CH632748A5 - Verfahren zur herstellung von uracilderivaten. - Google Patents

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CH632748A5
CH632748A5 CH373577A CH373577A CH632748A5 CH 632748 A5 CH632748 A5 CH 632748A5 CH 373577 A CH373577 A CH 373577A CH 373577 A CH373577 A CH 373577A CH 632748 A5 CH632748 A5 CH 632748A5
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broad
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dioxopyrimidine
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CH373577A
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Osamu Miyashita
Koichi Matsumura
Hiroshi Shimadzu
Naoto Hashimoto
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Takeda Chemical Industries Ltd
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von M x
"nò?
x ? 1 Y (VII)
». °TRl-^
0 N R1 2
' verwendet werden, in welcher X gleich Sauerstoff oder NH, Y
E2 eine veresterte Carboxylgruppe oder CN, Ri_iv eine veresterte
632 748 4
Hydroxylgruppe und R2 und R3 Wasserstoff, eine niedere AI- atomen, wie z.B. Formyloxy-, Acetyloxy-, Propionyloxy-, Buty-0 ryloxy-, Isobutyiyloxy-, Trifluoracetyloxy-, Trichloracetyloxy-,
kylgruppe oder bedeuten, dadurch, dass eine Verbin- Dichloracetyloxy-, Monochloracetyloxy-usw., aromatische
Acyloxygruppen, wie z.B. Benzoyloxy-, p-Methylbenzoyloxy-, 5 p-Chlorbenzoyloxy-, p-Methoxybenzoyloxy- usw., aromatisch-aliphatische Acyloxygruppen, wie z.B. Phenylacetyloxy, oder Sulfonyloxygruppen, wie z.B. p-Toluolsulfonyloxy, Methansul-fonyloxy.
(VI) Die niederen Alkylgruppen R2 und R3 können jede Me-10 thyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Isobutyl- sein. Da die Verbindung nach der Erfindung asymmetrische Kohlenstoffatome in den 5 und 6-Stellungen aufweist, können zwei Isomere existieren, die ein Wasserstoffatom in der eis- oder in welcher die Symbole dieselbe obige Bedeutung haben, ver- trans-Konfiguration zum Fluoratom in der 5-Stellung haben, estert wird. is Bezüglich jeden Isomers kann daher eine d- oder eine 1-Form
Die veresterte Carboxylgruppe kann durch die Gruppe der optischen Isomeren vorliegen.
COOY' wiedergegeben werden, in welcher Y' eine acyclische Das erfindungsgemässe Verfahren wird nachstehend näher oder cyclische Alkylgruppe mit 1-18 Kohlenstoff atomen, z.B. beschrieben.
Methyl-, Äthyl, Propyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, Cy- Das Verfahren zur Herstellung der Verbindung (I) durch clobutyl-, Pentyl-, Cyclopentyl-, Hexyl-, Cyclohexyl-, Octyl-, 20 Fluorieren der Verbindung (II):
Heptyl-, Octadecyl-, Cyclopropylmethyl-, 2-CyclopropyläthyI-, Die Verbindung (I) wird durch Fluorieren der Verbindung 2-Methylcyclohexyl-, oder dergleichen, oder Alkenyl-, z.B. Al- (II) in Gegenwart von Wasser, Alkohol oder einer Carbonsäure Iyl- sein kann. Diese Alkylgruppen können z.B. durch Halogen, hergestellt. Als Alkohol kann in dieser Reaktion verwendet Alkoxy-, z.B. 2-Chloräthyl-, 2,2,2-Trifluoräthyl-, 2-Äthoxy- werden, Alkanole oder Cycloalkanole mit 1-8 Kohlenstoffäthyl-, usw. substituiert sein. Y' kann aber auch eine Aralkyl- 25 atomen, wie z.B. Methanol, Äthanol oder Propanol, Butanol, gruppe mit 7 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, z.B. Benzyl-, Hexanol oder Octanol oder Isomeren derselben, Cyclopentanol Phenäthyl-, oder eine Arylgruppe mit 6 bis 8 Kohlenstoff- oder Cyclohexanol, oder substituierte Alkanole, wie z.B. Tri-
atomen, z.B. Phenyl-, o-, m-, p-Kresyl, o-, m-, p-Chlorophe- fluoräthanol, Trichloräthanol, Äthylenglykol, Trimethylengly-nyl-, 2,3-, 2,4-, 3,5-Dimethylphenyl. kol, Epichlorhydrin, Äthylenglykolmonomethyläther, Äthylen-
Die amidierte Carboxylgruppe Y kann eine unsubstituierte 30 monoäthyläther, Diäthylenglykolmonomethyläther, Diäthylen-Amidogruppe oder eine mono- oder disubstituierte Amido- glykolmonoäthyläther usw.
gruppe sein. Die vorgenannte Carboxylgruppe kann durch ein Als Carboxylsäuren, d.h. Carbonsäuren können in dieser
Amin amidiert sein, welches mono- oder disubstituiert ist z.B. Reaktion eingesetzt werden Carbonsäuren mit bis zu 4 Kohlen-mit Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, (z.B. Methyl-, Äthyl-, Stoffatomen, wie z.B. Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, oder Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Octyl oder Isomeren 35 Isobuttersäure, Cyclopropancarbonsäure, Cyclobutancarbon-davon), Alkyl der oben genannten Art oder substituiert durch säure, und deren entsprechende Halogen-substituierten Hydroxyl, Halogen oder Cycloalkyl, (z.B. 2-Hydroxyäthyl-, Carbonsäuren, wie z.B. Trifluoressigsäure, Pentafluorpropion-2-Chloräthyl-, Cyclopropylmethyl- usw.). Die obengenannte säure.
Carboxylgruppe kann auch durch ein Amin amidiert sein, das Das Wasser, der Alkohol oder die Carbonsäure, die für die-
mit Cycloalkyl mono- oder disubstituiert ist, (wie z.B. mit Cy- 40 se Umsetzung notwendig sind, können auch gleichzeitig als Lö-ciobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- usw.), oder mit Aralkyl-, sungsmittel verwendet werden.
(wie z.B: mit Benzyl-, Phenäthyl- usw.), einer aromatischen Bei dieser Reaktion wird derjenige Teil des Moleküls, der
Gruppe mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen, (wie z.B. Phenyl-, o-, durch die Abspaltung des H-Atoms der OH-Gruppe des Was-m-, p-Tolyl-, o-, m-, p-Methoxyphenyl-, o-, m-, p-Äthoxyphe- sers, Alkohols oder der verwendeten Carbonsäure gebildet nyl-, o-, m-, p-Chlorphenyl-, o-, m-, p-Fluorphenyl, o-, m-, 45 wird, in die Verbindung (I) als Rest Rt eingeführt. p-Trifluormethylphenyl-, 2,3-, 3,4-, 3,5-Xylyl usw.). Y kann Wird die Reaktion in Gegenwart einer Mischung aus Zwei weiterhin eine Carboxylgruppe sein, die durch Stickstoff enthal- en oder mehreren der Bestandteile Wasser, Alkohol oder tende Heterocyclische-Amine mit 2—5 Kohlenstoff atomen ami- Carbonsäure durchgeführt, so kann eine Mischung von Verbin-nisiert, d.h. amidiert sind, wie z.B. Aziridin-, Azetidin-, Pyrroli- düngen der Formel (I) hergestellt werden, die dann verschiede-din-, Piperidin-, Morpholin-, N'-Methylpiperazin-, usw. 50 ne Reste Ri haben, oder eine der möglichen Verbindungen (I)
Als verätherte Hydroxylgruppen Rt können Alkoxy- oder als dominierende, d.h. vorherrschende Verbindung vorliegen. Cycloalkoxygruppen mit 1—18 Kohlenstoffatomen verwendet Die Fluorierungsreaktion kann mittels eines Fluorierungs-
werden, wie z.B. Methoxy-, Äthoxy-, oder Propoxy-, Butoxy-, mittels durchgeführt werden. Als Fluorierungsmittel können Pentyloxy-, Hexyloxy-, Heptyloxy-, Octyloxy-, Decyloxy- oder verwendet werden: Fluorschwefelhypofluorite, wie z.B. Penta-Octadecyloxy- oder Isomeren derselben, Cyclopropylmethoxy-, 55 fluorschwefelhypofluorit, Fluor-niedere-Alkylhypofluorite mit Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy-, 2-Methylcy- 1-6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Trifluormethylhypofluorit, clohexyloxy-, eine substituierte Alkoxygruppe, wie z.B. Hydro- Perfluorpropylhypofluorit, Perfluorisopropylhypofluorit, Per-xyäthoxy-, Chloräthoxy-, Methoxyäthoxy-, Äthoxyäthoxy-, Tri- fluor-tert.-butylhypofluorit, Monochlorhexafluorpropylhypo-fluoräthoxy-, Alkenyloxy, wie z.B. Allyloxy-, Cyclohexyloxy-, fluorit, oder Perfluor-tert.-PentylhypofIuorit usw., oder Di-Alkynyloxy, wie zJB. Propargyloxy-, 3-Butynyloxy-, 2-Butynyl- 60 fluoroxyverbindungen, wie z.B. 1,2-Difluoroxydifluoräthan oxy-, Aralkyloxy, wie z.B. Benzyloxy-, p-Chlorbenzyloxy-, oder Difluoroxydifluormethyn. Molekulares Fluor kann eben-
p-Fluorbeiizyloxy-, Phenäthyloxy-, eine Aryloxygruppe mit 6-8 falls verwendet werden. Wenn die Fluorierung gasförmig er-Kohlenstoffatomen, wie z.B. Phenoxy-, o-, m-, p-Tolyloxy-, 0-, folgt. z.B. durch Verwendung von molekularem Fluor, so wird m-, p-Chlorphenoxy-, 2,3-, 2,4-, 3,5-Dimethylphenoxy-, o-, m-, derselbe vorzugsweise mit einem inerten Gas, wie z.B. Stickstoff p-Methoxyphenoxy-, o-, m-, p-Äthoxyphenoxy-, p-Fluorphen- 65 oder Argon verdünnt, bevor er in das Reaktionssystem eingelei-oxy-, o-, m-, p-Trifluorniethylpnenoxy- usw. tet wird. Zur Fluorierung werden vorzugsweise Fluorgas oder
Als veresterte Hydroxylgruppen Ri Ri_,v können eingesetzt Trifluormethylhypofluorit eingesetzt. Das Fluorierungsmittel werden: aliphatische Acyloxy-Gruppen mit 1-4- Kohlenstoff- kann in einem Verhältnis von 1 bis etwa 10 molare Äquivalente,
dung der Formel
0 N OH
*2
5
632 748
vorzugsweise 1,1 bis 4 molare Äquivalente, und z.B. etwa 1,2 bis 2,5 molare Aequivalente, bezogen auf die Verbindung (II) eingesetzt werden.
Die Reaktionstemperatur kann in einem Bereich von — 78 °C bis +40 °C liegen, vorzugsweise in einem Bereich von etwa — 20 °C bis +30 °C und z.B. in einem Bereich von etwa + 14 °C bis +30 °C.
Die auf die vorbeschriebene Art hergestellte Verbindung (I) kann leicht aus der Reaktionsmischung in einer üblichen Operation abgetrennt werden. So kann die Verbindung (I) durch Abstreifen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck gewonnen werden. In einer anderen Ausführungsform kann ein Reduktionsmittel, z.B. NaHSOj zur Reaktionsmischung zugesetzt werden, um das oxidierende Nebenprodukt zu entfernen, die Reaktionsmischung mit NaHC03, CaC03 oder MgC03 neutralisiert werden, von den unlöslichen Bestandteilen abfiltriert werden und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert werden. Das auf diese Weise erhaltene Produkt kann auf irgendeine bekannte Art, z.B. durch Umkristallisieren, Chromatographie auf Silicagel oder Aluminiumoxid oder dergleichen gereinigt werden.
Die Verbindung I kann als Ausgangsprodukt für ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
Konzentration von etwa 0,1 bis 1 normal gewählt, wenn die Verbindung (VIII-i) hergestellt wird, in welcher z.B. X gleich n
Sauerstoff und R2 gleich ^ ^v-ist.
5 Die Reaktionstemperatur kann im allgemeinen im Bereich zwischen etwa 0 °C und 110 °C gewählt werden, vorzugsweise etwa 50 °C bis 110 °C, wenn die Verbindung (VIII-i) hergestellt wird, in welcher z.B. X gleich Sauerstoff und R2 gleich Wasserstoff ist. Die Temperatur wird z.B. zwischen 0 °C und 15 °C io gewählt, wenn die Verbindung (VIII-i) hergestellt wird, in welcher z.B. X gleich Sauerstoff und R2 gleich 'st- Obwohl die Konzentration der Säure im Reaktionsmedium vorzugswei-15 se niedrig gewählt wird, so kann bezüglich der Verbindung (I) ein vergleichsweise hoher Überschuss an Säure verwendet werden. So wird z.B. die Säure im Bereich von etwa 10 bis 1000 molaren Äquivalenten und normaler Weise etwa 200 bis 500 molaren Äquivalenten eingesetzt, wenn z.B. die Verbindung 2c (VHI-i) hergestellt wird, in welcher X gleich Sauerstoff und R2
gleich s"10*-
X
J
0 N
I
*2
verwendet werden, in welcher X Sauerstoff oder NH, und R2 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder 'St'zu schaffen, bei dem eine Verbindung der Formel
0ÀHAÎ
in welcher Y eine veresterte Carboxylgruppe, eine amidierte Carboxylgruppe oder CN, Rt die Hydroxylgruppe, deren Ester oder Äther, R3 Wasserstoff oder 'st X und R2
dieselbe Bedeutung wie vorstehend halsen, unter hydrolytischen Bedingungen umgesetzt wird.
Somit kann die Verbindung (VIII-i) durch Umsetzen der Verbindung (I) mit einer Säure oder Base unter milden Bedingungen hergestellt werden.
Die hierfür anwendbaren Säuren können Mineralsäuren, wie z.B. Salzsäure, Fluorwasserstoffsäure,- Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure oder dergleichen, oder starke organische Säuren, wie z.B. Trifluoressigsäure, Trifhiormethansulfon-säure oder dergleichen, sein. Im Nonnalfall kann die Verbindung (I) in einer wässerigen Lösung dieser Säuren aufgelöst werden.
Die Konzentration kann im Bereich von etwa 0,05 bis 10 normal, vorzugsweise 0,5 bis 4 normal für die Herstellung der Verbindung (VIII-i), in welcher X gleich Sauerstoff und R, gleich Wasserstoff ist, gewählt werden. Vorzugsweise wird eine
Für die Herstellung der Verbindung (VIII-i), in welcher z.B. 25 X gleich Sauerstoff und R2 gleich Wasserstoff sind, können im Normalfall etwa 10 bis 100 molare Äquivalente bezogen auf die
Verbindung (I) angewendet werden.
Der Reaktionsverlauf bzw. -ablauf kann durch Messung des UV-Spektrums und mittels Dünnschichtchromatographie fest-30 gestellt werden in der Reaktionsmischung.
Die Verbindung(Vni-i) kann durch bekannte übliche Verfahren, wie z.B. Neutralisieren, Extrahieren, Umkristallisieren oder Chromatographieren isoliert und gereinigt werden.
Die vorstehend beschriebene Umsetzung kann in vorteilhaf-35 ter Weise insbesondere mit der Verbindung (I) erfolgen, wenn in dieser z.B. Y eine veresterte Carboxylgruppe, Rt eine ver-ätherte oder freie Hydroxylgruppe, R2 Wasserstoff oder
.07"
T 7— und R3 gleich Wasserstoff sind.
40
Besonders vorteihaft ist die Umsetzung unter sauren Bedingungen für die Herstellung der Verbindung (VIII-i), wenn in (I) dieser z.B. X gleich Sauerstoff und R2 gleich Wasserstoff sind. Wie bereits vorstehend erwähnt, kann die Verbindung 45 (Vffl-i) auch durch Umsetzung der Verbindung (I) unter hydrolytischen Bedingungen mit einer Base hergestellt werden. Als Base kann hierfür eine wässrige Lösung eines Alkalihydroxids, wie z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat, Ammoniak, Triäthylamin oder dergleichen, 50 verwendet werden. Während die Reaktion z.B. bei Zimmertemperatur in kurzer Zeit ausreichend ablaufen kann, so können Fälle vorliegen, in denen die Reaktionsmischung z.B. auf 50 °C bis 70 °C erhitzt wird. Nachdem die Reaktion beendet ist, wird die Reaktionsmischung vorzugsweise neutralisiert oder, wenn 55 erforderlich, angesäuert und die gewünschte Verbindung wird z.B. durch Extraktion und anschliessendes Abdestillieren des Lösungsmittels isoliert oder durch irgendeine andere bekannte übliche Verfahrensweise, wie z.B. Chromatographie auf Aktivkohle oder einem geeigneten Kunstharz.
60 Die Umsetzung unter basischen Bedingungen (Hydrolyse) ist für die Herstellung der Verbindung (VHI-i) vorteilhaft, wenn in dieser zJB. X gleich Sauerstoff und R2 gleich Wasserstoff .0.
oder ^ sind, wobei von der Verbindung (I) ausgegangen
65
wird, in welcher z.B. X gleich Sauerstoff, Y eine veresterte Carboxylgruppe, Rj eine verätherte Hydroxyl- oder Mercapto-gruppe oder eine mono- oder disubstituierte Aminogruppe, R2
632 748
gleich Wasserstoff oder
~r und R3 gleich Wasserstoff sind.
Auch die Anwendung einer Base ist z.B. für die Herstellung der Verbindung (VIII-i) möglich, wenn in dieser z.B. X gleich Sauerstoff und R2 gleich sind und von der Verbindung (I)
ausgegangen wird, in der z.B. X gleich Sauerstoff, Y eine veresterte Carboxylgruppe, eine veresterte Hydroxylgruppe,
Cr und R3 Wasserstoff sind.
Die Herstellung der Verbindung (VII) durch Veresterung der Verbindung (VI):
Diese Veresterungsreaktion kann erfolgreich durch ein bekanntes übliches Veresterungsverfahren, wie z.B. auch Acylie-rung von Alkoholen oder Phenolen erfolgen.
Das Verfahren kann in der Weise durchgeführt werden, dass man eine Verbindung (VI) mit einem Veresterungs- oder Acylierungsmittel reagieren lässt, welches eine veresterte Hydroxylgruppe entsprechend RHv in Gegenwart einer organischen Base (z.B. einer tertiären Base, wie Pyridin, Triäthylamin, N-Methyl-morpholin, N,N-Dimethylanilin oder dergleichen) einführt. Als Veresterungs- oder Acylierungsmittel können Carbonsäureha-logenide (z.B. Chlorid, Bromid) oder Anhydride entsprechend Ri_ivH verwendet werden. Weiterhin können verwendet werden Acetylchlorid, Acetylbromid, n-Propionylchlorid, n-Butyryl-chlorid, Cyclobutancarbonylchlorid, Benzoylchlorid, Essigsäureanhydrid, Essigsäure-Ameisensäureanhydrid, n-Propionsäu-reanhydrid, n-Buttersäureanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid, Monochloressigsäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid, Methan-sulfonylchlorid, Toluolsulfonylchlorid oder dergleichen. Die Menge an Veresterungs- oder Acylierungsmittel kann im Bereich von 1 bis etwa 10 molaren Äquivalenten bezogen auf die Verbindung (VI), vorzugsweise im Bereich von etwa 2 bis 7 molaren Äquivalenten auf derselben B asis, gewählt werden. Die Reaktion kann erfolgreich unter Eiskühlung bis herauf zu Temperaturen von etwa 120 °C, vorzugsweise in einem Bereich von etwa 5 bis 80 °C durchgeführt werden.
Die nach obigem Vorgehen hergestellte Verbindung (VU) kann auf irgendeine bekannte übliche Art isoliert werden. So kann eine Isolierung und Reinigung derart erfolgen, dass man die Reaktionsmischung z.B. unter vermindertem Druck eindampft, um das Lösungsmittel zu entfernen, nach dem Waschen mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Äther, den Rückstand umkristallisiert oder auf einer Silicagelsäure Chromatographien.
Die auf diese Weise erhaltene Verbindung (VII) kann in die ursprüngliche Verbindung (VI) zurückverwandelt werden, entweder durch Hydrolyse in einem neutralen oder schwach alkalischen wässerigen Medium oder durch Hindurchleiten durch feuchtes Aluminiumoxid oder Silicagel.
Die Herstellung der Verbindungen Va und Vb durch Verätherung, Tloverätherung oder Aminiening der Verbindung [VI):
Die Verbindungen Va und V können durch Reaktion einer Verbindung (VI) mit einem Alkohol, Thiol oder primären oder iekundären Amin, welche durch Ri_mH und Rx_äH repräsentiert Verden, hergestellt werden. Diese Reaktion ist allgemein als lukleophile Substitutionsreaktion bekannt und das nukleophile \genz kann in einem weiten Bereich von Verbindungen mit îinem aktiven Wasserstoffatom gewählt werden.
In dieser Reaktion können Alkohole mit 1—18 Kohlenstoff-itomen (z.B. Methanol, Äthanol, 2,2,2-Trifluoräthanol, oder Propanol, Butanol, Amylalkohol, Hexanol, Cyclohexanol, Oc-:anol, Decylalkohol, Octadecylakohol sowie deren Isomeren), \ralkyialkohole mit 7 bis 8 Kohlenstoffatomen (z.B. Benzylal-cohol, Phenäthylalkohol, o-, m-, p-Anisalkohol, o-, m-,
p-Chlor- oder Fluorbenzylalkohol), aromatische Alkohole mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen (z.B. Phenol, o-, m-, p-Kresol, o-, m-, p-Chlorphenol, ci- und ß-Naphthol), Alkenylalkohole (z.B. Allylalkohol), Alkynylalkohole (z.B. Propargylalkohol) oder s dergleichen als der Alkohol eingesetzt werden.
ZurThioverätherung werden z.B. dieThiole entsprechend den vorgenannten Alkoholen eingesetzt. Die Verätherung kann in vorteilhafter Weise ebenso wie die Thioverätherung in Gegenwart eines sauren Katalysators (z.B. anorganischen oder or-io ganischen Säuren (starke), z.B. Salzsäure, wasserfreie Fluorwasserstoffsäure, konzentrierte Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure oder dergleichen, Lewissäuren, z.B. Bortrifluorid, Zinkchlorid, Titaniumchlorid oder dergleichen) erfolgen.
15
Die Verätherung oder Thioverätherung kann in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Das Lösungsmittel kann der Alkohol oder das Thiol sein, welches als Veräthe-rungs-oderThioverätherungsreagens eingesetzt wird. Es kön-2onen aber auch andere Lösungsmittel wie z.B. halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachloräthan, Trichlorfluormethan), Äther (z.B. Äthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan), aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol, Toluol, Xylol, 25 Chlorbenzol) oder dergleichen verwendet werden.
Die Verätherung oder Thioverätherung kann in vorteilhafter Weise bei der Entfernung des Nebenproduktes Wasser, Alkohol oder dergleichen mittels eines üblichen Verfahrens wie z.B. durch azeotrope Destillation, durch Verwendung von Sili-30 cagel, Molekularsichtem, Na2S04 oder MgS04 erfolgen. Im Laufe der Verätherungsreaktion, in welcher Y eine veresterte Carboxylgruppe ist, kann eine Transveresterung am Y stattfinden, und wenn Y eine Cyangruppe ist, kann es zu einer verester-ten Carboxylgruppe umgewandelt werden.
35 Für die Aminierungsreaktion können als primäre und sekundäre Amine diejenigen Amine entsprechend R^H-Gruppe eingesetzt werden.
