Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych uracylu o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe hydroksylowa, nizsza al- koksylowa lub nizsza alifatyczna acyloksylowa, R2 i R$ odpowiednio oznaczaja atom wodoru nizsza grupe alkilowa lub grupe o wzorze 2, a Y oznacza grupe karboksylowa albo zestryfikowana grupe al¬ kilowa o 1—lfe atomach wegla albo zamino¬ wana grupa aminowa lub nizsza jedno- lub dwu- alkiloaminowa albo grupe CN. Zwiazki o wzorze 1 sa zdolne do przedluzenia zycia zwierzat cier¬ piacych na raka i/lub wykazuja dzialanie przeciw- wirusowe.Sposób wytwarzania zwiazku o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane zna¬ czenie wedlug wynalazku polega na fluorowaniu zwiazku o wzorze 3, w którym wszystkie symbo¬ le maja wyzej podane znaczenie, w obecnosci wo¬ dy, alkoholu lub kwasu karboksylowego.Estryfikowana grupe karboksylowa oznaczona symbolem Y mozna przedstawic wzorem COOY', w którym Y' oznacza na przyklad niecykliczna lub cykliczna grupe alkilowa o 1—18 atomach wegla, taka jak metylowa, etylowa, propylowa, izopro- pylowa, izobutylowa, Il-rzed.-butylowa, cyklobuty- lowa, pentylowa, cyklopentylowa, heksylowa, cy- kloheksylowa, heptylowa, oktylowa, oktadecylowa, cyklopropylometylowa, 2-cyklopropyloetylowa, 2- -metylocykloheksylowa itd. Wymienione grupy al¬ kilowe moga byc podstawione, na przyklad ato¬ mem chlorowca, grupa alkoksylowa, taka jak 2- -chloroetylowa, 2,2,2-trójfluoroetylowa, 2-etóksyfety- lowa itd.Zaminowana grupa karboksylowa oznaczona 5 symbolem Y moze byc, na przyklad grupa karbo¬ ksylowa zaminowana niepodstawiona grupa amino¬ wa albo grupa jedno- lub dwu-alkiloaminowa. Ja¬ ko przyklad mozna wymienic grupe karboksylo¬ wa zaminowana amina, która moze zawierac jeden 10 lub dwa podstawniki, np. alkil (e) o 1—8 atomach wegla, taki jak metyl, etyl i propyl, butyl, pen- tyl, heksyl i oktyl oraz ich izomery i wyzej wy¬ mienione alkil (e) podstawione grupa hydroksylo¬ wa, atomem chlorowca lub grupa cykloalkilowa, w takie jak 2-hydroksyetyl, 2-chloroetyl, cyklopro- pylometyloetyl itd. Jako przyklad mozna wymie¬ nic równiez grupe karboksylowa zaminowana ami¬ na, która jest jedno lub dwupodstawiona grupa cykloalkilowa, np. cyklobutylowa, cyklopentylowa, *• cykloheksylowa itd.Jako nizsza alifatyczna grupe acyloksylowa ozna¬ czona symbolem Ri mozna wymienic alifatyczna grupe acyloksylowa o 1—4 atomach wegla, np. formyloksylowa, acetyloksylowa, propionyloksylo- *¦ wa, butyryloksylowa, izobutyryloksylowa, trójfluo- roacetyloksylowa, trójchloroacetyloksylowa, dwu* chloroacetyloksylowa, jednochloroacetyloksylówa itd.Nizszymi grupami alkilowymi R3 i R^ moze byc *• kazda z grup, na przyklad metylowa, etylowa, 106 917) 3 propylowa, izopropylowa, butylowa lub izobutylo- wa.Poniewaz zwiazek o wzorze 1 zawiera asyme¬ tryczne atomy wegla w polozeniu 5- i 6- dlatego mpze" 4wjpt£powaC ~w dwóch postaciach izomery¬ cznych, 'które maja' atom wodoru w konfiguracji tis-lub trans- w stosunku do atomu fluoru w polo¬ zeniu ^iz tego wzgledu kazdy izomer moze wy¬ stepowac^w postaci optycznie czynnej d- lub 1-.W zakres wynalazku wchodza równiez poszczegól¬ ne izomery oraz mieszaniny co najmniej dwóch rodzajów izomerów.Ponizej opisano bardziej szczególowo sposób we¬ dlug wynalazku.Zwiazek o wzorze 1 wytwarza sie przez fluoro¬ wanie zwiazku o wzorze 3 w obecnosci wody, alko¬ holu lub kwasu karboksylowego. Przykladami al¬ koholi odpowiednich do przeprowadzenia tej re¬ akcji sa alkohole albo cykloalkanole o 1—8 ato¬ mach wegla, np. metanol, etanol i propanol, buta¬ nol, pentanol, heksanol i oktanol jak równiez ich izomery, cyklopentanol i cykloheksanol oraz pod¬ stawione alkanole, np. trójfluoroetanol, trójchlo- roetanol, glikol etylenowy, glikol trójmetylenowy, epichlorohydryna, eter metylowy glikolu etyleno¬ wego, eter etylowy glikolu etylenowego, eter me¬ tylowy glikolu dwuetylenowego, eter etylowy gli¬ kolu dwuetylenowego itd.Jako odpowiednie kwasy karboksylowe w reak¬ cji stosuje sie kwasy karboksylowe zawierajace do 4 atomów wegla, np. octowy, propionowy, ma¬ slowy, izomaslowy, cyklopropanokarboksylowy, cy- klobutanokarboksylowy oraz odpowiadajace im kwasy karboksylowe podstawione chlorowcem, np. trójfluorooctowy, pieciofluoropropionowy. Woda, alkohol oraz kwas karboksylowy stosowane w tej reakcji moga równiez spelniac funkcje rozpuszczal¬ nika.W reakcji tej pozostala czesc czasteczki, utwo¬ rzona przez odjecie atomu H z