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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Fluordihydrouracilen der allgemeinen Formel
EMI1.1
EMI1.2
EMI1.3
EMI1.4
eine Gruppe - OR'bzw.Y'eine Alkylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen (beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, sek. Butyl, Octyl, Octadecyl) ist.
Eine amidierte Carboxylgruppe Y ist die Carboxamidgruppe.
In einer verätherten Hydroxyl-oder Mercaptogruppe R, kann eine Alkylgruppe R'l bis 18 Kohlenstoffatome aufweisen.
Die substituierten Aminogruppen R1 sind mono- oder disubstituierte Aminogruppen, in denen Alkylgruppen R" bzw. R"''l bis 7 Kohlenstoffatome auf weisen können.
Da die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen (I) asymmetrische Kohlenstoffatome in 5-und 6-Stellung aufweisen, können zwei Isomeren existieren, welche ein Wasserstoffatom in cisoder trans-Konfiguration zum Fluoratom in der 5-Stellung aufweisen, und jedes dieser Isomeren kann in der optisch isomeren d-oder 1-Form vorhanden sein. Die Verbindung (I) schliesst daher jedes dieser Isomeren und eine Mischung von mindestens zwei Isomerenarten mit ein.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass man entweder a) auf ein 5-Fluor-a-hydroxydihydrouracil der allgemeinen Formel
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worin Y obige Bedeutung hat, ein (Thi) ol der allgemeinen Formel HX-R', (III) worin X für 0 oder S steht und RI obige Bedeutung hat, in Gegenwart eines Aktivators bzw.
Dehydratisierungsmittels aus der Reihe HCl, Aluminiumoxyd, einer organischen Sulfonsäure, eines Molekularsiebes oder wasserfreiem Magnesiumsulfat und/oder unter den Bedingungen der azeotropen Dehydratisierung einwirken lässt oder b) ein 5-Fluor-6-acyloxydihydrouracil der allgemeinen Formel
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worin Y obige Bedeutung hat und Ac für niederes Alkanoyl steht, mit einer Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel
HO-R', (lIla)
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EMI2.3
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Die Verbindung (I) kann somit durch Umsetzung einer Verbindung (II) bzw. (IV) mit einem Alkohol, Thiol oder primären oder sekundären Amin der Formel (III) bzw. (lIla) oder (V) hergestellt werden. Diese Reaktion ist allgemein als nucleophile Substitutionsreaktion bekannt, und das nucleophile Reagens kann aus einem breiten Bereich von Verbindungen mit einem aktiven Wasserstoffatom ausgewählt werden.
Beispiele für den für diese Reaktion verwendbaren Alkohol sind Alkohole mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen (z. B. Methanol, Äthanol, 2, 2, 2-Trifluoräthanol und Propanol, Butanol, Amylalkohol, Hexanol, Cyclohexanol, Octanol, Decylalkohol, Octadecylalkohol sowie deren Isomeren), Benzylalkohol, Phenol, a-und ss-Naphthol, Allylalkohol und Propargylalkohol.
Beispiele für Thiole, die für die Thioveresterung brauchbar sind, sind Thiole, welche den obgenannten Alkoholen entsprechen. In manchen Fällen kann die fragliche Verätherung oder Thioverätherung mit Vorteil in Gegenwart eines saueren Katalysators, z. B. Chlorwasserstoff, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure durchgeführt werden.
Die Verätherung oder Thioverätherung kann in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Das Lösungsmittel kann aus dem als Verätherungs- oder Thioverätherungsmittel verwendeten Alkohol oder Thiol bestehen, doch kann man ebenso andere Lösungsmittel wie halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Tetrachloräthan, Trichlorfluormethan), Äther (z. B. Äthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, 1, 2-Dimethoxyäthan), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol) verwenden.
In manchen Fällen kann die Verätherung oder Thioverätherung verteilhaft unter Entfernen des als Nebenprodukt gebildeten Wassers auf gebräuchliche Weise wie azeotrope Destillation, mittels Silicagel, Molekularsieben, Na. SO. oder Mg. SO. durchgeführt werden. Es ist zu beachten, dass im
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gruppe übergeführt werden kann.
Sowohl die Verätherung als auch die Thioverätherung und die Aminierung kann zweckmässig bei Raumtemperatur stattfinden, doch können diese Reaktionen auch unter Erhitzen auf eine Temperatur nicht über ungefähr 1200C durchgeführt werden.
Nach der Beendigung der Reaktion wird die so hergestellte Verbindung (I) aus der Reaktionsmischung nach an sich bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden. Beispielsweise kann man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestillieren und die erhaltene gewünschte Verbindung gewünschtenfalls durch Rekristallisation oder Chromatographie weiter reinigen.
Die Verbindungen (II) und (IV) sind neu. Sie können durch Fluorierung einer Verbindung
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der allgemeinen Formel
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EMI3.2
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B.Testresultat :
EMI4.1
<tb>
<tb> Dosis
<tb> Verbindung <SEP> (mg/kg/Tag) <SEP> T/C <SEP> (%) <SEP>
<tb> Methyl-5-fluor-6methoxy-l, <SEP> 2, <SEP> a, <SEP> 4, <SEP> 5, <SEP> 6- <SEP> 200 <SEP> 243
<tb> hexahydro-2,4- <SEP> 100 <SEP> 217
<tb> - <SEP> dioxopyrimidin-5- <SEP>
<tb> -carboxylat <SEP> 50 <SEP> 208
<tb> Äthyl-6-äthoxy-5-
<tb> - <SEP> fluor-1, <SEP> 2, <SEP> 3, <SEP> 4, <SEP> 5, <SEP> 6- <SEP> 200 <SEP> 160
<tb> - <SEP> hexahydro-2, <SEP> 4- <SEP> 100 <SEP> 143
<tb> - <SEP> dioxopyrimidin-5- <SEP>
<tb> - <SEP> carboxylat <SEP> 50 <SEP> 130
<tb>
2. Hemmwirkungen auf die Vermehrung von Tumorzellen.
Testverfahren 1) Hemmung der Vermehrung von KB-Zellen (s. die oben zu 1. angegebenen Literaturstel- len)
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fötus-Serum (MEM. 10 Fcs) suspendiert und in eine Glasschale (Durchmesser 1, 8 cm), die ein rundes Deckglas (Durchmesser 1, 5 cm) enthielt, gesät.
Am ersten Tag nach dem Besäen wurden drei Deckgläser (je Testgruppe) herausgenommen und in eine einzige Glasschale (Durchmesser 4,5 cm) übertragen, die 5 ml MEM. 10 Fcs und die Verbindung in jeweils verschiedener Konzentration enthielt. Am 4. Tag nach dem Säen wurde die Zahl der Zellen je Deckglas (3 Gläser für jeden Konzentrationswert) mit einem Coulter-Zähler bestimmt. Das Ergebnis wurde als Konzentration der Droge, welche eine Zellenanzahl von 50% (ED., ) ergab, ausgedrückt, wobei die durchschnittliche Zahl der Zellen bei den Kontrollgruppen (ohne Medikamentzusatz) am 4. Tag als 100% genommen wurde.
2) Hemmung der Auslösung der Zellenvermehrung in BAV3-infizierten C34-Zellen (s.
J. Virology, Vol. 9, No. 3, 465 bis 473 [1972] und Cell Structure and Function j !, ll bis
23 [1978].
1 x 105 Zellen wurden in 1 ml Eagle's MEM + 10% Kalbsfötus-Serum (MEM. I0Fcs) suspendiert und in eine Glasschale (Durchmesser 1, 8 cm), die ein rundes Deckglas (Durchmesser = 1, 5 cm) enthielt, gesät.
Am 2. Tag nach dem Besäen wurde die Infizierung vorgenommen (37 C, 120 min) (Mock-Infektion oder Virus-Infektion ; im Falle der letzteren beträgt die Vervielfachung der Infektion je Zelle = 100 bis 200 PFU/Zelle). Nach diesem Arbeitsgang wurde eine Testgruppe (3 Deckgläser) herausgenommen und in eine Glasschale (Durchmesser 4, 5 cm), die 5 ml MEM. 2Fcs und die Testverbindung in der jeweiligen Konzentration enthielt, übertragen.
Am 6. Tag nach dem Besäen wurde die Zahl der Zellen je Deckglas mit einem Coulter-Zähler bestimmt. Für jede Versuchsgruppe wurde bei allen Gliedern die Differenz zwischen Virusinfizierten Zellen (V) und Mock-infizierten Zellen (M) berechnet. Das Ergebnis wurde als Konzentration der Droge, die zu einem (V-M)-Wert von 50% (ED so) führte, ausgedrückt, wobei die Kontrollgruppe (ohne Medikamentzusatz) mit 100% eingesetzt wurde.
3) Hemmung von AC-Zellen-Vermehrung
1 x 105 -AC-Zellen in 2 ml Eagle's MEM mit 10% Kalbsfötus-Serum wurden in eine Falcon-Schale (Innendurchmesser 3, 5 cm) gesät. In der 24. Stunde wurde das obige Kulturmedium durch ein die Droge in verschiedenen Konzentrationen enthaltendes Medium ersetzt. Die Anzahl der Zellen wurde am 3. Tag nach dem Austausch des Kulturmediums bestimmt. Der pharmakologische Effekt wurde als EDs. ausgedrückt (der Konzentration der Verbindung, die eine Zellenanzahl von
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50% für die behandelte Gruppe gegenüber der mit 100% eingesetzten Zahl der Zellen der Kontrollgruppe ergab). "AC-Zellen"sind eine Art von kultivierten Zellen ähnlich den in 1) und 2) verwendeten Zellen.
Testergebnisse :
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<tb>
<tb> Hemmung <SEP> des <SEP> ED50
<tb> Verbindung <SEP> Zellwachstums <SEP> (V/ml)
<tb> Meth <SEP> y <SEP> 1-5-fl <SEP> uor-6- <SEP> KB <SEP> 3
<tb> - <SEP> methoxy-1, <SEP> 2, <SEP> 3, <SEP> 4, <SEP> 5, <SEP> 6- <SEP>
<tb> - <SEP> hexahydro-2, <SEP> 4-dioxo- <SEP> AC <SEP> 0, <SEP> 12 <SEP>
<tb> pyrimidin-5-carboxylat <SEP> BA <SEP> V3-infiziert <SEP> 0, <SEP> 023 <SEP>
<tb> C34
<tb> Äthyl-5-fluor-6-
<tb> - <SEP> äthoxy-1, <SEP> 2, <SEP> 3, <SEP> 4, <SEP> 5, <SEP> 6- <SEP> KB <SEP> 2, <SEP> 8 <SEP>
<tb> - <SEP> hexahydro-2, <SEP> 4-dioxo- <SEP>
<tb> -pyrimidin-5-carboxylat <SEP> BAV3-infiziert <SEP> 0. <SEP> 023
<tb> C34
<tb>
Die folgenden Abschnitte erläutern die Herstellung von neuen Vorprodukten (VI) (Abschnitte 1 und 2) und neuen Ausgangsverbindungen (II) und (IV) (Abschnitte 3 bis 19).
