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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Fluordihydrouracilen der allgemeinen Formel
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worin E Wasserstoff, eine nied. Alkyl- oder nied. aliphatische Acylgruppe,
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oderR3 Wasserstoff oder eine nied. Alkylgruppe bedeuten.
Die Verbindungen (I) sind imstande, das Leben von Tieren mit Carcinomen zu verlängern und/oder sie besitzen Antivirus-Aktivität, um nur einige ihrer nützlichen Eigenschaften zu nennen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Uraeilearbonsäurederivat der allgemeinen Formel
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worin ,R und Y wie oben definiert sind, mit Fluor oder Trifluormethylhypofluorit in Gegenwart einer Verbindung der allgemeinen Formel RI-0H, (III) worin
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umsetzt.
Eine veresterte Carboxylgruppe Y kann durch die Formel COOY'dargestellt werden, worin Y'eine Al- kylgruppemitl bis 18 Kohlenstoffatomen (beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, sek. Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Octadecyl) ist. Diese Alkylgruppen können durch Halogen (z. B. 2-Chlor- äthyl) substituiert sein.
Eine amidierte Carboxylgruppe Y kann am Stickstoff unsubstituiert, mono- oder disubstituiert sein.
N-Substituenten sind Alkyl (e) mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen (z. B. Methyl, Äthyl und Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und Octyl und deren Isomeren).
Weiters kann die Carboxylgruppe mit stickstoffhältigen heterocyclischen Aminen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen (z. B. Aziridin, Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, N'-Methylpiperazin) amidiert sein.
Verätherte Hydroxylgruppen OR sind Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, d. h. Methoxy, Äthoxy und Propoxy, Butoxy sowie deren Isomeren.
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Die nied. Alkylgruppen R3 können jeweils Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Isobutyl sein.
Die Verbindung (I) wird durch Fluorierung der Verbindung (II) in Gegenwart von ROH, d. h. von Wasser, einem entsprechenden Alkohol oder einer entsprechenden Carbonsäure, hergestellt.
Das Wasser, der Alkohol oder die Carbonsäure, die bei dieser Reaktion verwendbar sind, können ebenso auch als das Lösungsmittel dienen.
Wird diese Reaktion in Gegenwart eines Gemisches von zwei oder mehr der Stoffe Wasser, Alkohol oder Carbonsäure durchgeführt, kann das Produkt aus einem Gemisch von Verbindungen (I) mit verschiedenen Resten R1 bestehen, oder eine der möglichen Verbindungen (I) kann das vorherrschende Produkt sein.
Die Fluorierungsreaktion wird mit Hilfe von molekularem Fluor oder mit Trifluormethylhypofluorit durchgeführt. Bei Verwendung von molekularem Fluor wird dieses vorzugsweise mit einem inerten Gas wie Stickstoff oder Argon verdünnt, bevor es in das Reaktionssystem eingeführt wird. Das Fluorierungsmittel wird in Mengen von 1 bis 10 Moläquivalenten, vorzugsweise 1, 1 bis 4 Moläquivalenten und insbesondere 1, 2 bis 2, 5 Moläquivalenten, bezogen auf die Verbindung (II), eingesetzt.
Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von-78 bis +400C, vorzugsweise von-20 bis +300C und insbesondere von 14 bis 30 C.
Die in obiger Weise hergestellte Verbindung (I) lässt sich aus der Reaktionsmischung leicht in an sich ge- bräuchlicher Weise abtrennen. Beispielsweise kann man die Verbindung (I) durch Abstreifen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck gewinnen. Ein anderes Verfahren, das in gewissen Fällen günstig ist, besteht darin, dass man der Reaktionsmischung ein Reduktionsmittel (z. B. NaHS03) zusetzt, um oxydierende Nebenprodukte zu entfernen, die Reaktionsmischung mit NaHCO,CaCOoderMgCO neutralisiert, zur Abtrennung der unlöslichen Stoffe filtriert und aus dem Filtrat das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Das so erhaltene Produkt kann nach irgendeiner Routinemethode (z. B.
Rekristallisation, Chromatographie an Silicagel oder Aluminiumoxyd usw.) weiter gereinigt werden.
Die Ausgangsverbindung (II) des erfindungsgemässen Verfahrens kann leicht nach bekannten Verfahren hergestellt werden, z. B. nach den in der nachstehenden Literatur angeführten oder nach dazu analogen Methoden. Einige Verbindungen (n) sind gleichfalls neu.
1. C. W. Whitehead, J. Am. Chem. Soc., 74,4267 (1952)
2. H. L. Wheeler, T. B. Johnson, C. O. Johns, Am. Chem. J., 37,392 (1907)
3. V. G., Nemets, B. A. Ivin., Zhurnal Obshchei Khimii, 35, 1299 (1965)
4. J. Klosa, J. Pr. Chem., 26,43 (1964)
5. T. B. Johnson, Am. Chem. J., 42,514 (1909)
6. M. Prystas, F. Sorm, Collect. Czech. Chem. Comm., 31, 3990 (1966)
7. T. L. V. Ulbricht, T. Akuda, C. C. Price, Org. Synth. Coll., Vol. 4, 566 (1963).
Die neuen Ausgangsverbindungen der Formel
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(R ist eine nied. Alkylgruppe) können in sehr hoher Ausbeute hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel
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(R wie oben definiert) mit einem Silylierungsmittel zu einer Bis-silylverbindung der Formel
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Chlorwasserstoff umsetzt.
Die nied. Alkylgruppe R kann bis zu 4 Kohlenstoffatomen besitzen.
Die obgenannte Silylierung kann in üblicher Weise erfolgen. Beispielsweise kann man ein Bis-silylderivat der Verbindung (X) durch Umsetzung der Verbindung (X) mit Trimethylsilylehlorid in Gegenwart einer Base (z. B. Triäthylamin, Pyridin) oder mit Hexamethyldisilazan in Gegenwart eines Katalysators (z. B. Tri- methylsilylchlorid oder Ammoniumsulfat) herstellen.
Die Verbindung (IX) kann auch durch Umsetzung der Verbindung (X) mit 2, 3-Dihydrofuran in einem verschlossenen Reaktionsgefäss hergestellt werden. Wenn eines der Ausgangsmaterialien, nämlich 2, 3-Dihydrofuran, in grossem Überschuss eingesetzt wird, erfordert diese Reaktion nicht unbedingt die Verwendung eines Lösungsmittels. Normalerweise verläuft die Reaktion jedoch vorteilhaft in Gegenwart eines Lösungsmittels, besonders dann, wennlÄquivalentoder ein geringer molarer Überschuss an 2, 3-Dihydrofuran je Mol der Verbindung (X) eingesetzt wird.
Die Verbindung (X) kann leicht hergestellt werden, z. B. nach dem Verfahren gemäss J. Am. Chem. Soc., 74, 4267 (1952) oder einem dazu analogen Verfahren.
Die Verbindungen (I) sind wertvoll, indem sie nicht nur stark hemmend auf das Wachstum und die Vermehrung von Tumorzellen wirken, z. B. auf KB-Zellen (die von menschlichem Carcinom der Nasopharynx stammenden gezüchteten Zellen), C-34 Zellen (die Fibroblastzellen der Mäuseniere) und AC-Zellen (die Astrocytomazellen der. Ratte), sondern auch eine hervorragende lebensverlängernde Wirkung auf Mäuse mit Leukämie (P-388, L-1210) ausüben.
