältnis von 1:2 oder mehr durchführt. Der bevorzugte Bereich dieses MolVerhältnisses liegt bei 1:2 bis 1:3. Durch Verwendung eines übermäßigen Überschusses an 2-substituiertem Tetrahydrofuran wird die Ausbeute an dem gewünschten Produkt nicht verbessert, so daß sich lediglich ein Verlust an 2-substituiertem Tetrahydrofuran ergibt.
Bei der Durchführung der Umsetzung bei einem Molverhältnis von weniger als 1:2 erhält man ein Gemisch aus den di substituiert en Verbindungen (III) und der Ή*-monosubstituierten Verbindung (I).
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Bei einer längeren Reaktionszeit bildet sich in diesem Fall
ein Gemisch aus der iL-EU-disubstituierten Verbindung, der IL-monosubstituierten Verbindung und der N^-monosubstituierten Verbindung, was auf einer Umwandlung der IL1-mono substituierten Verbindung (I) zur Η,-monosubstituierten Verbindung (II) zurückzuführen ist.
In diesem Pail wird die Umsetzung zweckmäßigerweise bei einer
Reaktionstemperatur und einer Reaktionszeit von -50 bis 1000C
und 30 Minuten bis 3 Stunden, insbesondere bei -5 bis 100C und
30 Minuten bis 1 Stunde durchgeführt. Selbstverständlich verkürzt sich die Reaktionszeit bei höheren Temperaturen. Längere Reaktionszeiten, beispielsweise 7 Stunden, ergeben eine Senkung
der Ausbeute an den gewünschten Produkten.
Zur Durchführung der erfindungsgemäßen Umsetzung werden vorzugsweise das Uracilderivat und das Tetrahydrofuranderivat in einem
Lösungsmittel gelöst, auf eine bestimmte Temperatur gebracht und unter Rühren und unter Zugabe einer bestimmten Katalysatormenge, die auf einmal Oder in mehreren Portionen zugegeben wird, eine
bestimmte Zeit umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch auf eine Mischung aus Eis und einer alkalischen Lösung gegossen, um den Katalysator zu zersetzen oder ihn in die wäßrige Phase überzuführen. Die wäßrige Phase wird mit einem
Lösungsmittel extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit der organischen Phase vereinigt, getrocknet und eingedampft.
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Das erhaltene Produkt wird anschließend unikristallisiert.
Bei Verwendung eines Katalysators, der unter Einwirkung von Alkoholen, wie Methanol, zersetzt wird, beispielsweise Bortrifluorid, xvird das Reaktionsgemisch zur Zersetzung des Katalysators mit einem Alkohol versetzt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation wird der erhaltene Rückstand in einem Lösungsmittel, wie Chloroform, gelöst. Das darin ungelöste, nicht umgesetzte 5-Halogenuracil wird abfiltriert. Die Chloroformlösung wird eingeengt und zur Ausfällung des Produkts mit Hexan versetzt. Das Produkt wird abfiltriert und gegebenenfalls durch Umkristallisieren weiter gereinigt. Aus dem Eiltrat kann Bis-(tri-alkylstannyl)-oxid auf die nachstehend beschriebene Weise gewonnen werden. Das Eiltrat wird mit einer Lösung eines Alkalihydroxids in einem Alkohol unter Rückfluß erwärmt. Das erhaltene Reaktionsgemisch, aus dem der Alkohol durch Destillation entfernt worden ist, wird zur Entfernung von verbliebenem Alkali mit V/asser versetzt und mit einem polaren Lösungsmittel, wie Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird zur Trockne eingedampft. Man erhält Bis-(tri-alkylstannyl)-oxid.
Die JL-substituierten Verbindungen bzw. N^,-N^-disubstituierten Verbindungen lassen sich nach den vorstehend erläuterten Verfahren isolieren.
Erhält man bei der Umsetzung ein Gemisch aus der !KL-substituierten Verbindung und der N^-substituierten Verbindung oder ein Gemisch
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aus der disubstituierten Verbindung und den monosubstituierten "Verbindungen, lassen sich die einzelnen Bestandteile durch ■chromatographische Verfahren oder fraktionierende Kristallisation isolieren.
Es wurde ferner erfindungsgemäß festgestellt, daß die IL-N^- disubstituierten Verbindungen durch Acidolyse unter selektiver Absp'altung des Substituenten am Stickstoffatom in der 3-Stellung in die IL-monosubstituierten Verbindungen überführt werden können. Zu diesem Zweck wird die bei der vorstehenden Umsetzung erhaltene EL-iU-disubstituierte Verbindung kurzzeitig mit einer Lewis-Säure oder einer anorganischen Säure gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in eine Mischung aus Eis und einer Alkalilösung gegossen- die wäßrige Phase wird mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert. Der Extrakt wird mit der organischen Phase vereinigt, getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und chromatographisch aufgetrennt. Man erhält die EL-monosubstituierten Verbindungen in hohen Ausbeuten.
Die vorstehend erwähnte Hydrolyse wird zweckmäßigerweise mit Salzsäure, Essigsäure oder einer Lewis-Säure bei einer Konzentration von 0,01 bis 10 Prozent durchgeführt, wobei 1 Minute bis 24- Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird.
Die neuen Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneistoffe mit Antikrebswirkung bzw. wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneistoffen mit entsprechender Wirkung. Beispielsweise lassen sich durch Umsetzung mit vollständig acylierten Zuckern ß-Efucleoside mit wertvoller physiologischer Wirkung herstellen. Die Erfindung betrifft somit auch Arzneimittel mit einem Gehalt an einer Verbindung der Erfindung.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
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ι Beispieli
1,30 g (0,01 Mol) ^-Fluoruracil und 5,96 g'(0,01 MoI) Bis-(trin-butyl stannyl )-oxid werden in 100 ml Toluol unter Rückfluß erwärmt, wobei das gebildete Wasser kontinuierlich entfernt wird. Nach etwa 20 stündigem Erwärmen wird das Toluol abdestilliert. Man erhält Bis-(tri-n-butylstannyl)-5-fluoruracil.