Abschnitt 1 : In 750 ml trockenem Dimethylformamid löst man 156 g 1, 2, 3, 4-Tetrahydro- - 2, 4-dioxopyrimidin-5-carbonsäure und versetzt die Suspension unter Rühren bei nicht über 50 C im Verlauf von 1 h 10 min mit 238 g Thionylchlorid. Die Reaktionsmischung wird dann 1 h auf
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2, 3. 4-Tetrahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carbonylchlorid-dimethyl-ber. C, 36, 14 ; H, 3, 98 ; N, 15, 80 gef. C, 36, 04 ; H, 3, 73 ; N, 15, 82.
NMR-Spektrum (DMSO-de) S (60 MHz, Standard THS) :
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Allgemeine Arbeitsweise : In 50 bis 100 ml trockenem Toluol suspendiert man 1, 33 g 1, 2, 3, 4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonylohorid-dimethylformamid-hemihydroohlorid-Komplex und setzt dann 1, 1 Moläquivalent des entsprechenden Alkohols oder Phenols zu. Die Mischung wird 20 min unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag durch Filtrieren gewonnen, mit einem Lösungsmittel wie Toluol, Aceton oder Äther gewaschen und getrocknet, wobei man einen 1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureester erhält. In vielen Fällen ist das so erhaltene Produkt rein genug, um direkt als Ausgangsmaterial für die Herstellung der Ausgangsverbindungen (IV) eingesetzt zu werden.
Im folgenden sine Beispiele für neue Ester, die in obiger Weise hergestellt werden können, angegeben.
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<tb>
<tb> RekristallisationsR <SEP> Lösungsmittel <SEP> Fp. <SEP> ( C) <SEP>
<tb> i-Propyl <SEP> Wasser <SEP> 243 <SEP> - <SEP> 244 <SEP>
<tb> (Zers.)
<tb> sek. <SEP> Butyl <SEP> Wasser <SEP> 225 <SEP> - <SEP> 226 <SEP>
<tb> n-Octyl <SEP> Dioxan <SEP> 224 <SEP> - <SEP> 226 <SEP>
<tb> n-Stearyl <SEP> Dioxan <SEP> 206 <SEP> - <SEP> 207 <SEP>
<tb>
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gerührt. Dann wird ein Fluorgasstrom, der vorher mit Stickstoff bis zu einem F : N-Verhältnis von 1 : 3 (V/V) verdünnt worden war, in einer Rate von ungefähr 45 ml/min im Verlauf von 6, 6 h durch die Suspension geleitet, wobei das Reaktionssystem von Zeit zu Zeit gekühlt wird, so dass die Reaktionstemperatur 28 C nicht übersteigt.
(Fluor-Verbrauch = 1, 95 Moläquivalente). Dann wer- den unter Kühlen der Reaktionsmischung 15, 6 g Calciumcarbonat zugesetzt, um den Fluorwasserstoff zu neutralisieren. Nach Zusatz von 5, 2 g Natriumhydrogensulfit werden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird im Vakuum getrocknet, wobei 23, 7 g Pulver erhalten werden. Das Pulver wird mit 500 ml Aceton versetzt, unlösliche Stoffe werden abfiltriert, wonach das Aceton unter vermindertem Druck ab- destilliert wird. Man reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel/Lösungsmit- tel : Aceton/Chloroform 1 : 3 (V/V) und erhält 13, 0 g Methyl-S-fluor-6-hydroxy-l, 2, 3, 4, 5, 6-hexa- hydro-2, 4-dioxopyrimidin-S-carboxylat.
Fp. 171 bis 172 C.
NMR-Spektrum (DMSO-dJ S : 3, 80 (3H, s), 4, 90 (1H, m ; nach Zusatz von Deuteriumoxyd d, JHF= 4 Hz), 7, 13 (IH, d, J = 5 Hz), 8, 53 (lH, breit), 10, 85 (lH, breit).
Elementaranalyse für CeHFNO ber. : C, 34, 96 ; H, 3, 42 ; N, 13, 59 gef. : C, 35, 07 ; H, 3, 41 ; N, 13, 58.
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:einem Trockeneis-Äthanolbad eingefroren. Hiezu gibt man, in obigem Kühlbad, 20 ml Fluortrichlor- methan und löst Trifluormethylhypofluorit (ungefähr 400 mg) darin auf. Nach dichtem Verschliessen des Reaktors entfernt man das Kühlbad und lässt den Reaktor wieder Raumtemperatur annehmen.
Das Material reagiert rasch und löst sich im Wasser. Während die Reaktionsmischung über Nacht gerührt wird, verschwinden die Feststoffe. Überschüssiges Trifluormethylhypofluorit wird durch Durchleiten von Stickstoff entfernt und nach Zusatz von wasserfreiem Natriumacetat (400 mg) wird die Lösung unter vermindertem Druck konzentriert. Der resultierende Feststoff wird mit Aceton gewa- schen. Nach Eindampfen der Acetonlösung unter vermindertem Druck erhält man 700 mg Methyl- - 5-fluor-6-hydroxy-l, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxylat als gelben glasigen Fest- stoff. Die Identität dieser Verbindung wird durch NMR-Spektrum festgestellt. Das Produkt gibt einen einzigen Fleck auf der Silicagel-Dünnschichtplatte (Chloroform-Methanol 6 : 1 V/V).
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Abschnitt 5 : In einem 50 ml fassenden druckfesten Glasreaktorrohr werden 510 mg (3,0 Mol) Methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxylat in 20 ml Wasser suspendiert und die Suspension wird in einem Trockeneis-Äthanolbad eingefroren. Nach Zusatz von 20 ml Trifluoressigsäure werden ungefähr 290 mg Trifluormethylhypofluorit aufgelöst. Nachdem der Reaktor dicht verschlossen worden ist, lässt man die Reaktionsmischung spontan wieder Raumtemperatur annehmen.
Mit Erhöhung der Temperatur schreitet die Reaktion rasch voran und ergibt eine homogene Lösung. Diese Reaktionsmischung wird über Nacht gerührt. Zur Entfernung von überschüssigem Trifluormethylhypofluorit wird Stickstoff durch die Mischung geleitet, wonach Natriumbicarbonat (540 mg) zugesetzt wird. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man ein farbloses sirupöses Produkt erhält. Nach Zusatz von 30 ml Aceton werden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert und die Acetonlösung wird unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 1, 15 g blassgelber Sirup gewonnen werden.
Durch Silicagel-TLC und NMR wird dieses Produkt als Methyl-5-fluor-
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6-hydroxy-l, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxylat identifiziert.midin-5-carboxylat und leitet unter kräftigem Rühren der Suspension bei Raumtemperatur eine gasförmige Mischung von Fluor (25 V/V-%) und Stickstoff ein. Das Ausgangsmaterial löst sich allmählich und liefert eine homogene Lösung. Sobald 2, 6 Moläquivalente des Gasgemisches eingeführt worden sind, wird das UV-Spektrum der Reaktionsmischung gemessen. Wenn die Abwesenheit von nicht umgesetzten Ausgangsverbindungen durch das Spektrum bestätigt wird, wird die Reaktion gestoppt. Nach Zusatz von 1, 10 g Calciumcarbonat wird die Reaktionsmischung eine Weile gerührt, wonach die unlöslichen Bestandteile abfiltriert werden.
Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man einen weissen Feststoff erhält. Dieses Produkt wird in 50 ml Aceton suspendiert. Man filtriert die unlöslichen Bestandteile ab und unterwirft den acetonlösli- chen Anteil der Säulenchromatographie an Silicagel (Lösungsmittel : Chloroform mit einem Gehalt von 1, 5 V/V-% Methanol), wonach man die das gewünschte Produkt enthaltende Fraktion unter vermindertem Druck konzentriert und ein weisses festes Produkt gewinnt. Die Rekristallisation aus
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2, 3, 4, 5, 6-- hexahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
Fp. 163 bis 165 C.
NMR-Spektrum (DMSO-dJ 6 :
EMI7.3
22(1H, breit)
Elementaranalyse für CHFNO ber. C, 38, 19 ; H, 4, 12 ; N, 12, 73 gef. C, 37, 90 ; H, 3, 94 ; N, 12, 87.
Abschnitt 7 : Man suspendiert 1, 54 g Isopropyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat (l. Verbindung der Tabelle in Abschnitt 2) in 200 ml Wasser und leitet zur Durchführung der Fluorierung 3 Moläquivalente eines Gasgemisches aus Fluor (25 V/V-%) und Stickstoff in die Suspension ein. Die Reaktionsmischung wird in ähnlicher Weise aufgearbeitet wie in Abschnitt 3 beschrieben, und das Produkt wird durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt. Die Fraktion wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man 1, 44 g weissen Feststoff gewinnt. Die Rekristallisation aus Aceton und Hexan liefert 1, 06 g Isopropyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro- - 2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxylat als farblose Nadeln.
Fp. 179 bis 1810C
NMR-Spektrum (DMSO-d) S :
EMI7.4
225, 02 (1H, m), 7, 07 (lH, d, J = 5 Hz), 8, 52 (1H, breit), 10, 82 (1H, breit) Elementaranalyse für CH FN Og ber. C, 41, 03 ; H, 4, 74 ; N, 11, 96 gef. C, 41, 08 ; H, 4, 52 ; N, 11, 60.
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Abschnitt 8 : Man suspendiert 3, 18 g n-Butyl-l, 2, 3, 4-tetrahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxy- lat in 150 ml Wasser und leitet unter kräftigem Rühren ein Gasgemisch aus Fluor (25 V/V-%) und Stickstoff ein. Während dieses Vorganges löst sich das Ausgangsmaterial unter Bildung einer homogenen Lösung. Wenn 4 Moläquivalente des Gasgemisches eingeführt worden sind, wird die Reaktionsmischung nach einem Verfahren ähnlich dem in Beispiel 1 beschriebenen aufgearbeitet, wobei ein weisser Feststoff gewonnen wird. Dieses Produkt wird mit einem weissen Feststoff der durch Fluorierung von 2, 12 g des gleichen Ausgangsmaterials erhalten worden war, vereinigt und dann durch Chromatographie an Silicagel gereinigt. Die gewünschte Fraktion wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man 4, 63 g weissen Feststoff gewinnt.
Rekristallisation aus Aceton und Chloroform ergibt 3, 08 g n-Butyl-5-fluor-6-hydroxy-l, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxylat als farblose Flocken.
Fp. 162 bis 163 C.
NMR-Spektrum (DMSO-d.) ô :
EMI8.1
90(1H, breit)
Elementaranalyse für C. H13 FN, Os ber. C, 43, 55 ; H, 5, 28 ; N, 11, 29 gef. C, 43, 26 ; H, 5, 16 ; N, 11, 46.