Die Verbindungen (I) hemmen Wachstum und Vermehrung von verschiedenen tumorösen Zellen von Säugetieren (wie Ratten, Mäusen) und Menschen und haben auf diese Lebewesen
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Jedein üblicher Weise mit einem pharmakologisch zulässigen Träger, Exzipienten oder Verdünnungsmittel zubereitet, in Dosierungsformen wie Pulver, Granulat, Trockensirup, Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Injektionspräparaten verabreicht werden. Je nach Tierart, Krankheit und Symptomen der speziellen Verbindung, Verabreichungsart usw. wird die Dosierung normalerweise innerhalb des Bereiches von 25 bis 800 mg/kg Körpergewicht gewählt. Vorzugsweise beträgt die Obergrenze 400 mg/kg Körpergewicht, insbesondere 200 mg/kg, doch kann in manchen Fällen eine höhere oder niedrigere Dosierung erwünscht sein.
Die Verbindungen (I) gehen in beachtlich hoher Konzentration, die während längerer Zeit beibehalten werden kann, in das Blut über.
Vom Gesichtspunkt der pharmakologischen Eigenschaften einschliesslich der Toxizität sind im allgemei-
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R H oder \ ;-und R.,0, 1 ml ascitische Flüssigkeit mit einem Gehalt an 1 x 105 Zellen wurde in BDF-Mäuse mit einem Gewicht von 18 bis 25 g intraperitoneal implantiert. Eine Suspension der Testverbindung wird intraperitoneal inkonstanter Volumsrate von 0, lml/10 g Körpergewicht injiziert. Die Versuchsanordnung folgt im einzelnen den Angaben in Protocols for Screening Chemical Agents (Geran, R. I., Greenberg, N. H., Macdonald, M. M., Schumacher, A. M., and Abbott, B. J. : Protocols for Screening Chemical Agents and Natural Products against
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Animal Tumors and Other Biological Systems. Cancer Chemotherapy Rept., 3 (Part 3), 7, [1972]).
Die Ergebnisse sind gemäss dem T/C-%-Wert, berechnet auf Grund der mittleren Überlebenszeit der behandelten Tiere und der Kontrolltiere, angegeben.
Testresultate :
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> T/C <SEP> (%) <SEP>
<tb> (mg/kg/Tag)
<tb> Methyl-5-fluor-6-
<tb> - <SEP> methoxy-1, <SEP> 2, <SEP> 3, <SEP> 4, <SEP> 5, <SEP> 6- <SEP> 200 <SEP> 243
<tb> - <SEP> hexahydro-2, <SEP> 4- <SEP> 100 <SEP> 217
<tb> -dioxopyrimidin-5-
<tb> - <SEP> carboxylat <SEP> 50 <SEP> 208
<tb> Äthyl-6-äthoXY-5-
<tb> - <SEP> fluor-1, <SEP> 2, <SEP> 3, <SEP> 4, <SEP> 5, <SEP> 6- <SEP> 200 <SEP> 160
<tb> - <SEP> hexahydro-2, <SEP> 4- <SEP> 100 <SEP> 143
<tb> -dioxopyrimidin-5-
<tb> - <SEP> carboxylat <SEP> 50 <SEP> 130
<tb>
2. Hemmwirkungen auf die Vermehrung von Tumorzellen.
Testverfahren :
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Minimal Essential Medium (MEM) + 10% Kalbsfötus-Serum (MEM. 10Fes) suspendiert und in eine Grasschale (Durchmesser 1,8 cm), die ein rundes Deckglas (Durchmesser 1,5 cm) enthielt, gesät.
Am ersten Tag nach dem Besäen wurden drei Deckgläser (je Testgruppe) herausgenommen und in eine einzige Glasschale (Durchmesser 4,5 cm) übertragen, die 5 ml MEM. lOFes und die Verbindung in jeweils verschiedener Konzentration enthielt. Am4. Tagnach dem Säen wurde die Zahl der Zellen je Deckglas (3 Gläser für jeden Konzentrationswert) mit einem Coulter-Zähler bestimmt. Das Ergebnis wurde als Konzentration der Droge, welche eine Zellenanzahl von 50% (EDso) ergab, ausgedrückt, wobei die durchschnittliche Zahl der Zellen bei den Kontrollgruppen (ohne Medikamentzusatz) am 4. Tag als 100% genommen wurde.
2. Hemmung der Auslösung der Zellenvermehrung in BAV-infizierten C34-Zellen. (J. Virology, Vol. 9,
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le). Nach diesem Arbeitsgang wurde eine Testgruppe (3 Deckgläser) herausgenommen und in eine Glasschale (Durchmesser 4,5 cm), die 5 ml MEM. 2Fcs und die Testverbindung in der jeweiligen Konzentration enthielt, übertragen.
Am 6. Tag narh dem Besäen wurde die Zahl der Zellen je Deckglas mit einem Coulter-Zähler bestimmt.
Für jede Versuchsgruppe wurde bei allen Gliedern die Differenz zwischen Virus-infizierten Zellen (V) und Mock-infizierten Zellen (M) berechnet. Das Ergebnis wurde als Konzentration der Droge, die zu einem (V-M)-Wert von 50% (ED50) führte, ausgedrück, wobei die Kontrollgruppe (ohne Medikamentzusatz) mit 100% eingesetzt wurde.
3. Hemmung von AC-Zellen-Vermehrung.
1 x 105 AC-Zellen in 2ml Eagle's MEM mit 10% Kalbsfötus-Serum wurden in eine Falcon-Schale (Innendurchmesser 3,5 cm) gesät. In der 24. Stunde wurde das obige Kulturmedium durch ein die Droge in verschiedenen Konzentrationen enthaltendes Medium ersetzt. Die Anzahl der Zellen wurde am 3. Tag nach dem Austausch des Kulturmediums bestimmt. Der pharmakologische Effekt wurde als ED ausgedrückt (der Konzentration der Verbindung, die eine Zellenanzahl von 50% für die behandelte Gruppe gegenüber der mit 100% eingesetzten Zahl der Zellen der Kontrollgruppe ergab).
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Testergebnisse :
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Hemmung <SEP> des <SEP> ED50
<tb> Zellwachstums
<tb> etbyl-5-fluor-6- <SEP> KB <SEP> 3
<tb> - <SEP> methoxy-1, <SEP> 2, <SEP> 3, <SEP> 4, <SEP> 5, <SEP> 6- <SEP>
<tb> - <SEP> hexahydro-2, <SEP> 4-dioxo- <SEP> AC <SEP> 0, <SEP> 12 <SEP>
<tb> pyrimidin-5-carboxylat <SEP> BAV3-infiziert <SEP> 0, <SEP> 023 <SEP>
<tb> C34
<tb> Äthyl-5-fluor-6-
<tb> - <SEP> äthoxy-1, <SEP> 2, <SEP> 3, <SEP> 4, <SEP> 5, <SEP> 6- <SEP> KB <SEP> 2, <SEP> 8 <SEP>
<tb> - <SEP> hexahydro-2, <SEP> 4-dioxo- <SEP>
<tb> pyrimidin-5-carboxylat <SEP> BAV3-infiziert <SEP> 0, <SEP> 023 <SEP>
<tb> C34
<tb>
Die folgenden Abschnitte erläutern die Herstellung von neuen Ausgangsverbindungen (II).
Abschnitt 1 : In 750 ml trockenem Dimethylformamid löst man 156 g 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carbonsäure und versetzt die Suspension unter Rühren bei nicht über 500C im Verlauf von lh 10min mit 238 g Thionylchlorid. Die Reaktionsmischung wird dann 1 h auf 45 bis 500C und eine weitere Stunde auf 50 bis 600C erwärmt. Man lässt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen und filtriert dann den gebildeten Niederschlagab, der mit trockenem Dimethylformamid und darauf mit Benzol gewaschen und unter vermindertem Druck bei 800C getrocknet wird. Dabei erhält man 210 g 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-2, 4-dioxopyri- midin-5-carbonylchlorid-dimethylformamid-hemi-hydrochlorid-Komplex als ein weisses Pulver.