NMR-Spektrum (CDCl5): 6E6-, 7,10 (d, J = 5 Hz).
Beispiel 2
Beispiel 1 wird wiederholt,mit der Abänderung, daß 1,91 g (0,01 Mol) 5-Br°muracil verwendet werden. Man erhält Bis-(tri-n-butylstannyl )-5>-bromuracil.
Beispiel3
Man verfährt wie in Beispiel 1, mit der Abänderung, daß man 51,8 g (0,1 Mol) Bis-(tri-n-propylstannyl)-oxid anstelle von Bis-(tri-n-butylstannyl)-oxid verwendet. Man erhält Bis-(tri-npropyl stannyl)-5-fluoruracil. - ■ ' - ·
Beispiel 4
0,192 g (1 mMol) 2-Benzoxytetrahydrofuran und 0,708 g (1 mMol) Bis-(tri-n-butylstannyl)—5-fluoruracil gemäß Beispiel 1 werden in 10 ml Dijchlormethan gelöst, auf -5 bis 00C gekühlt, unter Rühren.mit 0,26 g (1 mMol) Zinn(IV)-chlorid versetzt und bei 0 bis 5°C stehengelassen. Nach 30 bis 60 Minuten wird das Reaktionsgemisch in eine Mischung aus Eis und. Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und anschließend mit Dichlormethan
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extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, anschließend über wasserfreiem Magnesium sulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und über eine mit Kieselgel beschickte Säule gegeben. Das erhaltene Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 0,140 g (70 Prozent d.Th.) EL,-(2'-Tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil vom F. 165 Ms 167°C.
NMR-Spektrum:/6,0 ppm, 1H, breites Düblet J = 6 Hz.
Beispiel 5
Beispiel 4 wird wiederholt, mit der Abänderung, daß man Bis-(trin-butylstannyl)-5-bromuracil verwendet. Man erhält 0,177 g (69 Prozent d.Th.) EL-Tetrahydrofuranyl-5-bromuracil.
Beispiel 6
Beispiel 4 wird wiederholt, mit der Abänderung, daß man 6,24 g (0,01 Mol) Bis-(tri-n-propylstannyl)-5-fluoruracil anstelle von Bis-(tri-n-butylstannyl)-5-fluoruracil verwendet. Man erhält 1,54- S (77iO Prozent d.Th.) IL,-(2'-Tetrahydrofuranyl)~5-fluoruracil.
Beispiel 7
17,7 S (0,025 Mol) Bis-(tri-n-butylstannyl)-5-fluoruracil gemäß Beispiel 1 und 7,2 g (0,0375 Mol) 2-Benzoyloxytetrahydrofuran werden in 100 ml Dichloräthan gelöst. 2,48 g (0,0175 Mol) Bortrifluorid-ätherat werden in 30 ml Dichloräthan gelöst und mit einem Tropftrichter innerhalb von 30 Minuten zu der vorgenannten Lösung bei 15°C zugetropft. Das erhaltene Gemisch wird zur 7er-
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vollständigung der Umsetzung 30 Minuten stehengelassen. Anschließend v/erden 30 ml Methanol zugegeben·. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird zur Gewinnung von 5-I1IiJ-OrUracil in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird eingeengt und mit Hexan versetzt. Die-erhaltenen Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 4,2 g (95 Prozent d.Th.) ^-(2'-Tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil vom Έ. 165 ^is 1670C. Ferner erhält man 0,35 g 5-
Beispiel 8
Beispiel 4 wird wiederholt, mit der Abänderung, daß die Reaktionszeit 7 Stunden beträgt. Man erhält N^-(Tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil und N^-(2!-Tetr^ydrofuranyl)-5-fluoruracil im Molverhältnis 1:1. Die Produkte werden gemäß Beispiel 4 aufgearbeitet und chromatographisch getrennt. Man erhält 0,06 g (30 Prozent d.Th.) der erstgenannten Verbindung und 0,05 g (25 Prozent d.Th.) der letztgenannten Verbindung. N,-(2'-Tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil weist einen P. von 125 "bis 127°C auf.
MMR-Spektrum: /5,85, 1H Düblet.
Beispiel 9
Das gemäß Beispiel 7 nach dem Abtrennen von 4,2 g Kristallen erhaltene Filtrat wird eingeengt und etwa 5 Stunden mit 4 g Natriumhydroxid und I50 ml Methanol unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Entfernen des Methanols durch Destillation wixxl das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Abdestillieren des Methylenchlorids erhält
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man einen öligen Rückstand, aus dem sich Bis-(tri-n-butylstannyl)-oxid als bei I50 bis 1580G siedende Fraktion gewinnen läßt. Die Ausbeute beträgt 80 Prozent d.Th.
Beispiel 10
1,30 g (0,01 Mol) 2-Acetoxytetrahydrofuran und 7,08 g (0,01 Mol) Bis-(tri-n-butylstannyl)-5-fluoruracil gemäß Beispiel 4- werden in 100 ml Di chlorine than gelöst, auf -50C abgekühlt und unter Rühren mit 2,6 g (0,01 Mol) Zinn(IV)-chlorid versetzt. Nach beendeter Umsetzung (etwa 3 Stunden) wird das Reaktionsgemisch auf eine Mischung aus Eis und Natriumhydrogencarbonatlosung gegossen und sodann mit Dichloride than extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Nach säulenchromatographischer Behandlung an Kieselgel wird das erhaltene Produkt aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 1,5 g (75 Prozent d.Th.) N1-(2'-Tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil vom JF. 165 bis 167°C.