Abschnitt 9 : Man suspendiert 4, 24 g sek. Butyl-l, 2, 3, 4-tetrahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carb- oxylat (2. Verbindung der Tabelle in Abschnitt 2) in 300 ml Wasser und leitet unter kräftigem Rühren der Suspension Fluorgas, das vorher mit dem 3, 3fachen Volumen Stickstoff verdünnt worden war, ein, während die Reaktionstemperatur auf 24 bis 28 C gehalten wird. Es werden insgesamt 1, 8 Moläquivalente Fluor, bezogen auf das Substrat, eingeführt, wobei eine farblose klare Lösung gebildet wird. Nach Zusatz von 2, 5 g Natriumhydrogensulfit und anschliessend 7, 5 g Calciumcarbonat wird die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Man setzt 300 ml Aceton zu, rührt gründlich, filtriert die Mischung und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne ein, wobei 4, 59 g eines weissen Pulvers erhalten werden. Ein Anteil von 1, 59 g des Pulvers wird an einer Silicagelsäule (Lösungsmittel : Benzol-Aceton 2 : 1 V/V) chromatographiert, wobei weisses, kristallines sek. Butyl-5-fluor-6-hydroxy- - 1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxylat erhalten wird.
Fp. 183 bis 184 C (Zers.)
NMR-Spektrum (DMSO-d.) 6 : 0, 86 (3H, t, J = 7 Hz), 1, 21 (3H, d, J = 7 Hz), 1, 59 (2H, m, J = 7 Hz), 4, 7 bis 5, 1 (2H, m), 7, 16 (1H, breit), 860 (1H, breit), 10, 89 (1H, breit)
Elementaranalyse für CgH FN Os ber. C, 43, 55 ; H, 5, 28 ; N, 11, 29 gef. C, 43, 40 ; H, 5, 26 ; N, 11, 19.
Abschnitt 10 : Man suspendiert 850 mg Methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxy- lat in 200 ml Eisessig und leitet unter kräftigem Rühren ein Gasgemisch aus Fluor (10 V/V-%) und Stickstoff ein, während die Reaktionstemperatur auf 19, 0 C gehalten wird. Im Verlauf der Reaktion löst sich das Ausgangsmaterial unter Bildung einer homogenen Lösung. Diese Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei ein blassgelber glasiger Feststoff erhalten wird.
Dieses Produkt wird der Säulenchromatographie an Silicagel [Lösungsmittel : Benzol-Aceton 4 : 1 (V/V)] unterworfen und die mit der gewünschten Verbindung angereicherten Fraktionen werden unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 1, 00 g Methyl-6-acetoxy-5-fluor-l, 2, 3, 4, 5, 6-hexa- hydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxylat als farblose Nadeln erhalten wird.
Fp. 157 bis 1590C (Zers.)
NMR-Spektrum tDMSO-d,) s :
2, 08 (3H, s), 3, 83 (3H, s), 6, 23 (1H, dxd, JHF = 2 Hz, J = 6 Hz nach Zusatz von
Deuteriumoxyd, d, JHF = 2 Hz), 9, 10 (1H, breit), 11, 33 (1H, breit).
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Abschnitt 11 : Ein Gasgemisch aus Fluor (10 V/V-%) und Stickstoff, das 2, 1 Moläquivalente Fluor enthält, wird in eine Suspension von 1, 07 g n-Octyl-l, 2, 3, 4-tetrahydro-2, 4-dioxopyrimidin- - 5-carboxylat (4. Verbindung der Tabelle in Abschnitt 2) in 200 ml Essigsäure bei 20 bis 25 C im Verlauf von 4 h eingeleitet. Die resultierende farblose klare Mischung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei 1, 44 g rohes n-Octyl-5-fluor-6-acetoxy-l, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-
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nach Zusatz von Deuteriumoxyd, d, J = 2 Hz), 9, 1, 11, 3 (jedes 1 H, breit).
Abschnitt 12 : Man suspendiert 1, 55 g 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxamid in 200 ml Wasser und leitet Fluor, das vorher mit dem 3fachen Volumen Stickstoff verdünnt worden war, durch die Suspension. Bei Einhaltung einer Reaktionstemperatur von 27 bis 300C werden ungefähr 5 Moläquivalente Fluor, bezogen auf das Substrat, eingeführt (im Verlauf von 4 h). Nach Entfernen von nicht umgesetztem Ausgangsmaterial durch Filtrieren werden 2, 5 g Natriumhydrogensulfit und 9, 0 g Calciumcarbonat zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird gründlich gerührt, filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wird in 200 ml Aceton gelöst.
Man dampft die Lösung zur Trockne ein und rekristallisiert den resultierenden Feststoff aus einem Lösungsmittelgemisch von Aceton und Chloroform, wobei 0, 74 g 5-Fluor-6-hydro- xy-l, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxamid als kristallines Pulver erhalten werden.
Fp. 188 bis 1890C (Zers.)
NMR-Spektrum (DMSO-d) S :
1, 86 (IH, m), 6, 82 (IH, d, J = 5 Hz), 7, 75 (1H, breit), 7, 93 (1H, breit), 8, 48 (1H, breit), 10, 63 (1H, breit)
Elementaranalyse für CsHeFNO,. ber. C, 31, 42 ; H, 3, 16 ; N, 21, 99 gef. C, 31, 25 ; H, 3, 21 ; N, 22, 09.
Abschnitt 13 : In einem 100 ml fassenden druckfesten Glas-Reaktorrohr werden 1, 10 g (8, 0 mMol) 1, 2, 3, 4- Tetrahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carbonitril in 35 ml Wasser suspendiert, und die Suspension wird in einem Trockeneis-Äthanolbad eingefroren. Hiezu setzt man 35 ml Fluortrichlormethan und löst, unter weiterer Kühlung in obigem Kühlbad, Trifluormethylhypofluorit (ungefähr 1, 2 g) in der Mischung. Nach hermetischem Verschliessen des Reaktors wird die Reaktionsmischung 40 h bei Raumtemperatur gerührt, wobei die Ausgangsverbindung vollständig umgesetzt und gelöst wird. Man entfernt das überschüssige Trifluormethylhypochlorit durch Durchleiten von Stickstoff und Zusatz von Natriumbicarbonat (690 mg) und entfernt dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Dabei werden 1, 74 g brauner glasiger Feststoff erhalten.
Auf dem SilicagelDünnschichtchromatogramm zeigen sich zwei deutlich unterscheidbare Flecken. Durch NMR-Spektrum werden sie als Gemisch (annähernd 1 : 1) von 5-Fluor-6-hydroxy-l, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-2, 4-dioxo- pyrimidin-5-carbonitril und N3, 5-Difluor-6-hydroxy-l, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carbo- nitril identifiziert.
NMR-Spektrum (DMSO-d,) ö :
5, 33 (1H, m ; nach Zusatz von Deuteriumoxyd, d, JHF = 3 Hz), 7, 7 bis 8, 2 (1 H, breit),
9, 00 (IH, breit), 10, 3 bis 11, 0 (1/2 H, breit, zuordenbar zu N'-H).
Abschnitt 14 : Man suspendiert 2, 05 g 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carbonitril in 150 ml Wasser und leitet unter kräftigem Rühren Fluorgas ein, das vorher mit dem 3fachen Volumen verdünnt worden war (Reaktionstemperatur 26 bis 29 C). Wenn ungefähr 4, 5 Moläquivalente Fluor eingeführt sind (nach über ungeführ 5 h) wird die Reaktionsmischung zur Trockne eingedampft und der Rückstand an einer Silicagelsäule (Lösungsmittel : Chloroform-Methanol 13 : 1) chromatographiert, wobei man 1, 86 g 5-Fluor-6-hydroxy-l, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-car- bonitril als weisses kristallines Pulver erhält.
Fp. 158 bis 1600C (Zers.)
NMR-Spektrum (DMSO-d 6) ö : 5, 35 (1H, m), 7, 75 (1H), breit), 9, 00 (1H, breit), 11, 40 (1H, breit)
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Elementaranalyse für C ;, H FN, 03 ber. C, 34, 69 ; H, 2, 33 ; N, 24, 27 gef. C, 34, 39 ; H, 2, 27 ; N, 24, 16.
Abschnitt 15 : Man löst 0, 618 g (3 mMol) Methyl-S-fluor-6-hydroxy-l, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro- - 2, 4-dioxopyrimidin-S-carboxylat in 5 ml Aceton und setzt unter Eiskühlung und Rühren 1 ml Essigsäureanhydrid und 1 ml Pyridin zu. Die Mischung wird bei derselben Temperatur über Nacht reagieren gelassen. Die niedrigsiedenden Fraktionen werden unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird durch eine Säule aus neutralem Aluminiumoxyd Lösungsmittel : Aceton-Ben- zol l : 4 (V/V) geleitet, wobei 0, 63 g eines farblosen Feststoffes gewonnen werden. Auf Grund
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2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-- 2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxylat identifiziert.
Abschnitt 16 : In einem 100 ml fassenden druckfesten Glasrohrreaktor wird Methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxylat (510 mg, 3,0 Mol) in 20 ml Wasser suspendiert und die Suspension wird in einem Trockeneis-Äthanolbad eingefroren. Auf den erstarrten Feststoff giesst man 20 ml Fluortrichlormethan und löst unter Kühlen in demselben Kühlbad, Trifluormethylhypofluorit (etwa 400 mg) darin auf. Nachdem der Reaktor dicht verschlossen ist, wird das Kühlbad weggenommen und die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Ausgangsmaterial reagiert rasch und löst sich im Wasser. Die Reaktionsmischung wird über Nacht gerührt, wobei kein festes Material mehr ungelöst bleibt. Man entfernt das überschüssige Trifluormethylhypofluorit durch Leiten von Stickstoff durch die Lösung.
Nach Zusatz von wasserfreiem Natriumacetat (400 mg) wird die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Aceton gewaschen. Die Acetonlösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man 700 mg Methyl- - 5-fluor-6-hydroxy-l, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxylat als gelben glasigen Feststoff erhält. Das Produkt wird durch das NMR-Spektrum als die gewünschte Verbindung identifiziert. Sein Dünnschichtchromatogramm an Silicagel Chloroform-Methanol 6 : 1 (V IV) gibt einen einzigen Fleck.
NMR-Spektrum (DMSO-d.) S :
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Abschnitt 17 : In einem 50 ml fassenden druckfesten Glasrohrreaktor wird Methyl-1, 2, 3, 4-tetra- hydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxylat (510 mg, 3,0 Mol) in 20 ml Wasser suspendiert und die Suspension wird in einem Trockeneis-Äthanolbad eingefroren. Der erstarrte Feststoff wird mit 20 ml Trifluoressigsäure versetzt, gefolgt von der Auflösung von Trifluormethylhypofluorit (ungefähr 290 mg). Der Reaktor wird dicht verschlossen und die Suspension spontan auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Mit steigender Temperatur schreitet die Reaktion fort und liefert eine homogene Lösung. Sie wird über Nacht gerührt.