Es können mono- oder disubstituierte Aminogruppen sein, deren SubstituentenzJB. Alkyle mit 1—7 Kohlenstoffatomen, ■»o wie z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isoproyl-, oder Butyl-, Pentyl-, oder Hexyl- oder deren Isomeren, Cyclopropylmethyl, Al-lyl-, Äthoxycarbonylmethyl, oder Aralkylgruppen, wie z.B. Benzyl-, Phenäthyl-, Cycloalkylgruppen, wie z.B. Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Phenyl oder Phenyl-« gruppen substituiert durch niedere Alkylgruppen, wie z.B. Methyl oder Äthyl, oder niedere Alkoxygruppen sein können. Die 4-6 gliederigen Stickstoff enthaltenden Heterocyclischen-Gruppen, wie z.B. Azetidin-, Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpho-lin-, Piperazin-, gehören z.B. ebenfalls in die Kategorie der so Aminogruppen Rj und Rj_a. Die substituierten Aminogruppen Rt und R^j können sein: Methylamino-, Äthylamino-, Propyla-mino-, Butylamino-, Pentylamino-, Hexylamino-, Allylamino-, Äthoxycarbonylamino-, Cyclopropylmethylamino-, Cyclobutyl-amino-, Cyclopentylamino-, Cyclohexylamino-, Dimethylami-55 no, Diäthylamino-, Di-n-propylamino-, Di-isopropylamino-, Benzylamino-, Phenäthylamino-, Anilino-, Toluidino- oder Anisidino-G ruppe.
Die Aminierungsreaktion kann in derselben Weise wie die Verätherung oder die Thioverätherung durchgeführt werden, so Die Verätherung, Thioverätherung und Aminierung kann erfolgreich bei Zimmertemperatur erfolgen, sie kann aber auch, unter Erhitzen auf eine Temperatur von nicht mehr als etwa 120 "C durchgeführt werden.
Nach Beendigung der Reaktion können die so hergestellte 65 Verbindungen Va und Vb von der Reaktionsmischung durch an sich bekannte Verfahren isoliert und gereinigt werden. So kann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert werden, um die gewünschte Verbindung zu gewinnen und dieselbe
7
632 748
kann dann weiter gereinigt werden, z.B. durch Umkristallisieren oder Chromatographie.
Die Ausgangsverbindung (II), die nach dem erfindungsge-mässen Verfahren eingesetzt werden kann, kann durch bekannte Verfahren hergestellt werden, z.B. wie sie in den nachfolgend aufgeführten Literaturstellen beschrieben sind:
1) C.W. Whitehead. J. Am. Chem. Soc., 74, 4267 (1952)
2) H.L. WheeIer,T.B. Johnson, C.O. Johns, Am. Chem. J., 37,392(1907)
3) V.G. Nemets, B.A. Ivin., Zhurnal Obshchei Khimii, 35. 1299(1965)
4) J. Klosa, J. Pr. Chem., 26,43 (1964)
5) T.B. Johnson,-Am. Chem. J. 42,514 (1909)
6) M. Prystas, F. §orm, Collect. Czech, Chem. Comm. 31 3990(1966)
7)T.L.V. Ulbricht, T. Okuda, C.C. Price, Org, Synth, Coli. Vol. 4,566(1963)
Weiterhin kann eine Verbindung der Formel
COOR,,
0
EN |T
oV (lx)
in welcher R4 eine niedere Alkylgruppe bedeutet und welche im Rahmen der Erfindung zu den Ausgangsverbindungen gehört, in sehr hoher Ausbeute durch Silylierung einer Verbindung der Formel
EN
A J>
0 N H
COOR,.
(X)
in welcher R4 dieselbe Bedeutung wie zuvor hat, hergestellt eines Lösungsmittels (z.B. einem aprotischen Lösungsmittel, wie 1,2-Dimethoxyäthan, Dimethylformamid, Methylenchlorid oder Acetonitril).
Die Verbindung (IX) kann auch durch Reaktion der Ver-5 bindung (X) mit 2,3-Dihydrofuran in einem geschlossenen Re-aktionsgefäss erfolgen.
Wenn z.B. 2,3-Dihydrofuran als Ausgangsmaterial in einem Uberschuss angewendet wird, so kann die Reaktion auch ohne Anwendung eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Vörie zugsweise wird die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, wenn z.B. ein Äquivalent oder ein leichter Über-schuss an 2,3-Dihydrofuran auf ein Mol der Verbindung (X) eingesetzt werden. Vorzugsweise wird ein Lösungsmittel mit hoher Polarität eingesetzt im Hinblick auf den Löslichkeitsfaktor 15 der Pyrimidinbase, somit z.B. Säureamide (z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Formamid oder Hexamethylphosphor-amid), Ester (z.B. Ameisensäuremethylester, Ameisensäureäthylester) oder tertiäre Amine (z.B. Triäthylamin, Pyridin) sowie geeignete Mischungen derartiger Lösungsmittel.
:o Die Reaktionstemperatur kann im Normalfall in einem Bereich von etwa 120 °C bis 200 °C, vorzugsweise etwa 130 °C bis 190 °C liegen, es können aber auch höhere oder tiefere Temperaturen als die zuvor angegebenen angewendet werden. Die Reaktionszeit kann von verschiedenen Bedingungen abhängen und 25 wird im Normalfall z.B. in einem Bereich von 2 bis 24 Stunden gewählt.
Die Verbindung (X) kann z.B. leicht durch Verfahren hergestellt werden, wie sie in Journal of the American Chemical Society 74,4267 (1952) beschrieben sind, oder einem hierzu 30 analogen Prozess.
Die Verbindungen der Formel (I) sind nicht nur wertvoll, weil sie stark hemmende Aktivität, d.h. Wirkung gegen Wachstum und Vervielfachung von Tumorzellen, z.B. in KB-Zellreihe (die auf Kultur gesetzten Zellen von Menschencarcinom von 35 Nasopharynx), C-34 Zellreihe (Fibroblastzellen von Mausniere) und AC-Zellreihe (Astrocytomazellen von Ratten), sondern auch eine eminente lebensverlängernde Wirkung auf Mäuse mit Leukämie (P-388, L-1210) haben. Die Verbindung (I) verhindert Wachstum und Vervielfachung von verschiedenen Tumorwerden mit einem Silylierungsmittel, wobei eine' bis-Silylverbin-40 zellen bei Säugetieren (wie Ratten, Mäusen oder Meuchen)
dung der Formel
OSi(CHj)j N^J-coor4
(CESSIO
in welcher R4 die obige Bedeutung hat, anfällt und die Verbindung (XI) dann mit 2-Chlortetrahydrofuran oder mit 2,3-Dihydrofuran in Gegenwart von Chlorwasserstoff umgesetzt wird.
Die niedere Alkylgruppe der Gruppe Rj kann bis zu 4 Kohlenstoffatomen (z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-sowie Butyl- oder deren Isomeren) aufweisen.
Die vorgenannte Silylierung kann in üblicher bekannter Weise erfolgen. Eine bis-Silylverbindung der Verbindung (X) kann durch Umsetzung der Verbindung (X) mitTrimethylsi-lylchlorid in Gegenwart von einer Base (z.B. Triäthylamin, Pyridin) oder mit Hexamethyldisilazan in Gegenwart eines Katalysators (zJ3. Trimethylsilylchlorid oder Ammoniumsulfat) erhalten werden.
Die Reaktion eines bis-Silylderivates mit 2-Chlortetrahy-drofuran oder mit 2,3-Dihydrofuran in Gegenwart von Chlorwasserstoff kann bei einer Temperatur im Bereich von etwa — 78 °C bis +100 °C, vorzugsweise bei etwa — 70 °C bis +40 °C, z.B. für noch bessere Ergebnisse bei etwa — 20 °C bis +30 °C, erfolgen entweder in Gegenwart oder Abwesenheit und hat eine iebenverlängemde Wirkung bei solchen Säugetieren mit Leukämie. Die Verbindungen (I) können oral oder nicht-oral verabreicht werden, so wie sie sind oder zusammen mit einem pharmakologisch geeigneten Träger, Auszug oder « Verdünner in der üblichen Weise in Dosierungen wie z.B. Pul-(XI) vem, Granulaten, Trockensirup, Tabletten, Kapseln, Supposito-rien oder Injektionen. In Abhängigkeit von der Tierspezies, Erkrankung und Symptomen, wird die jeweilige Verbindung z.B. angewendet oder verabreicht. Die Dosierung erfolgt vorzugs-jo weise mit etwa 25 bis 800 mg/Kg Körpergewicht. Vorzugsweise wird eine obere Grenze von etwa 400 mg/Kg Körpergewicht, vorzugsweise jedoch von etwa 200 mg/Kg Körpergewicht angewendet. Es können aber auch höhere oder tiefere Dosierungen zur Anwendung gelangen.
55
Die Verbindungen (I) gehen in bemerkenswert hoher Konzentration ins Blut über, wo sie eine längere Zeit verbleiben.
Die folgenden Verbindungen können von den pharmakologischen Eigenschaften, einschliesslich der Toxizität her bevor-«o zugt sein: Verbindungen der Formel (I), in welchen z.B. X gleich Sauerstoff, Y eine veresterte Carboxylgruppe, Rt eine verätherte Hydroxylgruppe, R2 gleich Wasserstoff oder
65
ór und R3 gleich Wasserstoff sind, vorzugsweise in welchen X gleich Sauerstoff, Y eine veresterte Carboxylgruppe mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen, Rt eine verätherte Hydroxylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, R2 gleich Wasserstoff oder
532748
8
,0
L
und R3 gleich Wasserstoff sind, und insbesondere vor zugsweise, in welchen X gleich Sauerstoff, Y eine veresterte Carboxylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Rj eine verätherte Hydroxylgruppe mit 1 bis 8 Kohlensioffatomen und R2 und R3 gleich Wasserstoff sind.
1) Das Verfahren eines Testes auf lebenverlängernde Wirkung auf Leukämie P 388 in Mäusen.
l/io ml verdünntes angesäuertes Fluid, das 1X 10s Zellen enthält, wurde in BDF! Mäuse implantiert, die 18 bis 25 g Gewicht hatten. Eine Suspension der Testverbindung wird intraperitoneal in einem konstanten Durchsatz von 0,1 ml/10 g Körpergewicht injiziert. Als detaillierte Experimentiermethode wird diejenige übernommen aus Protocols for Screening Chemi-:al Agents (Geran, R.I., N.H. Greenberg, M.M. Macdonald, A..M. Schumacher, und B J. Abott: Protocols for Screening Chemical Agents and Natural Products against Animal Tumors md Other Biological Systems. Cancer Chemotherapy Rept., 3 [Part 3) 7,1972).
Die Ergebnisse werden den T/C %-Werten aufgezeichnet, die auf der Grundlage der mittleren Überlebenszeit der behandelten zu kontrollierenden Tiere berechnet werden.
Testergebnisse: /erbindung i-Fluor-6-
nethoxy-1,2,3,4,5,6-iexahydro-2,4-iioxopyrimidin-5 -arbonsäuremethylester i-Äthoxy-5-
luor-1,2,3,4,5,6-
iexahydro-2,4-
lioxopyrimidine-5-
arbonsäureäthylester
Dosis
(mg/kg/
Tag)
200
100
50
200
100
50
T/C (%)
243 217 208 160 143 130
2) Hemmende Wirkung auf Vervielfachung von Tumorzel-;n Testverfahren:
(1) Hemmung auf KB-Zellenvervielfachung
2 X104 Zellen werden in 1 ml «Eagle's Minimal Essential ledium (MEM)» + 10% Fötalkalbserum (MEM-10 Fcs) su-pendiert und auf einer Glasplatte (d= 1,8 cm) mit einem run-en Deckelübeizug (d=l,5 cm) ausgesät.
Am ersten Tag nach dem Säen wurden drei Deckelüberzüge je Testgruppe) entnommen und auf eine einzige Glasplatte i=4,5 cm) übertragen, die 5 ml von MEM • 10 Fcs enthaltend ine gute Konzentration an der Verbindung enthielt. Am vier-;n Tag nach dem Aussäen wurde eine Anzahl Zellen je Dek-elüberzug (3 Überzüge für jeden Konzentrationsbereich) mit inem Coulter-Zähler bestimmt. Das Ergebnis wurde in der Konzentration der Droge ausgedrückt, wobei man eine Zellen-ihlung von 50% (EDj0) mit der mittleren Zahl von Zellen für ie Kontrolle (nicht behandelt) an dem vierten Tag als 100% iinahm.
2) Hemmung der Einführung von Zellenvervielfachung in AV3-infîzierten C 34-ZelIen.
1X105 Zellen werden in 1 ml Eagle's MEM 4-10 % Fötalalbserum suspendiert und auf einer Glasplatte bzw. einer Glas-:hussel ausgesät, die mit einem Überzug bedeckt wird (Glas-:hussel Durchmesser d= 1,8 cm, Überzug Durchmesser = 1,5 cm).
Am zweiten Tag nach dem Aussäen wurde infiziert (37 "C, 10 Minuten). Mockinfektion oder Virusinfektion. Im letzteren
Falle: Vervielfachung der Infektion je Zelle = 100-200 PFU/ Zelle). Nach dieser Operation wurde eine der Testgruppen (3 Überzüge) herausgenommen und auf eine Glasschüssel (d=4,5 cm) übertragen, auf der sich 5 ml von MEM • 2 Fcs be-s fanden, die beliebige Konzentration der Verbindung enthalten können.
Nach dem sechsten Tag nach dem Aussäen wurde die Zahl der Zellen je Überzug mit einem Coulter-Zähler bestimmt. Für 10 jede Versuchsgruppe wurde die Differenz in allen Gliedern zwischen virusinfizierten Zellen (V) und mockinfizierten Zellen (M) berechnet. Das Ergebnis wurde ausgedrückt in der Konzentration der Droge, die einen (V-M) Wert von 50% (ED50) für die nicht behandelte Kontrollgruppe als 100% ergab. 13 (3) Hemmung von Ac-Zellen-Vervielfachung.
1X105 AC-Zellen (2 ml Eagle's MEM mit 10% Fötalkalbserum) wurden in eine Falconschüssel (Innendurchmesser d=3,5 cm) ausgesät. Nach 24 Stunden wurde mit der oben genannten Kultur ausgewechselt, die eine variierende Konzentra-20 tion der Droge enthielt. Die Zahl der Zellen wurde am dritten Tag nach dem Auswechseln des Mediums bestimmt. Die pharmakologische Wirkung wurde in ED50 ausgedrückt (die Konzentration der Droge ergibt eine Zellenzählung von 50% für die behandelte Gruppe, wobei die Zahl der Zellen der Kontroll-23 gruppe als 100% gesetzt wurde.
Testergebnisse: Verbindung
30
5-Fluor-6-methoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxo-35 pyrimidin-5-carbonsäure-methylester
5-Fluor-6-äthoxy-1,2,3,4,5,6-40 hexahydro-2,4-dioxo-pyrimidin-5-carbonsäure-äthylester
Hemmung Zellwachstum
KB AC
BAV3-infiziert C34
KB
B A V3-infiziert C34
EDJ0 (Y/ml)
3
0,12 0.023
2,8 0,023
45
Beispiel 1
15,04 g (80 mMole) Monohydrat von 1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäuremethylester werden in 400 ml Wasser suspendiert und die Suspension wird bei Zimmertemperatur kräftig gerührt. Dann wird ein Fluorgasstrom, der zuvor mit Stickstoff auf ein FluonStickstoff Verhältnis von 50 1:3(V/V) verdünnt wurde, durch die Suspension mit einem Durchsatz von 45 ml pro Minute über 6,6 Stunden hindurchgeleitet, wobei während dieser Zeit das Reaktionssystem mit Wasser von Zeit zu Zeit gekühlt wurde, so dass die Reaktionstemperatur 28 °C nicht überstieg. (Fluorverbrauch = 1,95 molare 55 Äquivalente). Während die Reaktionsmischung gekühlt wird, werden dann 15,6 g Calciumcarbonat zur Neutralisation des Fluorwasserstoffes zugefügt. Nach Zugabe von 5,2 g Natriumhydrogensulfit, werden die unlöslichen Bestandteile abfütriert und das FStrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der 60 Rückstand wird im Vakuum getrocknet, wobei 23,7 g Pulver zurückgewonnen werden. Zu dem Pulver werden 500 ml Aceton zugesetzt und danach unlösüche Bestandteüe abfiltriert und das Aceton unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt 65 (Lösungsmittel: Aceton-Chloroform =1:3 (V/V)), wobei 13,0 g 5-FIuor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexyhydro-2,4-dioxo-py-rimidin-5-carbonsäuremethylester erhalten werden. Schmelzpunkt 171-172 "C.
9 632 748
NMR Spektrum (DMSO-d6) ô : gerührt, und danach wird Stickstoffgas durch die Lösung ge-
3,80 (3H, s) 4,90 (1H, m nach Zugabe von Deuteriumoxide d, führt, um überschüssiges Trifluormethylhypofluorit zu entf er-
JHF = 4HZ), 7,13 (IH, d J=5HZ), 8,53 (1H, breit), 10,85 (1H, nen. Das Lösungsmittel wird dann abdestüliert, worauf man ein breit). weisses festes Produkt erhält. Das feste Produkt wird durch Säu-
Elementaranalyse für C6H7FN205 5 lenchromatographie auf Süicagel gereinigt (Lösungsmittel:
Berechnet: C 34,96, H 3,42, N 13,59 Chloroform enthaltend 1-10 V/V %-Methanol), worauf man
Gefunden: C 35,07, H 3,41, N 13,58. 1,52 g5-fluoro-6-methoxy-l,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,4-dioxo-
pyrimidin-5-carbonsäuremethylester sowie 0,31 gnichtumge-Beispiel 2 setztes Ausgangsmaterial erhält. Umkristallisation dieses Proin einem druckresistenten Glasrohrreaktor von 100 ml Fas- io duktes aus Aceton und Hexan ergab eine Ausbeute von 1,26 g sungsvermögen werden l,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxopyrimi- farblose Flocken. Schmelzpunkt: 165-166 °C. din-5-carbonsäuremethylester in 20 ml Wasser suspendiert und NMR Spektrum (DMSO-d6) ô:
in einem Trockeneis-Äthanolbad tiefgekühlt. Hierzu wurden 3,38 (3H, s), 4,77 (IH, d X d, 1^7=2HZ, J=5HZ, (nach Zugabe
20 ml Fluortrichlormethan in das Kältebad zugesetzt und (etwa von Deuteriumoxid d, Jhf=2Hz), 8,77 (1H, breit), 10,92 (1H,
400 mg) Trifluormethylhypofluorit darin aufgelöst. Nach dich- 15 breit).
tem Schliessen des Reaktors wird wieder auf Zimmertempera- Elementaranalyse auf C7H9FN20s tur gebracht. Das Material reagiert schnell und löst sich im Was- Berechnet: C 38,19, H 4,12, N 12,76, F 8,63 ser. Wenn die Reaktionsmischung über Nacht gerührt wird ver- Gefunden: C 38,49, H 4,06, N 12,50, F 7,92. schwinden die festen Bestandteile. Überschüssiges Trifluormethylhypofluorit wird mittels Durchleiten von Stickstoffgas ent- 20 Beispiel 5 fernt und danach werden (400 g) Natriumacetatanhydrid zuge- In 200 ml Wasser werden 920 mg l,2,3,4-Tetrahydro-2,4-geben, die Lösung durch Trocknen unter reduziertem Druck dioxopyrimidin-5-carbonsäureäthylester suspendiert und wäh-konzentriert. Der anfallende feste Rückstand wird mit Aceton rend die Suspension kräftig bei Zimmertemperatur gerührt gewaschen. Die Acetonlösung wird unter reduziertem Druck wird, wird eine Gasmischung aus Fluor (25 V/V%) und Stickkonzentriert, wobei 700 g 5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexy- 25 stoff eingeleitet. Im Laufe der Zeit lösen sich die Ausgangsma-hydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäuremethylester als ein terialien auf und es ergibt sich eine homogene Lösung. Wenn gelber glasartiger Feststoff erhalten werden. Die Identität der 2,6 Mol-Äquivalente der Gasmischung eingeleitet sind, wird das Verbindung wird durch Kernmagnet-Resonanzspektrum be- Ultraviolettspektrum der Reaktionsmischung gemessen. Wenn stimmt. Das Produkt gibt einen einzigen Fleck auf der Silicagel- die Abwesenheit von nicht umgesetzten Ausgangsverbindungen Dünnschichtplatte (Chloroform-Methanol = 6:1 (V/V)). 30 durch das Spektrum bestätigt wird, wird die Reaktion abgebrochen. Nach Zugabe von 1,10 g Kalziumkarbonat, wird die Mi-Beispiel 3 schung einige Zeit gerührt und die unlöslichen Bestandteüe In einem Druckglasrohrreaktor von 50 ml Fassungsvermö- werden danach abfiltriert. Das Filtrat wird unter reduziertem gen werden 510 mg (3,0 mMole) l,2,3,4-Tetrahydro-2,4-Dio- Druck bis zur Trockene konzentriert, wobei man ein weisses xipyrimidin-5-carbonsäuremethylester in 20 ml Wasser suspen- 35 festes Produkt erhält. Dieses Produkt wird in 50 ml Aceton su-diert und die Suspension in einem Trockeneis-Äthanolbad tief- spendiert und die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert, gekühlt. Nach Zugabe von 20 ml Trifluoressigsäure werden et- Die acetonlöslichen Bestandteile werden einer Säulenchroma-wa 290 mg Trifluormethylhypofluorit aufgelöst. Nach dichtem tographie auf Silicagel unterworfen (Lösungsmittel:Chloroform Schliessen des Reaktors lässt man die Reaktionsmischung spon- enthaltend 1,5 V/V% Methanol) und die Fraktion mit der getan auf Zimmertemperatur zurückkehren. Beim Ansteigen der « wünschten Verbindung unter reduziertem Druck konzentriert, Temperatur läuft die Reaktion schnell an und ergibt eine homo- wodurch ein weisses festes Produkt gewonnen wird. Umkristal-gene Lösung. Die Reaktionsmischung wird über Nacht gerührt. lisation aus Methanol-Chloroform-Hexan ergab 561 mg eines Stickstoff wird durch die Mischung hindurchgeblasen, um über- farblosen prismatischen Produktes von 5-Fluor-6-hydroxy-schüssiges Trifluormethylhypofluorit zu entfernen. Danach wer- 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureäthyl-den 540 mg Natriumbikarbonat zugesetzt. Das Lösungsmittel 45 ester. Schmelzpunkt: 163-165 °C.
wird unter reduziertem Druck abdestilliert worauf man ein färb- NMR Spektrum (DMSO-dÄ) ô :
loses sirupartiges Produkt erhält. Nach Zugabe von 30 ml Ace- 1,22 (3H, t, J=7Hz), 4,28 (2H, q, J=7HZ), 4,93 (1H, dxd,
ton werden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert und die Ace- 3HZ, J=5HZ, nach Zugabe von Deuteriumoxid d,
tonlösung unter reduziertem Druck konzentriert, um 1,15 g 1^=3^), 6,3 (IH, breit) 8,48 (IH, breit), 10,80 (IH, breit)
eines hellgelben Sirups zurückzugewinnen. Durch Silicagel TLC so Elementaranalyse auf C7H9FN2Ô5:
undNMRwirddasProduktals5-Fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6- Berechnet: C 38,19, H 4,12, N 12,73 hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-2-carbonsäuremethylesteriden- Gefunden: C 37,90, H 3,94, N 12,87.
tifiziert.