Beispiel 11
1,06 g (0,01 Mol) 2-Chlortetrahydrofuran und 7,08 g (0,01 Mol) Bis-(tri-n-butylstannyl)-5-fluoruracil werden in 100 ml Dichlormethan gelöst und etwa 3 Stunden bei -50C gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch auf eine Mischung von Eis und Natriumhydrogencarbonatlosung gegossen und sodann mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Nach säulenchromato-
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graphischer Behandlung an Kieselgel wird das erhaltene Produkt aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 1,66 g (83 Prozent d.Th. ) N1-(2'-Tetr8liydrofuranyl)-5-fluoruracil vom F. 165 "bis 1670C.
Beispiel 12
1,02 g (0,01 Mol) 2-Methoxytetrahydrofuran und 7,08 g (0,01 Mol) Bis-(tri-n-butylstannyl)-5-fluoruracil werden in 100 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird unter Rühren "bei 100C mit 2,6 g (0,01 Mol) Zinn(IV)-chlorid versetzt. Nach einer Reaktionszeit von etwa 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf eine Mischung von Eis und Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und sodann mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Nach säulenchromatographischer Behandlung an Kieselgel und Eindampfen unter vermindertem Druck wird das Reaktionsprodukt aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 1,6 g (80,0 Prozent d.Th.) N1-(2'-Tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil vom F. 165 "bis 167°C
Beispiel 13
0,114 g (1 mMol) 2-Äthoxytetrahydrofuran und 0,708 g (1 mMol) Bis-(tri-n-butylstannyl)~5-fluoruracil gemäß Beispiel 1 werden in 10 ml Dichlormethan gelöst, auf -5 bis 00C gekühlt, unter Rühren mit 2,6 g (1 mMol) Zinn(IV)-chlorid versetzt und bei 0 bis 5°C stehengelassen. Nach 30 bis 60 minütiger Umsetzung wird das Reaktionsgemisch auf eine Mischung von Eis und Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und dann mit Dichlormethan
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extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Nach saulenchromatographischer Behandlung an Kieselgel wird das erhaltene Produkt aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 1,40 g (70 Prozent d.Th.) 1-(Tetrahydrofuranyl^-fluoruracil.
Beispiel 14
Beispiel 4 wird wiederholt, mit der Abänderung, daß man 0,2 ml Bortrifluorid-ätherat anstelle von Zinn(IV)-chlorid verwendet. Man. erhält 1,4 g (70 Prozent d.Th.) N^-(2'-Tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil.
Beispiel 15
Beispiel 4 wird wiederholt, mit der Abänderung, daß die Reaktionszeit 7 Stunden beträgt. Man erhält £Lp(Tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil und N^-(Tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil im Molverhältnis 1:1. Die Produkte werden gemäß Beispiel 4 behandelt, anschließend in einem Gemisch aus Toluol und Äthylacetat (1:1) gelöst und chromatographisch aufgetrennt. Zunächst werden 0,060 g (30 Prozent d.Th.) der EL -substituierten Verbindung und anschließend 0,050 g (25 Prozent d.Th.) der N^-substituierten Verbindung eluiert.
Beispiel 16
Beispiel 15 wird wiederholt, mit der Abänderung, daß 0,13 g (1 mMol) 2-Acetoxytetrahydrofuran verwendet werden. Man erhält
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0,058 g (29 Prozent d.Th.) U1-(Tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil und 0,052 g (26,0 Prozent d.Th.) N5-(Tetrahydrofuranyl^-fluoruracil.
Beispiel I7
Man verfährt wie in Beispiel I5, mit der Abänderung, daß man 0,10 g (ImMoI) 2-Methoxytetrahydrofuran verwendet. Man erhält 0,060 g (30 Prozent d.Th.) N1-(Tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil und 0,052 g (26,0 Prozent d.Th.) N5-(Tetrahydrofuranyl^-fluoruracil.
Beispiel 18
Man verfährt wie in Beispiel ^l 5, mit der Abänderung, daß man 0,11 g (1 mMol) 2-Chlortetrahydrofuran verwendet und in Abwesenheit von Zinn(rv)-chlorid arbeitet. Man erhält 0,064- g (32,0 Prozent d.Th.) M'1-(Tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil und 0,048 g (24,0 Prozent d.Th.) N^-(Tetrahydrofuranyl^-fluoruracil.
Beispiel 19
Man verfährt wie in Beispiel 15, mit der Abänderung, daß man 0,24 g (1 mMol) 2-(p-Nitrobenzoyl)-tetrahydrofuran verwendet. Man erhält 0,05 S (29,5 Prozent d.Th.) N1-(Tetrahydrofuran!)-5-fluoruracil und 0,052 g (26,0 Prozent d.Th.) Nv-(Tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil.
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Beispiel 20
Man verfährt wie in Beispiel 15? mit der Abänderung, daß man 0,22 g (1 mMol) 2-(p-Tolyrbenzoxy)-tetrahydrofuran verwendet. Man erhält 0,058 g (29,0 Prozent d.Th.) N^-(Tetrahydrofuran;^)-5-fluoruracil und 0,050 g (25,0 Prozent d.Th.) SU-(Tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil.
Beispiel 21
Man verfährt wie in Beispiel 18, mit der Abänderung, daß man 0,09 g (1 mMol) 2-Chlortetrahydrofuran verwendet. Man erhält 0,062 g (31,0 Prozent d.Th.) EL,-(Tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil und 0,051 g (25,5 Prozent d.Th.) N-,-(Tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil.