Man entfernt das überschüssige Trifluormethylhypochlorit durch Leiten von Stickstoff durch die Lösung und setzt dann Natriumbicarbonat (540 mg) zu, entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und erhält als Rückstand einen farblosen Sirup.
Dieser Sirup wird mit 30 ml Aceton versetzt. Nach Abfiltrieren von unlöslichen Stoffen wird die Acetonlösung unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 1, 15 g eines blassgelben Sirups gewonnen werden. Durch Dünnschichtchromatographie an Silicagel und NMR-Spektrum wird dieses Produkt als Methyl-5-fluor-6-hydroxy-l, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxylat identifiziert.
Abschnitt 18 : In einem 100 ml fassenden druckfesten Glasrohrreaktor suspendiert man 1, 2, 3, 4- - Tetrahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carbonitril (1, 10 g, 8,0 Mol) in 35 ml Wasser und friert die Suspension in einem Trockeneis-Äthanolbad ein. Auf den erstarrten Feststoff giesst man 35 ml Fluortrichlormethan und löst, unter Kühlen in demselben Kühlbad, Trifluormethylhypochlorit (ungefähr 1, 2 g) darin auf. Nachdem der Reaktor dicht verschlossen ist, wird der Inhalt 40 h bei Raumtemperatur gerührt, wobei kein Ausgangsmaterial ungelöst bleibt. Man entfernt das überschüssige Trifluormethylhypochlorit durch Leiten von Stickstoff durch die Lösung. Nach Zusatz von Natriumbicarbonat (690 mg) wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt.
Man versetzt den resultierenden braunen Sirup mit Aceton und filtriert die unlöslichen Bestandteile ab. Die Acetonlösung ergibt nach Eindampfen unter vermindertem Druck 1, 74 g eines braunen glasigen Feststoffes.
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Die Dünnschichtchromatographie des Feststoffes an Silicagel (Chloroform-Methanol 6 : 1 V/V) zeigt zwei gesonderte Flecke, die sich auf Grund ihres NMR-Spektrums als ein Gemisch annähernd gleicher Teile von 5-Fluor-6-hydroxy-l, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carbonitril und 3, 5-Di-
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breit), 9, 00 (1H, breit), 10, 3 bis 11, 0 (1/2 H, breit), zuordenbar zu N3-H)
Abschnitt 19 :
Ein zylindrischer Reaktor aus Pyrexglas mit einem Durchmesser von 40 mm und einer Höhe von 300 mm, ausgestattet mit Thermometer, Gaseinleitungsrohr aus Polytetrafluor- äthylen und Gasauslass, der zu einer Kaliumjodidlösung enthaltenden Falle führt, wird mit 3, 25 g (25 mMol) Methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxylat und 250 ml Wasser beschickt.
Der Inhalt des Reaktors wird unter Kühlen mit kaltem Wasser magnetisch gerührt. Ein Strom von Fluorgas, das vorher mit Stickstoff in einem Verhältnis F/N von 1 : 9 (V/V) verdünnt worden war, wird in einer Rate von ungefähr 100 ml/min eingeleitet, bis nach ungefähr 1, 5 h das feste Ausgangsmaterial vollständig gelöst ist. Es sind annähernd 1, 5 Moläquivalente Fluor verbraucht worden. Nachdem man einige Zeit lang Stickstoff durch das System geleitet hat, wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck konzentriert und weiter unter Vakuum eingedampft. Dabei erhält man 4, 32 g rohes Methyl-5-fluor-6-hydroxy-l, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxy- lat als weissen glasigen Feststoff.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 : Ein Gasgemisch aus Fluor (15 V/V-%) und Stickstoff, das 5 Moläquivalente Fluor enthält, wird in eine Suspension von 2, 04 g Stearyl-l, 2, 3, 4-tetrahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carb- oxylat (4. Verbindung der Tabelle in Abschnitt 2) in 200 ml Essigsäure bei 240C im Verlauf von 8, 5 h eingeleitet. Man filtriert die unlöslichen Bestandteile ab, wobei 89% nicht umgesetztes Ausgangsmaterial wiedergewonnen werden, und konzentriert das Filtrat unter vermindertem Druck.
Der Rückstand (Stearyl-6-acetoxy-5-fluor-l, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxylat) wird in 10 ml Äthanol gelöst und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand an Silicagel (Lösungsmittel : Chloroform-Äthylacetat l : 1 V/V) chromatographiert, wobei 54 mg Stearyl-5-fluor-6-äthoxy-l, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxy- lat erhalten werden.
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Elementaranalyse für C25H45FN2O5.1/2H2O ber. C, 62, 34 ; H, 9, 62 ; N, 5, 82
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ungefähr 5 C über Nacht stehen und konzentriert sie dann unter vermindertem Druck zur Trockne.
Der resultierende Feststoff wird an einer Silicagelsäule (Lösungsmittel : Aceton-Chloroform 1 : 4 V/V) chromatographiert, wobei 7, 64 g farblose Kristalle erhalten werden.
Die Rekristallisation dieses Produktes aus Aceton und Hexan liefert farblose Flocken.
Fp. 165 bis 1660C
NMR-Spektrum (DMSO-d.) ô :
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Deuteriumoxyd d, JHF = 2 Hz), 8, 77 (IH, breit), 10, 92 (1H, breit) Elementaranalyse für C7HgFN, Os ber. C, 38, 19 ; H, 4, 12 ; N, 12, 76 ; F, 8, 63 ; gef. C, 38, 49 ; H, 4, 06 ; N, 12, 50 ; F, 7, 92.
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Beispiel 3 : Man löst 1, 03 g Methyl-5-fluor-6-hydroxy-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-2, 4-dioxopyrimidin- - 5-carboxylat in 30 ml trockenem Dioxan und setzt darauf 1, 0 g Cyclohexanol zu. Dann wird eine ausreichende Menge Chlorwasserstoff eingeführt und die Reaktionsmischung unter Rückfluss 2 h erhitzt. Die Reaktionsmischung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit einer Mischung von Benzol und n-Hexan versetzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und an einer Silicagelsäule (Lösungsmittel : Benzol-Aceton 3 : 1 V/V) chromatographiert, wobei man 0, 71 g Methyl- -5-fluor-6-cyclohexyloxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylaterhält.
Fp. 196 bis 197 C
NMR-Spektrum (DMSO-dJ :
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J = 2 Hz), 8, 8 (1 H, breit), 11, 00 (1 H, breit).
Elementaranalyse für CH FN ;, Os ber. C, 50, 00 ; H, 5, 94 ; N, 9, 72 gef. C, 49, 94 ; H, 5, 83 ; N, 9, 78.
Beispiel 4 : Man löst 0, 52 g Methyl-5-fluor-6-hydroxy-l, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-2, 4-dioxopyrimi- din-5-carboxylat in 10 ml trockenem Dioxan und setzt 0, 65 g n-Octylalkohol, 15 mg p-Toluolsulfonsäure und 0, 5 g wasserfreies Magnesiumsulfat zu. Die Mischung wird unter Rühren und Rückfluss 4 h erhitzt und anschliessend filtriert und eingedampft.
Der Rückstand wird mit Benzol und darauf mit Hexan versetzt und der gebildete Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird an einer Silicagelsäule (Lösungsmittel : Benzol-Aceton 3 : 1) chromatographiert, wobei man 0, 65 g Methyl-5-fluor-6- (n-octyloxy) -1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-2, 4-dioxo- pyrimidin-5-carboxylat als ein weisses Pulver erhält.
Fp. 147 bis 148 C.
NMR-Spektrum (DMSO-d 6) ô : 0, 9 (3 H, breit), 1, 3 (12 H, breit s), 3, 6 (2H, breit), 3, 82 (3 H, s), 4, 82 (1 H, dxd,
J = 5 Hz, J = 2 Hz), 8, 9 (1H, breit), 11, 0 (1H, breit).
Elementaranalyse für C, H FN O ; ber. C, 52, 82 ; H, 7, 28 ; N, 8, 80 gef. C, 52, 84 ; H, 7, 27 ; N, 8, 71.
Beispiel 5 : Man löst 2, 20 g (10 mMol) Äthyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat in 100 ml trockenem Methanol und leitet unter Eiskühlung trockenen Chlorwasserstoff (ungefähr 10 g) in die Lösung. Man lässt die Lösung bei ungefähr 5 C 2 Tage stehen, wonach sie unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft wird. Der resultierende Feststoff wird mit 100 ml trockenem Methanol versetzt und ein Überschuss an trockenem Chlorwasserstoff wird wie oben eingeführt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird an einer Silicagelsäule chromatographiert, wobei man 2, 0 g Methyl-5-fluor-6-methoxy-l, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-2, 4-di- oxopyrimidin-5-carboxylat erhält. Die Kenndaten dieses Produktes entsprechen denjenigen des Produktes von Beispiel 2.
Beispiel 6 : Man suspendiert 1, 03 g (5 mMol) Methyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-
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2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxylathat. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml trockenem n-Butanol versetzt und die Lösung wird nach Durchleiten von trockenem Chlorwasserstoff in gleicher Weise wie oben unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man versetzt den Rückstand mit 30 ml n-Hexan'und filtriert den gebildeten Niederschlag ab, wobei 1, 40 g farbloser Feststoff erhalten werden.
Dieses Produkt wird an einer Silicagelsäule (Lösungsmittel : Aceton-Chloroform 1 : 5 V/V) chromatographiert und liefert 1, 25 g n-Butyl-5-fluor-6-(n-butoxy)-1,2,3,4,5,6-hexahydro- - 2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
Fp. 138 bis 139 C (rekristallisiert aus Chloroform-n-Hexan).
<Desc/Clms Page number 13>
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t, J = 6 Hz), 4,74(1H,m),8,77(1H, breit), 10, 99 (IH, breit).
Elementaranalyse für C 13 H21 FN. Os ber. C, 51, 31 ; H, 6, 96 ; N, 9, 21 gef. C, 51, 39 ; H, 6, 94 ; N, 9, 36.
Beispiel 7 : Man löst 5, 0 g (22,75 mMol) Äthyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2.4- -dioxopyrimidin-5-carboxylat in 200 ml trockenem Äthanol und leitet unter Eiskühlung ungefähr 10 g trockenen Chlorwasserstoff ein. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird der Säulenchromatographie an Silicagel (Lösungsmittel : Aceton-Chloroform 1 : 4 V/V) unterworfen und ergibt
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308, 77 (lH, breit), 10, 90 (1H, breit).
Elementaranalyse für CH FN O
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Beispiel 8 : Man löst 4, 12 g (20 mMol Methyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-di= oxopyrimidin-5-carboxylat in 100 ml trockenem Äthanol und erhitzt die Lösung nach Einführung von ungefähr 12 g trockenem Chlorwasserstoff 30 min auf 70oC. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft ; in den Rückstand werden nach Zusatz von 100 ml trockenem Äthanol nochmals ungefähr 10 g trockener Chlorwasserstoff eingeführt. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann konzentriert man sie unter vermindertem Druck zur Trockne und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel wie in Beispiel 7, wobei man 3, 61 g Äthyl-5-fluor-6-äthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin- - 5-carboxylat erhält.