Beispiel 6
Beispiel 4 55 In 200 ml Wasser werden 1,54 g l,2,3,4-Tetrahydro-2,4-
In einem Druckglasrohrreaktor von 300 ml Fassungsvermö- dioxopyrimidin-5-carbonsäureisopropylester suspendiert und 3
gen werden 25 ml Methanol mit 50 ml Fluortrichlormethan ge- Moläquivalente einer Gasmischung auf Fluorgas (25 V/V%)
mischt und die Mischung in einem Trockeneis-Äthanolbad aus- und Stickstoff zur Fluorierung in die Suspension eingeleitet. Die reichend abgekühlt. In dieser Mischung werden etwa 1,1 g Tri- Reaktionsmischung wird in gleicher Weise weiterbehandelt, wie fluormethylhypofluorit und dann 1,36 g (8,0 mMole) 1,2,3,4- 60 es im Beispiel 1 beschrieben ist. Das Produkt wird durch Säu-
Tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäuremethylester auf- lenchromatographie auf Silicagel gereinigt. Die Fraktion wird gelöst bzw. suspendiert und dann 80 ml Methanol zugesetzt, unter reduziertem Druck konzentriert, so dass 1,44 g eines welches zuvor in einem Trockeneis-Äthanolbad ausreichend ge- weissen festen Produktes anfällt. Umkristallisation aus Aceton kühlt wurde. Nachdem der Reaktor dicht verschlossen wird, und Hexan ergibt 1,06 g 5-Fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexa-
lässt man die Reaktionsmischung spontan auf Zimmertempera- 65 hydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureisopropylester in tur zurückkehren, wobei konstant gerührt wird. Beim-Ansteigen Form von farblosen Nadeln. Schmelzpunkt: 179-181 °C.
der Temperatur reagieren die Ausgangsmaterialien schnell und NMR Spektrum (DMSO-d6) ö :
ergeben eine homogene Lösung. Die Lösung wird über Nacht 1,22 (6H, d, J=6HZ), 4,92 (1H, m, nach Zugabe von Deute-
532 748
10
riumoxid, d, Jhf=3Hz), 5,02 (IH, m), 7,07 (IH, d, J=5HZ), 3,52 (IH, breit), 10,82 (IH, breit).
Elementaranalyse auf C8HuFN205:
Berechnet: C 41,03, H 4,74, N 11,96 jefunden: C 41,08, H 4,52, N 11,60.
Beispiel 7
In 150 ml Wasser werden 3,18 g l,2,3,4-Tetrahydro-2,4-lioxopyrimidin-5-carbonsäure-n-butylester suspendiert und mter kräftigem Rühren wird eine Gasmischung aus Fluorgas 25 V/V %) und Stickstoff eingeleitet. Hierbei lösen sich die Vusgangsmaterialien auf und es ergibt sich eine homogene Lö-ung.Wenn 4 Moläquivalente der Gasmischung eingeleitet sind, rird die Reaktionsmischung wie in Beispiel 1 beschrieben auf-;earbeitet und ein weisses festes Produkt erhalten. Dieses Pro-lukt wird mit einem weissen festen Produkt zusammengegeben, las durch Fluorierung von 2,12 g des gleichen Ausgangsmate-ials und anschliessende Reinigung durch Säulenchromatogra-ihie auf Silicagel erhalten wurde. Die gewünschte Fraktion wird mter reduziertem Druck konzentriert, wodurch 4,63 g weisses sstes Produkt erhalten werden. Umkristallisation aus Aceton ;nd Chloroform ergab 3,08 g 5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-he-:ahydro-2,4-dioxipyrimidin-5-carbonsäure-n-butylesterals arblose Flocken. Schmelzpunkt 162—163 °C.
NMR Spektrum (DMSO-d6) &:
,90 (3H, m) 1,1-1,9 (4H, m), 4,22 (2H, t, J=6Hz), 4,90 (1H, l, nach Zugabe von Deuteriumoxid, d, Jhf=3Hz), 7,07 (1H, d, =5HZ), 8,53 (1H, breit), 10,87 (1H, breit).
Elementaranalyse auf CgH^FN^Os lerechnet: C 43,55, H 5,28, N 11,29 Jefunden: C 43,26, H 5,16, N 11,46.
Beispiel 8
In 300 ml Wasser werden 4,24 g l,2,3,4-Tetrahydro-2,4-ioxopyrimidin-5-carbonsäure-sek-butylester suspendiert und 'ährend die Suspension kräftig gerührt wird, wird Fluorgas, das uvor mit 3,3 mal seines Volumens Stickstoff verdünnt wurde, nter Aufrechterhaltung der Reaktionstemperatur bei 24—28 °C ingeleitet. Insgesamt werden 1,8 Moläquivalente Fluor bezo-sn auf das Substrat eingeleitet, wobei eine farblose klare Lö-mg erhalten wird. Nach Zugabe von 2,5 g Natriumhydrogen-ilfit sowie anschliessend von 7,5 g Kalziumkarbonat wird die Leaktionsmischung filtriert und das Filtrat wird unter reduzieren Druck bis zur Trockene konzentriert. Nach Zugabe von 00 ml Aceton und gründlichem Rühren wird die Mischung filiert und das Fütrat unter reduziertem Druck bis zur Trockene ingedampft, wobei 4,59 g eines weissen Pulvers anfallen. ,59 g des Pulvers werden auf einer Silicagelsäure chromatogra-hiert (Lösungsmittel:Benzol-Aceton = 2:1 V/V) und ein eisses kristallines Produkt von 5-Fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-exydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäure-sek.-butylester eralten. Schmelzpunkt: 183—184 °C.
NMRSpektaim (DMSO-d6) ô:
,86 (3H, t, J=7HZ), 1,21 (3H, d, J=7HZ), 1,59 (2H, m, =7Hz), 4,7-5,1 (2H, m), 7,16 (1H, breit), 8,60 (1H, breit), 0,89 (1H, breit).
Elementaranalyse auf C9H13FN2O5:
erechnet: C 43,55, H 5,28, N 11,29 fefunden: C 43,40, H 5,26, N 11,19.
Beispiel 9
In 200 ml Wasser werden 1,77 g 2-Chloräthyl- 1,2,3,4-te-ahydro-2,4-diöxopyrimidin-5-carbonsäureester suspendiert ad während die Suspension gründlich gerührt wird, wird eine •asmischung aus Fluorgas (25 V/V%) und Stickstoff eingeteilt. Wenn 4,2 Moläquivalente der Gasmischung eingeleitet sind, ird der Verbrauch an Ausgangsmaterial durch Ultraviolett-lektrum bestimmt und das Reaktionsprodukt wird durch Aufarbeitung wie in Beispiel 1 beschrieben isoliert. Das Produkt wird durch Chromatographie auf einer Silicagelsäule gereinigt und danach aus Aceton-Chloroform-Hexan umkristallisiert. Man erhält 370 mg 5-FIuor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-Hexahydro-5 2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäure-2-chloräthylester in Form von farblosen Prismen. Schmelzpunkt: 180—182 °C.
NMR Spektrum (DMSO-d6) ô:
3,83 (2H, m), 4,52 (2H, m), 4,97 (IH, m, nach Zugabe von Deuteriumoxid, d, Jhf=3Hz), 7,17 (1H, d, J=5HZ), 8,53 (1H, 10 breit), 10,90 (1H, breit).
Elementaranalyse auf C7H8ClFN2Os:
Berechnet: C 33,02, H 3,17, N 11,01 Gefunden: C 33,44, H 3,05, N 11,11.
15 Beispiel 10
In 200 ml Wasser werden 1,84 g3-Methyl-l,2,3,4-Tetrahy-dro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäuremethylester suspendiert und unter kräftigem Rühren werden 3 Moläquivalente einer Gasmischung auf Fluor (25 V/V%) und Stickstoff eingeleitet. 20 Nach Fluorierung wird die Reaktionsmischung wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Das anfallende gelbe feste Produkt wird durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt. Die anfallende Fraktion ergab 1,27 g festes weisses Produkt. Nach Umkristallisation aus Aceton-Chloroform-Hexan wird 5-Fluor-25 6-hydroxy-3-methyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimi-din-5-carbonsäuremethylester erhalten als farblose Flocken. Schmelzpunkt: 160-161 °C.
NMR Spektrum (DMSO-d6) ô:
3,07 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,95 (IH, m, nach Zugabe von Deu-30 teriumoxid, d, Jhf=3Hz), 7,17 (1H, d, J=5HZ), 8,85 (1H, breit).
Elementaranalyse auf C7H9FN205:
Berechnet: C 38,19, H 4,12, N 12,73 Gefunden: C 38,33, H 4,04, N 12,84.
35
Beispiel 11
In einem 500 ml Glasreaktor, der mit einem TeflonR Rührer, einem TeflonR Gaseinlass, einem Thermometer und einem Gasauslass ausgerüstet ist, wobei der Gasauslass an eine Fluor-40 gasfalle angeschlossen ist, werden 980 mg l-(2-Tetrahydrofu-ryl)-l,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureme-thylester in 200 ml Wasser suspendiert und eine Gasmischung aus Fluorgas (25 V/V %) und Stickstoff bei Zimmertemperatur eingeleitet. Während der Umsetzung lösen sich die Ausgangs-45 materialien auf und es ergibt sich eine homogene Lösung. Wenn -4 molare Äquivalente der Gasmischung eingeleitet worden sind, wird das UV-Spektrum der Reaktionsmischung zur Bestätigung der Abwesenheit von Ausgangsmaterial bestimmt. Die Reaktion wird dann beendet und es werden 2,0 g Kalziumkarbonat 50 zur Reaktionsmischung zugesetzt um den Fluorwasserstoff zu neutralisieren. Es werden dann 20 ml einer 1 molaren wässerigen Lösung von Natriumhydrogensulfit zugegeben, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und das Filtrat unter reduziertem Druck bis zur Trockene eingedampft, wobei eine weisse feste 55 Masse anfällt. Dieses Produkt wird in 50 ml Aceton suspendiert und von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert. Die in Aceton löslichen Bestandteile werden auf einer Silicagelsäule chroma-tographiert (Lösungsmittel:Chloroform enthaltend 1 V/V% Methanol) und die Fraktionen mit der gewünschten Verbindung 60 werden unter reduziertem Druck eingedampft, wobei ein weisser Festkörper anfällt. Umkristallisation aus Aceton-Chloro-form-Hexan ergibt 485 mg von 5-Fluor-l-(2-tetrahydrofuryl)-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsauremethylester in Form von farblosen Flocken bzw. 65 Blättchen. Schmelzpunkt: 165—170 °C.
NMR Spektrum (DMSO-d6) ô:
1,7-2,2 (4H, m), 3,75 und 3,82 (5H), 5,0-5,2 (IH, m, nach Zugabe von Deuteriumoxid, d, Jhf=3,5Hz), 5,73 (1H, m), 7,28
und 7,33 ( IH, verschwindet bei Zugabe von Deuteriumoxid}, 11,US(IH. breit).
Elementaranalyse auf Cl0Hl3FN.O(,
Berechnet: C 43,48, H 4,74, N 10,14 Gefunden: C 43,45, H 4,63, N 10,02.
Beispiel 12
In20Ü ml Eisessig werden 850 mg l,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäuremethylester suspendiert und unter kräftigem Rühren eine Gasmischung aus Fluor (10 V/V%) und Stickstoff unter Aufrechterhaltung einer Reaktionstemperatur von IS,0-19,0 °C eingeleitet. Im Verlaufe der Reaktion lösen sich die Ausgangsmaterialien bis zu einer homogenen Lösung auf. Diese Reaktionsmischung wird unter reduziertem Druck bis zur Trockene eingedampft und es wird ein blassgelber glasartiger Festkörper erhalten.
Dieses Produkt wird einer Säulenchromatographie auf Silicagel (Lösungsmittel.'Benzol-Aceton = 4:1)V/V) unterworfen und die an der gewünschten Verbindung reichen Fraktionen werden unter reduziertem Druck eingedampft, wobei man 1.00 g 6-acetoxy-5-fluor-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyri-midin-5-carbonsäuremethylester erhält.
NMR Spektrum (DMSO-dti) Ô:
2,08 (3H, s), 3,83 (3H, s), 6,23 (1H, dxd, Jhf=2Hz, J=6HZ, nach Zugabe von Deuteriumoxid, d, Jhf=2Hz), 9,10 (1H, breit), 11,33 (1H. breit). •
Beispiel 13
Eine Gasmischung aus Fluor (10 V/V%) und Stickstoff, die 2,1 molare Äquivalente Fluor enthält, wird in eine Suspension von 1,07 g l,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin~5-carbonsäure-n-octylester in 200 ml Eisessig bei 20—25 "C während 4 Stunden eingeleitet. Die anfallende klare farblose Mischung wird unter reduziertem Druck bis zur Trockene eingedampft, wobei 1,44 g rohes 5-FIuor-6-acetoxy-l,2,3,4,5,6-he-xahydropyrimidin-5-carbonsäure-n-octyiester als weisser fester Niederschlag anfallen.
NMR Spektrum (DMSO-d6) Ô:
0,67-1,83 (15H, m), 2,08 (3H, s), 4,28 (2H, m), 6,19 (1H, d X d, J 5,5,2HZ, nach Zugabe von Deuteriumoxid, d, J=2Hz), 9,1,11,3 (jedes 1H, breit).
Beispiel 14
Eine Gasmischung aus Fluor (15 V/V%) und Stickstoff, die 5 molare Äquivalente Fluor enthält, wird in eine Suspension von 2,04 g 1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäurestearylester in 200 ml Eisessig bei 24 °C während 8,5 Stunden eingeleitet Unlösliche Bestandteile werden abfiltriert, wobei 89% nicht umgesetztes Ausgangsmaterial zurückgewonnen werden, und das Filtrat wird unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Äthanol aufgelöst und über Nacht am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand wird auf Süicagel chroma-tographiert(Lösungsmittel:Chlorofonn-Äthylacetat =1:1 (V/ V)), wobei 54 mg 5-FIuor-6-äthoxy-l,2,3,4,5,6- Hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsâurèstearylester anfielen. Schmelzpunkt: 104—106 °C (umkristallisiert aus Chloroform-Hexan).
NMR Spektrum (DMSO-d6) Ô:
0,6-1,8 (38H, m), 3,3-3,93 (2H, m), 2,93-*,42 (2H, m), 4,82 (1H, m, nach Zugabe von Deuteriumoxid, d, J=2HZ), 8,70,10,83 (jedes 1H, breit).
Elementaranalyse auf C25H4JFN^05 X '/; H-.0 Berechnet: C 62,34, H 9,62, " N 5,82"
Gefunden: C 62,52, H 9,45, N 5,85.
11 632 748
Beispiel 15
In 200 ml Wasser werden 1,55 g l,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbooxamid bzw. -carbonsäureamid suspendiert und Fluorgas, das zuvor mit seinem dreifachen Volumen ? Stickstoff verdünnt wurde, wird durch die Suspension hindurchgeleitet. Unter Aufrechterhaltung der Reaktionstemperatur bei 27-30 °C werden 5 molare Äquivalente Fluor bezogen auf das Substrat während 4 Stunden eingeleitet und nach Entfernung des nicht umgesetzten Ausgangsmaterials durch Filtration wer-lu den 2,5 g Natriumhydrogensulfit und 9,0 g Kalziumkarbonat zugegeben. Nach gründlichem Rühren wird die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat wird unter reduziertem Druck eingedampft. Das Konzentrat wird in 200 ml Aceton aufgelöst. Die Lösung wird bis zur Trockene eingedampft und der anf al-15 Iende feste Rückstand wird aus einer Lösungsmittelmischung von Aceton und Chloroform umkristallisiert, wobei 0.74 g 5-Fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5 ,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureamid als kristallines Pulver anfallen. Schmelzpunkt: 188-189 °C (Zersetzung).
20 NMR Spektrum (DMSO-d6) ô:
4,86 (IH, m), 6,82 (IH, d, J=5Hz), 7.75 (IH, breit), 7,93 (IH, breit), 8,48 (IH, breit), 10,63 (IH, breit).
Elementaranalyse auf C5H6FN304 Berechnet: C 31,42, H 3,16, N-21,99 25 Gefunden: C 31,25, H 3,21, N 22,09.
Beispiel 16
Während eine Suspension von 1,69 g von 1,2,3,4-Tetrahy-dro-2,4-dioxopyrimidin-5-(N-methyl)-carbonsäureamidin 30 200 ml Wasser gründlich gerührt wird, wird Fluorgas, das zuvor mit seinem dreifachen Volumen Stickstoff verdünnt wurde, unter Aufrechterhaltung der Reaktionstemperatur bei 25—27 °C eingeleitet. Wenn etwa 3,5 molare Äquivalente Fluor pro Mol Substrat eingeleitet worden waren während etwa 3,5 Stunden, 35 wird die Reaktionsmischung farblos und klar.Es wird dann mit 4,3 g Kalziumkarbonat neutralisiert und abfiltriert. Das Filtrat wird bis zur Trockene eingedampft und das Konzentrat in Methanol aufgelöst. Die Lösung wird bis zur Trockene eingedampft und auf einer Silicagelsäule Chromatographien (Lösungsmittel: 40 Benzol-Aceton = 1:1—1:5), wobei 0,73 g 5-Fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-(N-methyl)-carbonsäureamid als weisses Pulver anfielen. Schmelzpunkt: 193-194 °C (Zersetzung).
NMR Spektrum (DMSO-d6) Ô:
45 2,63 (3H, d, J=5Hz, nach Zugabe von Deuteriumoxid, s), 4,86 (1H, m, nach Zugabe von Deuteriumoxid, d, J=2H2), 6,84 (1H, breit), 8,40 (2H, breit), 10,61 (1H, breit).
Elementaranalyse auf ÖH8FN304 Berechnet: C 35,13, H 3,93, N 20,48 so Gefunden: C 34,92, H 3,98, N 20,51.
Beispiel 17
In 50 ml Wasser werden 1,06 g l,2,3,4-Tetrahydro-2,4-di-oxopyrimidin-5-(N,N-diäthyl)-carbonsäureamid unter gründli-55 chem Rühren aufgelöst und dann wird Fluorgas, das zuvor mit seinem dreifachem Volumen an Stickstoff verdünnt wurde, bei einer Reaktionstemperatur von 27—29 °C eingeleitet. Wenn 5 molare Äquivalente Fluor pro Mol Substrat eingeleitet worden waren (während etwa 2,5 Stunden), wird die Reaktionsmi-60 schung direkt bis zur Trockene eingedampft und das Konzentrat wird auf einer Silicagelsäule chromatographiert (Lösungsmittel: Benzol-Aceton = 2:1) wobei 0,17 g 5-FIuor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-(N,N-diäthyl)-carbonsäureamid erhalten werden.
65 NMR Spektrum (DMSO-ds) Ô:
0,85-1,33 (6H, m), 3,05-3,70 (4H, m), 4,99 (IH, breit d, J=5HZ, nach Zugabe von Deuteriumoxid, s (breit)), 6,6—7,4 (1H, breit), 8,37 (1H, breit), 10,7 (1H, breit).
632 748
12
Beispiel 18
Fluorgas, das zuvor mit seinem dreifachen Volumen an Stickstoff verdünnt wurde, wird in eine Mischung von 1,57 g N-(l,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonyl)-mor-pholin und 150 ml Wasser unter konstantem Rühren eingebla-sen, wobei die Reaktionstemperatur bei 15—23 °C konstant gehalten wurde. Wenn etwa 3 molare Äquivalente Fluor pro Mol Substrat eingeführt worden waren (während etwa 2,5 Stunden), werden 1,0 g Natriumhydrogensulfit und 5,0 g Kalziumkarbonat zugegeben. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton aufgelöst und auf Süicagel chromatographiert (LösungsmittehBenzoI-Aceton = 1:1), wobei 0,33 g N-(5-rluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahy-dro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonyl)morpholin als weisses Pulver erhalten werden. Schmelzpunkt: 183—184 °C (Zersetzung).
NMR Spektrum (DMSO-d6) Ò:
3,60 (8H, s), 5,03 (1H, t, J=5HZ), 6,92 (1H, d, J=5HZ), 8,40 (1H, breit), 10,77 (1H, breit).
Elementaranalyse auf C9HVJFN3O5 Berechnet: C 41,38, H 4~,63, N 16,09 Gefunden: C 41,20, H 4,54, N 16,23.
Beispiel 19
Iii 200 ml Eisessig werden' 1,06 g l,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-(N-tert-butyl)-carbonsäureamid aufgelöst und unter starkem Rühren- wird Fluorgas, das zuvor mit seinem neunfachen Volumen an Stickstoff verdünnt wurde, eingeleitet. Wenn 2 molare Äquivalente Fluor pro Mol Substrat eingeleitet worden waren (während etwa 2 Stunden), wird die Reaktionsmischung bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in einer kleinen Menge Aceton aufgelöst und danach in Benzol zugesetzt. Der anfallende Niederschlag wird durch Filtration gewonnen, wobei 0,94 g 5-Fluor-6-acetoxy-1.2,3,4,5,6-hexahy-dro-2,4-dioxopyrimidin-5-(N-tert.-butyI)-carbonsäureamidals weisses Pulver anfielen. Schmelzpunkt: 191-193 °C (Zerset-zung).
NMR Spektrum (DMSÖ-d6) ô:
1,29 (9H, s), 2,10 (3H, s), 6,14 (IH, breit d, J=6Hz), 8,19 (IH, breit s), 9,09 (IH, breit), 11,01 (IH, breit).
Elementaranalyse auf C11HlfiFN304.
Berechnet: C 45,68, H 5,58, N 14,53 Gefunden: C 44,92, H 5,36, N 14,89.
Beispiel 20
In einem Druckglasrohrreaktor mit 100 ml Fassungsvermögen werden 1,10 g (8,0 mMole) l,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo-pyrixnidin-5-carbonitril in 35 ml Wasser suspendiert und die Suspension wird durch einTrockeneis-Äthanolbad tiefgekühlt. Man gibt hierzu 35 ml Fluortrichlormethan und unter Kühlung durch das Bad wird Trifluormethylhypofluorit (etwa 1,2 g) in der Mischung aufgelöst. Nachdem der Reaktor hermetisch ver-schlossen.wird wird die Mischung bei Zimmertemperatur während 40 Stunden gerührt, wobei die Ausgangsverbindung vollständig umgesetzt und aufgelöst wird. Überschüssiges Trifluor-. methylhypofluorit wird entfernt unter Durchleiten von Stickstoff und dann wird Natriumbikarbonat (690 mg) zugesetzt. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt. Durch dieses Vorgehen erhält man 1,74- g eines bräunlichen glasartigen Körpers. Auf dem Silicagel-Dünnschichtchromatogramm werden zwei verschiedene Stellen gezeigt. Durch Kernmagnetresonanzspektrum wird eine Mischung (angenähert 1:1) von 5-FIuor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,4-dioxopyrimi-din-5-carbonitril und N3,5-difluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexa-hydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonitril identifiziert.
NMR Spektrum (DMSO-d6) Ô:
5,33 (1H, m, nach Zugabe von Deuteriumoxid, d, Jhf=3Hz). 7,7-8,2 (1H, breit), 9,00 (1H, breit), 10,3-11,0 (7; H, breit, zuzuordnen zu N3-H).
Beispiel 21
In 150 ml Wasser werden 2,05 g l,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonitriI suspendiert und unter starkem Rühren wird Fluorgas, das zuvor mit dem dreifachen seines Vo-s lumens mit Stickstoff verdünnt wird, eingeleitet (Reaktionsmischung 26-29 °C). Wenn etwa 4,5 molare Äquivalente an Fluor eingeführt sind (während etwa 5 Stunden), wird die Reaktionsmischung bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird auf einer Silicagelsäule chromatographiert (Lösungsmittel: 10 Chloroform-Methanol = 13:1), wobei 1,86 g 5-FIuor-6-hydr-oxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonitrilals weisses kristallines Pulver anfallen. Schmelzpunkt: 158-160 °C (Zersetzung).
NMR Spektrum (DMSO-d6) ô:
15 5,35 (IH, m), 7,75 (IH, breit), 9,00 (IH, breit), 11,40 (IH, breit).
Elementaranalyse auf CsHìFN303 Berechnet: C 34,69, H 2,33, N 24,27 Gefunden: C 34,39, H 2,27, N 24,16.