Beispiel 22
Man verfährt wie in Beispiel 15, mit der Abänderung, daß man die Reaktion 4 Stunden bei einer Temperatur von 200C durchführt. Man erhält 0,066 g (33 Prozent d.Th.) EL,-(Tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil und 0,046 g (23 Prozent d.Th.) EU-(Tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil.
Beispiel 23
Man verfährt wie in Beispiel 16, mit der Abänderung, daß man die Reaktion 4 Stunden bei einer Temperatur von 20°C durchführt. Man erhält 0,064 g (32 Prozent d.Th.) IL,-(Tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil und 0,046 g (23 Prozent d.Th.) N5-(Tetrahydrof uranyl )-5-fl'U-oruracil.
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26 -
Beispiel 24
Man verfährt wie in Beispiel 18, mit der Atiänderung, daß man die Reaktion 7 Stunden durchführt. Man erhält 0,077 S (30 Prozent ά.Th.) Ν,ρ (Tetrahydropyranyl)-5-bromuracil und 0,062 g (24 Prozent d.Th.) N7-(Tetrahydrofuranyl)-5-bromuracil.
Beispiel 25
Man verfährt wie in Beispiel 24, mit der Abänderung, daß man 0,13 g (1 mMol) 2-Acetoxytetrahydrofuran verwendet. Man erhält 0,075 g (29 Prozent d.Th.) ]^-(Tetrahydrofuranyl)-5--bromuracil und 0,064 g (25 Prozent d.Th.) N5-(Tetrahydrofuranyl)-5-bromuracil.
Beispiel 26
9,6 g (0,05 Mol) 2-Benzoxytetrahydrofuran und 17,7 g (0,025 Mol) Bis-(tri-n-butylstannyl)-5-fluoruracil gemäß Beispiel 1 werden in 100 ml Dichloräthan gelöst und anschließend unter Rühren bei -5 bis 00C mit 13 g (0,05 Mol) Zinn(IV)-ChIorid versetzt. Das Gemisch wird bei 0 bis 5°C stehengelassen.
Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch auf eine Mischung von Eis und Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Magne.siumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und über eine mit Kieselgel beschickte Säule gegeben. Man erhält 6,2 g (91,8 Prozent d^Th.) N,N'-Bis-(2I-tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil als öliges Produkt.
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EMR-Spektrum: 5 6,64, 1H, J = 6 Hz, /5,95, 1H, J = 6 Hz.
Beispiel 27
Man verfährt wie in Beispiel 26, mit der Abänderung, daß man 6,5 g (0?05 Mol) 2-Acetoxytetrahydrofuran verwendet. Man erhält 6,0 g (88,0 Prozent d.Th.) N,N'-Bis-(2'-tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil.
Beispiel 28
5.5 g (0,05 Mol) 2-Chlortetrahydrofuran werden in 100 ml Dichloräthan gelöst. Die erhaltene Lösung wird unter Rühren bei -10 bis O0C mit 17,7 g (0,025 Mol) Bis-(tri-n-butylstannyl)-5-fluoruracil versetzt. ETach 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch auf eine Mischung von Eis und Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und sodann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird gemäß Beispiel 26 behandelt. Man erhält 6,1 g (90,3 Prozent d.Th.) N,N'-Bis-(2'-tetrahydrofurane!)-5-fluoruracil.
Beispiel 29
Man verfährt wie in Beispiel 26, mit der Abänderung, daß man 5»3 g (0?05 Mol) 2-Methoxytetrahydrofuran verwendet. Man erhält ■ 6,0 g (88,0 Prozent d.Th.) N,N'-Bis-(2'-tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil.
Beispiel 30 Man verfährt wie in Beispiel 26, mit der Abänderung, daß man
9.6 g (0,05 Mol) 2-Benzoxytetrahydrofuran und 14,2 g (0,02 Mol)
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Bis-(tri-n-butylstannyl)-5-fluoruracil verwendet. Man erhält 5,1 g (95,0 Prozent d.Th.) N,N'-Bis-(2'-tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil.
Beispiel 31
Beispiel 26 wird wiederholt, mit der Abänderung, daß man 10,-5 g (0,06 Mol) 2-Benzoxytetrahydrofuran und 14,2 g (0,02 Mol) Bis-(tri-n-butylstannyl)-5-fluoruracil verwendet. Man erhält 5,0 g (93,5 Prozent d.Th.) N,N'-Bis-(2'-tetrahydrofuranyl^-fluoruracil.
Beispiel 32
Beispiel 26 wird wiederholt, mit der Abänderung, daß man die Reaktion 3 Stunden durchführt. Man erhält 5,6 g (83,0 Prozent d.Th.) N,N'-Bis-(2'-tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil.
Beispiel 33
Beispiel 26 wird wiederholt, mit der Abänderung, daß man die Reaktion 7 Stunden durchführt. Man erhält 5,1 g (75,0 Prozent d.Th.) N,N'-Bis~(2'-tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil.
Beispiel 34-
Beispiel 26 wird wiederholt, mit der Abänderung, daß man 15,8 g (0,025 Mol) Bis-(tri-n-propylstannyl)-5-fluoruraeil verwendet. Man erhält 6,1 g (90,3 Prozent d.Th.) N,N'-Bis-(2'-tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil.
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Beispiel 35
Beispiel 26 wird wiederholt, mit der Abänderung, daß man 10,5 S (0,06 Mol) 2-Benzoxytetrahydrofuran und 23,5 S (0,04 Mol) Bis-(tri-n-butylstannyl)-5-fluoruracil verwendet. Man erhält" 5,1 S (47,0 Prozent d.Th.) N,U'-Bis-(2'-tetrahydrofuranyl^-fluoruracil und 1,2 g (14,5 Prozent d.Th.) N1-(2'-tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil.