grupy OH w cza¬ steczce stosowanej wody, alkoholu lub kwasu kar¬ boksylowego- wprowadza sie do zwiazku o wzorze 1 jako podstawnik Ri.Jezeli reakcje te przeprowadza sie w obecnosci mieszaniny wody, alkoholu i/lub kwasu karboksy¬ lowego, wówczas wytwarza sie mieszanine zwiaz¬ ków o wzorze 1 o róznych resztach oznaczonych symbolem Ri lub jednego zwiazku jako produktu dominujacego.Reakcje fluorowania prowadzi sie za pomoca srodka fluorujacego. Jako przyklad srodka fluoru¬ jacego mozna wymienic fluorosiarkopodfluoryny, takie jak pieciofluorosiarkopodfluoryn, np. nizsze fluoroalkilopodfluoryn o 1—6 atomach wegla, ta¬ kie Jak trójfluorometylopodfluoryn, fluoropropy- lopodfluoryn, nadfluoroizopropylopodfluoryn, nad- fluoro-IIIrz.butylopodfluoryn, jednochloroszescio- fluoropropylopodfluoryn i nadfluoro-IIIrz.-pentylo- podfluoryn, itd. pochodne dwufluoroksy, takie jak 1,2-dwufluoroksydwufluoroetan i dwufluoroksy- dwufluorometan. Z powodzeniem mozna równiez w tym przypadku stosowac fluor czasteczkowy.Jezeli stosuje sie gazowy srodek fluorujacy, ta¬ ki jak fluor czasteczkowy, wówczas korzystnie przed wprowadzeniem do ukladu reakcyjnego roz- 16 917 4 ciencza sie go gazem obojetnym, takim jak azot lub argon. Korzystnymi srodkami fluorujacymi sa gazowy fluor i trójfluorometylopodfluoryn.Srodek fluorujacy stosuje sie w stosunku 1 do 5 okolo 10 równowazników molowych, korzystnie okolo 1,1 — 4 równowazników molowych, zwlasz¬ cza okolo 1,2—2,5 równowazników molowych do zwiazku o wzorze 3.Temperatura reakcji miesci sie w zakresie okolo 10 —78°C do +40°C, korzystnie okolo —20°C do +30°C, zwlaszcza +14°C do +30°C.Otrzymany powyzszym sposobem zwiazek o wzorze 1 mozna latwo wydzielic z mieszaniny re¬ akcyjnej konwencjonalnym sposobem per se. Na 18 przyklad zwiazek o wzorze 1 mozna wydzielic przez odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszo¬ nym cisnieniem.Alternatywna metoda, stosowana w pewnych przypadkach obejmuje dodawanie srodka reduku- 2* jacego (np. NaHSO$) do mieszaniny reakcyjnej w celu wydzielenia utleniajacego produktu ubocz¬ nego, zobojetnianie mieszaniny reakcyjnej zwiaz¬ kami, takimi jak NaHC03, CaCOj lub MgCOj, od¬ saczanie go dla wydzielenia nierozpuszczalnych » substancji i wydzielanie rozpuszczalnika z prze¬ saczu przez destylacje pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Uzyskany w ten sposób produkt mozna da¬ lej oczyszczac innymi metodami, np. rekrystaliza¬ cje, chromatografie na zelu krzemionkowym lub 30 na tlenku glinu itp.Zwiazek wyjsciowy o wzorze 3, stosowany w sposobie wedlug wynalazku, mozna latwo otrzymac znanymi metodami, na przyklad opisanymi w ni¬ zej podanej literaturze lub metodami analogiczny- M mi. 1) C. W. Whitehead. J. Am. Chem. Soc., 74 4267 (1952) 2) H. L. Wheeler, T. B. Johnson, C. O. Johns, Am. Chem. J., 37, 392 (1907) <• 3) V. G. Nemets, B. A. Ivin., Zhurnal Obshchei Khimii, 35, 1299 (1965) 4) J. Klosa, J. Pr. Chem., 26, 43 (1964) 5) T. B. Johnson, Am. Chem., J. 42, 514 (1909) 6) M. Prystas, F. Sorm, Collect. Czech. Chem.« Comm. 31 3990 <1966) 7) T. L. V. Ulbricht, T. Okuda, C. C. Price, Org, synth. Coli. VoL 4, 566 (1963) Stwierdzono, ze zwiazek o wzorze 4, w którym R4 oznacza nizsza grupe alkilowa, który jest sub- Q0 stancja wyjsciowa w sposobie wedlug wynalazku mozna wytworzyc z wysoka wydajnoscia na dro¬ dze sililowania zwiazku o wzorze 5, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie, ze srodkiem sili- lujacym z uzyskaniem pochodnej bis-sililowej o w wzorze 6, w którym R4 ma wyzej podane znacze¬ nie i reakcji zwiazku o wzorze 6 z 2-chlorocztero- wodorofuranem lub z 2,3-dwuwodorofuranem w obecnosci chlorowodoru.Nizsza grupa alkilowa oznaczona symbolem R4 M zawiera do 4 atomów wegla i moze nia byc np. grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylo¬ wa, jak równiez butylowa i ich izomery.Jak nadmieniono powyzej sililowanie mozna pro¬ wadzic w rózny sposób. Na przyklad pochodna bis- t -sililowa zwiazku o wzorze 5 mozna otrzymac10*« 5 przez reakcje zwiazku o wzorze 5 z chlorkiem trójmetylosililu w obecnosci zasady, takiej jak trójetyloamina, pirydyna albo z szesciometylodwu- silazanem w obecnosci katalizatora, np. chlorku trójmetylosililu lub siarczan amonu. *' Reakcje pochodnej bis- sililowej z 2-chloroczte- rofuranem albo z 2,3-dwuwodorofuranem w obec¬ nosci chlorowodoru prowadzi sie w temperaturze okolo od —78°C do +100°C, korzystnie okolo —70°C do +40°C. Najlepsze wyniki osiaga