20
Beispiel 22
In 200 ml absoluten Methanol werden 8,0 g (38,8 mMole) 5-Fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,4-dioxopyrimi-din-5-carbonsäuremethylester aufgelöst und unter Eiskühlung 25 trockenes Chlorwasserstoffgas eingeführt, bis etwa 14 g Chlorwasserstoff absorbiert sind. Die Reaktionsmischung wird bei etwa 5 °C über Nacht stehen gelassen und dann unter reduziertem Druck bis zur Trockene eingedampft. Der anfallende feste Rückstand wird auf einer Silicagelsäule chromatographiert (Lö-30 sungsmittekAceton-Chloroform = 1:4 (VA')), wobei 7,64 g farblose Kristalle erhalten werden.
Auf der Grundlage seiner Dünnschichtchromatographie-Bewegiichkeit und seiner IR und NMR Spektren, wurde für dieses Produkt Identität mit einer authentischen Probe von 35 5-Fluor-6-methoxy-1,2,3,4,5.6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5 -carbonsäuremethylester.
Beispiel 23
In 30 ml trockenem Dioxan werden 1,03 g 5-Fluor-6-hy-•»o droxy-1,2,3,4,5,6 -hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5 -carbonsäuremethylester aufgelöst und dann werden 1,0 g Cyclohexanol zugesetzt. Danach wird eine ausreichende Menge Chlorwasserstoff eingeführt und die Reaktionsmischung 2 Stunden am Rückfluss erhitzt Die Reaktionsmischung wird bis zur Trocke-■>s ne eingedampft und es wird eine Mischung aus Benzol-n-Hexan zu dem Konzentrat zugefügt. Der anfallende Niederschlag wird durch Filtration gewonnen und auf einer Süicagelsäule chromatographiert (LösungsmittehBenzol-Aceton = 3:1 VA/), wobei 0,71 g 5-Fluor-6-cyclohexyloxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-di-50 oxopyrimidin-5-carbonsäuremethyIester gewonnen werden. Schmelzpunkt: 196-197 °C.
NMR Spektrum (DMSO-ds) Ô:
0,9-2,0 (10H, breit m), 3,60 (1H, m), 3,83 (3H, s), 4,97 (1H, dX d J=5Hz), J=2Hz), 8,8 (1H, breit), 11,00 (1H, breit). 55 Elementaranalyse auf C12H17FN2Os Berechnet: C 50,00, H 5,94, " N 9,72 Gefunden: C 49,94, H 5,83, N 9,78.
Beispiel 24
so In 10 ml trockenem Dioxan werden 0,52 g 5-FIuor-6-hydr-oxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäure-methylester aufgelöst und 0,65 g n-Octylalkohol, 15 mgp-To-luolsulfonsäure und 0,5 g wasserfreies Magnesiumsulfat zugegeben. Die Mischung wird unter Rühren und am Rückfluss 4 Stun-fi5 den erhitzt. Die Mischung wird dann abfiltriert und eingedampft
Zum Rückstand fügt man Benzol und dann Hexan hinzu und gewinnt den anfallenden Niederschlag durch Filtration. Das
13
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Filtrat wird auf einer Silicagelsäule chromatographiert (LösungsmittehBenzol-Aceton = 3:1), wobei 0,65 g 5-Fluor-6-n-octyloxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäuremethylester als weisses Pulver erhalten werden.
Schmelzpunkt: 147-148 °C.
NMR Spektrum (DMSO-d6) ô:
0,9 (3H, breit), 1,3 (12H, breit s), 3,6 (2H, breit), 3,82 (3H, s),
4,82 (1H, dxd, J=5HZ, J=2HZ), 8,9 (1H, breit), 11,0 (1H,
breit).
Elementaranalyse auf C14H23FN205 Berechnet: C 52,82, H 7,28, N 8,80 Gefunden: C 52,84, H 7,27, N 8,71.
Beispiel 2 5
In 100 ml trockenem Methanol werden 2,20 g (10 mMole) 5-Fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-
5-carbonsäureäthylester aufgelöst und unter Eiskühlung trockener Chlorwasserstoff (etwa 10 g) in die Lösung eingeführt. Die Lösung wird dann bei etwa 5 °C zwei Tage belassen und danach unter reduziertem Druck bis zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wird mit 100 ml trockenem Methanol versetzt und ein Überschuss an Chlorwasserstoff wird wie vorstehend beschrieben eingeführt. Die Reaktionsmischung wird bei Zimmertemperatur über Nacht belassen und dann Vinter reduziertem Druck bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird auf einer Süicagelsäule chromatographiert, wobei 2,0 g 5-Fhior-
6-methoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäuremethylester erhalten werden.
Beispiel 26
In 50 ml trockenem n-Butanol werden 1,03 g (5 mMole)
5-Fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäuremethylester suspendiert und bei Zimmertemperatur trockener Chlorwasserstoff durch die Lösung hindurchgeleitet, bis die Reaktionstemperatur etwa 70 °C erreicht. Die Reaktionsmischung wird bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen und dann unter reduziertem Druck bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml trockenem n-Bu-tanol versetzt und nach weiterem Hindurchleiten von Chlorwasserstoff wie vorstehend beschrieben wird die Lösung unter redu- 401,20 (3H, t, J=7H2), 3,94-4,57 (4H, m), 4,82 (1H, dxd), ziertem Druck bis zur Trockene eingedampft. Zum Rückstand 4,90-6,25 (3H, m), 8,92 (1H, breit), 11,03 (1H, breit), werden 30 ml n-Hexan zugefügt und der Niederschlag durch Elementaranalyse auf CioH13FN205
Filtration gewonnen, wobei 1,40 g eines farblosen festen Pro- Berechnet: C 46,16, H 5,04, N 10,76 duktes erhalten werden. Dieses Produkt wird auf einer Silicagel- Gefunden: C 45,91, H 4,99, N 10,61.
säule chromatographiert Lösungsmittel: Aceton-Chloroform =45 1:5 (V/V)), wobei 1,25 g5-Fluor-5-n-butoxy-l,2,3,4,5,6-hexa-hydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäure-n-butylester erhalten werden.
Schmelzpunkt: 138—139 °C (rekristallisiert aus Chloroform-n-Hexan).
bei 5,30 g 5-Fluor-6-äthoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxo-pyrimidin-5-carbonsäureäthylester gewonnen werden. Schmelzpunkt: 179—181 °C (rekristallisiert aus Aceton-Chloroform-n-Hexan).
5 NMR Spektrum (DMSO-d6) ô:
0,96-1,50 (6H, m), 3,20-3,97 (2H, m), 4,30 (2H, q, J=7Hz), 4,80 (IHdxd), 8,77 (IH, breit), 10,90 (IH, breit).
Elementaranalyse auf CjH^FN^s Berechnet: C 43,55, H 5,28, N 11,29 10 Gefunden: C 43,37, H 5,21, N 11,13.
Beispiel 28
In 100 ml trockenem Äthanol werden 4,12 g (20 mMole) 5-Fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-15 5-carbonsäuremethylester aufgelöst und danach etwa 12 g trok-kener Chlorwasserstoff eingeleitet und die Lösung bei 70 °C 30 Minuten erhitzt. Die Reaktionsmischung wird unter reduziertem Druck bis zur Trockene eingedampft und dann werden 100 ml trockener Äthanol zum Rückstand zugesetzt und wie-20 derum etwa 10 g trockener Chlorwasserstoff eingeleitet. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur über Nacht belassen. Dann wird unter reduziertem Druck bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie auf Silicagel wie in Beispiel 27 beschrieben gereinigt, wobei 25 3,61 g 5-Fluor-6-äthoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyri-midin-5-carbonsäureäthylester erhalten werden.
Beispiel 29
In 20 ml Dimethoxyäthan werden 3,30 g (15 mMole) von 30 5-Fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureäthylester zusammen mit 1,74 g (30 mMole) Al-lylalkohol und einer katalytischen Menge von Methansulf onsäu-re aufgelöst. Die Lösung wird am Rückfluss 1 Stunde erhitzt und danach unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rück-35 stand wird ähnlich wie im Beispiel 27 beschrieben gereinigt. Man erhält 2,40 g 5-Fluor-6-allyloxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureäthylester. Schmelzpunkt: 153-154 °C (rekristallisiert aus Aceton-Chloroform-n-Hexan). NMR Spektrum (DMSO-d6) ô:
NMR Spektrum (DMSO-d6) ô:
0,66-1,10 (6H, breit), 1,00-1,85 (8H, breit), 3,30-3,80 (2H, m), 4,24 (2H, t, J=6Hz), 4,74 (1H, m), 8,77 (1H, breit), 10,90 (1H, breit).
Elementaranalyse auf C13H21FN205
Berechnet: Gefunden:
51,31, 51,39,
H H
6,96, 6,94,
N N
9,21 9,36
Beispiel 27
In 200 ml trockenem Äthanol werden 5,0 g (22,75 mMole) 5-Fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureäthylester aufgelöst und unter Eiskühlung etwa 10 g trockener Chlorwasserstoff eingeleitet. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen und dann unter reduziertem Druck bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird der Säulenchromatographie auf Silicagel unterworfen (Lösungsmittel: Aceton-Chloroform =1:4 (V/V)), wo-
Beispiel30
Eine Lösung von 3,30 g (15 mMole) von 5-Fluor-6-hydro-xy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäure-äthylester, 1,01 g (18 mMole) Propargylalkohol, eine katalyti-50 sehe Menge von Methansulfonsäure und 20 ml Dimethoxyäthan wird am Rückfluss 1 Stunde erhitzt. Die Reaktionsmischung wird wie in Beispiel 27 beschrieben gereinigt. Man erhält 1,935 g 5-Fluor-6-propargyloxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureäthylester. Schmelzpunkt: 151— 55152 °C (rekristallisiert aus Aceton-Chloroform-n-Hexan).
NMR Spektrum (DMSO-dg) Ô:
1,17 (3H, t, J=7HZ), 3,34 (1H, breit s), 4,0-4,6 (4H, m), 5,00 (1H, dxd), 8,91 (1H, breit), 11,07 (1H, breit).
Elementaranalyse auf Ci0HI1FN2O5 X V« H20 so Berechnet: C 45,96, H 4,43, N 10,84 Gefunden: C 45,97, H 4,24, N 10,80.
Beispiel 31
Eine Lösung aus 4,40 g (20 mMole) 5-Huor-6-hydroxy-65 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureäthyl-ester, 4,44 g (60 mMole) tert.-Butanol, 300 mg Methansulfonsäure und 30 ml Dimethoxyaethan wird am Rückfluss 1,5 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wird unter reduziertem
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14
Druck eingedampft und der Rückstand wird durch eine Prozedur gleich wie im Beispiel 27 beschrieben gereinigt. Man erhält 1,50 g 5-Fluor-6-tert.-butyloxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-di-oxopyrimidin-5-carbonsäureäthylester. Schmelzpunkt: 231-232 °C (rekristallisiert aus Aceton-Chloroform-n-Hexan).
NMR Spektrum (DMSO-d6) ô:
1,14 (9H, s), 1,16 (3H, t, J=7HZ), 4,33 (3H, t, J=7HZ), 4,97 (IH, dxd), 8,57 (IH, breit), 10,82 (IH, breit).
Elementaranalyse auf CuH17FN205 X lA H20 Berechnet: C 47,06, H 6,10, N 9,98 Gefunden: C 47,17, H 5,79, N 10,30.
Beispiel 32
Eine Lösung von 3,30 g (15 mMole) 5-Fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureäthyl-ester, 4,06 g (15 mMole) Stearylalkohol, einer katalytischen Menge an Methansulfonsäure und 30 ml Dimethoxyäthan wird am Rückfluss 1,5 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wird unter reduziertem Druck eingedampft und wie im Beispiel 27 beschrieben gereinigt. Man erhält 4,55 g 5-Huor-6-n-octade-cyloxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbon-säureäthylester. Schmelzpunkt: 114—115 °C (rekristallisiert aus Chloroform-n-Hexan).
. ' NMR Spektrum (DMSO-d6) ö:
0,5-1,9 (38H, breit), 3,54 (2H, breit), 4,25 (2H, q, J=7HZ), 4,74 (1H, dX d), 8,82 (1H, breit), 10,93 (1H, breit).
Elementaranalyse auf C2SH4SFN205 Berechnet: C 63,53, H 9,60, N 5,93 Gefunden: C 63,48, H 9,69, N 5,99.
Beispiel 33
Eine Lösung von 4,40 g (20 mMole) 5-Fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureäthyl-ester, 3,42 g (40 mMole) Neopentylalkohol, 200 g Methansulfonsäure und 25 ml Dimethoxyäthan wird unter Rückfluss 2 Stunden erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird wie im Beispiel 27 beschrieben gereinigt. Man erhält 3,51 g 5-Fluor-6-neopentyl-oxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäure-äthylester. Schmelzpunkt: 199—200 °C (rekristallisiert aus Aceton-Chloroform-n-Hexan).
NMR Spektrum (DMSO-d6) ô:
0,80 (9H, s), 1,20 (3H, t, J=7HZ), 3,25 (2H, AB Typ q) 4,30 (2H, q, J=7HZ),4,80(1H,dxd), 8,78 (1H, breit), 10,96 (1H, breit).
Elementaranalyse auf C12H19FN205 Berechnet: C 49,65,- H 6,60, N 9,65 Gefunden: C 49,00, . H 6,54, N 9,64.
Beispiel 34
Eine Mischung von 4,5 g 5-Huor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-he-xahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureisopropylester, 70 ml Isopropylalkohol, 0,5 g p-ToluolsuIfonsäure und 5,0 g wasserfreiem Magnesiumsulfat wird am Rückfluss und unter Rühren 4 Standen erhitzt. Die Reaktionsmischung wird abfiltriert und unter reduziertem Druck zur Trockene eingedampft. Das anfallende weisse Pulver wird durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt (Lösungsmittel: Benzol-Aceton = 4:1). Man erhält 2,8 g 5-Fluor-6-isopropyloxy-l,2,3,4,5,6-he-xahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureisopropylesterals weisses kristallines Pulver. Schmelzpunkt: 231—232 °C (Zersetzung)
NMR Spektrum (DMSO-ds) Ô:
1,10 (6H, d, J=7HZ), 1,23 (6H, d, J=7Hz), 3,94 (1H, m, J=7HZ), 4,80-5,35 (2H, m), 9,85 (1H, breit), 10,95 (1H,
breit);
Elementaranalyse auf CnH^E^C^
Berechnet: C 47,82, H 6,20, N 10,14 Gefunden: C 47,75, H 6,19, N 9,95.
Beispiel 35
In 50 ml Dioxan werden 3,0 g 5-Fluor-6-hydroxy-1.2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäure-sec-butylester aufgelöst und 4,0 g sec-Butylalkohol, 0,3 gp-ToIuol-5 sulfonsäure und 4,0 g wasserfreies Magnesiumsulfat zugegeben. Die Mischung wird unter Rühren am Rückfluss 10 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wird filtriert und unter reduziertem Druck bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird dann durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt (Lö-io sungsmittel:Benzol-Aceton = 4:1). Man erhält ein weisses Pulver von 5-Fluor-6-sec.-butyloxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäure-sec-butylester. Schmelzpunkt: 185-186 °C.
NMR Spektrum (DMSO-d6) ô:
15 0,7-1,9 (16H, m), 3,78 (IH, m, J=6,5HZ), 4,8-5,3 (2H, m), 8,96 (1H, breit), 11,12 (IH, breit).
Elementaranalyse auf ci3h21fn2o5 Berechnet: c 51,31, h 6,96, n 9,21 Gefunden: c 51,08, h 6,87, n 9,03.
20
Beispiel 36
In n-Octylalkohol werden 1,03 g 5-FIuor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureme-thylester suspendiert und dann werden 130 mg p-Toluolsulfon-25 säure zugegeben. Unter Rühren wird die Reaktion bei 150 °C während 3 Stunden durchgeführt und dann die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert (Lösungsmittel:Benzol-Aceton = 19:1). Das rohe Produkt wird 30 aus Benzol-n-Hexan umkristallisiert. Man erhält 0,49 g 5-Fluor-6-n-octyIoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimi-din-5-carbonsäure-n-octylester als ein weisses wachsartiges Produkt. Schmelzpunkt: 86,5-87,5 °C
NMR Spektrum (CDC13) ô:
35 0,98 (6H, breitt, J=5HZ), 1,37 (24H, breit s), 3,72 (2H, breit), 4,32 (2H, t, J=6HZ), 5,00 (1H, m), 7,55 (1H, breit), 9,20 (1H, breit).
Elementaranalyse auf C21H37FN205 Berechnet: C 60,56, H 8,95, N 6,73 40 Gefunden: C 60,81, H 9,01, N 6,61.
Beispiel 37
Ein Druckreaktor aus rostfreiem Stahl mit einem Fassungsvermögen von 50 ml wird mit 4,40 g (20 mMole) von 5-Fluor-« 6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureäthylester, 1,50 g (24 mMole) Äthylmercaptan, einer katalytischen Menge von Methansulfonsäure und 20 ml Dimethoxyäthan gefüllt und in ein Ölbad von 80—90 "C gesetzt und der Inhalt magnetisch gerührt. Der Inhalt wurde unter verso mindertem Druck eingedampft und der Rückstand wie in Beispiel 27 gereinigt. Man erhält 1,52 g 5-FIuor-6-äthylthio-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureäthyl-ester. Schmelzpunkt: 178—180 °C (rekristallisiert aus Aceton-Chloroform-n-Hexan)
55 NMR Spektrum (DMSO-d6) ô:
1,18 (3H, t, J=7Hz), 1,20 (3H, t, J=7Hz), 2,70 (2H, q, J=7HZ), 4,27 (2H, q, J=7Hz), 5,12 (IH d X d, nach Zugabe von Deuteriumoxid, d, J=6Hz), 8,75 (1H, breit), 11,16 (1H, breit).
60 Elementaranalyse auf CgH^FN^S Berechnet: C 40,90, H 4,96, N 10,60 Gefunden: C 40,75, H 4,85, N 10,57.
65
Beispiel 38
Eine Lösung von 4,40 g (20 mMole) von 5-Fluor-6-hydro-xy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäure-äthylester, 3,60 g (40 mMole) tert.-Butylmercaptan, eine kata-Iytische Menge Methansulfonsäure und 40 ml Dimethoxyäthan
15
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wird am Rückfluss 2 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wird wie in Beispiel 27 gereinigt. Man erhält 2,86 g 5-Fluor-6-tert.-butylthio-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyri-midin-5-carbonsäureäthylester. Schmelzpunkt: 211—212 °C (re-kristallisiert aus Chloroform-n-Hexan)
NMR Spektrum (DMSO-d6) ô:
1,22 (3H, t, J=7Hz), 1,30 (9H, s), 4,30 (2H, q, J=7HZ), 5,04 (1H, q, JHF= 12HZ, Jhh=4Hz), 8,50 (1H, breit), 11,06 (1H, breit).
Elementaranalyse auf CnH17FN204S Berechnet: C 45,20, H 5,86, N 9,58 Gefunden: C 45,04, H 5,77, N 9,60.
Beispiel 39
In 20 ml Dimethoxyäthan werden 3,30 g (15 mMole) 5-Ruor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureäthylester zusammen mit 2,09 g (18 mMole) Cy-clohexylmercaptan und einer katalytischen Menge von Methansulfonsäure aufgelöst und die Lösung 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird wie in Beispiel 27 beschrieben gereinigt. Man erhält 2,355 g 5-Fluor-6-cyclohexylthio-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureäthyl-ester. Schmelzpunkt: 168-170 °C (Umkristallisiert aus Aceton-Chloroform-n-Hexan).
NMR Spektrum (DMSO-d6) Ô:
0,9-2,3 (13H, breit), 2,92 (1H, breit), 4,25 (2H, q, J=7HZ), 5,12 (1H, q, nach Zugabe von Deuteriumoxid, d, J=8HZ), 8,67 (1H, breit), 11,05 (1H, breit).
Elementaranalyse auf C13H19FN204S Berechnet: C 49,04, H 6,02, N 8,80 Gefunden: C 48,68, H 6,00, N 8,43.
Beispiel 40
In 20 ml Dimethoxyäthan werden 3,30 g (15 mMole) 5-Fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureäthylester zusammen mit 2,88 g (16,5 mMole) n-Decylmercaptan und einer katalytischen Menge Methansulfonsäure gelöst und die Lösung eine Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird wie in Beispiel 27 gereinigt. Man erhält 3,37 g 5-Fluor-6-n-decylthio-l,2,3,4,5,6-hexahy-dro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureäthylester. Schmelzpunkt: 107-108 °C (umkristallisiert aus Aceton-Chloroform-n-Hexan).
NMR Spektrum (DMSO-d6) ô:
0,80-1,95 (22H, breit), 2,80 (2H, breit), 4,42 (2H, q,J=7Hz), 5,30 (1H, q), 8,90 (1H, breit), 11,25 (1H, breit).
Elementaranalyse auf C17H29FN204S Berechnet: C 54,23, H 7,76, N 7,44 Gefunden: C 54,50, H 7,87, N 7,49.
Beispiel 41
Eine Lösung von 3,30 g (15 mMole) 5-Fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureäthyl-ester, 4,30 g (15 mMole) n-Octadecylmercaptan, einer katalytischen Menge Methansulfonsäure und 30 ml Dimethoxyäthan wird eine Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird wie in Beispiel 27 gereinigt. Man erhält 3,30 g 5-Fluor-6-n-octadecylthio-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureäthylester. Schmelzpunkt: 114—115 °C (Umkristallisiert aus Chloroform-n-Hexan.
NMR Spektrum (DMSO-d6) Ô:
0,6-2,0 (38H, breit), 2,65 (2H, breit), 4,22 (2H, q, J=7HZ), 5,04 (1H, q), 8,65 (1H, breit), 10,97 (1H, breit).
Elementaranalyse auf CjsHtjFNjO^
Berechnet: C 61,44, H 9,28, N 5,73 Gefunden: C 61,45, H 9,41, N 5,66.
Beispiel 42
Eine Lösung von 2,06 g (10 mMole) 5-Fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureme-thylester, 2,20 g (20 mMole) Thiophenol, einer katalytischen 5 Menge an Methansulfonsäure und 20 ml Dimethoxyäthan wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird wie in Beispiel 27 gereinigt. Man erhält 2,57 g 5-Fluor-6-phe-nylthio-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäuremethylester. Schmelzpunkt: 173—176 °C (Umkri-io stallisiert aus Aceton-Chloroform-n-Hexan).
NMR Spektrum (DMSO-d6) Ô:
3,75 (3H, s), 5,38 (1H, t, J=3HZ), 7,40 (5H, breit s), 8,83 (1H, breit), 11,11 (1H, breit).
Elementaranalyse auf C12HuFN204S 15 Berechnet: C 48,32, H 3,72, N 9,39 Gefunden: C 48,16, H 3,60, N 9,53.
Beispiel 43
In 30 ml Methanol werden 1,00 g 6-Acetoxy-5-fluor-2o 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-carbonsäuremethyl-ester aufgelöst und die Lösung auf einem Ölbad 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung lässt man abkühlen und dampft unter vermindertem Druck auf etwa 10 ml ein und löst mit 15 ml Chloroform und 30 ml n-Hexan auf. Man erhält 25 5-Fluor-6- methoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimi-din-5-carbonsäuremethylester als farblose Nadeln. Zusätzlich ergibt die Mutterlösung 150 mg farblose Nadeln. Ausbeute total: 829 mg.
30
Beispiel 44
In 50 ml Äthanol werden 2,40 g 6-acetoxy-5-fIuor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäure-n-octylester aufgelöst und die Lösung unter Rückfluss 5 Stunden 35 erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 2,48 g Rückstand, der aus Chloroform-n-Hexan umkristallisiert wird. Man erhält 1,93 g weisse Nadeln. Die Mutterlösung wird auf Silicagel chromatographiert (LösungsmittekChloroform-Äthylacetat =1:1 (V/V)). Man erhält dabei einen zweiten An-40 teil von 0,26 g weisses Pulver. Dieses Vorgehen ergab insgesamt 2,19 g 5-Fluor-6-äthoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyri-midin-5-carbonsäure-n-octylester. Schmelzpunkt: 127—128 °C (Umkristallisiert aus Chloroform-n-Hexan).