B' e i s ρ i e 1 36
6,75 S (0,025 Mol) N,M'l-Bis-(2I-tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil werden in 50 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird bei Raumtemperatur mit 2,48 g Bortrifluorid-ätherat versetzt. Nach etwa 1 stündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch auf eine Mischung von Eis und Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und sodann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach säulenchromatographischer Behandlung an Kieselgel wird das Produkt aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 4,5 g (90 Prozent d.Th.) N^-(Tetrahydrofuran^ )-5-fluoruracil.
Beispiel 37
6,75 g (0,025 Mol) N,N'-Bis-(2'-tetrahytofuranyl)-5-fluoruracil werden in 50 ml einer Iprozentigen Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol gelöst. Anschließend wird 10 Minuten'unter Rückfluß erwärmt und sodann gekühlt. Nach Neutralisation der Chlorwasserstoffsäure wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 36 extrahiert, getrocknet und umkristallisiert. Man erhält
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— 3©· -
4,0 g (80 Prozent d.Th.) N^-( Te trahydr of uranyl ^-fluoruracil.
Beispiel 38
9,6 g (0,05 Mol) 2-Benzoxytetrahydrofuran und 17,7 S (0,025 Mol) Bis-(tri-n-butylstannyl)-5-fluoruracil gemäß Beispiel 1 "werden in 100 ml Dichloräthan gelöst. Die Lösung wird unter Rühren bei -5 bis 00C mit 13 g (0,05 Mol) Zinn(IV)-chlorid versetzt und bei 0 bis 5°C stehengelassen.
Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch auf eine Mischung aus Eis und Nat riumhydro gene arb onatlö sung gegossen und sodann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene ölige Rückstand wird in 50 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird bei Raumtemperatur mit 2,48 g Bortrifluoridätherat versetzt und etwa 1 Stunde gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf eine Mischung aus Eis und Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und sodann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Nach säulenchromatographischer Behandlung an Kieselgel wird das erhaltene Produkt aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 4,5 S (90 Prozent d. Th.) N^|-(2l-Tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil in Form eines öligen Produkts, das nach entsprechender Reinigung folgendes NMR-Spektrum aufweist:· 5 6,64, 1H, J = 6 Hz, /5,95, 1H, J = 6 Hz.
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Beispiel 39
6,5 g (0,05 Mol) 2-Acetoxytetrahydrofuran und 17,7 g (0,025 Mol) Bis-(tri-n-butylstannyl)-5-fluoruracil werden gelöst und "bei -5 bis O0C unter Rühren mit 1Jg (0,05 Mol) Zinn(IV)-chlorid versetzt. Das Gemisch wird bei 0 bis 5°C stehengelassen.
Nach 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch auf eine Mischung von Eis und Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und sodann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene ölige Produkt wird in 50 ml einer 1prozentigen Lösung von Chlorxtfasserstoff in Methanol gelöst, etwa 10 Stunden unter Rückfluß erwärmt und sodann abgekühlt. Nach Neutralisation der Chlorwasserstoffsäure wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 7 extrahiert, getrocknet und umkristallisiert. Man erhält 4,4 g (88,0 Prozent d.Th.) N^-(2·-Tetrahydrofuran^)-5-fluoruracil.
Beispiel 40
5,5 g (0,05 -Mol) 2-Chlortetrahydrofuran werden in 100 ml Dichloräthan gelöst. Die Lösung wird unter Rühren bei -10 bis O0C mit 17,7 g (0,025 Mol) Bis-(tri-n-butylstannyl)-5-fluor-
gemäß Beispiel 1
uracil/versetzt. Nach 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch auf eine Mischung von Eis und Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und sodann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird gemäß Beispiel 38 behandelt. Man erhält 4,6 g (92 Prozent d.Th.)
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IL-(Tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil.
Beispiel 41
Beispiel 39 wird wiederholt, mit der Abänderung, daß man ,5,3 g (0,05 Mol) 2-Methoxytetrahydrofuran verwendet. Man erhält 4,4 g (88,0 Prozent d.Th.) N^-(2'-Tetrahydrofuranyl ^-fluoruracil.
Beispiel 42
Beispiel 39 wird wiederholt, mit der Abänderung, daß man 9,6 g (0,05 Mol) 2-Benzoxytetrahydrofuran und 14,2 g (0,02 Mol) Bis-(trin-butylstannyl)-^-fluoruracil verwendet. Man erhält 3,8 g (95,0 Prozent d.Th.) Nx,-(2l-Tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil.
Beispiel 43
Man verfährt wie in Beispiel 39, mit der Abänderung, daß man 10,5 g (0,06 Mol) 2-Benzoxytetrahydrofuran und 14,2 g (0,02 Mol) Bis-(tri-n-butylstannyl)-5-fluoruracil verwendet. Man erhält 3,7 g (92,5 Prozent d.Th.) N^-(2'-Tetrahydrofuranyl^-fluoruracil .
Beispiel 44
Man verfährt wie in Beispiel 38, mit der Abänderung, daß man die Reaktion 3 Stunden durchführt. Man erhält 4,2 g (83,0' Prozent d.Th.) NX|-(2l-Tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil.
Beispiel 45 Man verfährt wie in Beispiel 38, mit der Abänderung, daß man die
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Reaktion 7 Stunden durchführt. Man erhält 3,8 g (76,0 Prozent d.
Th.) IL-(2'-Tetrahydrofuranyl)-5~fluoruracil.
Beispiel 46
Beispiel 38 wird wiederholt, mit der Abänderung, daß man"15,8 g (0,025 Mol) Bis-(tri-n-propylstannyl)-5-fluoruracil gemäß Beispiel 3 verwendet. Man erhält 4,5 g (90,0 Prozent d.Th.) N^- (2'-Tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil.