sie w *• temperaturze okolo —20°C do +30°C zarówno w obecnosci jak i pod nieobecnosc rozpuszczalnika.Jako rozpuszczalnik stosuje sie rozpuszczalnik a- protyczny, np. 1,2-dwumetoksyetan, dwumetylofor- mamid, chlorek metylenu lub acetonitryl. " Zwiazek o wzorze 4 mozna otrzymac na drodze reakcji zwiazku o wzorze 5 z 2,3-dwuwodorofura- nem w zamknietym naczyniu reakcyjnym.Jezeli jedna z substancji wyjsciowych, tj. 2,3- -dwuwodorofuran stosuje sie w wiekszym nad- * miarze wówczas reakcja nie wymaga stosowania rozpuszczalnika. Jednakze korzystnie reakcje pro¬ wadzi sie w obecnosci rozpuszczalnika i w wielu przypadkach stosuje sie równowaznik lub niewiel¬ ki nadmiar molowy 2,3-dwuwodorofuranu na kaz- u ily mol zwiazku o wzorze 5. Korzystnie stosuje sie rozpuszczalnik o wysokiej polarnosci ze wzgle¬ du na rozpuszczalnosc faktora zasady pirymddy- howej. Z tego wzgledu stosuje sie amidy kwa¬ sowe, np. dwumetyloformamid, dwumetyloaeeta- * mid, formamid lub szesciometylofosforamid, estry, np. mrówczan metylu lub mrówczan etylu oraz trzeciorzedowe aminy, np. trójetyloamina, pirydy¬ na jak równiez ich mieszaniny.Temperatura reakcji miesci sie zwykle w zakre- » *ie 120—200°C, korzystnie okolo 130—190°C, cho¬ ciaz mozna stosowac wyzsza lub nizsza tempera¬ ture od podanego zakresu. Czas reakcji zalezy od warunków, które sie stosuje, i zwykle wynosi oko¬ lo 2—24godz. * 40 Zwiazki o wzorze 5 mozna latwo otrzymac, na przyklad sposobem opisanym w Journal of the A- merican Chemical Society 74, 4267 (1952) lub spo¬ sobem analogicznym.- Zwiazki o wzorze 1 sa cenne jako nie tylko po- 45 zbawiajace aktywnosci inhibitory wzrostu i roz¬ mnazania komórek nowotworowych, na przyklad szeregu komórek K B (kulturowanych komórek pochodzacych z ludzkiego raka nosogardzieli), sze¬ regu komórek C-34 (komórek fibroblastu nerki w myszy) oraz szeregu komórek AC (komórek astro- cytomy szczurów) lecz równiez wplywaja na prze¬ dluzenie zycia myszy cierpiacych na bialaczke (P- -388, L-1210}.Zwiazki o wzorze 1 inhibituja wzrost i rozmna- u zanie róznych komórek nowotworowych u ssaków takich jak szczury, myszy i ludzie, a takze wply¬ waja na przedluzenie zycia ssaków cierpiacych na bialaczke. Zwiazki o wzorze 1 moga byc podawa¬ ne doustnie lub inna droga same lub w postaci eo otrzymanych znanymi sposobami kompozycji z far¬ makologicznie dopuszczalnym nosnikiem, zaróbka lub rozcienczalnikiem. Dawki te tworza proszki, granulki, bezwodne syropy, tabletki, kapsulki, czopki otaz roztwory do wstrzykiwania, m 6 W zaleznosci od gatunku zwierzecia, choroby i symptomów stosuje sie te zwiazki w rózny spo¬ sób w dawkach wynoszacych okolo 25—800 mg/kg ciezaru ciala dziennie. Górny limit wynosi zwy¬ kle okolo 400 mg/kg ciezaru ciala. W wielu przy¬ padkach bardziej korzystny zakres wynosi okolo 200 mg/kg. Chociaz w poszczególnych przypadkach mozna stosowac nizsze i wyzsze dawki.Zwiazki o wzorze 1 wprowadzone do krwi w odpowiednio wysokim stezeniu rhoga sie utrzymy¬ wac przez dluzszy okres.Generalnie pod wzgledem wlasciwosci farmako¬ logicznych z uwzglednieniem toksycznosci, korzyst¬ ne sa zwiazki o wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu, Y oznacza zestryfikowana grupe kar¬ boksylowa, Rj oznacza zeteryfikowana grupe hy¬ droksylowa, R2 oznacza atom H lub grupe o wzo¬ rze 2, a Rj oznacza atom wodoru, zwlaszcza gity X oznacza atom O, Y oznacza zestryfikowana gru¬ pe karboksylowa o 2h-9 atomach wegla, Rj ozna¬ cza zeteryfikowana grupe; hydroksylowa o 1—12 atomach wegla, R2 oznacza atom H lub grupe o wzorze 2, a R$ oznacza atom H, a najkorzystniej gdy X oznacza atom tlenu, Y oznacza zestryfiko¬ wana grupe karboksylowa o 2—5 atomach wegla, Ri oznacza zeteryfikowana grupe hydroksylowa o 1—8 atomach wegla, a obydwa symbole ftj i Rt oznaczaja H. 1) Test na sposób oznaczania przedluzajacego zy¬ cie dzialania u myszy cierpiacych na bialaczke; P Myszom wazacym 18—25 g wlewano w BDFj 18 ml rozcienczonego plynu puchlinowego r jamy o- trzewnowej. Zawiesine badanego zwiazku wstrzy* kiwano dootrzewnowe w stalej dawce o objetosci 0,1/14 g ciezaru ciala. Szczególy badania przysto¬ sowano z metody Protocols for Screening Chemical Agents M. M. Sehumacher, A. M. and Abbot., B. J.r Pro¬ tocols for Sereening Chemical Agents and Hatural Products against Animal Tumors and Other Bie- logical Systems, Cancer Chemotherapy RepL, 8 (Part 3) 7, 1072).Wyniki rejestrowano zgodnie z wartoscia V* T/C obliczona na podstawie sredniego ezasu zycia zwie¬ rzat poddanych badaniu w stosunku ^o zwierzat kontrolnych.Wyniki badan podano w tablicy 1.Tablica 1 Zwiazek I *** [ 1 mg/kg/dzien Ester metylowy kwasu 5-fluoro-6-metoksy- -1,2,3,4,5,6-szesciowo- doro-2,4-dwuketopiry- midynokarboksylowe- go-5 Ester etylowy kwasu 6-etoksy-p5-fluoro- -1,2,3,4,5,6-ezesciawo- doro-2,4-dwuketopiry- midynokarboksylowe^ i go-5 200 100 50 200 100 50 T(CWi) j 249 .217 20$ | ,160 143 130 . ]106 $1? 