NMR Spektrum (DMSO-d6) Ô:
« 0,63-1,93 (18H, m), 3,33-3,98 (2H, m), 4,25 (2H, m), 4,81 (1H, dxd, J=5 und 2HZ, nach Zugabe von Deuteriumoxid, d, J=2HZ), 8,82,10,95 (jedes 1H, breit).
Elementaranalyse auf C12H25FN205 Berechnet: C 54,21, H 7,58, N 8,43 so Gefunden: C 54,10, H 7,59, N 8,38.
Beispiel 45
In einer Mischung von 10 ml Aceton und 2,0 ml Wasser werden 1,30 g 6-Acetoxy-5-fIuor-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-5J dioxopyrimidin-5-carbonsäure-n-octylester aufgelöst und es werden 0,3 ml Pyridin zugefügt Die Mischung wird bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt und dann unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingedampft. Man erhält 1,05 g eines weissen festen Produktes. Das erhaltene Produkt wird mit 6o 5 ml Chloroform versetzt und nach Rühren werden ungelöste Bestandteüe abfiltriert und in Aceton aufgelöst Es wird vom Unlöslichen abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingedampft Man erhält 0,85 g Rückstand, der auf Silicagel chromatographiert wird (Lösungsmittel: 65 Benzol-Aceton 2:1 (V/V)). Man erhält 675 mg 5-Fluor-ö-hydr-oxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäure-n-octylester. Schmelzpunkt: 157-158 °C (Umkristallisiert aus Aceton-Chloroform-Hexan).
632 748
NMR Spektrum (DMSO-dfi) ò:
0,67-1,83 (15H, m), 4,22 (2H, angenähert triplet, J=6Hz), 4,88 (1H, m, nach Zugabe von Deuteriumoxid, d, J=3HZ), 7,14 (1H, d, J=5Hz), 8,56,10,56 (jedes 1H, breit).
Elementaranalyse auf C13H21FN205 x 1/<H20 Berechnet: C 50,56, H 7,02, N 9,07 Gefunden: C 50,29, H 6,77, N 8,82.
Beispiel 46
In 10 ml Aceton werden 300 mg 6-Acetoxy-5-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureme-thylester aufgelöst und tropfenweise 200 mgPiperidin zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 5 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein gelber glasartiges Körper anfällt. Das Produkt wird der Säulenchromatographie auf Silicagel unterworfen (LösungsmittekChloroform-Äthylacetat = 2:1 (V/ V)). Die an der gewünschten Verbindung reiche Fraktion wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein farbloses glasartiges festes Produkt anfällt. Nach Umkristallisieren auf Aceton-n-Hexan erhält man 162 mg 5-Fluor-6-(l-Piperidin)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureme-thylester als farblose Nadeln.
NMR Spektrum (DMSO-d6) ô:
1,45 (6H,m), 2,60 (4H, m), 4,53 (IH, dxd, 1^=4^ J=5Hz, nach Zugabe von Deuteriumoxid, d, JHF=4HZ), 8,23 (IH, breit), 10,90 (IH, breit).
Elementaranalyse auf CUH16FN304 Berechnet: C 48,35, H 5,90, N 15,38, F 6,95 Gefunden: C 48,29, H 5,67, N 15,64, F 7,01.
Schmelzpunkt: 142—144 °C (Umkristallisiert aus Chloroform).
Beispiel 47
In 5 ml Aceton werden 0,618 g (3 mMole) 5-Fluor-6-hy-droxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäu-remethylester aufgelöst und unter Eiskühlung und Rühren 1 ml Essigsäureanhydrid und 1 ml Pyridin zugefügt. Die Mischung wird über Nacht bei der gleichen Temperatur belassen. Die tiefsiedenden Fraktionen werden abdestilliert unter vermindertem Druck und der Rückstand wird durch eine Säule mit neutraler Tonerde geführt (Lösungsmittel: Aceton-Benzol = 1:4 (V/V)), wobei man 0,63 g eines farblosen festen Produktes erhält.
Durch NMR Spektrum wurde dieses Produkt als 6-Acetoxy-5-fluor-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäu-remethylester bestimmt.
Beispiel 48
In eine Mischung von 5 ml Aceton und 1 ml Pyridin werden
I,03 g (5 mMole) 5-Fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäuremethylester aufgelöst und unter Eiskühlung und Rühren 0,773 g (5,5 mMole) Benzoyl-chlorid tropfenweise zugefügt. Die Reaktion erfolgt über Nacht. bei Zimmertemperatur. Die flüchtigen Anteile werden unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird über eine kurze Säule mit neutraler Tonerde geführt (Lösungsmittel: Aceton-Benzol = 1:4 (V/V)). Man erhält 6-Benzoyloxy-5-fluor-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäu-re-methylester.
NMR Spektrum (DMSO-d6) ô:
3,94 (3H, s), 6,48 (IH, m), 7,2-8,1 (5H, m), 9,20 (IH, breit),
II,37 (IH, breit).
Beispiel 49
In 400 ml Essigsäureanhydrid werden 2,1 g 1,2,3,4-Tetra-hydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureamid suspendiert und unter intensivem Rühren 1,5 molare Äquivalente Fluorgas, das zuvor mit seinem neunfachen Volumen mit Stickstoffgas ver16
dünnt wird, bei Zimmertemperatur während 6 Stunden eingeleitet. Die Reaktionsmischung wird dann eingedampft und ein rohes Produkt von 6-Acetoxy-5-fluor-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureamid erhalten.
s NMR Spektrum (DMSO-d6) ô:
2,10 (3H, s), 6,12 (IH, breit d, J=5Hz), 8,0 (IH, breit), 8,2 (IH, breit), 9,1 (IH, breit), 11,1 (IH, breit).
Diese rohe 6-Acetoxyverbindung wird in 100 ml Äthanol gelöst und 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann abge-io kühlt. Die anfallenden Kristalle werden abfiltriert und das Filtrat wird eingedampft, wobei eine weitere Charge von Kristallen anfällt, die durch Filtrieren gesammelt werden. Beide Kristallprodukte werden vereinigt und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 1,7 h 5-Fluor-6-äthoxy- l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-is dioxopyrimidin-6-carbonsäureamid als farblose Prismen. Schmelzpunkt: 224—226 °C (Zersetzung)
NMR Spektrum (DMSO-d6) ô:
0,90-1,32 (4,5H, m), 3,30-3,88 (3H, m), 4,78 (1H, breit d, J=4HZ), 7,84 (1H, breit), 8,06 (1H, breit), 8,75 (1H, breit), 2010,55 (1H, breit).
Elementaranalyse auf C7H10FN3O4 X 'AQHsOH Berechnet: C 39,67, H 5,41, N 17,35 Gefunden: C 39,44, H 5,37, N 17,37.
25 Beispiel 50
In 42 ml Dimethoxyäthan werden 1,03 g (5 mMole) 5-Fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäuremethylester aufgelöst. Zu dieser Lösung werden 1,03 g (10 mMole) Benzylalkohol und eine katalytische Menge 30 von Methansulfonsäure zugefügt. Die Mischung wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wie in Beispiel 27 gereinigt. Man erhält 0,80 g 6-Benzyloxy-5-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureme-35 thylester. Schmelzpunkt: 173—174 °C (Umkristallisiert aus Aceton-Chloroform).
NMR Spektrum (DMSO-d6) Ô:
4,68 (2H,s), 3,80 (3H, s), 4,98 (1H, dxd), 7,34 (5H, breit s), 9,00 (1H, breit), 11,08 (1H, breit).
40 Elementaranalyse auf C13H13FN20j Berechnet: C 52,71, H 4,42, N 9,46 Gefunden: C 52,50, H 4,28, N 9,35.
Beispiel 51
« In 150 ml Essigsäureanhydrid werden 1,05 g 1,2,3,4-Tetra-hydro-2,4-dioxopyrimidin-5-(N,N-diäthyl)-carbonsäureamid suspendiert und anschliessend Fluorgas, das zuvor mit seinem neunfachen Volumen an Stickstoff verdünnt wird, bei Zimmertemperatur durchgeleitet. Wenn 2,8 molare Äquivalente an 50 Fluor eingetragen sind bezogen auf das Substrat (6,5 Stunden), wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingedampft, wobei ein hellgelber Siruprest erhalten wird. Dieser Rückstand wird in 50 ml Wasser aufgelöst und die Lösimg bei Zimmertemperatur 2 Stunden gerührt und an-55 schliessend unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingedampft. Das anfallende viskose Produkt wird der Säulenchromatographie auf Silicagel unterworfen (Lösungsmittel:Benzol-Aceton = 2:1), wobei 0,39 g weisses Pulver anfallen. Das Pulver wird aus Äthylacetat umkristallisiert und man erhält 0,12 g 60 5-Fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-(N,N-diäthyl)-carbonsäureamid als weisse mikrofeine Kristalle. Schmelzpunkt: 190—192 °C (Zersetzung).
NMR Spektrum (DMSO-d6) Ô:
0,9-1,4 (6H, m), 3,1-3,8 (4H, m), 504 (1H, t, J=5Hz), 6,97 65 (1H, d, J=5Hz), 8,5 (1H, breit), 10,76 (1H, breit). Elementaranalyse auf C9H14FN3Oi,
Berechnet: C 43,72, H 5,71, N 17,00 Gefunden: C 43,61, H 5,57, N 16,98.
17
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Beispiel 52
In 10 ml Äthanol, das 20% Chlorwasserstoff enthält, werden 0,30 g 5-FIuor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-di-oxopyrimidin-5-carbonitril aufgelöst und dann 1,0 g Silicagel für die Chromatographie zugegeben. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 20 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingedampft und der Chromatographie auf Silicagel unterworfen (Lösungsmittel:Chloroform-Äthanol = 12:1). Man erhält 0,27 g 5-Fluor-6-äthoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyri-midin-5-carbonsäureäthylester.
Beispiel 53
Eine Losung von 3,30 g (15 mMole) von 5-Fluor-6-hydro-xy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäure-äthylester, 2,05 g (16,5 mMole) Benzylmercaptan, eine kataly-tische Menge an Methansulfonsäure und 20 ml Dimethoxyäthan wird unter Rückfluss 1 Stunde erhitzt. Die Reaktionsmischung wird dann wie in Beispiel 27 gereinigt. Man erhält 2,23 g 6-Benzylthio-5-fluor-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimi-din-5-carbonsäureäthylester. Schmelzpunkt: 149—150 °C (Umkristallisiert aus Chloroform-n-Hexan).
NMR Spektrum (DMSO-d6) ô:
1,16 (3H, t, J=7HZ), 3,96 (2H, s), 4,25 (2H, q, J=7HZ), 5,02 (1H, dxd, nach Zugabe von Deuteriumoxid, d, Jhf=7Hz), 7,30 (5H, s), 8,85 (1H, breit), 11,18 (1H, breit).
Elementaranalyse auf C14H15FN204S Berechnet: C 51,53, H 4,63, N 8,58, F 5,82 Gefunden: C 51,51, H 4,47, N 8,73, F 5,84.
Beispiel 54
Ein Druckkessel auf rostfreiem Stahl mit einem Fassungsvermögen von 50 ml wird mit 3,30 g (15 mMole) 5-Fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-car-bonsäureäthylester, 1,33 g (18 mMole) Allylmercaptan, einer katalytischen Menge Methansulfonsäure und 20 ml Dimethoxyäthan beschickt und in einem Ölbad bei 80-90 °C eine Stunde erhitzt. Dabei wird der Inhalt magnetisch gerührt. Der Inhalt wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wird wie in Beispiel 27 gereinigt. Man erhält 1,28 g 6-A1-lylthio-5-fluor-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureäthylester. Schmelzpunkt: 122-123 °C (Umkristallisiert aus Chloroform-n-Hexan).
NMR Spektrum (DMSO-dô) ô:
1,20 (3H, t, J=7Hz), 3,36 (2H, 2 Spitzen), 4,30 (2H,'q J=7HZ), 4,75-6,20 (4H, m), 8,77 (1H, breit), 11,15 (1H,
breit).
Elementaranalyse auf C10H13FN2O4S Berechnet: C 43,47, H 4,74, N 10,14, F 6,88 Gefunden: 43,52, H 4,44, N 10,12, F 6,90.
Beispiel 55
Eine Lösung von 3,30 g (15 mMole) 5-Fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureäthyl-ester, 2,40 g (15 mMole) 2-Naphthalenthiol, eine katalytische Menge von Methansulfonsäure und 25 ml Dimethoxyäthan wird unter Rückfluss eine Stunde erhitzt und das Reaktionsprodukt wird wie in Beispiel 27 gereinigt. Man erhält 1,71 g 5-Fluor-6ß-naphthylthio-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxo-pyrimidin-5-carbonsäureäthylester. Schmelzpunkt: 198-201 °C (Umkristallisiert aus Aceton-Chloroform-n-Hexan).
NMR Spektrum (DMSO-d6) ô:
1,16 (3H, t, J=7Hz), 4,27 (2Hr q, J=7HZ), 5,55 (1H, t, J=4HZ, nach Zugabe von Deuteriumoxid, d, Jhf=4Hz), 7,1-8,2 (7H, m), 8,90 (1H, breit, 11,18 (1H, breit).
Elementaranalyse auf C17H15FN204S Berechnet: C 56,35, H 4,41, N 7,73, F 5,24 Gefunden: 56,38, H 4,06, N 8,01, F 5,07.
Beispiel 56
In 20 ml Aceton werden 4,40 g 5-Fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureäthyl-
ester aufgelöst und 2,5 ml Essigsäureanhydrid zugesetzt. Hierzu 5 werden dann 2 ml Pyridin tropfenweise zugesetzt und die Mischung bei Zimmertemperatur 24 Stunden stehen gelassen. Zu der farblosen Reaktionsmischung werden dann tropfenweise 5,9 ml Piperidin zugesetzt wobei Reaktion unter Auftreten von Wärme stattfindet. Nach 5,5 Stunden belassen bei Zimmertem-10 peratur werden die flüchtigen Anteile unter vermindertem Druck abdestilliert und das gelbe ölige Produkt in Chloroform aufgelöst. Die Lösung wird einer Säulenchromatographie auf Silicagel unterworfen (80 g, Lösungsmittel : Chloroform). Die an der gewünschten Verbindung reichen Fraktion werden unter 15 vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 5,20 g eines weissen festen Produktes. Nach Umkristallisieren aus Chloroform-Hexan erhält man 3,0 g 5-Fluor-6-piperidin-l,2,3,4,5,5-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureäthylesterals farblose Nadeln. Schmelzpunkt: 149-150 °C 20 Elementaranalyse auf C12H18FN304 Berechnet: C 50,17, H 6,31, N 14,63 Gefunden: C 50,11, H 6,38, N 14,60.
NMR Spektrum (DMSO-d6) ô:
1,25 (3H, t, J=7HZ), 1,43 (6H, m), 2,57 (4H, m), 4,28 (2H, q, 25 J=7HZ), 4,52 (1H, dxd, Jhf=4Hz, J=6HZ, nach Zugabe von Deuteriumoxid, d, Jhp=4Hz), 8,30 (1H, breit), 10,93 (1H, breit).
Beispiel 57
30 In 20 ml Aceton werden 4,40 g 5-Fluor-6-hydroxy-
1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureäthyl-ester aufgelöst und 2,5 ml Essigsäureanhydrid zugesetzt. Hierzu werden weiterhin tropfenweise 2 ml Pyridin zugegeben und die Mischung bei Zimmertemperatur 24 Stunden stehen gelassen. 35 Zu der sich ergebenden farblosen Reaktionsmischung werden tropfenweise 5,1 ml Diäthylamin zugesetzt, wobei die Reaktion unter Auftreten von Wärme abläuft. Nach 7,5 Stunden stehenlassen bei Zimmertemperatur werden die leichtflüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck abdestilliert und der gelbe 40 ölige Rückstand wird in Chloroform aufgelöst. Die Lösung wird dann über eine Säule von Silicagel chromatographiert (70 g, Lösungsmittel:Chloroform-Methanol 60/1 (V/V)) und die mit der gewünschten Verbindung reichen Fraktionen werden unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 4,10 g 5-Fluor-45 6-diäthylamin-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureäthylester als hellgelbes festes Produkt.
NMR Spektrum (DMSO-d6) 6:
0,97 (6H, tX2, J=6HZ), 1,25 (3H, t, J=7Hz), 2,67 (4H, qX2, J=7HZ), 4,27 (2H, q, J=7Hz), 4,77 (1H, dxd, J=2Hz), 50 Jhf= 16Hz), nach Zugabe von Deuteriumoxid, d, Jhf= 16Hz), 8,25 (1H, breit), 10,7 (1H, breit).
Beispiel 58
In 20 ml Aceton werden 4,40 g 5-Fluor-6-hydroxy-55 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureäthyl-ester aufgelöst und dann 2,5 ml Essigsäureanhydrid zugesetzt. Hierzu werden dann tropfenweise 2 ml Pyridin zugegeben und die Mischung bei Zimmertemperatur 24 Stunden belassen. Zu der dann farblosen Reaktionsmischung werden 5,0 ml n-Butyl-60 amin zugesetzt, wobei Reaktion unter Wärmeentwicklung stattfindet und sich eine bräunliche Lösung ergibt. Diese Lösung wird bei Zimmertemperatur 4 Stunden belassen und dann werden die leichtflüchtigen Anteile unter vermindertem Druck ab-destilliert. Der braune ölige Rückstand wird in Chloroform ge-65 löst und der Säulenchromatographie unterworfen (70 g, Lö-sungsmittehChloroform). Die an der gewünschten Verbindung reichen Fraktionen werden unter vermindertem Druck eingedampft und man erhält ein gelb-braunes festes Produkt, aus
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dem man nach Umkristallisieren aus Chloroform-Hexan 3,0 g farblose Nadeln von 6-n-Butylamino-5-fluor-l,2,3,4,5,6-hexa-hydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureäthylester erhält. Schmelzpunkt: 112—113 °C,
NMR Spektrum (DMSO-d6) ö:
0,87 (3H, m), 1,23 (3H, t, J=7HZ), 1,23 (4H, m), 2,25 (1H, m), 2,53 (2H, m), 4,28 (2H, q, J=7HZ), 4,50 (1H, m, nach Zugabe von Deuteriumoxid, d, Jhp=9Hz), 9,0 (2H, breit).
Elementaranalyse auf cuh18fn3o4 Berechnet: c 47,99, h 6,59, N 15,27 Gefunden: c 47,59, h 6,63, N 15,18.
Beispiel 59
In 20 ml Aceton werden 4,40 g 5-Fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureäthyl-ester gelöst und 2,5 ml Essigsäureanhydrid zugesetzt. Dann wird tropfenweise 2 ml Pyridin zugegeben und die Mischung bei Zimmertemperatur 24 Stunden belassen. Die anfallende farblose Reaktionsmischung wird mit 5,5 ml Benzylamin versetzt, wobei Reaktion unter Wärmeentwicklung stattfindet. Die Reaktionsmischung wird dann bei Zimmertemperatur 3 Stunden stehen gelassen, worauf sich Kristalle ausscheiden. Die Kristalle werden durch Abfiltrieren gewonnen, mit Chloroform gewaschen und aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 4,1 g '6-Benzylamino-5-fhior-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyri-midin-5-carbonsäureäthylester in Form von farblosen Schuppen. Schmelzpunkt: 157—158 °C
NMR Spektrum (DMSO-d6) ô:
1,20 (3H, t, J=7HZ), 3,03 (1H, m), 3,87 (2H, m), 4,23 (2H, q, J=7HZ), 4,52 (1H, m, nach Zugabe von Deuteriumoxid, d, 1^= 10HZ), 7,28 (5H, m), 8,43 (1H, breit), 10,92 (1H, breit).
Elementaranalyse auf C14H16FN304 Berechnet: C 54,36, H 5,22, N 13,59 Gefunden: C 54,22, H 5,17, N 13,65.
Nach 10 Tagen Nach 14 Tagen Nach 21 Tagen Nach 31 Tagen s Nach 46 Tagen
29% 41% 58% 73% 84%.
Nach 46 Tagen wird die Reaktionsmischung mit Natriumbikarbonat neutralisiert und Dünnschichtchromatographie unterworfen (Silicagel, LösungsmittekChloroform-Methanol = 6:1 io (V/V)). Das Chromatogramm zeigte das Vorhandensein eines Produktes welches mit einer Probe von FutrafurR übereinstimmte.
Beispiel 62
In 10 ml Wasser werden 27 mg 5-Fluor-l-(2-Tetrahydrofu-ryl)-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäuremethylester gelöst und unter Kühlen mittels eines Eiswasserbades 4,5 ml 1N Salzsäure zugefügt. Die Lösung wurde in einen Kühlschrank gestellt. Das gebildete FutrafurR wird quantitativ durch Spektrometrie bestimmt (X 1,0
272 mm (e 9000)).
20
max
Nach 7 Tagen 16%
Nach 10 Tagen 28%
Nach 16 Tagen 49%
Nach 31 Tagen 69%.
Nach 31 Tagen wird die Reaktionsmischung mit Natriumbi-30 karbonat neutralisiert und Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unterworfen (Lösungsmittel:Chloroform-Methanol = 6:1 (V/V)). Das Chromatogramm zeigte einen einzigen Heck entsprechend einer Probe von FutrafurR.
Beispiel 60
4,40 g 5-Fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-di-oxopyrimidin-5-carbonsäureäthylester werden in derselben Weise, wie es im Beispiel 56 beschrieben ist, acetyliert und es werden dann 20 ml Anilin und 20 ml Pyridin zu der Reaktionsmischimg zugesetzt. Die Mischung wird 6 Tage bei Zimmertemperatur belassen. Die gelbe Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man einen öligen Rückstand erhält. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und Säulenchromatographie auf Silicagel unterworfen (30 g, Lösungs-mittel:Chloroform). Die an der gewünschten Verbindung reichen Fraktionen werden unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein gelbes öl gewonnen wird, welches in Aceton gelöst wird. Zusatz von Benzol und n-Hexan zur Acetonlösung ergibt 483 g farblose Nadeln von 6-Anilin-5-fluor-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureäthylester.
NMR Spektrum (DMSO-d6) ô:
1,22 (3H, t, J=7Hz), 4,28 (2H, q, J=7Hz), 5,33 (1H, dX3, J=4HZ, 10Hz, nach Zugabe von Deuteriumoxid, d, Jhf= 10Hz), 6,5-7,4 (6H, m), 8,48 (1H, breit), 11,02 (1H, breit).
Beispiel 61
In 15 ml Wasser werden 30 mg 5-Fluor-l-(2-Tetrahydrofu-ryl)-6-hydroxy-l ,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäuremethylester gelöst und die Lösung in einem Eiswas-serbad gekühlt. Zur Lösung werden 1 ml Trifluoressigsäure zugesetzt und die Mischung in einen Kühlschrank gestellt. Das 5-Fluor-(2-Tetrahydrofuryl)uracil kann quantitativ durch Spektrometrie bestimmt werden (X 1,0 272 mm, (e 9000)).
max
35 Vergleichsbeispiel 1
In 750 ml trockenem Dimethylformamid werden 156 g 1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäure suspendiert und der Suspension 238 g Thionylchlorid unter Rühren und bei einer 50 °C nicht übersteigenden Temperatur innerhalb 40 von 10 Minuten zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann bei 45-50 °C eine Stunde und bei 50-60 °C eine weitere Stunde erhitzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur belassen und der entstandene Niederschlag durch Abfiltrieren gewonnen. Es wird mit trockenem Dimethylform-45 amid und anschliessend mit Benzol gewaschen und bei 80 °C und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält hierbei 210 g 1,2,3,4-Tetrahydro- 2,4-dioxopyrimidin-5-carbonylchlo-rid • Dimethylformamid • hemi-Chlorwasserstoff-Komplex als weisses Pulver. Schmelzpunkt: 180 °C (Zersetzung) Elementaranalyse auf CsHioClN304 X V2HCI
50 üiemeiuaranaiyse dui a /iru-a
Berechnet: C 36,14, H 3,98, N 15,80 Gefunden: C 36,04, H 3,73, N 15,82.