Beispiel 47
1,30 g (0,01 Mol) 5-Fluoruracil und 5,96 g (0,01 Mol) Bis-(trin-butyl stannyl )-oxid werden in 100 ml Toluol unter Rückfluß erwärmt, wobei das V/asser kontinuierlich abdestilliert wird. Nach etwa 20 Stunden wird das Toluol abdestilliert. Man erhält rohes Bis-(tri-n-butylstannyl)-5-fluoruracil.
NMR-Spektrum (CDCl3): δ Hg 7,10 (d, J = 5 Hz).
B e. i s ρ i e 1 48
11,2 g (0,1 Mol) 2,4-Dihydroxypyrimidin und 59,4 g (0,1 Mol) Bis-(tri-n-butylstannyl)-oxid werden unter kontinuierlicher Entfernung des gebildeten Wassers in Toluol unter Rückfluß erwärmt. Mach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch eingeengt. Man erhält in praktisch quantitativer Ausbeute 2,4-Bis-(tri-n-butylstannyl)-pyrimidin.
Massensprektrum: M+ = 690.
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Beispiel 49
Beispiel 1 wird wiederholt, mit der Abänderung, daß man 12,7 S (0,1 Mol) 2-Hydroxy-5.-metliyl-5-liydroxypyrimidin verwendet. Man erhält in nahezu quantitativer Ausbeate 2,4-Bis~(tri-n-butylstannyl )-5-niethylpyrimidin.
-Spektrum: δ 6,87 (1H, s; H-6),<f1,88 (3H, s; C5 -CH3).
Beispiel 50
Beispiel 4-7 wird wiederholt, mit der Abänderung, daß man 19>1 g (0,1 Mol) 2-Hydroxy-5-brom-4-hydroxypyrimidin verwendet. Man erhält 2,4-Bis-(tri-n-butylstannyl)-5-brompyridin in nahezu quantitativer Ausbeute.
HMR-Spektrum: /7,30 (1H, s; H-6)
Beispiel 51
Beispiel 47 wird wiederholt, mit der Abänderung, daß man 12,8 g (0,1 Mol) 2-Thio-4-hydroxypyrimidin verwendet. Man erhält 2-Thio-(.tri-n-butylstannyl)-4-tri-n-butylstannylpyrimidin in nahezu quantitativer Ausbeute.
KMR-Spektrum:'<$ 6,17 (1H, d, J = 6 Hz; H - 5), ' 6 7,80 (1H, d, J = 6 Hz; H - 6).
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η,
ORIGINAL

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    T. Verfahren zur Herstellung von nucleosidartigen Pyrimidinderivaten der allgemeinen Formel
    RN
    N R
    in der R ein V/asser st off atom oder einen 2-Tetrahydrofuranylrest bedeutet, wobei aber nicht beide Reste R gleichseitig Wasserstoff atome sind, und Hai ein Fluor-, Chlor- oder Eromatom
    bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Bis-(tri-nieder-alkylstannyl)-5~halogenuracil der allgemeinen Formel
    OSnAIk
    N J^^_ Hai
    Alk Sn -
    in der Alk einen niederen Alkylrest bedeutet und Hai die vorstehende Bedeutung hat, mit einem in der 2-Stellung substituierten Tetrahydrofuran der allgemeinen Formel
    in der X ein Halogenatoia, einen niederen Alkoxy-, niederen
    Aralkoxy-, niederen Alkylcarbonyloxy- oder Arylcarbonyloxyrest bedeutet, bei Temperaturen von -50 bis 1000C, gegebenenfalls
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    ORIGINAL INSFECTED
    -η -
    -X -
    in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators umsetzt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator Zinn(IV)-chlorid verwendet.
    ~j>. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Aryloxycarbonylrest die Benzoxygruppe vorliegt.
    4. Verfahren nach Anspruch Ί, dadurch gekennzeichnet, daß'Kai ein Pluoratom bedeutet«,
    5- Verfahren zur Herstellung von lL-(2'-Tetrahydrofuranyl)-5-halogenuracilderivaten der allgemeinen Formel
    in der Hal ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Bis-(tri-nied.er— alkyl st annyl)-5-halogenuracil der allgemeinen Formel
    OSnAIk
    Alk SnO
    Hai
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    -V
    in der Alk einen niederen Alkylrest bedeutet und Hai die vorstehende Bedeutung hat, mit einem in der 2-Stellung substituierten Tetrahydrofuran der allgemeinen Formel
    Cr-
    in der X ein Halogenatom, einen niederen Alkoxy-, niederen Aralkoxy-, niederen Alkylcarbonyloxy- oder Arylcarbonyloxyrest bedeutet, im Molverhältnis von 1:1 bis 1:1,5, vorzugsweise 1:1 bis 1:1,2, in einem organischen Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators 30 Minuten bis 3 Stunden bei Temperaturen von -50 bis 1000C, vorzugsweise von ~5 his 300C,umsetzt.
    6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß Hai ein Fluoratom bedeutet.
    7· Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß X die Benzoxygruppe bedeutet.
    8. Verfahren .nach Anspruch 55 dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator Zinn(lV)-chlorid verwendet.
    9. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator Bortrifluorid verwendet .