Fp. 1800C (Zers. ).
Elementaranalyse für C H Cl N. o. 1/2Cl C H N
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: 36, 14% 3, 98% 15, 80%dro-2,4-dioxpyrimidin-5-carbonylchlorid-dimethylformamid-hemi-hydrochlorid-Komplex und setzt dann 1, 1 Moläquivalent des entsprechenden Alkohols oder Phenols zu. Die Mischung wird 20 min unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag durch Filtrieren gewonnen, mit einem Lösungsmittel wie Toluol, Aceton oder Äther gewaschen und getrocknet, wobei man einen 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-2, 4-dioxopyri- midin-5-carbonsäureester erhält. In vielen Fällen ist das so erhaltene Produkt rein genug, um direkt als Ausgangsmaterial beim erfindungsgemässen Verfahren eingesetzt zu werden.
Im folgenden sind Beispiele für neue Ester, die in obigerweise hergestellt werden können, angegeben.
Allgemeine Formel :
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<tb>
<tb> R <SEP> Rekristallisations-Fp. <SEP> (OC) <SEP>
<tb> lösungsmittel
<tb> 1. <SEP> i-Propyl <SEP> Wasser <SEP> 243-244 <SEP> (Zers.)
<tb> 2. <SEP> sek. <SEP> Butyl <SEP> Wasser <SEP> 225-226
<tb> 3. <SEP> n-Octyl <SEP> Dioxan <SEP> 224-226
<tb> 4. <SEP> n-Stearyl <SEP> Dioxan <SEP> 206-207
<tb> 5.2-Chloräthyl <SEP> Wasser <SEP> 245-246 <SEP> (Zers.)
<tb>
Abschnitt 3 : In 20 ml Toluol suspendiert man 6, 0 g 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carbon- säure und setzt dann 7 ml Piperidin zu. Unter Rühren und Erhitzen werden 4 ml Phosphoroxychlorid zugetropft, und die Mischung wird 30 min unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Toluol abdekantiert und der Rückstand mit 50 ml Wasser zum Sieden erhitzt.
Der resultierende kristalline Niederschlag wird abfiltriert und aus 50 ml Wasser rekristallisiert, wobei 2, 3 g N- (1, 2, 3, 4-Tetrahydro-2, 4-dioxopyri- midin-5-carbonyl)-piperidin als weisse Flocken erhalten werden.
Fp. 294 bis 295 C (Zers.).
In ähnlicher Weise wie oben beschrieben werden folgende Verbindungen erhalten : N- (1, 2, 3, 4-Tetrahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carbonyl)-morpholin,
Fp. 306 bis 3070C (Zers.), weisse mikrofeine Kristalle.
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bonitril und setzt dann 0, 7 g tert. Butylalkohol und 1, 0 g Schwefelsäure zu. Die Mischung wird 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die eine weisse Trübung aufweisende Reaktionsmischung wird mit 20 g Eiswasser versetzt und der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 1, 2 g
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2, 3, 4-Tetrahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5- (N-tert. butyl)-earboxamidÄthylorthoformiatund27, 19Dimethylmalonatbeschicktund in einem Ölbad unter kräftigem Rühren auf 1350C erhitzt. Der N-Methylharnstoff löst sich unter Bildung einer homogenen Lösung.
Nach einiger Zeit scheiden sich farblose Flocken aus. Das gebildete Äthanol wird durch Destillation während eines Zeitraumes von 50 min ausgetrieben. Nach dem Abkühlen werden die Kristalle abfiltriert und mit Äthanol und danach mit Hexan gewaschen.
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(methylcarbamoyl)-formamidinSäulenchromatographie an Silicagel unterworfen, und ergeben farblose Nadeln von 6, 5g Dimethyl-3-methyl- ureidomethylen-malonat.
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:1H, d, J = 12 Hz). b) Man suspendiert 11, 35 g Dimethyl-N- (N-methylcarbamoyl)-aminomethylenmalonat in 120 ml Methanol und setzt dann 15ml 28%ige methanolische Natriummethoxydlösung zu. Die Mischung wird eine Weile bei Raumtemperatur gerührt.
Nachdem sich das Ausgangsmaterial zu einer homogenen Lösung gelöst hat, wird die Mischung 20 min unter Rückfluss erhitzt. Im Laufe des Erhitzens scheidet sich ein Niederschlag aus. Nach dem Abkühlen werden 80 ml 1 N Salzsäure zugesetzt, um die Mischung anzusäuern, wobei sich der Niederschlag in Kristalle verwandelt. Nach Eiskühlung werden die Kristalle abfiltriert, mit Wasser und danach mit Aceton gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei man 6,59 g Methyl-3-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2, 4-di- oxopyrimidin-5-carboxylat als farblose Nadeln erhält. Rekristallisation aus Wasser ergibt 4, 28 g des reinen Materials als farblose Flocken.
Fp. 262 bis 264 C.
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einem Gemisch von 12ml Hexamethyldisilazan und 0, 3 ml Trimethylsilylchlorid 2 h auf einem Ölbad bei 150 bis 165 C zum Sieden erhitzt. Dann wird der Überschuss an Hexamethyldisilazan unter vermindertem Druck abdestilliert und man erhält 6, 60 g Methyl-2, 4-bis- (trimethylsilyloxy) -pyrimidin-5-carboxylat als einen
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Das obige Bis-silylderivat wird auf-70 C abgekühlt und mit einer vorbereiteten Lösung von 2-Chlortetrahydrofuran in Dimetboxyäthan hergestellt durch Vermischen von 2,8 g (40 mMol) 2, 3-Dihydrofuran mit 20 ml 1, 35 g (37 mMol) trockenes HCI enthaltendem Dimethoxyäthan und Stehenlassen der Mischung während 12 h bei-20 C] versetzt. Die resultierende Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen.
Die niedrigsiedende Fraktion wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Den Rückstand versetzt man mit 50 ml eines Äther- Äthanolgemisches 10 : 1 (V IV) und filtriert die unlöslichen Bestandteile ab, wobei 3, 93 g Pulver erhalten werden. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, und nach Zusatz von 10 ml Äther werden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert, wobei man einen zweiten Anteil an Pulver (0, 85 g) erhält. Die Pulver werden vereinigt und an einer kurzen Säule von Silicagel [Lösungsmittel : Chloroform-Aceton-Methanol 50 : 45 : 5 (V/V)] gereinigt. Man erhält 4, 63 g farbloses Pulver.
Auf Grund der Dünnschicht- chromatographie (Rf)-, der IR- und NMR-Daten wird dieses Produkt mit einer authentischen Probe von Me-
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(2-tetrahydrofuryl)-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-earboxylatter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und nach Zusatz von 20 ml Wasser wird das Pyridin azeotrop entfernt. Der Rückstand wird in 50 ml 50%igem Äthanol gelöst und 2 h auf 750C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 40 ml Chloroform gut verrührt. Es werden 0, 9 g unlösliches Äthyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat gewonnen.
Die Mutterlauge wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthanol rekristallisiert, wo- bei3, 1g (Ausbeute40, 611/o) Äthyl-1- (2-tetrahydrofuryl)-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-earboxylat erhalten werden.
Fp. 1250C.
Elementaranalyse für CHN0 C H N
Berechnet : 51,96% 5, 55% 11, 02% Gefunden : 51, 86% 5, 54% 10,81%.
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6 :1, 28 (3H, t,-CHg).
Dünnschichtchromatographie (Silicagel; Äthanol-Chloroform 1 : 9); Rf = 0,5.