2) Dzialanie inhibitora po rozwinieciu komórek rakowych.Postepowanie: (1) Inhibitowanie rozwoju komórek KB.Z 2X104 komórek wytwarza sie zawiesine w 1 ml minimalnego srodowiska podstawowego Eagle'sa (MEM) + 10% plodowego serum cielecia (MEM • • 10 F sc) i wysiewa na szklane dyski o srednicy 1,8 cm (d = 1,8) posiadajace okragle przykrycia o srednicy 1,5 cm (d = 1,5 cm).Jeden dzien po wysianiu trzy przykrycia (na gru¬ pe badana) pobierano i przenoszono do pojedyn¬ czych dysków szklanych o srednicy 4,5 cm (d = = 4,5 cm) zawierajacych 5 ml MEM TOFes o róz¬ nym stezeniu badanego zwiazku. Cztery dni po wysianiu okreslono liczbe komórek na przykryciu (3 przykrycia na kazde stezenie) za pomoca licz¬ by Coultera. Wyniki wyrazano w stezeniu leku dajacego liczbe komórek 50% (EDfi0) ze sredniej liczby komórek w grupie kontrolnej (nie poddanej dzialaniu leku) po 4 dniach stanowiacej 100%. (2) Inhibitowanie indukowania rozwoju komórek C 34 zakazonych BAV — 3.Z IX105 komórek wytwarzano zawiesine w 1 ml MEM Eagle'sa + 10% serum plodowego cielecia srednicy 1,8 cm (d = 1,8 cm) posiadajacy okragle przykrycie o srednicy 1,5 cm (d — ¦ 1,5 cm).Dwa dni po wysianiu przeprowadzono zakaze¬ nie w temperaturze 37°C w ciagu 120 minut (in¬ fekcja — slepa lub infekcja wirusem; nastepnie rozwój zakazenia na komórke 100—200 PFU (ko¬ mórke). Po tej operacji jedna grupe badana (3 przykrycia) pobierano i przenoszono do dysku szklanego (d = 4,5 cm) zawierajacego 5 ml MEtyl • • 2 F es kazdego stezenia badanego zwiazku).Szesc dni po wysianiu, okreslano liczbe komórek na przykrycie za pomoca liczby Coulter'a. Dla kaz¬ dej badanej grupy obliczano róznice w calej ilosci pomiedzy komórkami zakazonymi wirusem (V) a komórkami zakazonymi pozornie (M). Wyniki wy¬ razono w stezeniu leku dajacym wartosc (V—M) z 50% (ED50) dla grupy kontrolnej (nie poddanej dzialaniu leku) jako 100%. . (3) Inhibitowanie rozwoju komórek AC.Na plytkach Falcon'a o srednicy 3,5 cm wysie¬ wano IX105 komórek AC (2 ml MEM Eagle'sa z 10% serum plodowego cielecia). Po 24 godzinach do wymienionego srodowiska hodowanego dodawa¬ no lek w róznym stezeniu. Po trzech dniach od stosowania leku obliczano liczbe komórek.Efekt dzialania farmakologicznego wyrazano ja¬ ko ED50 stezenie leku dajace liczbe komórek z 50% liczby komórek grupy poddanej dzialaniu le¬ ku dla grupy kontrolnej, która traktowano jako 100%.Otrzymane wyniki przedstawiono w tablicy 2.Przyklad I. Sporzadza sie zawiesine 15,04 g (80 milimoli) jednowodzianu estru metylowego kwasu l,2,3,4-czterowodoro-2,4-dwuketopirymidyno- karboksylowego-5 w 400 ml wody i energicznie miesza ja w temperaturze pokojowej. Nastepnie przez zawiesine przepuszcza sie gazowy fluor roz¬ cienczony azotem w stosunku 1:3 (objetosciowo), z szybkoscia 45 ml na minute, w ciagu 6,6 godzi- Tablica 2 ii 15 45 so 55 Zwiazek Ester metylowy kwasu 5-fluoro-6-metoksy- -1,2,3,4,5,6-szesciowo- doro-2,4-dwuketopiry- midynokarboksylowe- | go-4 Ester etylowy kwasu | 5-fluoro-6-etoksy- -1,2,3,4,5,6-szesciowo- doro-2,4-dwuketopiry- midynokarboksylowe- go-5 Inhibito¬ wanie wzrostu komórek KB AC C34 zaka¬ zone BA V 3 KB C34 zaka¬ zone BaV 3 ED50 (ml) 3 0,12 0,023 2,8 0,023 65 ny. Mieszanine reakcyjna od czasu do czasu chlo¬ dzi sie woda tak, by jej temperatura nie przekro¬ czyla 28°C (zuzycie fluoru 1,95 równowaznika mo¬ lowego).Przy oziebianiu dodaje sie nastepnie do miesza¬ niny reakcyjnej 15,6 g weglanu wapnia, w celu zobojetnienia fluorowodoru. Po dodaniu 5,2 g siarczku sodu odsacza sie czesci nierozpuszczalne, a przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem.Pozostalosc suszy sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymujac 23,7 g proszku, który dodaje sie do 500 ml acetonu. Po odsaczeniu czesci nieroz- puszczonych, pod zmniejszonym cisnieniem odde- stylowuje sie aceton. Pozostalosc oczyszcza sie chromatografia kolumnowa na zelu krzemionko¬ wym (rozpuszczalnik: aceton — chloroform 1:3 (objetosciowo), otrzymujac 13,0 g estru metylowego kwasu 5-fluoro-6-hydroksy-l,2,3,4,5,6-szesciowQdo- ro-2,4-dwuketopirymidynokarboksylowego-5 o tem¬ peraturze topnienia 171—172°C. Widmo NMR /DMSO-d6 d: 3,80 /3H, s/, 4,90 /1H, m, po dodaniu tlenku deuteru d, Jhp =* 4Hz/, 7,13 /1H, dJ = = 5Hz/, 8,53 /1H, szeroki/, 10,85 /1H, szeroki/.