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    10. Verfaliren zur Herstellung von IL-(2'-Tetrahydrofuranyl)-5-halogenuracilderivaten der allgemeinen Formel
    HN-
    Hai
    in der Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom "bedeutet, und zur Herstellung von Ii7-(2'-Tetrahydrofuranyl)-5-halogenuracilderivaten der alleemeinen Formel
    0
    .0
    Hal
    in der Hai die vorstehende Bedeutung hat, dadurch gekennz eichnet, daß man ein Bis-(tri-niederalkylstannyl)-5-halogenuracil der allgemeinen Formel
    OSnAIk
    Hai
    AIkSnO
    in der Alk einen niederen Alkylrest bedeutet und Hai die vorstehende Bedeutung hat, mit einem in der 2-Stellung substituierten Tetrahydrofuran der allgemeinen Formel
    0 9 8 17/1125
    - «99 -
    in der X ein Halogenatom, einen niederen Alkoxy-, niederen Aralkoxy-, niederen Alkyloxycarbonyl- oder Aryloxycarbonylrest bedeutet, im Molverhältnis von 1:1 bis 1:1,5, vorzugsweise 1:1 bis 1:1,2, in einem organischen Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators 3 bis 20 Stunden bei Temperaturen von -50 bis 1000C, vorzugsweise von -5 bis 300C, umsetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in die Einzelverbindungen auftrennt.
    11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß Hai ein Fluoratom bedeutet.
    12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß X die Benzoxygruppe bedeutet.
    13· Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator Zinn(IV)-chlorid verwendet.
    14. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch ge, kennzeichnet, daß man als Katalysator Bortrifluorid verwendet.
    709817/1125
    15· Verfahren zur Herstellung von N^-N^-Bis-(2'-tetrahydrofuranyl)-5-halogenuracilderivaten der allgemeinen■Formel
    -Hal
    in der Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeutet, · dadurch gekennzeichnet, daß man ein Bis-(tri-nieder-alkylstannyl)-5-halogeriuracil der allgemeinen Formel
    OSnAIk0 ι 3
    Hai
    Alk SnO
    in der Alk einen niederen Alkylrest bedeutet und Hai die vorstehende Bedeutung hat, mit einem in der 2-Stellung substituierten Tetrahydrofuran der allgemeinen Formel
    in der X ein Halogenatom, einen niederen Alkoxy-, niederen Aralkoxy-, niederen Alkylcarbonyloxy- oder Ary 1 carbonyloxyrest bedeutet, im Molverhältnis von mehr als 1:2, vorzugsweise
    709817/112S
    von 1:2 bis 1:3 in einem organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators
    langer als 1 Stunde, vorzugsweise 3 bis 7 Stunden, bei
    Temperaturen von -50 bis 10O0C, vorzugsweise -5 bis 30°C, umsetzt.
    16. Verfaliren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß Hai ein Fluoratom ist.
    17* Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß X die Benzoxygruppe bedeutet.
    18. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator Zinn(IV)-ChIorid verwendet.
    19· Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator Bortrifluorid verwendet.
    20. Verfahren zur Herstellung von lL-(2'-Tetrahydrofuranyl)-5-halogenuracilderivaten der allgemeinen Formel
    ■Hai
    XJ
    709817/112S
    in der Hal ein Fluor-, Chlor- oder Bx'omatom "bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein N^-N7-Bis-(2'-tetrahydiOruranyl)-5-halogenuracil der allgemeinen Formel
    Hai
    in der Hai die vorstehende Bedeutung hat, mit einer Lewis-Säure oder einer anorganischen Säure hydrolysiert.
    21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säure eine Lösung von Chlorv/asser stoff in Methanol verwendet.
    22. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lewis-Säure· Bortrifluorid-ätherat verwendet.
    27). Verfahren zur Herstellung von N^-(2I-Tetrahydrofuranyl)-5-halogenur-acilderivaten der allgemeinen Formel
    709817/112S
    Hal
    «•«'S—
    in der Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Bis-(tri-nieder-alkylstannyl)-5-halogenuracil der allgemeinen Formel
    OSnAIk
    Hai
    AIk-SnO
    in der Alk einen niederen Alkylrest bedeutet und Hai die vorstehende Bedeutung hat, mit einem in der 2-Stellung substituierten Tetrahydrofuran der allgemeinen Formel
    in der X ein Halogenatom, einen niederen Alkoxy-, niederen Aralkoxy-, niederen Alkylcarbonyloxy- oder Arylcarbonyloxyrest bedeutet, im Molverhältnis von mehr als 1:2, vorzugsweise von 1:2 bis 1:3, in einem organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators bei Temperaturen von -50 bis 1000C, vorzugsweise ~5 bis 300C,
    umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer Lewis-Säure oder einer anorganischen Säure "behandelt.
    24-, Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß Hai ein Fluoratom bedeutet.
    25. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennz eichnet, daß man eine alkoholische Lösung von Chlorwasserstoffsäure verwendet.
    26. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säure eine Ätherlösung von Bortrifluorid verwendet.
    27· H,-(2'-Tetrahydrofuranyl)-5-halogenuracilderivateder allgemeinen Formel
    in der Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeutet.
    28. N^-E"7-Bis-(2'-tetrahydrofuranyl)-5-halogenuracilderivate der allgemeinen Formel
    70S« 17/112
    Hal
    in der Hal ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeutet.
    29· Verfahren zur Herstellung von Bis-(tri-nieder-alkylstannyl)-oxiden, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Bis-(tri-nieder-alkylstannyl)-5-halogenuracil der allgemeinen Formel
    OSnAIk
    Hai
    Alk SnO
    in der Alk einen niederen Alkylrest und Hai ein Fluor-,
    Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit einem in der 2-Stellung
    substituierten Tetrahydrofuran der allgemeinen Formel
    in der X ein Halogenatom, einen niederen Alkoxy-, niederen
    Aralkoxy-, niederen Alkylcarbonyloxy- oder Arylcarbonyloxyrest bedeutet, in einem organischen Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators bei
    709817/1123
    Temperaturen von -50 "bis 10O0C umsetzt, gegebenenfalls den Katalysator aus dem Reaktionsgemisch entfernt, das Gemisch, einengt, ein unpolares Lösungsmittel zusetzt und dadurch ein (2'-!letrahydrofuranyl)-5-halogenuracil der Formel
    Hai
    in der R ein Wasserstoffatom oder einen 2-Tetrahydrofuranylrest "bedeutet, wobei aber nicht beide Reste R gleichzeitig ein Wasserstoffatom bedeuten, und Hai die vorstehende Bedeutung hat, ausfällt, und den Niederschlag abfiltriert und das Piltrat zur Gewinnung des Bis-(tri-nieder-alkylstannyl)-oxids eindampft.