Abschnitt 8 : a) Man löst 3, 4 g Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat und 4, 9 g (70,0 mMol)2,3-Dihydrofuran in 14 ml Pyridin und erhitzt die Lösung in einem geschlossenen Gefäss 6 h auf 140 C. Dann wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird in 30 ml Chloroform gelöst und auf eine Säule von 68 g Silicagel gebracht. Die Elution erfolgt mit 250 ml Chloroform und das Eluat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 0, 8 g (Ausbeute 12, 9%) Methyl-1,3-bis-(2-tetrahydrofuryl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat erhält.
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:Gefunden : 50, 05% 5, 35% 11, 58%.
Abschnitt 9: Man löst 0,62 g (2,0 mMol) Methyl-1,3-bis-(2-tetrahydrofuryl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-di- oxopyrimidin-5-carboxylat, erhalten in Abschnitt 8a), in 6 ml 50% igem Äthanol und erhitzt die Lösung 1, 5 h auf700C. DieReaktionsmïschungwirduntervermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus 3 ml Äthanol rekristallisiert, wobeiman394 mg Methyl-1-(2-tetrahydrofuryl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-di- oxopyrimidin-5-carboxylat als farblose Nadeln erhält.
Ausbeute : 82, 0% ; Fp. 1910C (Zers. ).
Dieses Produkt stimmt mit der Produktprobe von Abschnitt 8b überein und gibt einen einzigen Fleck bei RF 0,58 bei der Dünnschichtchromatographie (Silicagel;CHC1-ÄtOH 9 : 1).
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l :midin-5-carboxylat-monohydrat suspendiert und die Suspension wird bei Raumtemperatur kräftig gerührt.
Dann wird ein Fluorgasstrom, der vorher mit Stickstoff bis zu einem F : N-Verhältnis von 1 : 3 (V/V) verdünnt worden war, in einer Rate von ungefähr 45 ml/min im Verlauf von 6, 6 h durch die Suspension geleitet, wobei das Reaktionssystem von Zeit zu Zeit gekühlt wird, so dass die Reaktionstemperatur 280C nicht übersteigt. (Fluorverbrauch = 1,92 Moläquivalente.) Dann werden unter Kühlen der Reaktionsmischung 15, 6 g Calciumcarbonat zugesetzt, um den Fluorwasserstoff zu neutralisieren. Nach Zusatz von 5,2 g Natriumhydrogensulfit werden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird im Vakuum getrocknet, wobei 23, 7 g Pulver erhalten werden.
Das Pulver wird mit 500 ml Aceton versetzt, unlösliche Stoffe werden abfiltriert, wonach das Aceton unter verminder- tem Druckabdestllliert wird. Man reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel/Lösungs-
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: Aceton/Chloroform 1dro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
Fp. 171 bis 1720C.
NMR-Spektrum (DMSO-d) ö :
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80 (3H,8, 53 (1H, breit), 10, 85 (lH, breit).
Elementaranalyse für C H FN 0 C H N
Berechnet : 34,96% 3, 42% 13, 59% Gefunden : 35, 07% 3, 41% 13, 58%.
Beispiel 2 : In einem 100 ml fassenden druckfesten Glasrohrreaktor werden 510 mg (3,0 Mol) Methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxylatin 200 ml Wasser suspendiert undin einem Trockeneis-Äthanolbad eingefroren. Hiezu gibt man, in obigem Kühlbad, 20 ml Fluortrichlormethan und löst Trifluormethylhypo-fluorit (ungefähr 400 mg) darin auf. Nach dichtem Verschliessen des Reaktors entfernt man das Kühlbad und lässt den Reaktor wieder Raumtemperatur annehmen. Das Material reagiert rasch und löst sich im Wasser.
Während die Reaktionsmischung über Nacht gerührt wird, verschwinden die Feststoffe. Überschüssiges Trifluormethylhypofluorit wird durch Durchleiten von Stickstoff entfernt, und nach Zusatz von wasserfreiem Natriumacetat (400 mg) wird die Lösung unter vermindertem Druck konzentriert. Der resultierende Feststoff wird mit Aceton gewaschen. Nach Eindampfen der Acetonlösung unter vermindertem Druck erhält man 700 mg Methyl-5-fluor-6-hydroxy-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxylat als gelben glasigen Feststoff. Die Identität dieser Verbindung wird durch NMR-Spektrum festgestellt. Das Produkt gibt einen einzigen Fleck auf der Silicagel-Dünnschichtplatte (Chloroform-Methanol 6 : 1 V/V).
Beispiel 3 : In einem 50ml fassenden druckfesten Glasreaktorrohr werden 510 mg (3, 0 mMol) Me- thyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxylat in 20 ml Wasser suspendiert, und die Suspension wird in einem Trockeneis-Äthanolbad eingefroren. Nach Zusatz von 20 ml Trifluoressigsäure werden ungefähr 290 mg Trifluormethylhypofluorit aufgelöst. Nachdem der Reaktor dicht verschlossen worden ist, lässt man die Reaktionsmischung spontan wieder Raumtemperatur annehmen. Mit Erhöhung der Temperatur schreitet die Reaktion rasch voran und ergibt eine homogene Lösung. Diese Reaktionsmischung wird über Nacht gerührt. Zur Entfernung von überschüssigem Trifluormethylhypofluorit wird Stickstoff durch die Mischung geleitet, wonach Natriumbicarbonat (540 mg) zugesetzt wird.
Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man ein farbloses sirupöses Produkt erhält. Nach Zusatz von 30 ml Aceton werden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert, und die Acetonlösung wird unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 1, 15 g blassgelber Sirup gewonnen werden. Durch Silicagel-TLC und NMR wird dieses Produkt als Me-
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In dieser Mischung löst man ungefähr 1, 1 g Trifluormethylhypofluorit, suspendiert dann 1, 36 g (8,0 mMol) Methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxylatund setzt anschliessend 80 ml Methanol, das vor- her ausreichend in einem Trockeneis-Äthanolbad gekühlt worden ist, zu. Nach dichtem Verschliessen des Reaktors lässt man die Reaktionsmischung unter ständigem Rühren spontan auf Raumtemperatur zurückkehren.
Mit steigender Temperatur reagieren die Ausgangsstoffe rasch und ergeben eine homogene Lösung. Die Lösung wird über Nacht gerührt, wonach Stickstoff durch die Lösung geleitet wird, um das überschüssige Trifluormethylhypofluorit zu entfernen. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man einen weissen Feststoff erhält. Dieser Feststoff wird durch Chromatographie an einer Silicagelsäule (Lösungsmittel : Chloroform mit einem Gehalt an 1 bis 10 V/V-%-Methanol) gereinigt und ergibt 1, 52 g Methyl-5-fluor-6-methoxy-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxylat sowie 0, 31 g nicht umgesetztes Ausgangsmaterial. Die Rekristallisation dieses Produktes aus Aceton und Hexan liefert 1, 26 g des Endproduktes als farblose Flocken.
Fp. 165 bis 1660C.
EMI9.4
(DMSO-dJHF = 2 Hz), 8, 77 (lH, breit), 10, 92 (lH, breit).
Elementaranalyse für C7H9FN205
C H N F
EMI9.5
<Desc/Clms Page number 10>
: 38, 19% 4, 12% 12, 76% 8, 63%- 5-carboxylat und leitet unter kräftigem Rühren der Suspension bei Raumtemperatur eine gasförmige Mischung von Fluor (25 V/V-%) und Stickstoff ein. Das Ausgangsmaterial löst sich allmählich und liefert eine homogene Lösung. Sobald 2, 6 Moläquivalente des Gasgemisches eingeführt worden sind, wird das UV-Spektrum der Reaktionsmischung gemessen. Wenn die Abwesenheit von nicht umgesetzten Ausgangsverbindungen durch das Spektrum bestätigt wird, wird die Reaktion gestoppt. Nach Zusatz von 1, 10 g Calciumcarbonat wird die Reaktionsmischung eine Weile gerührt, wonach die unlöslichen Bestandteile abfiltriert werden.
Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man einen weissen Feststoff erhält.
Dieses Produkt wird in 50 ml Aceton suspendiert. Man filtriert die unlöslichen Bestandteile ab und unterwirft den acetonlöslichen Anteil der Säulenchromatographie an Silicagel (Lösungsmittel : Chloroform mit einem Gehalt von 1, 5 V/V-% Methanol), wonach man die das gewünschte Produkt enthaltende Fraktion unter vermindertem Druck konzentriert und ein weisses festes Produkt gewinnt. Die Rekristallisation aus Methanol-Chloroform-Hexan liefert 561 mg farblose Prismen von Äthyl-5-fluor-6-hydroxy-l, 2, 3, 4, 5, 6-bexahydro-2, 4-di- oxopyrimidin-5-carboxylat.
Fp. 163 bis 1650C.
NMR-Spektrum (DMSO-d) 6 :
EMI10.1
22Beispiel 6 : Man suspendiert 1, 54 g Isopropyl-l, 2, 3, 4-tetrahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxylat (l. Verbindung der Tabelle in Abschnitt 2) in 200 ml Wasser und leitet zur Durchführung der Fluorierung 3 Moläquivalente eines Gasgemisches aus Fluor (25 V/V-%) und Stickstoff in die Suspension ein. Die Reakti- onsmischung wird in ähnlicher Weise aufgearbeitet wie in Beispiel l beschrieben, und das Produkt wird durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt. Die Fraktion wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man 1, 44 g weissen Feststoff gewinnt.
Die Rekristallisation aus Aceton und Hexan liefert 1, 06 g
EMI10.2
3, 4, 5, 6-hexahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxylatalsBeispiel 7 : Man suspendiert 3, 18 g n-Butyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxylat in 150 ml Wasser und leitet unter kräftigem Rühren ein Gasgemisch aus Fluor (25 V/V-%) und Stickstoff ein.
Während dieses Vorganges löst sich das Ausgangsmaterial unter Bildung einer homogenen Lösung. Wenn 4 Moläquivalente des Gasgemisches eingeführt worden sind, wird die Reaktionsmischung nach einem Verfahren ähnlich dem in Beispiel 1 beschriebenen aufgearbeitet, wobei ein weisser Feststoff gewonnen wird. Dieses Produkt wird mit einem weissen Feststoff, der durch Fluorierung von 2, 12 g des gleichen Ausgangsmaterials erhalten worden war, vereinigt und dann durch Chromatographie an Silicagel gereinigt. Die gewünschte Fraktion wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man 4, 63 g weissen Feststoff gewinnt. Rekristallisation aus Aceton und Chloroform ergibt 3, 08 g n-Butyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-
EMI10.3
2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxylatBerechnet : 43,55% 5, 28% 11, 29%
Gefunden : 43,26% 5, 16% 11, 46%.
Beispiel 8 : Man suspendiert 4, 24 g sek. Butyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxylat (2. Verbindung der Tabelle in Abschnitt 2) in 300 ml Wasser und leitet unter kräftigem Rühren der Suspen-
<Desc/Clms Page number 11>
sion Fluorgas ein, das vorher mit dem 3,3fachen Volumen Stickstoff verdünnt worden war, während die Reaktionstemperatur auf 24 bis 280C gehalten wird. Es werden insgesamt 1, 8 Moläquivalente Fluor, bezogen auf das Substrat, eingeführt, wobei eine farblose klare Lösung gebildet wird. Nach Zusatz von 2, 5 g Natriumhy- drogensulfitundanschliessend 7, 5 g Calciumcarbonat wird die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Man setzt 300ml Aceton zu, rührt gründlich, filtriert die Mischungund dampft das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne ein, wobei 4,59 g eines weissen Pul-
EMI11.1
:0, 86 (3H, t, J=7Hz), 1, 21 (3H, d, J=7Hz), 1, 59 (2H, m, J=6Hz), 4, 7-5, 1 (2H, m), 7, 16 (1H, breit), 8, 60 (1H, breit), 10, 89 (1H, breit).
Elementaranalyse für H 3FN20 9 1 2 5
EMI11.2
(5. Verbindung der Tabelle von Abschnitt 2) in 200 ml Wasser und leitet unter kräftigem Rühren der Suspension ein Gasgemisch von Fluor (25 V/V-%) und Stickstoff ein. Wenn 4, 2 Moläquivalente Gasgemisch eingeführt sind, wird der Verbrauch des Ausgangsmaterials durch UV-Spektrum bestätigt und das Reaktionsproduktwirdin ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben isoliert. Das Produkt wird durch Chromatographie an einer Silicagelsäure gereinigt und dann aus Aceton-Chloroform-Hexan rekristallisiert, wobei 370 mg
EMI11.3
men erhalten werden.
Fp. 180 bis 1820C.
EMI11.4
d, J=5Hz), 8, 53 (1H, breit), 10, 90 (1H, breit).
Elementaranalyse für C H CIFN 0 1 8 2 5
C H N
Berechnet : 33,02% 3,17% 11, 01% Gefunden : 33, 44% 3, 05% 11, 11%.
Beispiel 10 : Man suspendiert 1, 84 g Methyl-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimdin- - 5-carboxylat (Abschnitt 5) in 200 ml Wasser und leitet unter kräftigem Rühren 2 Moläquivalent eines Gasgemisches von Fluor (25 V/V-%) und Stickstoff ein. Nach dieser Fluorierung wird die Reaktionsmischung in ähnlicherweise wie in Beispiel l beschrieben aufgearbeitet und der resultierende gelbe Feststoff wird durch Chromatographie an einer Silicagelsäure gereinigt. Die resultierenden Fraktionen ergeben 1, 27 g eines weissen Feststoffes. Durch Rekristallisation aus Aceton-Chloroform-Hexan erhält man Methyl-5-fluor-6-hydroxy- -3-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat als farblose Flocken.
Fp. 160 bis 1610C.
EMI11.5
d, J = 5 Hz), 8, 85 (IH, breit).
Elementaranalyse für C1H9FN205
EMI11.6
: 38, 19% 4, 12% 12, 73%Gefunden : 38, 33% 4, 04% 12,84%.
Beispiel 11 : In einem 500-mI-Glasreaktor, der mit einem Blattrührer, einem Gaseinleitungsrohr
EMI11.7
mg Methyl-l- (2-tetrahydrofuryl) -1, 2, 3, 4-tetrahydro-2, 4-dioxopyri-midin-5-carboxylat (hergestellt gemäss Abschnitt 6 bzw. 8) in 200 ml Wasser und leitet ein Gasgemisch aus Fluor (25 V/V-%) und Stickstoff bei Raumtemperatur ein. Im Verlauf dieser Behandlung löst sich das Ausgangsmaterial unter Bildung einer homogenen Lösung. Wenn 4 Moläquivalente des Gasgemisches eingeführt sind, wird das UV-Spektrum der Reaktionsmischung ermittelt, um die Abwesenheit der Ausgangsverbindung zu bestätigen. Die Reaktion ist damit beendet und 2, 0 g Calciumcarbonat werden der Reaktionsmischung zu-
<Desc/Clms Page number 12>
gesetzt, um den Fluorwasserstoff zu neutralisieren.