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla CeH7FN205: C 34,96%, H 3,42%, N 13,59%, warto¬ sci znalezione: C 35,07%, H 3,41%, N 13,58%.Przyklad II. W szklanym, cylindrycznym re¬ aktorze cisnieniowym p pojemnosci 100 ml sporza¬ dza sie zawiesine 510 mg (3,0 milimola) estru me¬ tylowego kwasu l,2,3,4-czterowodoror2,4-dwuketo- pirymidynokarboksylowego-5 w 20 ml wody i mro¬ zi ja w kapieli suchy lód-etanol. Utrzymujac za¬ wiesine w lazni chlodzacej, dodaje sie do niej oko¬ lo 400 mg podfluorynu trójfluorornetylu w 20 ml fluorotrójchlorometanu.Po szczelnym zamknieciu reaktora wyjmuje sie go z. lazni i doprowadza do temperatury pokojo¬ wej. Material szybko reaguje i rozpuszcza sie w wodzie. Podczas mieszania w ciagu nocy ciala stale zanikaja. Nadmiar podfluorynu trójfluorome- tylu odpedza sie strumieniem azotu, dodaje 400 mg9 106 917 10 bezwodnego octanu sodu i pod zmniejszonym cis¬ nieniem odparowuje roztwór do sucha.Otrzymane cialo stale przemywa sie acetonem.Acetonowy roztwór odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac 700 mg estru me¬ tylowego kwasu 5-fluoro-6-hydroksy-l,2,3,4,5,6-sze- sciowodoro-2,4-dwuketopirymidynokarboksylowe- go-5 w postaci szklistego ciala stalego barwy zól¬ tej. Tozsamosc zwiazku ustala sie widmem ma¬ gnetycznego rezonansu jadrowego. W chromatogra¬ fii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym pro¬ dukt daje jedna plame (chloroform-metanol 6:1 (objetosciowo)).Przyklad III. W szklanym, cylindrycznym re¬ aktorze cisnieniowym o pojemnosci 50 ml sporza¬ dza sie zawiesine 510 ml (3,0 milimola) estru me¬ tylowego kwasu l,2,3,4-czterowodoro-2,4-dwuketo- pirymidynokarboksylowego-5 w 20 ml wody i mro¬ zi ja w kapieli suchy lód-etanol. Dodaje sie 20 ml kwasu trójfluorooctowego i okolo 290 mg podfluo¬ rynu trójfluorometylu. Po szczelnym zamknieciu reaktora, doprowadza sie mieszanine do tempera¬ tury pokojowej. Ze wzrostem temperatury reakcja przebiega szybko i powstaje jednorodny roztwór.Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu nocy.W celu usuniecia nadmiaru podfluorynu trój¬ fluorometylu, przepuszcza sie przez mieszanine strumien azotu, a nastepnie dodaje do niej 540 mg wodoroweglanu sodu. Pod zmniejszonym cisnie¬ niem odparowuje sie rozpuszczalnik, otrzymujac syropowaty produkt. Dodaje sie 30 ml acetonu, odsacza nierozpuszczona pozostalosc i pod zmniej¬ szonym cisnieniem odparowuje roztwór, otrzymu¬ jac 1,15 g syropu barwy jasnozóltej.Chromatografia cienkowarstwowa na zelu krze¬ mionkowym i spektroskopia NMR produkt iden¬ tyfikuje sie jako ester metylowy kwasu 5-fluoro- -6-hydroksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketo- pirymidynokarboksylowego-5.Przyklad IV. W szklanym, cylindrycznym re¬ aktorze cisnieniowym o pojemnosci 300 ml miesza sie 25 ml metanolu z 50 ml fluorotrójchlorometa- nu i oziebia mieszanine w lazni lód-etanol. W mie¬ szaninie rozpuszcza sie okolo 1,1 g podfluorynu trójfluorometylu i zawiesza w niej 1,36 g (8,0 mi¬ limola) estru metylowego kwasu 1,2,3,4-czterowo- doro-2,4-dwuketopirymidynokarboksylowego-4, po czym dodaje 80 ml metanolu oziebionego w lazni suchy lód-etanol.Po szczelnym zamknieciu reaktora, przy stalym mieszaniu doprowadza sie mieszanine do tempe¬ ratury pokojowej. Ze wzrostem temperatury ma¬ terial wyjsciowy szybko reaguje i powstaje jedno¬ rodny roztwór.Roztwór miesza sie w ciagu nocy, a nastepnie przepuszcza przez niego strumien azotu, w celu usuniecia nadmiaru podfluorynu trójfluorometylu.Po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie cialo stale bialej barwy, które oczyszcza sie chro¬ matografia kolumnowa na zelu krzemionkowym (rozpuszczalnik: chloroform zawierajacy 1—10% ob¬ jetosciowych metanolu). Otrzymuje sie 1,52 g e- stru metylowego kwasu 5-fluóro-6-metoksy-l,2,3,4, 5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketopirymidynokarboksy- lowe30-5 i 0,31 g nie przereagowanego materialu wyjsciowego. Po przekrystalizowaniu produktu z acetonu i heksanu otrzymuje sie 1,26 g bezbarw¬ nych platków o temperaturze topnienia 165—166PC, Widmo NMR /DMSO-d6/ d: 3,38 /3H, s/, 3,85 /3H, • s/, 4,77 /1H, dd, JHF = 2Hz, J - 5Hz, po dodaniu tlenku deuteru d, Jhp «= 2Hz/, 8,77 /1H, szeroki/, 10,92 /1H, szeroki/.