    30. Di-(tri-nieder-alkylstannyl)-pyrimidinderivate der allgemeinen Formel
    -\ OSnAIk
    XX"
    Alk SnX ' N
    in der Alk einen niederen Alkylrest, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen Alkylrest und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet.
    709817/1125
    Verfahren zur Herstellung von Di-(tri-nieder-alkylstannyl)-pyrimidinderivaten der allgemeinen Formel
    OSnAIk
    Alk SnX ^ N
    in der Alk einen niederen Alkyl rest, R ein V/asser stoff- oder Halogenatoin oder einen niederen Alkylrest und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 5~Halogenuracil unter Rückfluß mit einem Bis-(tri-nieder-alkylstannyl)-oxid der allgemeinen Formel
    (AIk5Sn)2O
    in der Alk die vorstehende Bedeutung hat, in einem aprotischen Lösungsmittel unter kontinuierlicher Entfernung des während der Umsetzung gebildeten Wassers umsetzt.
    52. Arzneimittel zur Behandlung von Krebserkrankungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 27 oder 28.
    7Q3817/112S
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5359682A (en) * 1976-10-25 1978-05-29 Rikagaku Kenkyusho Uracil compounds
WO1996013498A2 (en) * 1994-10-24 1996-05-09 Genencor International, Inc. L-erythrosyl nucleosides

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110655507B (zh) * 2018-06-29 2022-10-18 鲁南制药集团股份有限公司 一种抗肿瘤类药物替加氟的制备方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2802005A (en) * 1957-08-06 S-eluorourace
US3354160A (en) * 1965-07-22 1967-11-21 Hoffmann La Roche Tri-lower alkyl-silyl-5-fluoropyrimidines
GB1168391A (en) * 1968-01-08 1969-10-22 Inst Organocheskogo Sinteza An Substituted Uracils
US3635946A (en) * 1969-07-22 1972-01-18 Solomon Aronovich Giller N1-(2'-furanidyl)-derivatives of 5-substituted uracils
US3682917A (en) * 1970-03-25 1972-08-08 Ivan Ljudvigovich Knuniants Method for producing 5-fluorouracil
US3846429A (en) * 1971-09-22 1974-11-05 S Giller Method of producing 5-fluorouracil
US3912734A (en) * 1972-11-20 1975-10-14 Solomon Aronovich Giller Method for preparing N{HD 1{B -(2{40 -furanidyl)-and N{HD 1{B -2(2{40 -pyranidyl) uracils

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3419662A (en) * 1962-04-09 1968-12-31 Monsanto Co Method of inhibiting the growth of bacteria and fungi with triorganotin oximes
US3284296A (en) * 1966-02-21 1966-11-08 Stauffer Chemical Co Trialkyl tin compounds as molluscicides
US3446827A (en) * 1966-04-05 1969-05-27 Herbert Schwartz Organotin or mercury (carboxy hydrocarbylene amides)
US3629264A (en) * 1969-03-05 1971-12-21 Dow Chemical Co Tricyclohexyltin 8-quinolinolates
US3960864A (en) * 1974-05-06 1976-06-01 The University Of Utah Method of synthesizing 1-(tetrahydro-2-furanyl)-5-fluorouracil
JPS5123512A (ja) * 1974-08-21 1976-02-25 Kikusui Kagaku Kogyo Kk Mukishitsukokyodokeiryobanno seizoho

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2802005A (en) * 1957-08-06 S-eluorourace
US3354160A (en) * 1965-07-22 1967-11-21 Hoffmann La Roche Tri-lower alkyl-silyl-5-fluoropyrimidines
GB1168391A (en) * 1968-01-08 1969-10-22 Inst Organocheskogo Sinteza An Substituted Uracils
US3635946A (en) * 1969-07-22 1972-01-18 Solomon Aronovich Giller N1-(2'-furanidyl)-derivatives of 5-substituted uracils
US3682917A (en) * 1970-03-25 1972-08-08 Ivan Ljudvigovich Knuniants Method for producing 5-fluorouracil
US3846429A (en) * 1971-09-22 1974-11-05 S Giller Method of producing 5-fluorouracil
US3912734A (en) * 1972-11-20 1975-10-14 Solomon Aronovich Giller Method for preparing N{HD 1{B -(2{40 -furanidyl)-and N{HD 1{B -2(2{40 -pyranidyl) uracils

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Angew. Chemie, Bd. 82, 1970, S. 449 u. 450 *
Doklady Akademii Nauk UdSSR, Bd. 176, 1967, S. 798-801 *
Het, J.: Chem., Bd. 9, 1972, S. 1141-1143 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5359682A (en) * 1976-10-25 1978-05-29 Rikagaku Kenkyusho Uracil compounds
JPS5420510B2 (de) * 1976-10-25 1979-07-23
WO1996013498A2 (en) * 1994-10-24 1996-05-09 Genencor International, Inc. L-erythrosyl nucleosides
WO1996013498A3 (en) * 1994-10-24 1996-10-03 Genencor Int L-erythrosyl nucleosides
US5672594A (en) * 1994-10-24 1997-09-30 Genencor International, Inc. L-erythrosyl nucleosides

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