Beispiel 9 : Man löst 3, 30 g (15 mMol) Äthyl-5-fluor-6hydroxy-1,2,3,4,5,6-haxahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat in 20 ml Dimethoxyäthan zusammen mit 1, 74 g (30 mMol) Allylalkohol und einer katalytischen Menge Methansulfonsäure. Die Lösung wird 1 h unter Rückfluss erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird nach einer Arbeitsweise ähnlich der in Beispiel 7 beschriebenen gereinigt, wobei man 2, 40 g Äthyl-5-fluor-6-allyloxy-
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NMR-Spektrum (DMSO-d6) s : 1, 20 (3H, t, J = 7 Hz), 3, 94 bis 4, 57 (4H, m), 4,82 (1H. dxd), 4, 90 bis 6, 25 (3H, m), 8, 92 (1H, breit), 11, 03 (1H, breit).
Elementaranalyse für C, 9 H18FN2O6 ber. C, 46, 16 ; H, 5, 04 ; N, 10, 76 gef. C, 45, 91 ; H, 4, 99 ; N, 10, 61.
Beispiel 10 : Eine Lösung von 3, 30 g (15 mMol) Äthyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro- -2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, 1,01 g (18 mMol) Propargylalkohol, einer katalytischen Menge Methansulfonsäure, und 20 ml Dimethoxyäthan wird 1 h unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird wie in Beispiel 7 gereinigt und ergibt 1, 935 g Äthyl-5-fluor-6-propargyloxy-1,2,3,4, 5, 6-hexahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxylat
Fp. 151 bis 152 C (rekristallisiert aus Aceton-Chloroform-n-Hexan).
NMR-Spektrum (DMSO-d.) s :
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<Desc/Clms Page number 14>
Elementaranalyse für CHFN,O ;. 1/4 H2O ber. C, 45, 96 ; H, 4, 43 ; N, 10, 84
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97 ;-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.4,44 g (60 mMol) tert. Butanol, 300 mg, Methansulfonsäure und 30 ml Dimethoxyäthan wird 1, 5 h unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand ähnlich wie in Beispiel 7 beschrieben gereinigt, wobei man 1, 50 g Äthyl-5-fluor-6-tert. butyloxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat erhält.
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S :(IH, breit), 10, 82 (1H, breit).
Elementaranalyse für C11H17FN2O3. 1/4 H2O ber. C, 47, 06 ; H, 6, 10 ; N, 9, 98 gef. C, 47, 17 ; H, 5, 79 ; N, 10, 30.
Beispiel 12 : Eine Lösung aus 3, 30 g (15 mMol) Äthyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro- -2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, 4,06 g (15 mMol) Stearylalkohol, einer katalytischen Menge Methansulfonsäure und 30 ml Dimethoxyäthan wird 1, 5 h unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand ähnlich wie in Beispiel 7 gereinigt, wobei man 4,55g Äthyl-5-fluor-6-(n-oxtadecyloxy)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimi- din-5-carboxylat erhält.
Fp. 114 bis 1150C (rekristallisiert aus Aceton-Chloroform-n-Hexan).
NMR-Spektrum (DMSO-d) # : 0, 5 bis 1, 9 (38H, breit), 3, 54 (2H, breit), 4, 25 (2H, q, J = 7 Hz), 4, 74 (IH, dxd), 8, 82 (1H, breit), 10, 93 (1H, breit).
Elementaranalyse für CHFNOs ber. C, 63,53; H,9,60; N, 5, 93 gef. C, 63, 48 ; H, 9, 69 ; N, 5, 99.
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:-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, 3,42 g (40 mMol) Neopentylalkohol, 200 mg Methansulfonsäure und 25 ml Dimethoxyäthan wird 2 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird ähnlich wie in Beispiel 7 gereinigt und ergibt 3, 51 g Äthyl-5-fluor-6-neopentyloxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro- - 2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
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J S :4, 80 (1H, dxd), 8, 78 (1H, breit), 10, 96 (1H, breit).
Elementaranalyse für C H FN Os ber. C, 49, 65 ; H, 6, 60 ; N, 9, 65 gef. C, 49, 66 ; H, 6, 54 ; N, 9, 64.
Beispiel 14 : Eine Mischung von 4, 5 g Isopropyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro- - 2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, 70 ml Isopropylalkohol, 0, 5 g, p-Toluolsulfonsäure und 5, 0 g wasserfreiem Magnesiumsulfat wird unter Rühren und Rückfluss 4 h erhitzt. Die Reaktionsmischung wird filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das resultierende weisse Pulver ergibt nach Reinigung durch Säulenchromatographie an Silicagel (Lösungsmittel : Benzol-Aceton 4 : 1) 2, 8 g Isopropyl-5-fluor-6-isopropyloxy-l, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carb- oxylat als weisses kristallines Pulver.
Fp. 231 bis 232 C (Zers.).
<Desc/Clms Page number 15>
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6) eS :-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, 3,60 g (40 mMol) tert. Butylmercaptan, einer katalytischen Menge Methansulfonsäure und 40 ml Dimethoxyäthan wird 2 h unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wie in Beispiel 7 gereinigt, wobei man 2, 86 g Äthyl-5-fluor-6-tert. butylthio-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin- - 5-carboxylat erhält.
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Elementaranalyse für C11H17FN2O4S ber. C, 45, 20 ; H, 5, 86 ; N, 9, 58 gef. C, 45, 04 ; H, 5, 77 ; N, 9, 60.
Beispiel 19 : Man löst 3, 30 g (15 mMol) Äthyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4- - dioxopyrimidin-5-carboxylat in 20 ml Dimethoxyäthan, zusammen mit 2, 09 (18 mMol) Cyclohexylmercaptan und einer katalytischen Menge Methansulfonsäure, und erhitzt die Lösung 1 h unter Rückfluss. Das Reaktionsprodukt wird wie in Beispiel 7 beschrieben gereinigt und ergibt 2, 355 g
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Zusatz von Deuteriumoxyd, d, J = 8 Hz), 8, 67 (lH, breit), 11, 05 (IH, breit).
Elementaranalyse, für CHFNOS ber. C, 49, 04 ; H, 6, 02 ; N, 8, 80 gef. C, 48, 68 ; H, 6, 00 ; N, 8, 43.
Beispiel 20 : Man löst 3, 30 g (15 mMol) Äthyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat zusammen mit 2, 88 g (16,5 Mol) n-Decylmercaptan und einer katalytischen Menge Methansulfonsäure in 20 ml Methoxyäthan und erhitzt die Lösung 1 h unter Rückfluss.
Das Reaktionsprodukt wird wie in Beispiel 7 gereinigt und ergibt 3, 37 g Äthyl-5-fluor-6- (n-decyl-
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-I, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.8, 90 (1H, breit), 11, 25 (1H, breit).
Elementaranalyse für C17 H29FN2O4S ber. C, 54, 23 ; H, 7, 76 ; N, 7, 44
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Beispiel 21 : Eine Lösung bestehend aus 3, 30 g (15 mMol) Äthyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6- -hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, 4,30 g (15 mMol) n-Octadecylmercaptan, einer katalytischen Menge Methansulfonsäure und 30 ml Dimethoxyäthan wird 1 h unter Rückfluss erhitzt. Das so erhaltene Reaktionsprodukt wird wie in Beispiel 7 gereinigt und ergibt 3, 30 g Äthyl-5-fluor-
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(n-octadecylthio)-l, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.(1H, breit), 10, 97 (1H, breit).
Elementaranalyse für CHFNOS ber. C, 61, 44 ; H, 9, 28 ; N, 5, 73 gef. C, 61, 45 ; H, 9, 41 ; N, 5, 66.
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Beispiel 22 : Eine Lösung bestehend aus 2, 06 g (10 mMol) Methyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5, 6-hexahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, 2, 20 g (20 mMol) Thiophenol, eine katalytische Menge Methansulfonsäure und 20 ml Dimethoxyäthan wird 2 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird wie in Beispiel 7 gereinigt und ergibt 2, 57 g Methyl-5-fluor-6-phenylthio-1,2,3,4,5,6-hexa-
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Fp. 173 bis 1760C (rekristallisiert aus Aceton-Chloroform-n-Hexan).
NMR-Spektrum (DMSO-d4)#: 3, 75 (3H, s), 5,38 (1H, t, J = 3 Hz), 7, 40 (5H, breit s), 8, 83 (IH, breit), 11,11 (1H, breit).
Elementaranalyse für CHFNOS ber. C, 48, 32 ; H, 3, 72 ; N, 9, 39 gef. C, 48, 16 ; H, 3, 60 ; N, 9, 53.
Beispiel 23 : Man löst 1, 00 g Methyl-6-acetoxy-5-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin- - 5-carboxylat in 30 ml Methanol und erhitzt die Lösung im Ölbad 1 h zum Rückfluss. Die Reaktionsmischung wird abkühlen gelassen und unter vermindertem Druck auf ungefähr 10 ml konzentriert, wonach sie mit 15 ml Chloroform und 30 ml n-Hexan verdünnt wird. Man erhält 679 mg Methyl-5- -fluor-6-methoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat als farblose Nadeln. Die Mutterlauge liefert zusätzlich noch 150 mg farblose Nadeln. Gesamtausbeute 829 mg. Die Kenndaten des Produktes entsprechen denjenigen des Produktes von Beispiel 2.
Beispiel 24 : Man löst 2, 40 g n-Octyl-6-acetoxy-5-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat in 50 ml Äthanol und erhitzt die Lösung 5 h unter Rückfluss. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei 2, 48 g Rückstand erhalten werden. Der Rückstand wird aus Chloroform- - n-Hexan rekristallisiert und ergibt 1, 93 g weisse Nadeln. Die Mutterlauge wird an Silicagel (Lösungsmittel Chloroform-Äthyl acetat 1 : 1 V/V) chromatographiert. Man erhält einen zweiten Anteil von 0, 26 g weissem Pulver. Das Verfahren ergibt somit insgesamt 2, 19 g n-Octyl-5-fluor-6-äthoxy- -1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
Fp. 127 bis 1280C (rekristallisiert aus Chloroform-n-Hexan).
NMR-Spektrum (DMSO-d6) 6 :
0, 63, 1, 93 (18H, m), 3, 33 bis 3, 98 (2H, m), 4, 25 (2H, m), 4, 81 (1H, dxd, J = 5 und
2 Hz ; nach Zusatz von Deuteriumoxyd, d, J = 2 Hz), 8, 82, 10, 95 (je 1H, breit).
Elementaranalyse für CHFN O ber. C, 54, 21 ; H, 7, 58 ; N, 8, 43 gef. C, 54, 10 ; H, 7, 59 ; N, 8, 38.