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C7HdFN20$: C 38,19%, H 4,12%, N 12,70%, F 8,63f/#, *• wartosci znalezione: C 38,49%, H 4,06%, F 7,92%, N 12,50%.Przyklad V. Sporzadza sie zawiesine 920 mg estru etylowego kwasu l,2,3,4-czterowodoro-2,4- -dwuketopirymidynokarboksylowego-5 w 200 ml 15 wody i energicznie mieszajac w temperaturze po¬ kojowej przepuszcza przez nia mieszanine fluoru z azotem, o 25% zawartosci fluoru (objetosciowo).W trakcie przepuszczania gazu material wyj¬ sciowy rozpuszcza sie i powstaje jednorodny roz- 20 twór. Po wprowadzeniu 2,6 równowaznika molo¬ wego fluoru, bada sie widmo absorpcji w nadfio¬ lecie mieszaniny reakcyjnej. Gdy widmo wykazu¬ je nieobecnosc zwiazków wyjsciowych, przerywa sie prowadzenie reakcji. Dodaje sie 1,10 g wegla- 29 nu wapnia, miesza przez chwile i odsacza czesci nierozpuszczone.Przesacz pod zmniejszonym cisnieniem odparo¬ wuje sie do sucha, otrzymujac cialo stale barwy bialej. Powyzszy produkt zawiesza sie w 50 ml 30 acetonu i odsacza czesci nierozpuszczone. Czesc rozpuszczona w acetonie poddaje sie chromatogra¬ fii kolumnowej na zelu krzemionkowym (rozpusz¬ czalnik: chloroform zawierajacy 1,5% metanolu (objetosciowo)). s* Po odparowaniu frakcji zawierajacej pozadany zwiazek, pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymuje sie produkt w postaci ciala stalego barwy bialej.Po przekrystalizowaniu z mieszaniny metanol- -chloroform-heksan otrzymuje sie 561 mg bezbarw- 40 nych krysztalów estru metylowego kwasu 5-fluóro- -6-hydroksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketo- pirymidynokarboksylowego-5 o temperaturze top¬ nienia 163—165°C.Widmo NMR /DMSo-de/ & 122 /3H, t, J - 7Hz/, « 4,28 /2H, q, J =* 7Hz/, 4,93 /1H, dd, Jhf - 3Hz, J = 5Hz, po dodaniu tlenku deuteru d, Jhf ™ = 3Hz/, 6,3 /1H, szeroki/, 8,48 /1H, szeroki/, 10*80 /1H, szeroki/. Analiza elementarna: wartosci obli¬ czone dla C7H0FNfO5: C 38,19%, H 4,12%, N W 12,73%, wartosci znalezione: C 37,90%, H 3^4%, N 12,87%.Przyklad VI. Sporzadza sie zawiesine 1,54 g estru izopropylowego kwasu 1,2,3,4-czterowodoro^ -2,4-dwuketopirymidynokarboksylowego-5 w 200 ml 65 wody. Przez zawiesine przepuszcza sie mieszanine fluoru z azotem o zawartosci fluoru 25% (objeto¬ sciowo), w celu przeprowadzenia fluorowania.Mieszanine reakcyjna przerabia sie w sposób po-* dobny do opisanego w przykladzie I, a produkt o- W czyszcza przez chromatografie kolumnowa na zelu krzemionkowym. Frakcje odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 1,44 g ciala stalego barwy bialej. Po przekrystalizowaniu z a- cetonu i heksanu otrzymuje sie 1,06 g estru izopro- « pylowego kwasu 5-fluoro-6-hydroksy-l,2,3,4,5,6-sze-J 1«6! u sciowo go-5 w postaci bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 179—181°C.Widmo NMR /DMSOd6/ i: 1,22 /6H, d, J = 6Hz/, 4,92 /1H, m, po dodaniu tlenku deuteru d, Jhf — » p. 3Hz/ 5#2 /1H, m/, 7,07 /1H, d J = 5Hz/, 8,52 /1H, szeroki/, 10,82 /1H, szeroki/. Analiza elemen¬ tarna: wartosci obliczone dla CtHnFN^Os: C 41,03, H 4,74, N 11,96, wartosci znalezione: C 41,08, H 4£X NU.MWi. *• Przyklad VII. Sporzadza sie zawiesine 3,18 g estru n-butylowego kwasu 1,2,3,4-czterowodoro-2,4- ^wuk**opirymidynokarboksylowego-5 i przy ener¬ gicznym mieszaniu przepuszcza przez nia miesza¬ nine fluoru z azotem o zawartosci fluoru 25f/t (ob- * jetosciowo).W trakcie przepuszczania material wyjsciowy rozpuszcza sie i powstaje jednorodny roztwór. Po wprowadzeniu 4 równowazników molowych mie¬ szaniny gazowej, mieszanine reakcyjna przerabia * sie W sposób podobny do opisanego w przykladzie I, otrzymujac cialo stale barwy bialej. Powyzszy produkt laczy sie z uzyskanym w wyniku fluoro¬ wania 2,12 g tego samego materialu wyjsciowego i Oczyszcza przez chromatografie na zelu krzemion- *• kowym. Pozadana frakcje odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 4,63 g ciala stalego barwy bialej.Po pnekrystalizowaniu z acetonu i chloroformu . Otrzymuje sie 3*08 g estru n-butylowego kwasu 5* ** -fluoro^-hytiroksy-lA3,4,5,6-szesciowodoro-2,4- ^wiiketopirymidyrtokarboksylowego-5 w postaci bezbarwnych platków o temperaturze topnienia 162—163°C.Witta* NMR /DMSO-cy d: 0,90 /3H, m/, 1,1—1,9 « /4H, m/, 4,22 /2H, t, J - 6Hz/, 4,90 /1H, m, po do¬ daniu tlenku deuteru d, Jhf - 3Hz/, 7,07 /1H, d, J ~ 5Hz/, 8,53 /1H, szeroki/, 19,87 /1H, szeroki/.