Nach Zusatz von 20 ml 1 M wässeriger Natriumhydrogensulfitlösung wird der gebildete Niederschlag abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei eine weisse feste Masse erhalten wird. Dieses Produkt wird in 50 ml Aceton suspendiert. Die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert, die acetonlöslichen Anteile an einer Silicagelsäule (Lösungsmittel : Chloroform mit 1 V/V-% Methanol) chromatographiert und die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen unter vermindertem Druck zu einem weissen Feststoff eingedampft. Rekristallisation
EMI12.1
Aceton-Chloroform-Hexan liefert 485 mg Methyl-5-fluor-l- (2-tetrahydrofuryl)-6-hydroxy-l, 2, 3, 4, 5, 6-he-xahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxylat als farblose Flocken.
Fp. 165 bis 1700C.
NMR-Spektrum (DMSO-d) 6 :
EMI12.2
7-2, 2breit).
Elementaranalyse für C 10 Hla FN 206
EMI12.3
Berechnet : 43, 48% 4, 74% 10, 14%
Gefunden : 43, 45% 4, 63% 10, 02%.
Beispiel 12 : Man suspendiert 850 mg Methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxylat in 200ml Eisessigundleitetunter kräftigem Rühren ein Gasgemisch aus Fluor (10 V/V-%) und Stickstoff ein, während die Reaktionstemperatur auf 19, OOC gehalten wird. Im Verlauf der Reaktion löst sich das Ausgangsmaterial unter Bildung einer homogenen Lösung. Diese Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei ein blassgelber glasiger Feststoff erhalten wird.
Dieses Produkt wird der Säulenchromatographie an Silicagel [Lösungsmittel: Benzol-Aceton 4 : 1 (V/V)] unterworfen, und die mit der gewünschten Verbindung angereicherten Fraktionen werden unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 1, 00 g Methyl-6-acetoxy-5-fluor-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-2, 4-dioxopyrimi- din-5-carboxylat als farblose Nadeln erhalten wird.
Fp. 157 bis 1590C (Zers. ).
NMR-Spektrum (DMSO-d) ö : 2, 08 (3H, s), 3, 83 (3H, s), 6, 23 (lH, dxd, JgF = 2 Hz, J = 6 Hz ; nach Zusatz von Deuteriumoxyd, d,
JHF = 2 Hz), 9, 10 (1H, breit), 11, 33 (lH, breit).
Beispiel 13 : Ein Gasgemisch aus Fluor (10 V/V-%) und Stickstoff, das 2, 1 Moläquivalente Fluor enthält, wird in eine Suspension von 1, 07 g n-Octyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxylat (3. Verbindung der Tabelle in Abschnitt 2) in 200 ml Essigsäure bei 20 bis 250C im Verlauf von 4 h eingeleitet. Die resultierende farblose klare Mischung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei 1, 44 g rohes n-Octyl-5-fluor-6-acetoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydropyrimidin-5-carboxylat als weisser Feststoff erhalten wird.
NMR-Spektrum(DMSO-d) 6 :
EMI12.4
67-1, 83Beispiel 14 : Ein Gasgemisch aus Fluor (15 V/V-%) und Stickstoff, das 5 Moläquivalente Fluor enthält, wird in eine Suspension von 2,04 g Stearyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat (4. Verbindung der Tabelle in Abschnitt 2) in 200 ml Essigsäure bei 240C im Verlauf von 8, 5 h eingeleitet. Man filtriert die unlöslichen Bestandteile ab, wobei 89% nicht umgesetztes Ausgangsmaterial wiedergewonnen werden, und konzentriert das Filtrat unter vermindertem Druck. Der Rückstand besteht aus Stearyl-6-acetoxy- - 5-fluor-l, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
Zur Bestätigung dieser Struktur wird der Rückstand gemäss einer nicht mehr zur Erfindung gehörenden Arbeitsweise in 10 ml Äthanol gelöst und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand an Silicagel (Lösungsmittel: Chloroform-Äthylacetat 1 : 1 V/V) chromatographiert, wobei 54 mg Stearyl-5-fluor-6-äthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat erhalten werden.
EMI12.5
<Desc/Clms Page number 13>
EMI13.1
6-1, 8Gefunden : 62, 52% 9, 45% 5, 85%.
Beispiel 15 : Man suspendiert 1, 55 g 1,2,3,4,5-Tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxamid in 200 ml Wasser und leitet Fluor, das vorher mit dem 3fachen Volumen Stickstoff verdünnt worden war, durch die Suspension. Bei Einhaltung einer Reaktionstemperatur von 27 bis 300C werden ungefähr 5 Moläquivalente Fluor, bezogen auf das Substrat, eingeführt (im Verlauf von 4 h). Nach Entfernen von nicht umgesetztem Ausgangsmaterial durch Filtrieren werden 2, 5 g Natriumhydrogensulfit und 9, 0 g Calciumcarbonat zugesetzt. Die Reaktionsmischungwirdgründlich gerührt, filtriertund das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wird in 200 ml Aceton gelöst.
Man dampft die Lösung zur Trockne ein und rekristallisiert den resultierenden Feststoff aus einem Lösungsmittelgemisch von Aceton und Chloroform, wobei 0, 74 g 5-Fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxamid als kristallines Pulver erhalten werden.
Fp. 188 bis 1890C (Zers.).
EMI13.2
ö :thyl)-carboxamid in 200 ml Wasser kräftig gerührt wird, leitet man Fluor, das vorher mit dem 3fachen Volumen Stickstoff verdünnt worden war, ein und hält dabei die Reaktionstemperatur auf 25 bis 270C. Wenn ungefähr 3,5 Moläquivalente Fluor je Mol Substrat (im Verlauf von ungefähr 3, 5 h) eingeführt sind, wird die Reaktionsmischung farblos und klar. Zu diesem Zeitpunkt wird sie mit Calciumcarbonat (4, 3g) neutralisiert und filtriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Methanol gelöst.
Die Lösung wird zur Trockne eingedampft und an einer Silicagelsäule (Lösungsmittel: Benzol-Aceton 1 : 1 - 1 : 5) chromatographiert, wobei man 0,73 g 5-Fluor-6-hydroxy-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5- (N-me- thyl)-carboxamid als weisses Pulver erhält.
Fp. 193 bis 1940C (Zers.).
EMI13.3
ö :2, 63 (3H, d, J = 5 Hz ; nach Zusatz von Deuteriumoxyd, s), 4, 86 (lH, m ; nach Zusatz von Deuterium- oxyd, d, J=2Hz), 6, 84 (1H, breit), 8, 40 (2H, breit), 10, 61 (lH, breit).
Elementaranalyse für C6HlNs04
EMI13.4
: 35, 13% 3, 93% 20, 48%Beispiel 17 : In 50 ml Wasser löst man 1, 06 g 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5- (N, N-di- äthyl)-carboxamid (Anhang zu Abschnitt3) und leitet unter kräftigem Rühren Fluor, das vorher mit dem 3fachen Volumen Stickstoff verdünnt worden war, ein (Reaktionstemperatur 27 bis 29 C). Wenn 5 Moläquivalente Fluor je Mol Substrat eingeführt sind (innerhalb von ungefähr 2,5 h), wird die Reaktionsmischung direkt zur Trockne konzentriert und das Konzentrat an einer Silicagelsäule (Lösungsmittel : Benzol-Aceton 2 : 1) chromatographiert, wobei man 0, 17 g 5-Fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin- -5- (N,N-diäthyl)-carboxamiderhält.DieRekristallisationdesProduktesausÄthylacetatliefert0,122gEndprodukt als farblose Flocken.
Fp. 190 bis 1920C (Zers. ).