Beispiel 25 : Man löst 300 mg Methyl-6-acetoxy-5-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat in 10 ml Aceton und setzt hierauf 200 mg Piperidin tropfenweise zu. Die Reaktionsmischung wird 5 h bei Raumtemperatur stehen gelassen, wonach das Lösungsmittel unter Zurücklassung eines gelben glasigen Feststoffes unter vermindertem Druck entfernt wird. Dieser Feststoff wird der Säulenchromatographie an Silicagel (Lösungsmittel : Chloroform-Äthylacetat 2 : 1 V/V) unterworfen und die mit dem gewünschten Produkt angereicherten Fraktionen werden unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein farbloser, glasiger Feststoff gewonnen wird, der nach Rekristallisieren aus Aceton-n-hexan 162 mg Methyl-5-fluor-6-piperidino-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat als farblose Nadeln ergibt.
Fp. 142 bis 144 C (rekristallisiert aus Chloroform).
NMR-Spektrum (DMSO-d6) 6 : 1, 45 (GH, m), 2, 60 (4H, m), 4,53 (1h, dxd, jHF=4 Hz, J = 5 Hz ; nach Zusatz von
Deuteriumoxyd, d, JHF = 4 Hz), 8,23 (aH, breit), 10,90(1H, breit).
Elementaranalyse für CHFNO ber. C, 48, 35 ; H, 5, 90 ; N, 15,38; F,6,95 gef. C, 48, 29 ; H, 5, 67 ; N, 15, 64 ; F, 7, 01.
Beispiel 26 : Man suspendiert 2, 1 g 1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxamid in
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400 ml Essigsäure und leitet unter intensivem Rühren 1, 5 Moläquivalente Fluorgas, das vorher mit dem 9fachen Volumen Stickstoff verdünnt worden war, bei Raumtemperatur im Verlauf von 6 h ein. Die Reaktionsmischung wird dann konzentriert und es wird 6-Acetoxy-5-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxamid als Rohprodukt gewonnen.
NMR-Spektrum (DMSO-d,) s :
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breit), 11, 1 (1H, breit).
Die rohe 6-Acetoxyverbindung wird in 100 ml Äthanol gelöst und die Lösung 2 h unter Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt. Man filtriert die ausgeschiedenen Kristalle ab und engt das Filtrat ein, wobei ein weiterer Anteil an Kristallen gebildet und abfiltriert wird. Die beiden kristallinen Produkte werden vereinigt und aus Äthanol rekristallisiert, wobei man 1, 7 g 5-Fluor- -6-äthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxamid als farblose Prismen erhält.
Fp. 224 bis 226 C (Zers.).
NMR-Spektrum (DMSO-d6) s : 0, 90 bis 1, 32 (4, 5H, m). 3, 30 bis 3, 88 (3H, m), 4, 78 (1H, breit, d, J = 4 Hz), 7, 84 (1H, breit), 8, 06 (1H, breit), 8, 75 (1H, breit), 10, 55 (1H, breit).
Elementaranalyse für C7H10FN3O4,1/2 C2H5OH ber. C, 39, 67 ; H, 5, 41 ; N, 17, 35 gef. C, 39, 44 ; H, 5, 37 ; N, 17, 37.
Beispiel 27 : Man löst 1, 03 g Methyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat in 15 ml Dimethoxyäthan und versetzt diese Lösung mit 1, 03 g (10 mMol) Benzylalkohol und einer katalytischen Menge Methansulfonsäure. Die Mischung wird 2 h unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wird in ähnlicher Weise wie in Beispiel 7 beschrieben gereinigt, wobei man 0, 80 g Methyl-6-benzyloxy-
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5-fluor-l, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxylat erhält.(IH, breit).
Elementaranalyse für C H FN O ber. C, 52, 71 ; H, 4, 42 ; N, 9, 46 gef. C, 52, 50 ; H, 4, 28 ; N, 9, 35.
Beispiel 28 : Man löst 0, 30 g 5-Fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5- - carbonitril in 10 ml Äthanol, das 20% Chlorwasserstoff enthält, und setzt dann 1, 0 g Silicagel für Chromatographie zu. Die Mischung wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird sie unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Säulenchromatographie an Silicagel (Lösungsmittel : Chloroform-Äthanol 12 : 1) unterworfen, wobei 0, 27 g Äthyl-5-fluor-6-äthoxy-l, 2, 3, 4, 5, 6- -hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat gewonnen werden. Die Kenndaten des Produktes entsprechen denjenigen der Verbindung von Beispiel 7.
Beispiel 29 : Eine Lösung von 3, 30 g (15 mMol) Äthyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, 2,05 g (16,5 Mol) Benzylmercaptan, einer katalytischen Menge Methansulfonsäure und 20 ml Dimethoxyäthan wird 1 h unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird dann wie in Beispiel 7 gereinigt und ergibt 2, 23 g Äthyl-6-benzylthio-5-fluor-1,2,3,
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NMR-Spektrum (DMSO-d6) ò : 1, 16 (3H, t, J = 7 Hz), 3, 96 (2H, s), 4, 25 (2H, q, J = 7 Hz), 5, 02 [IH ; (dxd) nach
Zusatz von Deuteriumoxyd, d, JHF= 7 Hz], 7, 30 (5H, s), 8, 85 (1H, breit), 11, 18 (1H, breit).
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Elementaranalyse für C14H15FN2O4S ber. C, 51, 53 ; H, 4, 63 ; N, 8, 58 ; F, 5, 82 gef. C, 51, 51 ; H, 4, 47 ; N, 8, 73 ; F, 5, 84.
Beispiel 30 : Ein 50 ml fassendes, druckfestes Gefäss aus rostfreiem Stahl wird mit 3, 30 g (15 mMol) Äthyl-5-fluor-6-hydroxy-l, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, 1, 33 g (18 mMol) Allylmercaptan, einer katalytischen Menge von Methansulfonsäure und 20 ml Dimethoxy- äthan beschickt und in einem Ölbad 1 h auf 80 bis 900C erhitzt, während der Inhalt ständig magnetisch gerührt wird. Die Mischung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wie in Beispiel 7 gereinigt, wobei man 1, 28 g Äthyl-6-allylthio-5-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-
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Menge von Methansulfonsäure und 25 ml Dimethoxyäthan wird 1 h unter Rückfluss erhitzt.
Das Reaktionsprodukt wird wie in Beispiel 7 gereinigt und ergibt 1, 71 g Äthyl-5-fluor-6- (ss-naphthylthio)-
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1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.breit).
Elementaranalyse für C Hls FN204S ber. C, 56, 35 ; H, 4, 41 ; N, 7, 73 ; F, 5, 24 gef. C, 56, 38 ; H, 4, 06 ; N, 8, 01 ; F, 5, 07.
Beispiel 32 : Man löst 4, 40 g Äthyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin- - 5-carboxylat in 200 ml Aceton und setzt dann 2, 5 ml Essigsäureanhydrid zu. Nach Zutropfen von 2 ml Pyridin wird die Mischung 24 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die so erhaltene farblose Reaktionsmischung wird tropfenweise mit 5, 9 ml Piperidin versetzt, wobei die Reaktion unter Wärmeentwicklung stattfindet. Nach 5, 5stündigem Stehen bei Raumtemperatur werden die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck abdestilliert, und der gelbe ölige Rückstand wird in Chloroform gelöst. Die Lösung wird der Säulenchromatographie an Silicagel (80 g, Lösungsmittel : Chloroform) unterworfen.
Die mit dem gewünschten Produkt angereicherten Fraktionen werden unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 5, 20 g eines weissen Feststoffes gewonnen werden. Nach Rekristallisation aus Chloroform-Hexan erhält man 3, 0 g Äthyl-5-fluor-6-piperidino-1,2,3,4,5,6-hexahy- dro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxylat als farblose Nadeln.
Fp. 149 bis 150 C.
NMR-Spektrum (DMSO-d6) ô :
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breit), 10, 93 (1H, breit).
Elementaranalyse für C H FN O ber. C, 50, 17 ; H, 6, 31 ; N, 14, 63 gef. C, 50, 11 ; H, 6, 38 ; N, 14, 60.
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Beispiel 33 : Man löst 4, 40 g Äthyl-5-fluor-6-hydroxy-l, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-2, 4-dioxopyrimidin- - 5-carboxylat in 20 ml Aceton und setzt dann 2, 5 ml Essigsäureanhydrid zu. Nach Zutropfen von 2 ml Pyridin wird die Mischung 24 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die resultierende farblose Reaktionsmischung wird tropfenweise mit 5, 1 ml Diäthylamin versetzt, wobei die Reaktion unter Wärmeentwicklung stattfindet. Nach 7, 5stündigem Stehen bei Raumtemperatur werden die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck abdestilliert, und der gelbe ölige Rückstand wird in Chloro-
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tionen werden unter vermindertem Druck eingedampft und ergeben 4, 10 g Äthyl-5-fluor-6-diäthylami- no-l, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxylat als blassgelben Feststoff.
NMR-Spektrum (DMSO-d.) Ï :
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97- 5-carboxylat in 20 ml Aceton und setzt dann 2, 5 ml Essigsäureanhydrid zu. Nach Zutropfen von 2 ml Pyridin wird die Mischung 24 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die resultierende farblose Reaktionsmischung wird mit 5, 0 ml n-Butylamin versetzt, wobei die Reaktion unter Wärmeentwicklung stattfindet und eine braune Lösung entsteht. Diese Lösung lässt man 4 h bei Raumtemperatur stehen und destilliert dann die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck ab. Der braune, ölige Rückstand wird in Chloroform gelöst und der Säulenchromatographie 70 g, Lösungsmittel : Chloroform) unterworfen.
Die mit der gewünschten Verbindung angereicherten Fraktionen werden unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein gelblichbrauner Feststoff erhalten wird, der nach Rekristallisation aus Chloroform-Hexan 3, 0 Äthyl-6- (n-butylamino) -5-fluor-l, 2, 3, 4, 5, 6-hexa- hydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxylat als farblose Nadeln ergibt.
Fp. 112 bis 113 C.
NMR-Spektrum (DMSO-d.) Ï :
0, 87 (3H), 1, 23 (3H, t, J = 7 Hz), 1, 23 (4H, m), 2, 25 (IH, m), 2, 53 (2H, m), 4, 28 (2H, q, J = 7 Hz), 4, 50 (1H, m ; nach Zusatz von Deuteriumoxyd, d, J HF = 9 Hz), 9, 0 (2H, breit).
Elementaranalyse für C HieFNsO ber. C, 47, 99 ; H, 6, 59 ; N, 15, 27
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59 ;- 5-carboxylat in 20 ml Aceton und setzt dann 2, 5 ml Essigsäureanhydrid zu. Nach Zutropfen von 2 ml Pyridin wird die Mischung 24 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die resultierende farblose Reaktionsmischung wird mit 5, 5 ml Benzylamin versetzt, wobei die Reaktion unter Wärmeentwicklung stattfindet. Die Reaktionsmischung wird 3 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Es scheiden sich Kristalle ab, die abfiltriert, mit Chloroform gewaschen und aus Äthylacetat rekristallisiert werden. Man erhält 4, 1 g Äthyl-6-benzylamino-5-fluor-l, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-2, 4-dioxopyrimidin- - 5-carboxylat als farblose Flocken.