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla CaHl*FNtOs: <: 43,55%, H 5,28V«, N lU9i/«, warto- «0 sci zaalezione: C 43,26V#, H 5,16%, N u,46tt.Przyklad VIII. Sporzadza sie zawiesine 4,24 g estru IIrz.butylowego kwasu l,2A4-c*terowodoro- -2,4-dwiiketopirymidynokarboksylowego-5 w 390 ml wody. Przy energicznym mieszaniu przepuszcza sie ** przez nia gazowy fluor, 3,3 krotnie rozcienczony a- totem, utrzymujac temperature 24—28°C. Dopro¬ wadza sie 1,8 równowaznika molowego fluoru, w stosunku do subctratu, otrzymujac bezbarwny, kla- vmm$ rttztwór. Dodaje sie Zfi g kwasnego siarcz- * ku sodu, nastepnie 7,5 g weglanu wapnia, prze¬ sacza mieszanine reakcyjna, a przesacz pod zmniej- ssonjrm cisnieniem odparowuje do sucha.Po dodaniu 300 ml acetonu i dokladnym wy- mieszaniu, mieszanine przesacza sie, a przesacz * poi zsnniejsionym cisnieniem odparowuje do su¬ cha, otrzymujac 4,59 g proszku barwy bialej. 1,59 g tego groszku rozpuszcza sie i poddaje chromatogra¬ fii keitranowej na zelu krzemionkowym caainikt benzen-aoetoa 2:1 {objetosciowo))., otrzy- •• majac bialej barwy, krystaficzmy ester Hrz.-buty- lowy kwasu 5*fluoro-6-hydroksy-l^,3t4,5t6-ste§cio- wodoro^M^wuketc^rymidynokarbOksylowego-5 o temperaturze topnienia 183—184°C (z rozkladem).Widmo NJilS /DMSO-do/ d: 0,86 /3H, t, J - 7H*/, * 12 1,21 /3H, d, J = 7Hz/, 1,59 /2H, m, J = 7Hz/, 4,7— 5,1 /2H, m/, 7,16 /1H, szeroki/, 8,60 /1H, szeroki/, 10,89 /1H, szeroki/.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C^sFNfOs: C 43,55Vt, H 5v28°/s, N 11,29V#, warto¬ sci znalezione: C 43l40Vt, H 5,26°/t, N 11,19^/a.Przyklad IX. Sporzadza sie zawiesine 1,77 g estru 2-chloroetylowego kwasu 1,2,3,4-czterowodo- ro-^,4^dwuketopirymidynokarboksylowego-5 i ener¬ gicznie mieszajac, przepuszcza sie przez nia gazo¬ wa mieszanine fluoru z azotem, o 259/« zawartosci fluoru (objetosciowo). Po wprowadzeniu 4,2 równo¬ wazników molowych mieszaniny, widmem absor¬ pcji w nadfiolecie potwierdza sie zanik materialu wyjsciowego i sposobem podobnym do opisanego w przykladzie I wyodrebnia sie produkt reakcji.Produkt oczyszcza sie przez chromatografie na kolumnie z zelem krzemionkowym i przekrystali- zpwuje z mieszaniny aceton-chloroforra-heksan,o- \ trzymujac 370 mg estru 2-chloroetylowego kwasu \ 5-fluoro-6-hydroksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4- -dwuketopirymidynokarboksylowego-5 w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 130—182°C.Widmo NMR /DMSO-dy i: 3,83 /2H, m/, 4,52 /2H, m/, 4,97 /1H, m, po dodaniu tlenku deuteru d, Jhj- - 3Hz/, 7,17 /1H, d, J = 5Hz/, fi,53 /1H, szero¬ ki/, 10,90 /1H, szeroki/.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C7H*ClFNt05: C 33,02^/t, H 3,17V«, N ll,0lV«, war¬ tosci znalezione: C 33,44°/i, H 3,05fA, N ll,llf/i.Przyklad X. Sporzadza sie zawiesine 1,84 g estru metylowego kwasu 3-metylo-l,2,3,4-czterowo- doro-2,4-dwuketopirymidynokarboksylowego-5 i przy energicznym mieszaniu wprowadza do niej 3 równowazniki molowe gazowej mieszaniny fluoru z azotem, o 25*/* zawartosci fluoru (objetosciowo).Po fluorowaniu mieszanine reakcyjna przerabia sie sposobem podobnym do opisanego w przykla¬ dzie I, a otrzymane cialo stale barwy zóltej o- czyszcza przez chromatografie kolumnowa na zelu krzemionkowym. Otrzymane frakcje daja 1,27 g ciala stalego barwy bialej. Po przekrystalizowaniu • z mieszaniny aceton-chloroform-heksan otrzymuje sie ester metylowy kwasu 5-fluoro-6-hydroksy-3- ^ -metylo-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketopiry- midynokarboksylowego-5 w postaci bezbarwnych platków o temperaturze topnienia 160—161°C.Widmo NMR /DMSO-de/ & 3,07 /3H, s/, 3,80 /3H, s/, 4,95 /1H, m. po dodaniu tlenku deuteru d, Jhf — =» 3Hz/, 7,17 /1H, d, J - 5Hz/, 8,85 /1H, szero¬ ki/.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C7H9FN2O5: C 38,19f/o, H 4,12V#, N 12,73^/t, warto¬ sci znalezione: C 38,339/«, H 4,04%, N 12,84i/t.Przyklad XI. W 500 ml szklanym reaktorze wyposazonym w mieszadlo i doprowadzenie gazu z tworzywa Teflon, termometr i wylot gazu pola¬ czony z pluczka wychwytujaca fluor, sporzadza sie zawiesine 980 mg estru metylowego kwasu 1-/2- -czterowodorofurylo/-l,2,3,4-czterOwodOro-24-dwu- ketopirytóidynokarboksylowego-5 w 200 ml wody.W temperaturze pokojowej przepuszcza sie przez zawiesine mieszanine fluoru z azotem o 25*/t za¬ wartosci fluoru (objetosciowo). Powoduje to roz-106 917 is 14 puszczenie materialu wyjsciowego z wytworzeniem jednorodnego roztworu. Po wprowadzeniu 4 rów¬ nowazników molowych mieszaniny