NMR Spektrum (DMSO-d6) ô:
2,7 (3H, s), 2,87 (3H, s), 7,88 (IH, s), 8,18 (IH, breit) 11,77-5512,2 (IH, breit), 13,4 (IH, breit).
Vergleichsbeispiel 2 Synthese von l,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureestern.
60 Allgemeines Verfahren: In 50-100 ml trockenem Toluol werden 13,3 g l,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonylchlorid ■ Dimethylformamid • hemi-Chlorwasserstoff Komplex suspendiert und dann 1,1 molare Äquivalente des entsprechenden Alkohols oder Phenols zugefügt. Die Mischung 65 wird unter Rückfluss 20 Minuten erhitzt. Nach Abkühlung wird der Niederschlag durch Abfiltrieren gewonnen, mit Lösungsmittel, wie z.B. Toluol, Aceton oder Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält einen l,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-
19
632 748
5-carbonsäureester. In vielen Fällen ist das so erhaltene Produkt rein genug, um es direkt als Ausgangsmaterial im nächsten Verfahren zu benutzen.
Nachfolgend werden als Beispiele Ester aufgeführt, wie sie in der zuvor beschriebenen Weise erhalten werden können. Allgemeine Formel:
NH
H
^COOR
R=
Umkristallisieren F.p.: ( °C) Lösungsmittel n-Propyl
Wasser
231-232
i-Propyl
Wasser
243-244 (Zersetzung)
i-Butyl
Wasser
253-254 (Zersetzung)
sec-Butyl
Wasser
225-226
n-Amyl
Wasser
228-229
n-Hexyl
Wasser
196-199
n-Heptyl (hemihydrat)
Dioxan
210-216
n-Octyl
Dioxan
224-226
n-Stearyl
Dioxan
206-207
2-Chlor ethyl
Wasser
245-246 (Zersetzung)
2,2,2-Trifluoräthyl
Wasser
263-286 (mit
Verdampfung
Benzyl
Wasser
243-244 (Ziersetzung)
Cyclohexyl
Wasser
235
(Zersetzung)
Phenyl
(+ lh Dioxan)
Dioxan
272
(Zersetzung)
1-Äthoxycarbonyl-äthyl
Wasser
171-173
Vergleichsbeispiel 3 In 20 ml Toluol werden 6,0 g l,2,3,4-Tetrahydro-2,4-di-oxopyrimidin-5-carbonsäure suspendiert und dann 7 ml Piperi-din zugegeben. Unter Rühren und Erhitzen werden 4 ml Phos-phoroxychlorid tropfenweise zugesetzt und die Mischung unter Rückfluss 30 Minuten erhitzt. Nach Abkühlen wird das Toluol dekantiert und der Rückstand wird mit 50 ml Wasser gekocht. Der anfallende Niederschlag(kristallin) wird durch Abfiltrieren gewonnen und aus 50 ml Wasser umkristallisiert. Man erhält weisse Flocken von 2,3 g N-(l,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxopyri-midin-5-carbonyl)piperidin. Schmelzpunkt: 294—295 °C (Zersetzung).
Vergleichsbeispiel 4-6 Nach einem Verfahren ähnlich dem zuvor beschriebenen werden die folgenden Verbindungen erhalten.
N-( 1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonyl)-3 morpholin, Schmelzpunkt: 306—307 °C (Zersetzung), weisse mikrofeine Kristalle, l,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-(N,N-diäthyl)-carboxamid, Schmelzpunkt: 248-249 °C (Zersetzung), hellgelbe Prismen, l,2,3,4,-Tetrahydro-2,4-dioxopyrimi-din-5-(N-phenyl)-carboxamid, Schmelzpunkt: 359-360 °C io (Zersetzung), hellgelbes Pulver.
Vergleichsbeispiel 7 Eine Mischung aus 5 g l,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxopyri-midin-5-carbonsäuremethylester, 50 ml DMF und 20 ml 15 Benzylamin wird bei 130 °C 7 Stunden erhitzt und dann wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingedampft. Zum Rückstand wird Wasser zugefügt und der feste Niederschlag wird durch Abfiltrieren gewonnen und mit Äthanol gewaschen. Man erhält 2,2 g l,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxopyrimi-20 din-5-(N-benzyl)-carboxamid als weisse Flocken. Schmelzpunkt: 321—322 °C (Zersetzung).
Vergleichsbeispiel 8 In 7 ml Essigsäure werden 1,3 g l,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonitril suspendiert und dann 0,7 g tert.-Butylalkohol und 1,0 g Schwefelsäure zugegeben. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 2 Tage gerührt. Zu der weissen Reaktionsmischung werden unter schnellen Rühren 20 g Eiswasser zugesetzt und der Niederschlag durch Abfiltrieren ge-30 wonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,2 g l,2,3,4-Tetrahydro-2,4-Dioxopyrimidin-5-(N-tert.-Bu-tyl)-carboxamid als ein weisses Pulver. Schmelzpunkt: 310-311 °C (Zersetzung).
35 Vergleichsbeispiel 9
Ein Glasreaktionskolben mit einem Fassungsvermögen von 200 ml wird mit 15,3 g N-Methylharnstoff, 30,1 g Äthylameisensäureorthoester und 27,1 g Malonsäuredimethylester beschickt und in einem Ölbad bei 135 °C unter kräftigem Rühren 40 erhitzt. Der N-Methylhamstoff löst sich auf, so dass eine homogene Lösung entsteht. Nach einiger Zeit fallen farblose Hocken aus. Der gebildete Äthanol wird während etwa 50 Minuten abdestilliert. Nach Abkühlen werden die Kristalle durch Abfiltrieren gewonnen, mit Äthanol gewaschen und anschliessend mit 45 Hexan.
Durch das NMR Spektrum wird dieses Produkt als N,N'-bis(Methylcarbamoyl)formamidin festgestellt. Ausbeute: 4,9 g.
NMR Spektrum (DMSO-ds) Ô:
2,67 (6H, d, J=5Hz), 7,20 (2H, breit), 8,73 (1H, s), 9,80 (1H, so breit).
Eine zweite Ausbeute an farblosen Nadeln wird aus der Mutterlösung erhalten. Diese Kristalle werden der Säulenchromatographie auf Silicagel unterworfen. Man erhält 6,5 g N-(N-Methylcarbamoyl)-aminomethylenmalonsäuredimethylester. 55 NMR Spektrum (DMSO-d6) Ô:
2,73 (2H, d, J=4,5Hz), 3,67 (3H, s), 3,72 (3H, s), 7,97 (1H, breit), 8,50 (1H, d, J=12Hz), 10,35 (1H, d, J=12Hz).
60
Vergleichsbeispiel 10 In 120 ml Methanol werden 11,35 g N-(N-Methylcarba-moyl)aminomethylenmalonsäuredimethylester suspendiert und dann 15 ml einer 28 % methanolischen Lösimg von Natrium-methoxid zugesetzt. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur eine Zeit lang gerührt. Nachdem das Ausgangsmaterial sich auf-65 gelöst hat, ergibt sich eine homogene Lösung. Die Mischung wird 20 Minuten unter Rückfluss erhitzt, wobei ein Niederschlag entsteht. Nach Abkühlen, werden 80 ml 1N Salzsäure
7nm Ansäuern der Mischung zugesetzt, wodurch sich der Nie-
«
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20
derschlag in Kristalle umwandelt. Nach Eiskühlung werden die Kristalle durch Abfiltrieren gewonnen, mit Wasser und dann mit Aceton gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 6,59 g 3-MethyI-l,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäuremethylester als farblose Nadeln. Umkristallisieren aus Wasser ergibt eine Ausbeute von 4,28 g an reinem Material als farblose Flocken.
Beispiel 63
In 50 ml Dimethoxyäthan werden 8,80 g 5-FIuor-6-hydro-xy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidiin-5-carbonsäure-äthylester aufgelöst und dann 6,0 g 2,2,2-Trifluoräthanol und eine katalytische Menge an Methansulfonsäure zugesetzt. Die Mischung wird unter Rückfluss 1,5 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wie in Beispiel 27 behandelt. Man erhält 1,54 g 5-Fluor-6-(2,2,2-Trifluoräthyloxy)-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureäthylester als weisses Pulver. Schmelzpunkt: 166-173 °C.
NMR Spektrum (DMSO-d6) Ô:
1,22 (3H, t, J=7HZ), 4,27 (2H, q, J=9HZ), 4,30 (2H, q, J=7HZ), 5,15 (1H, dxd, nach Zugabe von Deuteriumoxid, d, J=2HZ), 8,35 (1H, breit), 10,35 (1H, breit).
Beispiel 64
In 20 ml 1 N wässrige Natriumhydroxidlösung werden 102,15 mg 5-Fluor-6-methoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-di-oxopyrimidin-5-carbonsäuremethylester gelöst und die Lösung 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wird mit 1,9 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert und sofort mit Natriumhydrogenkarbonat neutralisiert. Die Ausbeute an 5-Fluoraracil wird mit 89% aus den UV-Ab-sorpüonsdaten der Reaktionsmischung berechnet.
Ultra violettspektrum:
\ pH 1,0 267 nm, X PH 7'° 267 nm max max
Die Reaktionsmischimg wird mit 1 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert und durch mit Aktivkohle beschickte Säule gelassen. Die Säule wird mit Wasser solange gewaschen, bis die Waschwässer nur noch schwach sauer sind (5,0 pH) und mit Methanol eluiert. Das Eluat wird unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingedampft. Man erhält 47,8 mg 5-Fluor-uracü.
Beispiel 65
Eine Lösung von 10,30 g (50 mMole) 5-FIuor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyiimidin-5-carbonsäureme-thylester, 4,6 g Äthanol, 0,3 g Methansulfonsäure und 50 ml Dimethoxyäthan wird unter Rückfluss 3 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingedampft. Das Konzentrat wird Säulenchromatographie auf Silicagel unterworfen (Lösungsmittel: Aceton-Chlo-roform = 1:4 (V/V)). Man erhält 8,0 g 5-Fluor-6-äthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureme-thylester. Schmelzpunkt: 185-187 °C (Umkristallisiert aus Aceton-Chloroform-Hexan).
NMR Spektrum (DMSO-d6) ô:
1,10 (3H, t, J=7HZ), 3,3-4,0 (2H, m), 3,78 (3H, s), 4,82 (1H, dx d, nach Zugabe von Deuteriumoxid, d, J=2HZ), 8,93 (1H, breit), 11,07 (1H, breit).
Elementaranalyse auf C8HnFN205 Berechnet: C 41,03, H 4,73, N 11,96 Gefunden: C 40,75, ' H 4,55, N 11,68.
Beispiel 66
Eine Lösung von 17,6 (80 mMole) 5-Fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2^-dioxopyrimidin-5-carbonsäureäthyl-ester, 4,8 g Methanol, Methansulfonsäure und 100 ml 1,2-Di-
methoxyäthan wird unter Rückfluss 3 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wird wie in Beispiel 67 gereinigt und man erhält 5 -Huor-6-methoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyri-midin-5-carbonsäureäthylester. Schmelzpunkt: 135—137 °C 5 (Umkristallisiert aus Aceton-Chloroform-Hexan).
NMR Spektrum (DMSO-d6) ô:
1,18 (3H, t, J=7HZ), 3,30 (3H, s), 4,25 (2H, q, J=7HZ), 4,70 (1H, dxd, nach Zugabe von Deuteriumoxid, d, J=2HZ), 8,93 (1H, breit), 11,02 (1H, breit).
io Elementaranalyse auf CgHj iFN205 Berechnet: C 41,03, H 4,73, N 11,96 Gefunden: C 41,06, H 4,58, N 11,95.
Beispiel 67
15 2,35 g Essigsäureanhydrid, 2,05 g Pyridin und 10 ml Aceton werden zu 4,40 g (20 mMole) 5-Fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureäthylester gegeben. Die Mischung wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann mit 10 ml Isopropanol und 10 ml Pyridin 20 versetzt und unter Rückfluss 1 Stunde erhitzt. Nach Abdestillie-ren der leichtflüchtigen Anteile wird der Rückstand wie in Beispiel 67 gereinigt. Man erhält 3,7 g 5-Fluor-6-isopropoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureäthyl-ester. Schmelzpunkt: 216—218 °C (Umkristallisiert aus Aceton-25 Chloroform-Hexan).
NMR Spektrum (DMSO-d6) Ô:
1,07 (6H, d, J=6HZ), 1,16 (3H, t, J=7HZ), 3,82 (1H, q, J=6HZ), 4,25 (2H, q, J=7Hz), 4,83 (1H, dxd, nach Zugabe von Deuteriumoxid, d, J=2HZ), 8,83 (1H, breit), 11,00 (1H, 30 breit).
Elementaranalyse auf C10H15FN2O5 Berechnet: C 45,80, H 5,77, N 10,68 Gefunden: C 45,79, H 5,74, N 10,72.
35 Beispiel 68
Eine Lösung von 6,18 g (30 mMole) 5-Fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureme-thylester, 2,96 g Butylalkohol, einer katalytischen Menge an Methansulfonsäure und 40 ml 1,2 Dimethoxyäthan wird unter 40 Rückfluss 1,5 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wird wie in Beispiel 67 gereinigt. Man erhält 4,86 g 5-Fluor-6-butoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureme-thylester. Schmelzpunkt: 140-141 °C (Umkristallisiert aus Aceton-Chloroform-Hexan).
45 NMR Spektrum (DMSO-d6) Ô:
0,6-1,8 (7H, m), 3,56 (2H, m), 3,89 (3H, s), 4,82 (1H, dxd, nach Zugabe von Deuteriumoxid, d, J=2HZ), 8,80 (1H, breit), 10,97 (1H, breit).
Elementaranalyse auf C10H13FN2Oo so Berechnet: C 45,80, H 5,77, N 10,68 Gefunden: C 45,83, H 5,59, N 10,57.
Beispiel 69
In 50 ml Aceton werden 9,90 g 5-Fluor-6-hydroxy-55 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureäthyl-ester gelöst und unter Rühren 5,2 ml Essigsäureanhydrid und 9,0 ml Pyridin zugegeben und die Mischung über Nacht stehen gelassen. Nach Zugabe von 10 ml Butanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert, um Aceton aus der Reaktionsmi-60 schung zu entfernen. Man erhält ein hellgelbes Produkt, das in Benzol aufgelöst und Säulenchromatographie auf Silicagel unterworfen wird (150 g, Lösungsmittel:Chloroform-Benzol = 6:1 (V/V)), um die an der gewünschten Verbindung reichen Fraktionen zu gewinnen, aus denen ein weisses festes Produkt 65 erhalten wird. Das Produkt wird aus Aceton-Chloroform-Hexan umkristallisiert, wobei man 4,88 g 5-Fluor-6-butoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureäthyl-ester als farblose Nadeln erhält. Schmelzpunkt: 141—142 °C.
21
NMR Spektrum (DMSO-d6) ô:
0,87 (3H, m), 1,22 (3H, t, J=7HZ), 1,45 (4H, m), 3.60 (2H, m), 4,30 (2H, q,J=7Hz),4,78 (IH, dxd, Jhf=2Hz), J=5HZ, nach Zugabe von Deuteriumoxid, d, Jhf=2Hz), 8,87 (IH, breit), 10,98 (IH, breit).
• Elementaranalyse auf CUH17FN205 Berechnet: C 47,82, H 6,20, N 10,14 Gefunden: C 47,52, H 6,22, N 10,11.
Beispiel 70
Eine Lösung von 8,80 g (40 mMole) 5-Fluor-6-hydroxy-
I,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureäthyl-ester, 4,44 g Isobutylalkohol, 0,3 g Methansulfonsäure und
20 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird unter Rückfluss 1,5 Stunden erhitzt.
Die Reaktionsmischung wird dann wie in Beispiel 67 gereinigt, wobei man 6,44 g 5-Fluor-6-isobutoxy-l,2,3,4,5,6-hexa-hydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureäthylester erhält. Schmelzpunkt: 187-188 °C (Umkristallisiert aus Aceton-Chlo-roform-Hexan).
NMR Spektrum (DMSO-d6) ô:
0,78 (6H, d, J=7HZ), 1,15 (3H, t, J=7Hz), 1,4-2,0 (1H, m), 3,30 (2H, d, J=7HZ), 4,25 (2H, q,J=7Hz), 4,77 (1H, dX d, nach Zugabe von Deuteriumoxid, d, J=2HZ), 8,88 (1H, breit),
II,00 (1H, breit).
Elementaranalyse auf CuH17FN20j
Berechnet: C 47,82, H 6,20, N 10,14 Gefunden: C 47,53, H 6,20, N 10,14.
Beispiel 71
Eine Lösung von 8,80 g (40 mMole) 5-Fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureäthyl-ester, 4,44 g sec.-Butylalkohol, 0,3 g Methansulfonsäure und 20 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird unter Rückfluss 2,5 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wird dann wie in Beispiel 67 gereinigt, wobei man 5,58 g 5-Fluor-6-sec.-butoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureäthylester erhält Schmelzpunkt: 192-194 °C (Umrkistallisiert aus Aceton-Chlo-roform-Hexan).
NMR Spektrum (DMSO-ds) ô:
0,5-1,6 (11H, m), 3,35-3,90 (1H, m), 4,25 <2H, q, J=7Hz),
4.82 (1H, dxd, nach Zugabe von Deuteriumoxid, d, J=2Hz),
8.83 (1H, breit), 11,00 (1H, breit).
Elementaranalyse auf CuH17FN2Os
Berechnet: C 47,82, H 6,20,' N 10,14 Gefunden: C 47,88, H 6,30, N 10,19.
Beispiel 72
In einer Lösung von 4,40 g (20 mMole) 5-Fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureäthyl-ester, 2,70 g Benzylalkohol und 30 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird trockenes Chlorwasserstoff gas eingeführt, bis etwa 3,4 g Chlorwasserstoff absorbiert sind. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen und dann werden die leichtflüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird wie in Beispiel 67 gereinigt, wobei man 3,20 g 5-FIuor-6-benzyloxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureäthylester erhält Schmelzpunkt: 132—133 °C (Umkristallisiert aus Aceton-Chloroform-Hexan).
NMR Spektrum (DMSO-d«) Ô:
1,18 (3H, t, J=7HZ), 4,26 (2H, q, J=7Hz), 4,65 (2H, breit s), 4,97 (IH, d X d, nach Zugabe von Deuteriumoxid, d, J=2Hz), 7,33 (5H, breit, s), 9,05 (1H, breit), 11,10 (1H, breit).
Elementaranalyse auf c14h13fn2o3 Berechnet: c 54,19, h 4,87, n 9,03 Gefunden: c 54,19, h 4,84, n 9,08.
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Beispiel 73
2,35 g Essigsäureanhydrid, 3 g Pyridin und 10 ml Aceton werden zu 4,40 g (20 mMole) 5-FIuor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureäthylestergege-
s ben und die Mischung über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Leichtflüchtige Bestandteüe werden abgedampft und zum Rückstand werden 2,82 g Phenol, 20 ml Pyridin und 10 ml 1,2-Dimethoxymethan zugegeben. Die Mischung wird 1 Stunde auf 90 °C erhitzt, die leichtflüchtigen Bestandteüe wer-lo den aus der Mischung abdestilliert unter vermindertem Druck und der Rückstand wie in Beispiel 67 gereinigt. Man erhält 2,0 ^ 5-Fluor-6-phenoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-
5-carbonsäureäthylester. Schmelzpunkt: 164—167 °C (Umkristallisiert aus Aceton-Chloroform-Hexan).
15 NMR Spektrum (DMSO-d6) Ô:
1,21 (3H,t,J=7Hz), 4,28 (2H, q, J=7HZ),5,74 (lH,dXd,
nach Zugabe von Deuteriumoxid, d, J=2HZ), 6,8—7,5 (5H, m), 9,30 (1H, breit), 11,33 (1H, breit).
Elementaranalyse auf Ci3Hi3FN2Os 20 Berechnet: C 52,71, H 4,42, N 9,46 Gefunden: C 52,14, H 4,30, N 9,87.
Beispiel 74
Eine Lösung von 8,24 (40 mMole) 5-FIuor-6-hydroxy-zs 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureme-thylester, 4,5 g Butylmercaptan, einer katalytischen Menge an Methansulfonsäure und 25 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird unter Rückfluss 3 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wird wie in Beispiel 67 gereinigt, wobei man 8,3 g 5-Fluor-6-butylthio-30 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureme-thylester erhält. Schmelzpunkt: 123—125 °C (Umkristallisiert aus Aceton-Chloroform-Hexan).
NMR Spektrum (DMSO-dtì) ô:
0,80 (3H, t, J=7HZ), 1,0-1,8 (4H, m), 2,66 (2H, t), J=7HZ), 35 3,76 (3H, s), 5,08 (1H, dX d, nach Zugabe von Deuteriumoxid, d, J=7,5HZ), 8,75 (IH, breit), 11,13 (IH, breit).
Elementaranalyse auf C10H15FN2O4 Berechnet: C 43,16, H 5,43, N 10,07 Gefunden: C 43,21, H 5,24, N 10,02.
40
Beispiel 75
2,35 g Essigsäureanhydrid, 2,05 g Pyridin und 10 ml Aceton werden zu 4,40 g (20 mMole) 5-Fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-45 hexahydro-2,4-dioxopyximidin-5-carbonsäureäthylester gegeben.
Die Mischung wird bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen. Danach werden 3,3 g Thiophenol und 5 g Pyridin zugesetzt und bei 60 °C 1,5 Stunden zur Reaktion gebracht 50 Leichtflüchtige Bestandteile werden unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird wie in Beispiel 67 gereinigt. Man erhält 4,82 g 5-FIuor-6-phenylthio-l,2,3,4,5,6-hexa-hydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureäthylester. Schmelzpunkt: 164-166,5 °C (Umkristallisiert aus Aceton-Chloroform-55 Hexan)
NMR Spektrum (DMSO-ds) ö:
1,18 (3H, t J=7HZ), 4,28 (2H, q, J=7Hz), 5,37 (1H, t, nach Zugabe von Deuteriumoxid, d, JHF=3HZ), 7,40 (5H, breit), 8,87 (1H, breit), 11,13 (1H, breit).
m Elementaranalyse auf C13H13FN204 Berechnet: C 49,99, H 4,20, N 8,97 Gefunden: C 49,55, H 3,98, N 9,09.
65
Beispiel 76
In 400 ml Essigsäureanhydrid werden 2,05 g 1,2,3,4,-Tetra-hydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonitril suspendiert und unter kräftigem Rühren eine Mischung aus Fluorgas und Stickstoffgas (15:85 (V/V)) eingeleitet Wenn etwa 1,5 molare Äquivalente
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an Fluor bezogen auf das Substrat eingeführt sind, wird die Reaktionsmischung zur Trockene eingedampft. Es wird Äthanol (70 ml) zum Rückstand zugefügt und die Mischung unter Rückfluss 2 Stunden erhitzt und dann wiederum zur Trockene eingedampft. Der anfallende Sirup wird der Säulenchromatographie auf Silicagel unterworfen (Lösungsmittel:Benzol-Ace-ton = 4:1 (V/V)). Man erhält 1,54 g5-FIuor-6-äthoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonitril als weisse Kristalle. Schmelzpunkt: 195—196 °C.