Fp. 157 bis 158 C.
NMR-Spektrum (DMSO-d.) Ï :
1, 20 (3H, t, J = 7 Hz), 3, 03 (1H, m), 3, 87 (2H, m), 4, 34 (2H, q, J = 7 Hz), 4, 52 (IH ;
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JHFber. C, 54, 36 ; H, 5, 22 ; N, 13, 59 gef. C, 54, 22 ; H, 5, 17 ; N, 13, 65.
Beispiel 36 : 4, 40 g Äthyl-5-fluor-6-hydroxy-l, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carb- oxylat werden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 beschrieben acetyliert, wonach die Reaktions-
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mischung mit 20 ml Anilin und 20 ml Pyridin versetzt wird. Die Mischung wird 6 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die gelbe Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man einen öligen Rückstand erhält. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und der Säulenchromatographie an Silicagel (30 g ; Lösungsmittel : Chloroform) unterworfen. Die mit der gewünschten Verbindung angereicherten Fraktionen werden unter vermindertem Druck zu einem gelben Öl konzentriert, das in Aceton gelöst wird.
Durch Zusatz von Benzol und n-Hexan zu der Acetonlösung erhält man 4, 83 g farblose Nadeln von Äthyl-6-anilino-5-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxo- pyrimidin-5-carboxylat.
NMR-Spektrum (DMSO-de) S :
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mittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wie in Beispiel 7 behandelt, wobei man 1, 54 g Äthyl-5-fluor-6-(2,2,2-trifluoräthyloxy)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxcpyrimidin- - 5-carboxylat als ein weisses Pulver erhält.
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äthan wird 3 h unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das Konzentrat wird der Säulenchromatographie an Silicagel (Lösungsmittel : Aceton-Chloroform 1 : 4 V/V) unterworfen und ergibt 8, 0 g Methyl-5-fluor-6-äthoxy-1,2,3,4,5,6-he-
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von Deuteriumoxyd, d, J = 2 Hz), 8, 93 (1H, breit), 11, 07 (IH, breit).
Elementaranalyse für CH FN Os ber. C, 41, 03 ; H, 4, 73 ; N, 11, 96 gef. C, 40, 75 ; H, 4, 55 ; N, 11, 68.
Beispiel 39 : Eine Lösung von 17, 6 g (80 mMol) Äthyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro- -2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, 4,8 g, Methanol, Methansulfonsäure und 100 ml 1, 2-Dimethoxy- äthan wird 3 h unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird wie in Beispiel 38 gereinigt und ergibt 15, 6 g Äthyl-5-fluor-6-methoxy-l, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
Fp. 135 bis 1370C (rekristallisiert aus Aceton-Chloroform-Hexan).
NMR-Spektrum (DMSO-d6) 6 : 1, 18 (3H, t, J = 7 Hz), 3, 30 (3H, s), 4, 25 (2H, q, J = 7 Hz), 4, 70 (IH, dxd, nach
Zusatz von Deuteriumoxyd, d, J = 2 Hz), 8, 93 (1H, breit), 11, 02 (IH, breit).
Elementaranalyse für CH FN O ber. C, 41, 03 ; H, 4, 73 ; N, 11, 96 gef. C, 41, 06 ; H, 4, 58 ; N, 11, 95.
Beispiel 40 : 2, 35 g Essigsäureanhydrid, 2, 05 g Pyridin und 10 ml Aceton werden zu 4, 40 g (20 mMol) Äthyl-5-fluor-6-hydroxy-l, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxylat zugegeben. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann nach Zusatz von 10 ml Isopropanol und 10 ml Pyridin 1 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abdestillieren der flüch-
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q, J = 7 Hz), 4, 83 (1H, dxd, nach Zusatz von Deuteriumoxyd, d, J = 2 Hz), 8, 83 (1H, breit), 11, 00 (1H, breit).
Elementaranalyse für C10 H, FNOs ber. C, 45, 80 ; H. 5, 77 ; N, 10, 68 gef. C, 45, 79 ; H, 5, 74 ; N, 10, 72.
Beispiel 41 : Eine Lösung von 6, 18 g (30 mMol) Methyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro- -2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat. 2,96 g Butylalkohol, einer katalytischen Menge Methansulfonsäure und 40 ml 1, 2-Dimethoxyäthan wird 1, 5 h unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird wie in Beispiel 38 gereinigt, wobei 4, 86 g Methyl-5-fluor-6-butoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat erhalten werden.
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Deuteriumoxyd, d, J = 2 Hz), 8, 80 (1H, breit), 10, 97 (1H, breit).
Elementaranalyse für C,, H FN Os ber. C, 45, 80 ; H, 5, 77 ; N, 10, 68 gef. C, 45, 83 ; H, 5, 59 ; N, 10, 57.
Beispiel 42 : In 50 ml Aceton löst man 9, 90 g Äthyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro- - 2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxylat setzt unter Rühren der Lösung 5, 2 ml Essigsäureanhydrid und 9, 0 ml Pyridin zu und lässt die Mischung über Nacht stehen. Dann setzt man 10 ml Butanol zu und destilliert unter Atmosphärendruck um das Aceton aus der Mischung zu entfernen. Man erhält ein blassgelbes Produkt, das in Benzol gelöst und der Säulenchromatographie an Silicagel (150 g) (Lösungsmittel : Chloroform-Benzol 6 : 1 V/V) unterworfen wird, wobei man aus den mit der gewünschten Verbindung angereicherten Fraktionen einen weissen Feststoff gewinnt.
Der Feststoff wird aus Aceton-Chloroform rekristallisiert und ergibt 4, 88 g Äthyl-5-fluor-6-butoxy-1,2,3,4,5,6-hexa- hydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxylat als farblose Nadeln.
Fp. 141 bis 142 oC.
NMR-Spektrum (DMSO-dJ ô : 0, 87 (3H. m), 1, 22 (3H, t, J = 7 Hz), 1, 45 (4H, m), 3, 60 (2H, m), 4, 30 (2H, q, J =
7 Hz), 4, 78 (1H, dxd, JHF = 2 Hz, J = 5 Hz, nach Zusatz von Deuteriumoxyd, d, JHF=
2 Hz), 8, 87 (IH, breit), 10, 98 (lH, breit).
Elementaranalyse für C 11 H 17 FN. 05 ber. C, 47, 82 ; H, 6, 20 ; N, 10, 14 gef. C, 47, 52 ; H, 6, 22 ; N, 10, 11.
Beispiel 43 : Eine Lösung von 8, 80 g (40 mMol) Äthyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro- -2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, 4,44 g Isobutylalkohol, 0, 3 g Methansulfonsäure und 20 ml 1, 2-Dimethoxyäthan wird 1, 5 h unter Rückfluss erhitzt. Dann wird die Reaktionsmischung wie in Beispiel 38 gereinigt, wobei man 6, 44 g Äthyl-5-fluor-6-isobutoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat erhält.
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78Elementaranalyse für C11H17FN2O5 ber. C, 47, 82 ; H, 6, 20 ; N, 10, 14 gef. C, 47, 53 ; H, 6, 20 ; N, 10, 04.
Beispiel 44 : Eine Lösung von 8, 80 g (40 mMol) Äthyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro- -2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, 4,44 g sek. Butylalkohol, 0, 3 g Methansulfonsäure und 20 ml 1, 2-Dimethoxyäthan wird 2,5 h unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird wie in Beispiel 38 gereinigt und ergibt 5, 58 g Äthyl-5-fluor-6-sek. butoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
Fp. 192 bis 194 C (rekristallisiert aus Aceton-Chloroform-Hexan).
NMR-Spektrum (DMSO-d6) # :
0, 5 bis 1, 6 (11H, m), 3, 35 bis 3, 90 (IH, m), 4, 25 (2H, q, J = 7 Hz), 4, 82 (1H, dxd, nach Zusatz von Deuteriumoxyd, d, J = 2 Hz), 8, 83 (IH, breit), 11, 00 (1H, breit).
Elementaranalyse für C H ;, FN Os ber. C, 47, 82 ; H, 6, 20 ; N, 10, 14 gef. C, 47, 88 ; H, 6, 30 ; N, 10, 19-.
Beispiel 45 : In eine Lösung von 4, 40 g (20 mMol) Äthyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahy- dro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, 2, 70 g Benzylalkohol und 30 ml 1, 2-Dimethoxyäthan wird trockenes Chlorwasserstoffgas eingeführt, bis ungefähr 3, 4 g HC1 absorbiert sind. Man lässt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen und destilliert dann die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird wie in Beispiel 38 gereinigt und ergibt 3, 20 g Äthyl-5-fluor-6-benzyloxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
Fp. 132 bis 1330C (rekristallisiert aus Aceton-Chloroform-Hexan).
NMR-Spektrum (DMSO-dJ 6 :
EMI23.1
18(1H, breit).
Elementaranalyse für Ce HrNi. O ;, ber. C, 54, 19 ; H, 4, 87 ; N, 9, 03 gef. C, 54, 19 ; H, 4, 84 ; N, 9, 08.
Beispiel 46 : 2, 35 g Essigsäureanhydrid, 3 g Pyridin und 10 ml Aceton werden zu 4, 40 g (20 mMol) Äthyl-5-fluor-6-hydroxy-l, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxylat zugesetzt, und die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man dampft die flüchtigen Bestandteile ab und versetzt den Rückstand mit 2, 82 g Phenol, 20 ml Pyridin und 10 ml 1, 2-Dimethoxyäthan. Die Mischung wird 1 h auf 90 C erhitzt, wonach man die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck abdestilliert und den Rückstand wie in Beispiel 38 reinigt, wobei man 2, 0 g
EMI23.2
NMR-Spektrum (DMSO-d6) ô : 1, 21 (3H, t, J = 7 Hz), 4, 28 (2H, q, J = 7 Hz), 5, 74 (1H, dxd, nach Zusatz von
Deuteriumoxyd, d, J = 2 Hz), 6, 8 bis 7, 5 (5H, m), 9, 30 (1H, breit), 11, 33 (1H, breit).
Elementaranalyse für C H13FN2O5 ber. C, 52, 71 ; H, 4, 42 ; N, 9, 46 gef. C, 52, 14 ; H, 4, 30 ; N, 9, 87.
Beispiel 47 : Eine Lösung von 8, 24 g (40 mMol) Methyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, 4,5 g Butylmercaptan, eine katalytische Menge von Methansulfonsäure und 25 ml 1, 2-Dimethoxyäthan wird 3 h unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird wie in Beispiel 38 gereinigt und ergibt 8, 3 g Mothyl-5-fluor-6-butylthio-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
Fp. 123 bis 1250C (rekristallisiert aus Aceton-Chloroform-Hexan).