EMI13.5
ö :Beispiel 18 : Fluorgas, das vorher mit dem 3fachen Volumen Stickstoff verdünnt worden war, wird in eine Mischung von 1,57 g N- (1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonyl)-morpholin (Anhang zu Abschnitt 3) und 150 ml Wasser unter ständigem Rühren und Einhaltung einer Reaktionstemperatur von 15 bis 230C eingeleitet. Wenn ungefähr 3 Moläquivalente Fluor je Mol Substrat (im Verlauf von ungefähr 2, 5 h) eingeführt sind, werden 1, 0 g Natriumhydrogensulfit und 5, 0 g Calciumcarbonat zugesetzt. Man filtriert die Mi-
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schung und konzentriert das Filtrat.
Der Rückstand wird in Aceton gelöst und an Silicagel (Lösungsmittel : Benzol-Aceton l : l) chromatographiert, wobei man 0, 33 g N-(5-Fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5-6-hexahydro- -2,4-dioxopyrimidin-5-carbonyl)-morpholin als weisses Pulver erhält.
Fp. 183 bis 1840C (Zers.).
NMR-Spektrum (DMSO-d6) #:
EMI14.1
60Gefunden : 41,20% 4,54% 16,23%.
Beispiel 19 : Man löst 1,06 g 1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-(N-tert.butyl)-carboxamid (Abschnitt 4) in 200 ml Essigsäure und leitet unter kräftigem Rühren Fluorgas ein, das vorher mit dem 9fachen Volumen Stickstoff verdünnt worden war. Wenn 2 Moläquivalente Fluor je Mol Substrat (im Verlauf von ungefähr 2 h) eingeführt sind, wird die Reaktionsmischung zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in einer kleinen Menge Aceton gelöst und anschliessend mit Benzol versetzt. Der gebildete Niederschlag wird
EMI14.2
Wasser und leitet unter kräftigem Rühren Fluorgas ein, das vorher mit dem 3fachen Volumen verdünnt worden war (Reaktionstemperatur 26 bis 29 C).
Wenn ungefähr 4, 5 Moläquivalente Fluor eingeführt sind (nach über ungefähr 5 h), wird die Reaktionsmischung zur Trockne eingedampft und der Rückstand an einer Silicagelsäule (Lösungsmittel : Chloroform-Methanol 13 : 1) chromatographiert, wobei man 1, 86 g 5-Fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6t-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonitril als weisses kristallines Pulver erhält.
Fp. 158 bis 1600C (Zers.).
NMR-Spektrum (DMSO-d6) ô :
5, 35 (1H, m), 7, 75 (lH, breit), 9, 00 (lH, breit), 11, 40 (lH, breit).
EMI14.3
H. FN. O,Berechnet : 34,69% 2, 33% 24,27%
Gefunden : 34,39% 2,27% 24, 16%.
Beispiel21 :Mansuspendiert2,1g1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxamidin400ml Essigsäure und leitet unter Intensivem Rühren 1, 5 Moläquivalente Fluorgas, das vorher mit dem 9fachen VolumenStickstoffverdünntwordenwar, bei Raumtemperatur im Verlauf von 6 h ein. Die Reaktionsmischung
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oxamid in 150 ml Essigsäure und leitet dann Fluorgas, das vorher mit dem 9fachen Volumen Stickstoff verdünnt worden war, bei Raumtemperatur ein. Wenn 2,8 Moläquivalente Fluor, bezogen auf das Substrat (innerhalb von 6,5h) eingeführt sind, wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck zur Trockne ein-
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2, 3,-5- (N,N-diäthyl)-carboxamid]zurückbleibt.
Zur Bestätigung der Struktur des Produktes wird dieser Rückstand in 50 ml Wasser gelöst und die Lösungwirdnach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Das resultierendeviskose Produkt wird der Säulenchromatographie an Silicagel (Lösungsmittel : Benzol-Aceton 2 : 1) unterworfen und ergibt 0, 39 g weisses Pulver. Das Pulver wird aus Äthylacetat rekristallisiert. Man
<Desc/Clms Page number 15>
erhält 0, 12 g 5-Fluor-6-hydroxy-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5- (N, N-diäthyl)-carboxamid als weisse mikrofeine Kristalle.
Fp. 190 bis 1920C (Zers. ).
NMR-Spektrum (DMSO-d) 6 :
EMI15.1
9-1, 4Beispiel 23 : In 400 ml Essigsäure suspendiert man 2, 05 g 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-2, 4-dioxopyrimidin- - 5-carbonitril und leitet unter kräftigem Rühren einen Mischgasstrom aus Fluor und Stickstoff (15 : 85 V/V) ein. Wenn ungefähr 1, 5 Moläquivalente Fluor je Mol Ausgangssubstanz aufgenommen sind, wird das Gemisch zur Trockne eingedampft, wobei ein blassgelbes Öl [6-Acetoxy-5-fluor-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-2, 4-dioxopy-
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zurückbleibt.xahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carbonitril) mit 70 ml Äthanol und erhitzt die Mischung 2 h lang unter Rückfluss, wonach man sie wieder zur Trockne eindampft.
Der resultierende Sirup wird der Säulenchromatographie an Silicagel [Lösungsmittel: Benzol-Aceton 4 : 1 (V/V)] unterworfen, wobei man 1,54 g 5-Fluor-6-äthoxy-
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1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carbonitrilchlormethan und löst unter Kühlen in demselben Kühlbad Trifluormethylhypofluorit (etwa 400 mg) darin auf.
Nachdem der Reaktor dicht verschlossen ist, wird das Kühlbad weggenommen und die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Ausgangsmaterial reagiert rasch und löst sich im Wasser. Die Reaktionsmischung wird über Nacht gerührt, wobei kein festes Material mehr ungelöst bleibt. Man entfernt das überschüssige Trifluormethylhypofluorit durch Leiten von Stickstoff durch die Lösung. Nach Zusatz von wasserfreiem Natriumacetat (400 mg) wird die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Aceton gewaschen. Die Acetonlösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man 700 mg Methyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat als gelben glasigen Feststoff erhält. Das Produkt wird durch das NMR-Spektrum als die gewünschte Verbindung identifiziert.
Sein Dünnschichtchromatogramm an Silicagel [(Chloroform-Methanol 6 : 1 (V/V)] gibt einen einzigen Fleck.
EMI15.4
:8, 53 (lH, breit), 10, 85 (lH, breit).
Bei spi el 25 : In einem 50 ml fassenden druckfesten Glasrohrreaktor wird Methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat (510 mg, 3,0 mMol) in 20 ml Wasser suspendiert und die Suspension wird in einem Trockeneis-Äthanolbad eingefroren. Der erstarrte Feststoff wird mit 20 ml Trifluoressigsäure versetzt, gefolgt von der Auflösung von Trifluormethylhypofluorit (ungefähr 290 mg). Der Reaktor wird dicht verschlossen und die Suspension spontan auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Mit steigender Temperatur schreitet die Reaktion fort und liefert eine homogene Lösung. Sie wird über Nacht gerührt.
Man entfernt das überschüssige Trifluormethylhypochlorit durch Leiten von Stickstoff durch die Lösung und setzt dann Natriumbiearbonat (540 mg) zu, entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und erhält als
<Desc/Clms Page number 16>
Rückstand einen farblosen Sirup. Dieser Sirup wird mit 30 ml Aceton versetzt. Nach Abfiltrieren von unlöslichen Stoffen wird die Acetonlösung unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 1, 15 g eines blassgelben Sirups gewonnen werden. Durch Dünnschichtchromatographie an Silicagel und NMR-Spektrum wird dieses Produktals Methyl-5-fluor-6-hydroxy-l, Z, 3, 4, 5, 6-hexahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxylatidentifiziert.