NMR Spektrum (DMSO-ds) ö:
1,07 (3H, t, J=7Hz), 3,64 (2H,qXd, J=7HZund J=2Hz), 5,42 (lH,dXd,J=4Hz und J=2Hz), 9,38 (1H, breit), 11,59 (1H, breit).
Elementaranalyse auf C7H8FN303 Berechnet: C 41,80, H 4,01, N 20,89 Gefunden: C 41,44, H 3,95, N 20,70.
Beispiel 77
In 200 ml trockenem Dioxan werden 10,0 g 5-FIuor-6-hy-droxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäu-reäthylester gelöst Man fügt 11,8 g Octylalkohol, 0,3 g p-To-luolsulfonsäure und 3,0 g wasserfreies Magnesiumsulfat hinzu. Die Mischung wird unter Rückfluss und Rühren erhitzt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingedampft Zum Rückstand gibt man Hexan zu und den entstehenden Niederschlag gewinnt man durch Abfiltrieren. Das Filtrat wird auf einer Silicagelsäule chromatographiert (Lö-sungsmittehChloroform-Aceton = 95:5 (V/V)). Man erhält 8,4 g weisses Pulver. Das Pulver wird aus Äthylacetat-Hexan zweimal umkristallisiert Man erhält 6,37 g 5-Fluor-6-octyloxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-carbonsäureäthyl-ester als ein weisses Pulver. Schmelzpunkt: 123—124 °C.
NMR Spektrum (DMSO-ds) ô:
0,88-1,17 (3H, m), 1,20-1,98 (15H, m), 3,60-3,93 (2H, m), 4,48 (2H, q, 1=7^, 5,11 (1H, dX d, J=5Hz, J=2HZ, nach Zugabe von Deuteriumoxid, d, J=2HZ), 7,82 (IH, breit), 9,38 (IH, breit).
Elementaranalyse auf CuH^Ff^Oj Berechnet: C 54,21, H 7,58, N 8,43 Gefunden: C 54,32, H 7,73, N 8,39.
Beispiel 78
Eine Mischung aus 72,8 g 5-FIuor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureäthylester, 52,0 g Octylalkohol, 700 ml Toluol und 7,0 g Methansulfonsäure wird unter Rückfluss auf einem Ölbad bei Aufrechterhaltung von 140 °C erhitzt, wobei das bei der Reaktion gebildete Wasser als azeotropes Gemisch aus der Reaktionsmischung entfernt wird. Die Erhitzung wird nach 1 Stunde abgestellt und der Reaktionskolben gekühlt und dann einige Niederschläge abfiltriert. Das Filtrat wird auf einer Silicagelsäule chromatographiert (400 g, LösungsmittehChloroform-Methanol = 100:1 (V/V)). Aus den an. der gewünschten Verbindung reichen Fraktionen wird nach Abdampfen des Lösungsmittels 96,8 g roher 5-FIuor-6-octyl-oxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyiiimdin-5-carbonsäure-äthylester (eine Mischung von eis- und trans-Verbindung) als ein festes weisses Produkt erhaltem Das Produkt wird zweimal aus Äthanol-Hexan umkristallisiert und man erhält 40,2 g 5-FIuor-t-6-octyloxy-l,2,3,4,5,â-hexahydro-2,4-dioxopyriini-din-5-carbonsäureäthylester als farblose Nadeln. Durch Dürrn-schichtchromatographie und NMR Daten zeigt sich, dass dieses Produkt vollständig mit einer Probe identisch ist, die auf anderem Weg hergestellt wird. Schmelzpunkt: 126—127 °C.
NMR Spektrum (CDC13) ô:
0,90 (3H, m), 1,28 (15H, breit), 3,72 (2H, m), 4,38 (2H, q, J=7Hz), 5,12 (IH, breit, nach Zugabe von Deuteriumoxid, d, JHF=2HZ), 8,22 (1H, breit), 9,90 (1H, breit).
Elementaranaiyse auf C15H35FN,Os Berechnet: C 54,20, H 7,58, N 8,43 Gefunden: C 54,40, H 7,79, N S,32.
Die Mutterlösung der Umkristallisation wird auf einer Sili-5 cagelsäure chromatographiert (300 g, LösungsmittehChloro-form-Benzol = 4:1 (V/V) und dann Chloroform-Methanol = 20:1 (V/V)), um Fraktionen r-5-t-6 Verbindung (10,7 g), eine Mischung (4,3 g) von r-5-t-6 und r-5-c-6 Verbindungen (3,0 g) zu erhalten. Das Produkt aus der letzten Fraktion wird umkri-10 stallisiert Man erhält 0,5 g 5-Fluor-6-octyIoxy-l,2,3,4,5,6-he-xahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureäthylester als farblose Prismen. Schmelzpunkt: 148—149 °C
NMR Spektrum (CDCl3) ô:
0,90 (3H, m), 1,28 (15H, breit), 3,73 (2H, m), 4,42 (2H, q, 15 J=7HZ), 5,13 (IH, breit, d, J=11HZ, nach Zugabe von Deuteriumoxid, d, JHF=11HZ), 7,63 (1H, breit), 9,75 (1H, breit).
Elementaranalyse auf CijH^FNjOj Berechnet: C 54,20, H 7,58, N 8,43 Gefunden: C 54,43, H 8,19, N 8,45.
20
Beispiel 79
11,2 g 5-Fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-di-oxopyrimidin-5-carbonsäureäthylester, 4,2 g Butynol, 2,7 g Methansulfonsäure, 100 ml Dioxan und 5,0 g Molekularsichter 25 (3 A) werden gemischt und die Mischung wird unter Rühren auf einem Ölbad unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 60 ° bis 70 °C 5,5 Stunden erhitzt Dann wird die Reaktionsmischung abgekühlt und unlösliche Bestandteile abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der 30 gelbe ölige Rückstand in 400 ml Chloroform gelöst Die Lösung wird zur Entfernung der Säure mit einer wässerigen Lösung von Natriumbikarbonat gewaschen. Die Chloroformlösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man 10,1 g eines festen 35 weissen Produktes erhält Aus dem NMR Spektrum und der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel lässt sich für den weissen Festkörper 6-Butoxy-5-Fluor-l,2,3,4,5,â-hexahydro-2,4-dioxopyiimidin-5-carbonsäureäthylester bestimmen.
Beispiel 80
In 40 ml Aceton werden 4,4 g 5-Fluor-6-hydroxy-2,4-di-oxopyrimidin-5-carbonsäureäthylester aufgelöst Hierzu gibt man 2,4 ml Essigsäureanhydrid und 2,0 ml Pyridin und lässt die 45 Lösung 21,5 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Dann gibt man zu der Lösung 3,5 ml Allylamin zu, wobei eine Reaktion unter Wärmeentwicklung stattfindet, was zu einer braungefärbten Lösimg führt Nach einer Stunde stehen lassen bei Zimmertemperaturwird die Reaktionsmischung unter vermindertem 50 Druck bis zur Trockene eingedampft, wobei ein braunes festes Produkt anfällt das in Chloroform suspendiert und abfütriert wird und ein weisses festes Produkt liefert. Das Produkt wird aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhält 2,2 g 6-Allyl-amin-5-fluor-l^,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-55 carbonsäureäthylester als farblose Nadeln.
NMR Spektrum (DMSO-ds) Ô:
1,23 (3H, t, J=7Hz)i 2,63 (1H, m), 3,30 (2H, m), 4,27 (2H, q, J =713^, 4,47 (1H, m, nach Zugabe von Deuteriumoxid, d, Jhf=8Hz), 4,9-5,4 (2H, m), 5,6-6,2 (1H, m), 8,35 (1H, breit),. 6010,88 (1H, m).
Beispiel 81
In einem Druckglaskolben von 100 ml werden 510 mg (3,0 mMole) l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-65 carbonsäuremethylester in 20 ml Wasser suspendiert und die Suspension wird in einem Trockeneis-Äthanolbad tiefgekühlt Auf das tiefgekühlte Produkt (eingefroren) werden 20 ml Fluortrichlormethan gegossen, wobei mit demselben Bad ge-
23 632 748
kühlt wird und es wird dann weiter unter der Kühlung 400 mg Kernmagnetresonan2spektrum derselben wurde eine angenä-
Trifluormethylhypofluorit aufgelöst. Nach Schliessen des Kol- hert 1:1 Mischung von 5-Fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahy-
bens wird das Kühlbad entfernt und man lässt die Mischung auf dro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonitril und 3,5-Difluor-6-hydr-
Zimmertemperatur erwärmen. Das Augangsmaterial reagiert oxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonitril sofort und wird im Wasser aufgelöst. Die Reaktionsmischung 5 festgestellt.
wird über Nacht gerührt, wobei sich alle Feststoffe auflösen. NMR Spektrum (DMSO-d6) ô:
Überschüssiges Trifluormethylhypofluorit wird mittels Durch- 5,33 (1H, m, nach Zugabe von Deuteriumoxid, d, Jhf=3Hz),
leiten von Stickstoffgas durch die Lösung entfernt und es wer- 7,7-8,2 (1H, breit), 9,00 (1H, breit), 10,3-11,0 (V2H, breit,
den dann 400 mg wasserfreies Natriumacetat zur Lösung zuge- bestimmbar zu N3-H).
setzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck bis zur Trok- 10
kene eingedampft und der Rückstand wird mit Aceton gewa- Beispiel 84 sehen. Die Acetonlösung wird unter vermindertem Druck ein- In einem Zylinderkolben aus Pyrexglas von 40 mm Durchgedampft, wobei man 700 mg 5-Fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6- messer und 300 mm Höhe, der mit einem Thermometer, einer hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäuremethylester als aus Teflon bestehenden Gaseintrittsleitung und einer Gasausgelbe glänzende feste Produkte erhält. Das Produkt wird mit 15 trittsleitung ausgerüstet war, die zu einer mit Kaliumjodidlösung einer Vergleichsverbindung mittels Kernmagnetresonanzspek- gefüllten Falle führte, wird mit 3,25 g (25 mMole) 1,2,3,4-Te-trum identifiziert. In der Dünnschichtchromatographie auf Sili- trahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäuremethylester be-cagel (Chloroform-Methanol = 6:1 (V/V)) gibt es einen einzi- schickt, sowie mit 250 ml Wasser. Unter Wasserkühlung wird gen Fleck. der Inhalt mit einem Magnetrührer gerührt. Hierzu wird ein NMR Spektrum (DMSO-d6) ô: 20 Strom Fluorgas, das zuvor mit Stickstoff auf ein Fluor-Stick-3,80 (3H, s), 4,90 (1H, m, nach Zugabe von Deuteriumoxid, d, stoff-verhältnis von 1:9 (V/V) verdünnt wird, mit einem Durch-Jhf=4Hz), 7,13 (1H, d, J=5HZ), 8,53 (1H, breit) 10,85 (1H, fluss von 100 ml/min. während 1,5 Stunden eingeleitet, bis sich breit). das Ausgangsmaterial vollständig auflöst. Etwa 1,5 molare
Äquivalente Fluorgas werden hierzu verbraucht. Man leitet eine
Beispiel 82 25 Zeit Stickstoff gas in das Reaktionssystem ein und dampft die
In einem Druckglasreaktionskolben von 50 ml werden Reaktionsmischung unter vermindertem Druck ein und weiter-
510 mg (3,0 mMole) l,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin- hin im Vakuum. Durch die zuvor beschriebene Verfahrensweise
5-carbonsäuremethylester in 20 ml Wasser suspendiert und die werden 4,32 g roher 5-Fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-
Suspension wird in einem Trockeneis-Äthanolbad eingefroren. 2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäuremethylester als weisser glän-Zu dem eingefrorenen Produkt werden 20 ml Trifluoressigsäure 30 zender Festkörper erhalten.
zugegeben und danach Trifluormethylhypofluorit (etwa
290 mg). Der Kolben wird fest verschlossen und die Suspension Beispiel 85
lässt man spontan auf Zimmertemperatur erwärmen. Mit dem In einem Druckglasreaktionskolben von 300 ml werden Ansteigen der Temperatur findet fortlaufend Reaktion statt und 25 ml Methanol mit 50 ml Fluortrichlormethan vermischt und man erhält eine homogene Lösung. Die Reaktionsmischung 35 diese Mischung in einem Trockeneis-Äthanolbad gut gekühlt,
wird über Nacht gerührt. Überschüssiges Trifluormethylhypo- In dieser Mischung werden 1,1g Trifluormethylhypofluorit und fluorit wird mittels Hindurchleiten von Stickstoffgas durch die dann l,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäure-
Lösung entfernt. Danach wird Natriumbikarbonat (540 mg) zu- methylester (1,36 g, 8,0 mMole) suspendiert und danach wer-
gesetzt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ent- den 80 ml Methanol zugegeben, das zuvor in einem Trockeneis-
fernt, wobei ein farbloser Sirup zurückbleibt. Zu diesem Sirup "o Äthanolbad gekühlt wird. Nach dichtem Schliessen des Reak-
gibt man 30 ml Aceton und filtriert von den unlöslichen Be- tionskolbens lässt man die Reaktionsmischung spontan auf Zim-
standteilen ab. Die Acetonlösung wird unter vermindertem mertemperatur unter Rühren erwärmen. Mit steigender Tempe-
Druck eingedampft, wobei man 1,15g eines hellgelben Sirups ratur löst sich das Ausgangsmaterial schnell auf und es ergibt erhält. Durch Dünnschichtchromatographie auf Silicagel und sich eine homogene Lösung. Die Lösung wird über Nacht ge-
Kernmagnetresonanzspektrum lässt sich dieses Produkt als 45 rührt. Danach wird in die Lösung Stickstoffgas eingeleitet, um
5-Fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin- überschüssiges Trifluormethylhypofluorit zu entfernen. An-
5-carbonsäuremethylester feststellen. schliessend wird die Reaktionsmischung unter vermindertem
Druck eingedampft, wobei man ein weisses festes Produkt er-
Beispiel 83 hält. Dieses Produkt wird auf einer Silicagelsäule chromatogra-
In einem Druckglasreaktionskolben von 100 ml wird 50 phiert (Lösungsmittel:Chloroform, das 1—10 v/V % Methanol l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonitril (1,10 g, enthält), wodurch 1,52 g 5-Fluor-6-methoxy-l,2,3,4,5,6-hexa-
8,0 mMole) in 35 ml Wasser suspendiert und die Suspension hydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäuremethylester und wird in einem Trockeneis-Äthanolbad eingefroren. Auf den 0,31g nicht umgesetztes Ausgangsmaterial anfallen. Das ge-
eingefrorenen Körper giesst man 35 ml Fluortrichlormethan wünschte Produkt wird aus Aceton und Hexan umkristallisiert,
und unter weiterem Kühlen in derselben Weise gibt Trifluorme- 55 wobei 1,26 g reine Verbindung als farblose Flocken anfallen,
thylhypofluorit (etwa 1,2 g) zu. Nach dichtem Schliessen des Schmelzpunkt: 165-166 °C.
Reaktionskolbens wird der Inhalt bei Zimmertemperatur 40 NMR Spektrum (DMSO-d6) ô:
Stunden gerührt, wobei kein Ausgangsmaterial ungelöst ver- 3,38 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,77 (IH, dx d, Jhf=2Hz, J=5H&
bleibt. Überschüssiges Trifluormethylhypofluorit wird mittels nach Zugabe von Deuteriumoxid, d, Jhf=2Hz), 8,77 (1H,
Durchleiten von Stickstoffgas durch die Lösung entfernt und 60 breit), 10,92 (1H, breit).
nach einer Zugabe von Natriumbikarbonat (690 mg) wird das Elementaranalyse auf QHgFN^Os Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der anfal- Berechnet: C 38,19, H 4,12, N 12,76, F 8,63 lende braungefärbte Sirup wird mit Aceton versetzt und unlösli- Gefunden: C 38,49, H 4,06, N 12,50, F 7,92. che Bestandteile werden abfiltriert. Die Acetonlösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man 1,74 g eines 65 Beispiel 86 braungefärbten glänzenden Produktes erhält. Dünnschichtchro- In 25 ml 1 N Salzsäure wird 5-Fluor-5-hydroxy-l,2,3,4,5,6-matographie dieses Produktes auf Silicagel (Chloroform-Me- hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäuremethylester thanol = 6:1 V/V)) zeigte zwei verschiedene Flecken. Durch (1,20 g, 5,8 mMole) erhitzt unter Rückfluss eine Stunde. Die
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24
Reaktionsmischung wird mit Aktivkohle behandelt und unter vermindertem Druck abgedampft, wobei man ein braungefärbtes Produkt erhält. Dieses feste Produkt wird mit Aceton gewaschen und getrocknet, wobei man 695 mg gelbe Prismen gewinnt. Die Kristalle werden weiter gereinigt, indem man sie in einer Mischung aus 50 ml Wasser und 1 ml 1 N Salzsäure auflöst und die Lösung durch eine Säule mit Aktivkohle schickt. Die Säule wird gründlich mit Wasser gewaschen und das adsorbierte organische Material wird mit 350 ml Methanol-Wasser-Benzol (25:6:3) eluiert. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 490 mg weisses Pulver anfallen. In einem Dünnschichtchromatogramm auf Silicagel (Chloroform-• Methanol 6:1) wird dieses Pulver mit einer Probe verglichen und ergibt 5-Fluoruracil. Dieses Produkt wurde wie folgt weiterhin als 5-Huoruracil festgestellt:
X PH 7'° 267
max nm
NMR Spektrum (DMSO-d6) ô:
7,72 (IH, dx d, J=6Hz), nach Zugabe von Deuteriumoxid, d, Jhf=6Hz), 10,82 (1H, breit), 11,47 (1H, breit).
Beispiel 87
In 1,5 N Salzsäure wird 5-Fluor-6-methoxy-2,3,4,5,6-hexa-hydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäuremethylester (0,65 g, 2,7 mMole) unter Rückfluss 2,5 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit decolorisierender Kohle behandelt und unter vermindertem Druck abgedampft, wobei farblose Prismen anfallen. Nachfolgend werden 10 ml Methanol und eine kleine Menge Wasser zu den Kristallen gegeben und die Mischung in einen Kühlschrank über Nacht gestellt. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Abfiltrieren gesammelt, mit einer kleinen Menge Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,17 g farblose Prismen. Die Mutterlösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, um 200 g eines hellgelben festen Produktes zu erhalten. Mittels Dünnschichtchromatographie und den nachfolgenden Daten wurden die Kristalle und das hellgelbe feste Produkt als 5-Fluoruracil festgestellt:
Beispiel 89
In einem Druckglasreaktionskolben wird 1,2,3,4-tetrahy-dro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureamid (460 mg, 3 mMole) in 20 ml Wasser suspendiert. Die Suspension wird in einem s Trockeneis-Äthanolbad eingefroren und danach 20 ml Fluortrichlormethan zugesetzt. Unter Kühlung in derselben Weise wird Trifluormethylhypofluorit (ca. 90 mg) zugefügt. Nach dichtem Schliessen des Reaktionskolbens wird der Inhalt bei Zimmertemperatur 160 Stunden gerührt. Überschüssiges Trifluorme-10 thylhypofluorit wird mittels Durchleiten von Stickstoffgas durch die Lösung entfernt. Danach wird wasserfreies Natriumacetat (1,3 g) zugesetzt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Das anfallende rote feste Produkt wird mit einer Mischung aus Methanol und Aceton 1:10 (V/V)) gewa-15 sehen und die unlöslichen Bestandteüe (ein Teil des Ausgangsmaterials und etwas anorganisches Salz) abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man 1,55 g eines roten Sirups erhält, der durch Kernmagnetresonanzspektrum als 3,5-Difluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-di-20 oxopyrimidin-5-carbonsäureamid bestimmt wurde.
NMR Spektrum (DMSO-d6) ô:
4,93 (IH, m, nach Zugabe von Deuteriumoxid, d, Jhf=2,5Hz, -CF=CH—), 8,35 (1H, breit), N'-H). Keine Spitze, die sich auf N3-Proton zuordnen lässt.
2j Der obengenannte rote Sirup wird unter Rückfluss in konzentrierter Salzsäure 5 Stunden eingedampft und dann mit einer erforderlichen Menge Kaliumkarbonat auf pH 1 eingestellt. Die Reaktionsmischung wird mittels Durchleiten durch eine mit Aktivkohle beschickte Säule entsalzt. Das adsorbierte organische 30 Material wird mit einem Lösungsmittelgemisch aus 300 ml Methanol und 100 ml Benzol eluiert und das Eluat anschliessend unter vermindertem Druck abgedampft, wobei man 230 mg eines weissen Pulvers erhält.
Mittels Dünnschichtchromatographie auf Silicagel und mit 35 den nachfolgenden Daten wird das Pulver als 5-Fluoruracil identifiziert
UV Spektrum: X PH 7,0 267
max nm.
UV-Spektrum X PH 1,0 267 nm, X PH 7)0 267 nm.
40
max max
NMR Spektrum (DMSO-d6) ô:
7,70 (IH, dx d, J=6HZ & 6Hz, nach Zugabe von Deuteriumoxid, d, JHf=6Hz), 10,68 (1H, breit), 11,43 (1H, breit).
Beispiel 88
In 40 ml konzentrierter Salzsäure werden 1,66 g einer Mischung aus 5-Fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-di-oxopyrimidin-5-carbonitril und 3,5-DifIuor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonitrilerhal-ten nach Beispiel 85 erhitzt unter Rückfluss 6,5 Stunden. Die Reaktionsmischung wird unter Zugabe von wasserfreiem Kaliumkarbonat auf pH 2 eingestellt und mittels einer mit Aktivkohle beschickten Säule entsalzt. Das adsorbierte organische Material wird mit 500 ml einer Methanol-Benzol-Mischung (4:1) eluiert. Das Eluat wird unter vermindertem Druck abgedampft, wobei 760 mg weisses Pulver anfallen.
Dieses Produkt wird mit 5-Fluoruracil identifiziert im Vergleich zu einer Probe mittels Dünnschichtchromatographie (Silicagel) sowie mit den folgenden Konstanten:
UV Spektrum X P^ 7'®. 267 nm max
NMR Spektrum (DMSO-d6) Ô:
7,70 (1H, dx d, J=6HZ & 6HZ, nach Zugabe von Deuteriumoxid, d, Jhf=6Hz), 10,68 (1H, breit), 11,47 (1H, breit).
NMR Spektrum (DMSO-ds) ô:
7,70 (lH,dXd, J=5HZ&Jhf=6Hz), 10,68 (1H, breit), 11,47 (1H, breit). Schmelzpunkt: 282-283 °C (farblose Prismen, umkristallisiert aus Wasser).
45 Elementaranalyse auf C4H3FN202 Berechnet: C 36,93, H 2,32, N 21,54, F 14,61 Gefunden: C 36,90, H 2,24, N 21,46, F 14,37.
50
Beispiel 90
In 100 ml Methanol wird l,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxopy-rimidin-5-carbonsäuremethylester (3,40 g, 20,0 mMole) suspendiert und unter kräftigem Rühren bei Zimmertemperatur Chlorgas in die Suspension eingeleitet. Der Endpunkt der Reaktion wird erreicht, wenn die festen Bestandteile aufgelöst 55 sind. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck bis auf Vio ihres Anfangsvolumens eingedampft und dann werden 80 ml Äthylacetat zugesetzt. Der anfallende Niederschlag wird durch Abfiltrieren gewonnen und aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhält 5-Chlor-6-methoxy-l,2,3,4,5,6-hexa-60 hydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäuremethylester als farblose Nadeln, Schmelzpunkt: 164-166 °C.