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NMR-Spektrum (DMSO-d5) 6 : 0, 80 (3H, t, J = 7 Hz), 1, 0 bis 1, 8 (4H, m), 2, 66 (2H, t, J = 7 Hz), 3, 76 (3H, s), 5, 08 (1H, dxd, nach Zusatz von Deuteriumoxyd, d, J = 5 Hz), 8, 75 (1H, breit), 11, 13 (1H, breit).
EMI24.1
10 HIS FN. O. Sgef. C, 43.21: H,5,24: N, 10, 02.
Beispiel 48 : 2, 35 g Essigsäureanhydrid, 2, 05 g Pyridin und 10 ml Aceton werden zu 4, 40 g (20 mMol) Äthyl-5-fluor-6-hydroxy-l, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxylat zugesetzt.
Man lässt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen und setzt sie dann nach Zusatz von 3, 3 g Thiophenol und. 5 g Pyridin 1, 5 h bei 600C um. Flüchtige Bestandteile werden unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird wie in Beispiel 38 gereinigt, wobei man 4, 82 g Äthyl-5-fluor-6-phenylthio-l, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxylat erhält.
Fp. 164 bis 166, 5 C (rekristallisiert aus Aceton-Chloroform-Hexan).
NMR-Spektrum (DMSO-d.) s :
EMI24.2
Elementaranalyse für Cl, 13 FN204S ber, C, 49, 99 ; H, 4, 20 ; N, 8, 97 gef. C, 49, 55 ; H, 3, 98 ; N, 9, 09.
Beispiel 49 : In 400 ml Essigsäure suspendiert man 2, 05 g 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carbonitril und leitet unter kräftigem Rühren einen Mischgasstrom aus Fluor und Stickstoff (15 : 85 V/V) ein. Wenn ungefähr 1, 5 Moläquivalente Fluor je Mol Ausgangssubstanz aufgenommen sind, wird das Gemisch zur Trockne eingedampft. Man versetzt den Rückstand (6-Acetoxy-5-fluor- -1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonitril mit 70 ml Äthanol und erhitzt die Mischung 2 h lang unter Rückfluss, wonach man sie wieder zur Trockne eindampft. Der resultierende Sirup wird der Säulenchromatographie an Silicagel (Lösungsmittel : Benzol-Aceton 4 : 1 V/V) unterworfen, wobei man 1, 54 g 5-fluor-6-äthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonitril als weisse Kristalle erhält.
Fp. 195 bis 196 C.
NMR-Spektrum (DMSO-d) s : 1, 07 (3H, t, 7 Hz), 3, 64 (2H, qxd, J = 7 Hz und J = 2 Hz), 5, 42 (1H, dxd, J = 4 Hz und J = 2 Hz), 9, 38 (1H, breit), 11, 59 (1H, breit).
Elementaranalyse für C, HsFNO
EMI24.3
Beispiel 50 : In 200 ml trockenem Dioxan löst man 10, 0 g Äthyl-5-fluor-6-hydroxy-1,4-dioxo- -1,2,3,4,5,6-hexahydropyrimidin-5-carboxylat. Hiezu werden 11, 8 g n-Octylalkohol, 0, 3 g p-Toluolsulfonsäure und 3, 0 g wasserfreies Magnesiumsulfat zugesetzt. Die Mischung wird unter Rühren zum Rückfluss erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man versetzt den Rückstand mit Hexan und filtriert den gebildeten Niederschlag ab. Das Filtrat wird an einer Säule von Silicagel (Lösungsmittel : Chloroform-Aceton 95 : 5 V/V) chromatographiert, wobei 8, 4 g weisses kristallines Pulver erhalten werden.
Das Pulver wird zweimal aus Äthylacetat-Hexan rekristallisiert und ergibt 6, 37 g Äthyl-5-fluor-6- (n-octyloxy)-2, 4-dioxo-l, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydropyrimidin- - 5-carboxylat als ein weisses Pulver.
Fp. 123 bis 124 C.
NMR-Spektrum (CDCI,) 6 :
EMI24.4
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88Elementaranalyse für CIs 5 H FNOs ber. C, 54, 21 ; H, 7, 58 ; N, 8, 43 gef. C, 54, 32 ; H, 7, 73 ; N, 8, 39.
EMI25.1
gebildete Wasser azeotrop aus der Reaktionsmischung entfernt wird. Das Erhitzen wird nach 1 h unterbrochen ; man lässt die Reaktanten abkühlen und filtriert einen geringfügigen Niederschlag ab. Das Filtrat wird an einer Silicagelsäule (400 g, Lösungsmittel : Chloroform-Methanol 100 : 1 V/V) chromatographiert. Aus den an der gewünschten Verbindung reichen Fraktionen erhält man nach Abdampfen des Lösungsmittels 96, 8 g rohes Äthyl-5-fluor-6-octyloxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro- -2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat (ein Gemisch der cis- und trans-Verbindung) als weissen Feststoff.
Der Feststoff wird zweimal aus Äthanol-Hexan kristallisiert und ergibt 40, 2 g trans-Äthyl-5-fluor- -6-oxtyloxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat als farblose Nadeln. Auf Grund von Dünnschichtchromatographie- und NMR-Daten wird dieses Produkt vollständig mit einem nach einer andern Methode synthetisierten Racemat identifiziert.
Fp. 126 bis 127OC.
NMR-Spektrum (CDC1J 6 : 0, 90 (3H, m), 1, 28 (15H, breit), 3, 72 (2H, m), 4, 38 (2H, q, J = 7 Hz), 5, 12 (IH, breit,
EMI25.2
Elementaranalyse für C 15 H FN Og ber. C, 54, 20 ; H, 7, 58 ; N, 8, 43 gef. C, 54, 40 ; H, 7, 79 ; N, 8, 32.
Die Mutterlauge der Rekristallisation wird an einer Silicagelsäule (300 g, Lösungsmittel : Chloroform-Methanol 4 : 1, dann 7 : 1 V/V und dann Chloroform-Methanol 20 : 1 V/V) chromatographiert. Man erhält Fraktionen des trans-Isomeren (10, 7 g), eines Gemisches (4, 3 g) des transmit dem cis-Isomeren und des cis-Isomeren (3, 0 g). Das Produkt der letzten Fraktion wird rekristallisiert, wobei man 0, 5 g cis-Äthyl-5-fluor-6-octyloxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin- - 5-carboxylat als farblose Prismen erhält.
Fp. 148 bis 149 C.
NMR-Spektrum (CD Cl 3) Ô : 0, 90 (3H, m), 1, 28 (15H, breit), 3, 73 (2H, m), 4, 42 (2H, q, J = 7 Hz), 5, 13 (IH, breit,
EMI25.3
=(1H, breit).
Elementaranalyse für C'5 H. s FN. Os ber. C, 54, 20 ; H, 7, 58 ; N, 8, 43 ; gef. C, 54, 43 ; H, 8, 19 ; N, 8, 45.
Beispiel 52 : 11, 2 g Äthyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, 4, 2 g Butanol, 2, 7 g Methansulfonsäure, 100 ml Dioxan und 5, 0 g Molekularsiebe (3A) werden vermischt, und die Mischung wird unter Rühren auf einem Ölbad, das auf einer Temperatur zwischen 60 und 70 C gehalten wird, 5, 5 h lang erhitzt. Man lässt die Reaktionsmischung abkühlen und filtriert dann unlösliche Materialien ab. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert und der ölige Rückstand wird in 400 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, um die Säure zu entfernen. Die Chloroformlösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man 10, 1 g eines weissen Feststoffes erhält.
Durch das NMR-Spektrum und sein Verhalten bei der Dünn-
EMI25.4
des Produktes entsprechen denjenigen der Verbindung von Beispiel 42.
Beispiel 53 : Man löst 4,4 g Äthyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-
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- 5-carboxylat in 40 ml Aceton. Hiezu setzt man 2, 4 ml Essigsäureanhydrid und 2, 0 ml Pyridin und lässt die Lösung bei Raumtemperatur 2 1/2 h stehen. Die so erhaltene Lösung von Äthyl-6-acet- oxy-5-fluor-l, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxylat wird mit 3, 5 ml Allylamin versetzt, wobei die Reaktion unter Wärmeentwicklung vor sich geht und eine braune Lösung entsteht.
Nach Istündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man einen braunen Feststoff erhält, der in Chloroform suspendiert wird und nach Filtrieren einen weissen Feststoff ergibt. Der Feststoff wird aus Aceton-Hexan rekristallisiert. Man erhält 2, 2 g Äthyl-6-allylamino-5-fluor-l, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-2, 4-dioxopyrimidin- - 5-carboxylat als farblose Nadeln.
NMR-Spektrum (DMSO-d6) S :
EMI26.1
23- 5-carboxylat in 1 l Essigsäure wurde ein Gasgemisch von Fluor/Stickstoff 1/9 (V/V) unter kräftigem Rühren bei ungefähr 20 bis 300C geleitet, bis die auf das Ausgangs-Pyrimidin zurückgehende UV-Absorption bei 270 nm verschwunden war. Es wurden ungefähr 1, 55 Moläquivalente Fluor benötigt. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein weisser Feststoff zurückblieb, der in Äthylacetat gelöst wurde. Die Äthylacetatlösung wurde mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel abdestilliert. Das zurückbleibende feste Material wurde abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Man erhielt 50 g Äthyl-6-acetoxy-5-fluor-l, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxylat als weisse Kristalle ; Fp. 134 bis 136 C.
NMR-Spektrum (DMSO-d6) 6 ppm : 1, 25 (3H, t, J = 7 Hz), 2, 11 (3H, s), 4, 32 (2H, q, J = 7 Hz), 6, 19 (1H, dxd, J = 2 Hz und 6 Hz), 9, 13 (1H, breit), 11, 33 (IH, breit).
Diese 6-Acetoxyverbindung (26, 2 g) wurde in einem Gemisch von 18 ml Äthanol und 16 ml Pyridin gelöst und die Lösung wurde in einem auf 60 bis 700C gehaltenen Wasserbad 3 h erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in 300 ml Wasser gegossen und nach Rühren wurde der gebildete Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das so erhaltene rohe Produkt wurde aus Äthanol/ Wasser (ungefähr 1/1, V/V) und danach aus Äthanol/Hexan (ungefähr 1/3, V/V) rekristallisiert und ergab 13, 7 g Äthyl-6-äthoxy-5-fluor-l, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
Die Kenndaten des Produktes entsprechen denjenigen der Verbindung von Beispiel 7.
Beispiel 55 : Eine Mischung von Äthyl-6-acetoxy-5-fluor-l, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-2, 4-2, 4-dioxopy- rimidin-5-carboxylat (26, 2 g), Butanol (19, 0 ml) und Pyridin (16 ml) wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 54 umgesetzt. Nach Aufarbeitung der Reaktionsmischung wie in Beispiel 54 erhielt man 18, 2 g Äthyl-6-butoxy-5-fluor-l, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
Die Kenndaten des Produktes entsprechen denjenigen der Verbindung von Beispiel 42.