Beispiel 26 : In einem 100 ml fassenden druckfesten Glasrohrreaktor suspendiert man 1, 2, 3, 4-Te- trahydro-2, 4-dioxopyriInidin-5-carbonitril (1, 10 g, 8,0 Mol) in 35 ml Wasser und friert die Suspension in einem Trockeneis-Äthanolbadein. Auf den erstarrten Feststoff giesst man 35 ml Fluortrichlormethan und löst, unter Kühlen in demselben Kühlbad, Trifluormethylhypochlorit (ungefähr 1, 2 g) darin auf. Nachdem der Reaktor dicht verschlossen ist, wird der Inhalt 40 h'bei Raumtemperatur gerührt, wobei kein Ausgangsmaterial
EMI16.1
74Beispiel 27 : Ein zylindrischer Reaktor aus Pyrexglas mit einem Durchmesser von 40 mm und einer Höhe von 300 mm, ausgestattet mit Thermometer, Gaseinleitungsrohr aus Polytetrafluoräthylen und Gasauslass, der zu einer Kalium. jodidlösung enthaltenden Falle führt, wird mit 3,25 g (25 mMol) Methyl-1, 2, 3, 4-te- trahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxylat und 250ml Wasser beschickt. Der Inhalt des Reaktors wird unter Kühlen mit kaltem Wasser magnetisch gerührt. Ein Strom von Fluorgas, das vorher mit Stickstoff in einem Verhältnis F/N von 1 : 9 (V/V) verdünnt worden war, wird in einer Rate von ungefähr 100 ml/min eingeleitet, bis nach ungefähr 1, 5 h das feste Ausgangsmaterial vollständig gelöst ist.
Es sind annähernd 1, 5 MoL- äquivalente Fluor verbraucht worden. Nachdem man einige Zeit lang Stickstoff durch das System geleitet hat, wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck konzentriert und weiter unter Vakuum eingedampft.
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man4, 32 grohes Methyl-5-fluor-6-hydroxy-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carb-- 2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxylat (Abschnitt 7) und führt die Fluorierung bei 18 bis 240C mit einem Gasgemisch aus Fluor (15 V/V-%) und Stickstoff durch. Wenn 2, 0 Moläquivalente Fluor eingeführt sind, wird mit Hilfe des UV-Spektrums bestätigt, dass die Reaktion vollständig ist. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druckabgedampft. Zur Bestätigung der Struktur des Produktes löst man den erhaltenen farblosen Si-
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stehen.
Dann wird die Reaktionsmischung unter Eiskühlung mit konz. Salzsäure neutralisiert. Das Produkt erweist sich bei Messung des UV-Spektrums als 5-Fluor-1- (2-tetrahydrofuryl) -uracil. Die Ausbeute, auf Grund des molekularen Extinktionskoeffizienten, beträgt 59%.
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fluoriert, wonach das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Der resultierende farb- lose Sirup [Methyl-6-acetoxy-5-fluor-1- (2-tetrahydrofuryl)-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-pyrimidin-5-carboxylatl wird zur Bestätigung der Struktur des Produktes mit 200 ml 1 N wässeriger Natriumhydroxydlösung versetzt, um die Hydrolyse während 1 h bei 22 bis 350C zu bewirken. Die Reaktionsmischung wird mit Eis gekühlt und mit 7 ml konz. Salzsäure nahezu neutralisiert.
Die Ausbeute an 5-Fluor-1- (2-tetrahydrofuryl) - - uracil beträgt auf Grund der UV-Absorptionswerte 62%. Die Reaktionsmischung wird auf 11 verdünnt und durch Chromatographie an einer Aktivkohlesäule (40 g) entsalzt. Man eluiert mit 3 l Methanol und verdampft das Methanol unter vermindertem Druck ; wobei man 1, 40-g weissen Feststoff erhält. Dieses Produkt wird in 250 ml Wasser gelöst und an einer Säule von XAD-Harz (120 ml als Suspension im Wasser) gereinigt. Das Nebenprodukt, 5-Fluoruracil, tritt aus der Säule mit einer Mischung von Äthanol (17 V/V-%) und Wasser aus.
Die an der gewünschten Verbindung reichen Fraktionen werden unter vermindertem Druck eingedampft und ergeben einen weissen Feststoff, der nochmals aus Äthanol rekristallisiert wird, wobei 844 farblose Prismen erhalten werden. Bei Vergleich des Dünnschichtchromatogramm. s (Silicagel, Rf) und UV-Spektrums des kristallinen Produktes stimmt dieses mit einer authentischen Probe von 5-Fluor-1-(2-tetrahydrofuryl-uracil
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überein.
UV-Spektrum : T H ' 270 um. max
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m), 6, 23-6, 43 (lH, m), 9, 75 (lH, breit).
Zur weiteren Identifizierung des Produktes wird der Sirup in 350 ml 1 N wässeriger Natriumhydroxydlösung gelöst. Die Lösung wird 1 h bei 22 bis 35 C stehengelassen ; dann kühlt man die Reaktionsmischung mit Eis und neutralisiert sie mit 12 ml konz. Salzsäure. Die Ausbeute an 5-Fluor-1- (2-tetrahydrofuryl) - -uracil beträgt auf Grund der UV-Spektraldaten 56%. Nach Zusatz von 0, 7 g wasserfreiem Kaliumcarbonat wird die Reaktionsmischung zur Trockne eingedampft, wobei man einen braunen Sirup erhält, der mit 30 g wasserfreiem Natriumsulfat vermischt wird. Das Reaktionsprodukt wird mit heissem Chloroform (7mal, je 300 ml) extrahiert. Der zurückbleibende Feststoff wird in Wasser gelöst und nach Zusatz von 8 ml konz.
Salz- säure mitHilfe einer Säule aus 40g Aktivkohle entsalzt. Das an der Kohle adsorbierte Produkt wird mit einer Lösung von 10 ml konz. wässerigem Ammoniak in 1, 5 l Methanol eluiert. Dieses Eluat und der Chloroformextrakt werden gesondert unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man aus dem Chloroformextrakt 3,0 g eines weissen Feststoffes und aus der Methanollösung 4, 11 g eines gelblichbraunen Feststoffes erhält (insgesamt 7, 1 g). Der erstere Anteil wird an Silicagel [20 g ; Lösungsmittel : Chloroform-Methanol 20 : 1 (V/V)] ehromatographiert und ergibt 2, 77 g weissen Feststoff. Jedes der obigen Produkte wird aus Äthanol rekristallisiert, wobei man insgesamt 4, 2 g 5-Fluor-1-(4-tetrahydrofuryl)-uracil als farblose Prismen, Fp.
172 bis 173 C., erhält.
UV-Spektrum : H ' 271 nm. max
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C8 9 2 3 H N Berechnet : 48, 00% 4, 53% 14,00% Gefunden :48,12%4,43%13,92%.
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31 : In 200ml Eisessig löst man 1, 38 gMethyl-1- (2-tetrahydrofuryl)-1, 2, 3, 4-tetrahydro--2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat (Abschnitt 6 bzw. 8) und führt die Fluorierung bei 18 bis 240C unter Verwendung eines Gasgemisches von Fluor (15 V/V-%) und Stickstoff durch, Wenn das Gasgemisch in einem Äquivalent von 2, 2 Mol Fluor eingeführt ist, wird die Abwesenheit von jeglichem restlichem Ausgangsmaterial durch UV-Spektrum bestätigt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man einen farblosen Sirup von Methyl-6-acetoxy-5-fluor-2-(2-tetrahydrofuryl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-di- oxopyrimidin-5-carboxylat.
NMR-Spektrum (CDCl3) < 5 :
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07Trifluormethylhypofluorit 58 g Äthyl-6-äthoxy-5-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat erhalten.
Fp. 179 bis 1810C (rekristallisiert aus Aceton-Chloroform-Hexan).
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ö :10, 90 (lH, breit).
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.