NMR Spektrum (DMSO-d6) Ô:
3,37 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,73 (1H, d, J=5HZ), 9,10 (1H, breit), 10,95 (1H, breit)
65 Elementaranalyse auf C7H9CIN2OS (Molekulargewicht 236,62)
Berechnet: C 35,53, H 3,83, N 11,84, Cl 14,99 Gefunden: C 35,41, H 3,88, N 11,76, Cl 15,22
25
632 748
Beispiel 91
In 240 ml Wasser wird l,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo-pyri-midin-5-carbonsäuremethylester (14,06 g, 83 mMole) suspendiert und unter intensivem Rühren bei Zimmertemperatur Chlorgas in die Lösimg eingeführt. Die Reaktion ist beendet, wenn die festen Bestandteile aufgelöst sind. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck auf Vio ihres Anfangvolumens eingedampft. Man erhält 14,82 g 5-Chlor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureme-thylester als gelbes festes Produkt. Schmelzpunkt: 179-181 °C (farblose Rocken, umkristallisiert aus Aceton-Hexan).
NMR Spektrum (DMSO-d6) Ô:
3,78 (3H, s), 4,98 (1H, d, J=4HZ), 6,5 (1H, breit), 8,57 (1H, breit), 10,80 (1H, breit).
Elementaranalyse auf C6H7CIN205 Berechnet: C 32,37, H 3,17, N 12,59, Cl 15,93 Gefunden: C 32,34, H 2,94, N 12,56, Cl 16,14.
Beispiel 92
In 60 ml Wasser wird l,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxopyrimi-din-5-carbonsäuremethylester (2,55 g, 15,0 mMole) suspendiert und unter intensivem Rühren bei Zimmertemperatur Chlorgas in die Lösung zugeführt. Die Reaktion ist beendet, wenn die festen Bestandteile aufgelöst sind. Nach Zugabe von 10 ml konzentrierter Salzsäure, wird die Reaktionsmischung 16 Stunden am Rückfluss erhitzt. Es wird dann unter vermindertem Druck auf 7s des Anfangsvolumens eingedampft, wobei man 1,39 g 5-Chloruracil als hellgelbe Nadeln erhält. Schmelzpunkt: über 300 °C.
UV Spektrum: X ?H 1,0 274 nm X PH 7,0 275 nm max max
NMR Spektrum (DMSO-d6)ô:
7,75 (IH, d, J=6Hz), 11,17 (IH, breit), 11,48 (IH, breit).
Elementaranalyse auf C4H5C1N202 Berechnet: C 32,78, H 2,06, N 19,12, Cl 24,20 Gefunden: C 32,54, H 1,97, N 19,02, Cl 24,30.
Beispiel 93
In 15 ml konzentrierter Salzsäure werden 345 mg 5-ChIor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäuremethylester erhitzt unter Rückfluss während 15 Stunden. Die Reaktionsmischung wird mit Eis gekühlt, worauf 92 mg 5 Chloruracil als farblose Prismen erhalten werden.
UV Spektrum: X PH 1)0 274nm,X PH 7,0 275 nm. max max
NMR Spektrum (DMSO-dg) ô:
7,75 (IH, d, J=6Hz), 11,17 (IH, m), 11,48 (IH, breit).
Die tiefsiedende Fraktion wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum Rückstand gibt man 50 ml einer 10:1 (V/V) Mischung aus Äther und Methanol und gewinnt die unlöslichen Bestandteüe durch Fütration, wobei 3,93 g Pulver anfallen. Das 5 Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, dann werden 10 ml Äther zugefügt und die unlöslichen Bestandteile werden wiederum durch Filtrieren gewonnen, so dass man eine zweite Ausbeute (0,85 g) an Pulver bekommt. Die Pulver werden vereinigt und auf einer kurzen Silicagelsäule gereinigt (Lö-loSungsmittekChloroform-Aceton-Methanol = 50:45:5 (V/V)), wobei 4,63 g farbloses Pulver anfallen. Dünnschichtchromato-gramm (Rf), IR und NMR Daten identifizierten dieses Produkt im Vergleich mit einer Probe als l-(2-Tetrahydrofuryl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäuremethylester.
15
Beispiel 95
Eine Mischung aus 5,52 g (30 mMole) 1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureäthylester, 15 g 2,3-Dihy-2o drofuran und 15 ml Pyridin wird bei 135 °C 6 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingedampft und unter Zugabe von 20 ml Wasser wird das Pyridin azeotropisch entfernt. Der Rückstand wird in 50 ml 50% Äthanol aufgelöst und 2 Stunden bei 75 °C erhitzt. 25 Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit 40 ml Chloroform gründlich gerührt. Dann werden 0,9 g 1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureäthylester als unlöslicher Be-standteü gewonnen. Die Mutterlösimg wird zur Trockene einge-30 dampft und der Rückstand aus 15 ml Äthanol umkristallisiert, wobei 3,1 g (Ausbeute: 40,6%) l-(2-Tetrahydrofuryl)-l,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureäthylester anfallen. Schmelzpunkt: 125 °C.
Elementaranalyse auf CuH14N205 35 Berechnet: C 51,96, H 5,55, N 11,02 Gefunden: C 51,86, H 5,54, N 10,81.
NMR Spektrum (DMSO-d6) ô:
11,45 (IH, breit, NH)
/N~
40 8,15 (1H, s, H-6), 5,85 (1H, m, HC ),
O
.0.
45
3,6-4,5 (4H, m, -COOCH2-, H2C^ ),
0.
1,5-2,4 (4H,m, ^ > ),
' CH2CH2
50 1,28 (3H, t, -CH3)
Beispiel 94
3,40 g (20 mMole) l,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäuremethylester werden mit einer Mischung aus 12 ml Hexamethylendisüazan und 0,3 ml Trimethylsüylchlorid auf einem Ölbad bei 150—165 °C 2 Stunden erhitzt. Danach wird 5S überschüssiges Hexamethylendisüazan unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 6,60 g 2,4-bis(Trimethylsüyl-oxy)-pyrimidin-5-carbonsäuremethylester als einen öligen Rückstand erhält.
NMR Spektrum (DMSO-d6) ô: 60
0,30 (18H, s), 3,73 (3H, s), 8,78 (IH, s).
Das obige Bis-Silylderivat wird auf — 70 °C abgekühlt und eine vorbereitete Lösung von 2-Chlortetrahydrofuran in Dimethoxyäthan (hergestellt durch Mischen von 2,8 g (40 mMole) 2,3-Dihydrofuran mit 20 ml Dimethoxyäthan enthaltend 1,35 g 65 (37 mMole) trockenen Chlorwasserstoff) und stehen lassen der Mischung bei — 20 ° 12 Stunden) zugefügt. Die anfallende Mischung wird bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen.
Dünnschichtchromatographie (Silicagel, Äthanol-Chloro-form = 1:9): Rf=0,5.
Beispiel 96
In 14 ml Pyridin werden 3,4 g (20,0 mMole) 1,2,3,4-Tetra-hydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäuremethylester und 4,9 g (70,0 mMole) 2,3-Dihydrofuran gelöst und die Lösung wird in einem geschlossenen Reaktionsgefäss bei 140 °C 6 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wird dann unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird in 30 ml Chloroform aufgelöst und diese Lösung dann über eine Kolonne mit 68 g Silicagel geführt. Die Elution wird mit 250 ml Chloroform durchgeführt und das Eluat wird unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingedampft. Man erhält 0,8 g (Ausbeute 12,9%) l,3-bis(2-Tetrahydrofuryl)-l,2,3,4-Tetrahy-dro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäuremethylester.
632 748
26
nmr (cdc 3) ô:
,N3
8,25 (1H, s, H-5), 6,60 (1H, m, H-CC ),
O
N1
6,00(lH,m,H-C<T ),
O
o II
3,89 (3H,s, Œ3O-C-),
Elementaranalyse auf Ci3H18N206 Berechnet: C 54,19, H 5,85, N 9,03 Gefunden: C 53,98, H 5,97, N 8,92.
Die zur Eluierung der Bis-Furanidylverbindung benutzte Säule wird weiterhin mit 350 ml CHCI3-Äthanol (97:3) eluiert und das Eluat wird unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus 20 ml Äthanol umkristallisiert, wobei man 2,04 g l-(2-Tetrahydrofuryl)-l,2,3,4-Tetra-hydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäuremethylester in Form von farblosen Nadeln erhält. Ausbeute: 42,6%. Schmelzpunkt: 191 °C (Zersetzung).
NMR (DMSO-dg) Ô:
N1
8,20 (1H, s, H-5), 6,88 (1H, m, H-C \ ), 3,75 'O O
II
(3H, s, CH3O-C—)
Elementaranalyse auf C10H12N2Os Berechnet: C 50,00, H 5,04, N 11,66 Gefunden: C 50,05, H 5,35, N 11,58.
Beispiel 97
In 6 ml 50%igem Äthanol werden 0,62 g (2,0 mMole) 1,3-bis-(2-Tetrahydrofuryl)-l,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxopyrimi-din-5-carbonsäureester aufgelöst, wie er in Beispiel 98 erhalten wurde und die Lösung bei 70 °C, 1,5 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus 3 ml Äthanol umkristallisiert. Man erhält 394 mg l-(2-Tetrahydrofuryl)-l,2,3,4-Tetra-hydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäuremethyIester. (Ausbeute: 82,0%). Schmelzpunkt: 191 °C (Zersetzung).
Dieses Produkt ist identisch mit demjenigen aus Beispiel 98 und ergibt einen einzigen Fleck bei Dünnschichtchromatographie (Silicagel, CHCl3-Äthanol (9:1)) bei Rf 0,58..
Beispiel 98
In 200 ml Eisessig werden 1,38 g l-(2-Tetrahydrofuryl)-l,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäuremethyl-ester gelöst und bei 18 °C bis 24 °C unter Verwendung einer • Gasmischung aus Fluor (15 V/V%) und Stickstoff fluoriert. Nach Einleiten von 2,2 Moläquivalenten Fluor wird die Abwesenheit von irgendeiner Menge an Ausgangsmaterial durch UV-Spektrum festgestellt. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man einen farblosen Sirup von 6-Acetoxy-5-fhior-l-(2-Tetrahydrofuryl)-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäuremethylester erhält.
NMR Spektrum (CDCI3) ô:
2,07 (4H, m), 2,17 (3H, s), 3,92 (3H, s), und (2H, m), 5,90 (IH, m), 6,67 (IH, d, 1^=2^, 9,40 (IH, breit).
Der vorgenannte Sirup wird ohne eine weitere Reinigung in 200 ml 1 N wässriger Lösimg von Natriumhydroxid gelöst und 1 Stunde bei Zimmertemperatur (22 °C bis 35 °C) stehen gelassen. Dann wird unter Eiskühlung mit konzentrierter Salzsäure die Mischung neutralisiert und spektrophotometrisch eine Ausbeute von 62% an 5-Fluor-l-(2-Tetrahydrofuryl)-uraciI festgestellt. Die Lösung wird durch Zugabe von Essigsäure auf pH 4
eingestellt und auf einer Säule aus Aktivkohle (20 g) adsorbiert. Nach Waschen der Säule mit Wasser (pH 6—7) wird die adsorbierte Substanz durch 1 Liter Methanol eluiert. Die Methanollösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 5 0,74 g eines weissen festen Produktes anfallen. Dieses Produkt wird auf einer Säule aus Silicagel (25 g, LösungsmitteLChloro-form-Methanol = 20:1 (V/V)) chromatographiert und die Fraktionen mit der gewünschten Verbindung werden unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 0,40 g 5-Fluor-l-10 (2-Tetrahydrofuryl)-uracil als weisses festes Produkt.
NMR Spektrum (DMSO-d6) ô:
2,07 (4H, m), 3,7-4,5 (2H, m), 5,93 (IH, m), 7,80 (IH, d, Jhf=7Hz), 11,77 (IH, breit).
15 Beispiel 99
In 150 ml Eisessig werden 0,94 g -(2-Tetrahydrofuryl)-l,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureäthyl-ester gelöst und bei 18—24 °C mit einer Gasmischung aus Fluor (15 V/V%) und Stickstoff fluoriert.
20 Nach Einleiten von 2,0 Moläquivalenten der Gasmischung wird das UV-Spektrum der Reaktionsmischung aufgenommen, um den vollständigen Reaktionsablauf festzustellen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der anfallende farblose Sirup wird in 150 ml 1 N wässeriger Lösung 25 von Natriumhydroxid gelöst und die Lösung 1 Stunde bei Zimmertemperatur (22 °C—35 °C) belassen. Dann wird unter Eiskühlung die Mischung mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert. Durch Messung des UV-Absorptionsspektrums wird als Produkt 5-Fluor-l-(2-Tetrahydrofuryl)-uracil gefunden. Die 30 Ausbeute beträgt 59% auf der Grundlage des molekularen Extinktionskoeffizienten.
UV-Spektrum X PH 7'° 270 m(i, X PH 13 270 m u. max max
35
Beispiel 100
Wie in Beispiel 100 werden 2,40 g (10,0 mMole) l-(2-Te-trahydrofuryl)-l,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-40 carbonsäuremethylester mit 1,7 Moläquivalenten Fluor in 200 ml Essigsäure fluoriert und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem anfallenden farblosen Sirup gibt 200 ml 1N wässerige Lösung von Natriumhydroxid und hydrolysiert 1 Stunde bei 22 bis 35 °C. Die Reaktions-45 mischung wird mit Eis gekühlt und mit 7 ml konzentrierter Salzsäure im wesentlichen neutralisiert. Auf der Grundlage des Ul-traviolett-Absorptionsspektrums wird 5-Fluor-l-(2-Tetrahy-drofuryl)uracilmit 62% Ausbeute erhalten. Die Reaktionsmischung wird mit 1 Liter Wasser verdünnt und durch Säulenchro-50 matographie auf Aktivkohle (40 g) entsalzt. Die Eluierung erfolgt mit 3 Litern Methanol. Nach Abdampfen des Methanols unter vermindertem Druck erhält man 1,40 g eines weissen festen Produktes. Dieses Produkt wird in 250 ml Wasser aufgelöst und auf einer Säule von XAD-Harz (210 ml suspendiert in 55 Wasser) gereinigt. Das Nebenprodukt 5-Fluoruracil tritt als Ef-fluent aus der Säule auf (1,2 mMole auf Grundlage des UV-Spektrums). Das adsorbierte gewünschte Produkt wird mit einer Mischung aus Äthanol (17 V/V%) und Wasser eluiert. Die an der gewünschten Verbindung reichen Fraktionen werden unter 6Q vermindertem Druck eingedampft, wobei ein weisses festes Produkt anfällt, das nach Umkristallisieren aus Äthanol 844 mg farblose Prismen liefert. Durch Vergleich der Dünnschichtchro-matogramme (Silicagel, Rf ) und Ultraviolett-Absorptionsspek-tren ergibt sich für dieses Produkt unter Vergleich mit einer 65 Probe desselben 5-Fluor-l-(2-Tetrahydrofuryl)-uracil-
UV-Spektrum: X PH 7'° 270 nm. max
1
Beispiel 101
Unter Verwendung einer Gasmischung aus Fluor (1,6 Moläquivalente) und Stickstoff (F2/N2=20 V/V%) werden 12,00 g (50,0 mMole) l-(2-Tetrahydrofuryl)-l,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäuremethylester in 500 ml Essigsäure wie in Beispiel 100 fluoriert. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein hellgelber Sirup erhalten wird. Dieser Sirup wird in 350 ml 1 N wässeriger Lösung von Natriumhydroxid gelöst und die Lösung 1 Stunde bei 22—35 °C stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wird mit Eis gekühlt und mit 12 ml konzentrierter Salzsäure im wesentlichen neutralisiert. Auf der Grundlage von UV-Spektraldaten erhält man 56% 5-Fluor-l-(2-Tetrahydrofuryl)-uracil. Nach Zugabe von 0,7 g wasserfreiem Kaliumkarbonat wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingedampft, wobei ein braungefärbter Sirup anfällt. Der Sirup wird mit 30 g wasserfreiem Natriumsulfat gemischt und das Reaktionsprodukt wird mit heissem Chloroform (7mal, 300 ml) extrahiert. Der feste Rückstand wird in Wasser gelöst und nach Zugabe von 8 ml konzentrierter Salzsäure wird unter Durchlassen durch eine Säule von 40 g Aktivkohle entsalzt. Das auf der
27 632 748
Aktivkohle adsorbierte Produkt wird mit einer Lösung von 10 ml konzentriertem Ammoniak (wässerige Lösung) in 1,5 Liter Methanol eluiert. Das Eluat und der Chloroformextrakt werden jeder für sich unter vermindertem Druck eingedampft, 5 wobei man aus dem Chloroformextrakt 3,0 g eines weissen festen Produktes und aus der Methanollösung 4,11 g eines gelben bis eichenbraunen festen Produktes, insgesamt 7,1 g erhält. Die erstere Ausbeute wird auf Silicagel (20 g, Lösungsmittel:Chloroform-Methanol = 20:1 (V/V)) chromatographiert, wobei io 2,77 g eines weissen festen Produktes erhalten werden. Jedes der vorgenannten Produkte wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei 4,2 g 5-Fluor-l-(2-Tetrahydrofuryl)-uracil in Form von farblosen Prismen erhalten werden. Schmelzpunkt: 172-173 °C.
UV-Spektrum: pH 7,0 271 nm.
max
Elementaranalyse auf C8H9FN203 20 Berechnet: C 48,00, H 4,53, N 14,00 Gefunden: C 48,12, H 4,43, N 13,92.
C

Claims (8)

  1. 632 748
    PATENTANSPRÜCHE I. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    A
    O"
  2. 3. Verwendung der Verbindung, die gemäss dem Verfahren des Anspruchs 1 erhalten wird zur Hersteilung einer Verbindung der Formel
    X
    Bf* „ -
    o-V
    A
    'Y1
    R-
    Vlll-i in welcher X gleich Sauerstoff oder die NH-Gruppe, Y eine veresterte Carboxylgruppe, eine amidierte Carboxylgruppe in welcher X gleich Sauerstoff oder die NH-Gruppe, und R2
    oder die CN-Gruppe, RL die Hydroxylgruppe ist, die veräthert 15 gleich Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder S" "N— ist, oder verestert sein kann und R-, und R- bleich Wasserstoff p.inp. > '
    oder verestert sein kann und R2 und R3 gleich Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder bedeuten, dadurch gekenn zeichnet, dass eine Verbindung der Formel dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
    20
    EM
    X
    'Sä
  3. R.
    3n o^ir
    0
    II 25
    ~N"
    I
  4. R.
    R-,
    in welcher Y eine veresterte Carboxylgruppe, eine amidierte Carboxylgruppe oder die CN-Gruppe bedeuten, Rj die Hydrant xylgruppe ist, die veräthert oder verestert sein kann und X und
    R2 dieselbe Bedeutung wie vorstehend angegeben haben, unter 30 sauren Bedingungen umgesetzt wird.
    in welcher X, Y, Rl5 R2 und R3 dieselbe Bedeutung wie vorste- 4. Verwendung der Verbindung, die gemäss dem Verfahren hend haben, in Gegenwart von Wasser, einem Alkohol oder des Anspruchs 1 erhalten wird zur Herstellung einer Verbin-einer Carboxylsäure fluoriert wird. dung der Formel
  5. 2. Verwendung der Verbindung, die gemäss dem Verfahren ^
    des Anspruchs 1 erhalten wird zur Herstellung einer Verbin- 35 «
    dung der Formel jjjj [N-p x 0A„J
    -F I
    Vlll-i
    40
    vn l-xv in welcher X gleich Sauerstoff oder die NH-Gruppe, Y eine veresterte Carboxylgruppe oder die CN-Gruppe ist, Rt_iv die veresterte Hydroxylgruppe und R2 und R3 gleich Wasserstoff,
    eine niedere Alkylgruppe oder <^^J~ bedeuten, dadurch ge- 30
    kennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel in welcher X gleich Sauerstoff oder die NH-Gruppe ist und R2 gleich Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder 'st>
    45 dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
    HN O^N^R,
    R,
  6. R.
    X
    JT
    I
    itoli in welcher X, Y, R2 und R3 dieselbe vorstehende Bedeutung haben, mit einem Acylierungsmittel umgesetzt wird, das von einer Säure der Formel
    Ri-jnH
    in welcher Y eine veresterte Carboxylgruppe, eine amidierte 55 Carboxylgruppe oder die CN-Gruppe ist, Rj die Hydroxylgrup-yj pe, die veräthert oder verestert sein kann und X und R2 dieselbe Bedeutung wie vorstehend haben, unter basischen Bedingungen umgesetzt wird.
  7. 5. Verwendung der Verbindung, die gemäss dem Verfahren so des Anspruchs 1 erhalten wird zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    65
    Va abgeleitet ist, in welcher RWv die oben angegebene Bedeutung hat.
    1 - m
  8. R.
    3
    632 748
    in welcher X gleich Sauerstoff oder die NH-Gruppe, Y eine in welcher X gleich Sauerstoff oder N'H ist, R, die Hydroxyl-
    veresterte Carboxylgruppe oder die CN-Gruppe ist, R,_m eine gruppe bedeutet, die veräthert oder verestert sein kann, R2 und verätherte Mercaptogruppe ist, die substituiert sein kann und R2 0
    und Rj gleich Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder ^ gleich H, eine niedere Alkylgruppe oder ^ bedeuten bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbin- un<^ ^ e'ne veresterte oder amidierte Carboxylgruppe oder CN
    \ / bedeutet. Die Verbindungen der Formel (I) können das Leben dung der Formel v°n Tieren verlängern, die Carcinome haben, und/oder antivi-
    relle Aktivität aufweisen, um nur einige der neuen und nützli-
    X chen Eigenschaften zu nennen. R3 Die Verbindung I kann weiter zur Herstellung einer Verbin-
    """ïï jNy- dung der allgemeinen Formel:
    O^N^OH
    B2 " " jk J V111
    0 N
    in welcher X, Y, R2 und R3 dieselbe vorstehende Bedeutung 1
    haben, mit einer Verbindung der Formel R^
    20
    R(_mH in welcher X, R2 und R3 dieselbe Bedeutung wie in der vorste henden Formel (1) haben, benützt werden.
    zur Reaktion gebracht wird, in welcher R^ die oben angegebe- Die Verbindungen (VIII) können Fluoruracil oder 5-Fluor-ne Bedeutung hat. l-(2-Tetrahydrofuryl)-uracil sein, die beide als carcinostatische
    6: Verwendung der Verbindung, die gemäss dem Verfahren 2s Mittel eingesetzt werden können.
    des Anspruchs 1 erhalten wird zur Herstellung einer Verbin- Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur dung der Formel Herstellung der neuen Verbindungen I zu schaffen, das zu wei teren Derivaten umgewandelt werden kann. Gemäss dem erfin-X dungsgemässen Verfahren zur Herstellung einer Verbindung
    3 s. 30 der Formel
    N j^F Vb
    T" Y*
    d 35 0 N
    t -L
    in welcher X gleich Sauerstoff oder die NH-Gruppe, Y eine veresterte Carboxylgruppe oder die CN-Gruppe ist, Rt_a eine 2
    Aminogruppe, die substituiert sein kann und R2 und R3 gleich q in welcher X gleich Sauerstoff oder NH, Rt eine Hydroxygrup-
    Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder bedeuten, pe, die veräthert oder verestert sein kann, R2 und R3 Wasser-
    dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel stoff, eine niedere Alkylgruppe oder und Y eine ver-
    $ esterte oder amidierte Carboxylgruppe oder CN bedeuten, wird
    45 eine Verbindung der Formel:
    VI x
    50 («)
    0 IT
    in welcher X, Y, R2 und R3 dieselbe vorstehende Bedeutung '
    haben, mit einer Verbindung der Formel in welcher die einzelnen Gruppen dieselbe Bedeutung wie vor-zur Reaktion gebracht wird, in welcher Ru die oben angegebe- 55 stehend haben, in Gegenwart von Wasser, einem Alkohol oder ne Bedeutung hat. einer Carbonsäure fluoriert.
    Die Verbindung I kann zur Herstellung einer Verbindung der Formel
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