gazowej ozna¬ cza sie widmo absorpcji mieszaniny reakcyjnej w nadfiolecie, w celu potwierdzenia nieobecnosci zwiazku wyjsciowego.Reakcje konczy sie i dodaje do mieszaniny re¬ akcyjnej 2,0 g weglanu wapnia, dla zobojetnienia fluorowodoru. Dodaje sie 20 ml 1 M wodnego roz¬ tworu kwasnego siarczku sodu, odsacza wytracony osad, a przesacz pod zmniejszonym cisnieniem od¬ parowuje do sucha, otrzymujac stala mase barwy bialej. Produkt zawiesza sie w 50 ml acetonu i odsacza czesci nierozpuszczalne.Skladniki rozpuszczone w acetonie poddaje sie chromatografii na kolumnie z zelem krzemionko¬ wym (rozpuszczalnik: chloroform zawierajacy lVo metanolu (objetosciowo)), a frakcje zawierajace po¬ zadany zwiazek odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac stale cialo barwy bialej. ?o przektystalizowaniu z mieszaniny aceton-chloro- form-heksan otrzymuje sie 485 mg estru metylo¬ wego kwasu 5-fluoro-l-/2-czterowodorofurylo/-6- -hydroksy-l,2*3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketopi- rymidynokarboksylowego-5 w postaci bezbarwnych platków o temperaturze topnienia 165—170°C.Widmo NMR /DMSO-de/ d: 1,7—2,2 /4H, m/, 3,75 i 3,82 /5H/, 5,0—5,2 /1H, m, po dodaniu tlenku deu- teru d, Jhf - 3,5 Hz/, 5,73 /1H, m/, 7,28 i 7,33 /1H, znika po dodaniu tlenku deuteru/, 11,08 /1H, sze¬ roki/.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla CjoHjsFN^Of: C 43,48V», H 4,74»/o, N 10,14e/o, war¬ tosci znalezione: C 43,45«/o, H 4fi&/o, N 10,02*/o.Przyklad XII. Sporzadza sie zawiesine 850 g estru metylowego kwasu l,2,3,4-czterowodoro-2,4- -dwuketopirymidynokarboksylowego-5 w 200 ml lodowatego kwasu octowego i przy energicznym mieszaniu przepuszcza przez nia mieszanine fluo¬ ru z azotem o 10a/§ (objetosciowo) zawartosci fluo¬ ru, utrzymujac temperature 18—19°C. W trakcie reakcji material wyjsciowy rozpuszcza sie i po¬ wstaje jednorodny roztwór. Mieszanine reakcyjna pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje sie do sucha, otrzymujac szkliste cialo stale barwy jasno- zóltej.Powyzszy produkt poddaje sie chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym (rozpuszczal¬ nik: benzen-aceton 4:1 (objetosciowo)), a frakcje bogate w pozadany produkt odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 1,00 g estru metylowego kwasu 6-acetoksy-5-fluoro-l,2,3,4,5,6- *szesciowodoro-2,4-dwuketopirymidynokarboksylo- wego-5 w postaci bezbarwnych igiel.Widmo NMR /DMSO-de/ d: 2,08 /3H, s/, 3,83 /3H, s/, 6,23 /1H, dd, Jhf = 2Hz, J « 6Hz, po dodaniu tlenku deuteru d, Jhf = 2Hz/, 9,10 /1H, szeroki/, 11,33 71H, szeroki/.Przyklad XIII. Gazowa mieszanine fluoru z azotem o 10°/§ zawartosci fluoru (objetosciowo) przepuszcza sie w ciagu 4 godzin przez utrzymywa¬ na w 20—25°C zawiesine 1,07 g estru n-oktylowego kwasu 1,2,3,4-czterowodoro-2,4-dwuketopirymidyno- karbaksylowego-5 w 200 ml kwasu octowego, wpro¬ wadzajac 2,1 molarnego równowaznika fluoru.Otrzymana bezbarwna, klarowna mieszanine pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje sie do sucha, otrzymujac 1,44 g surowego estru n-oktylowego kwasu 5-fluoro~6-acetoksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro- * pirymidynokarboksylowego-5 w postaci ciala stale¬ go barwy bialej.Widmo NMR /DMSo-de/ d: 0,67—1,83 /15H, ttl/, 2,08 /3H, s/, 4,28 /2H, m/, 6,19 /1H, dd, J i- 5,5 Hz, po dodaniu tlenku deuteru d, J =* 2Hz/, 9,1, 11,3 w /po 1H, szerokie/.Przyklad XIV. Gazowa mieszanine fluoru z azotem o 15% (objetosciowo) zawartosci fluoru przepuszcza sie w ciagu 8,5 godzin przez utrzymy¬ wana w 24°C zawiesine estru alkoholu stearyno- M wego z kwasem l,2,3,4-czterowodoro-2,4-dwuketo- pirymidynokarboksylowym-5 w kwasie octowym (2,04 g w 200 ml). Czesci nierozpuszczone odsacza sie, odzyskujac 89% nie przereagowanego materia¬ lu wyjsciowego, a przesacz odparowuje sie pod * zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszcza sie w 10 ml etanolu i w ciagu nocy ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Rozpuszczalnik oddestylowuje sie, a pozo¬ stalosc poddaje chromatografii na zelu krzemion¬ ki kowym (rozpuszczalnik: chloroform-octan etylu 1:1 (objetosciowo)), uzyskujac 54 mg estru alkoho¬ lu stearynowego z kwasem 5-fluoro-6-etoksy-l,2,3, 4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketopirymidynokarbo- ksylowym o temperaturze topnienia 104^106°C *• (krystalizacja z mieszaniny chloroform-heksan)* Widmo NMR /DMSO-d«/ S: 0,6—1,8 /38H, m/, 3,3—3,93 /2H, m/, 2,93—4,42 /2H, m/, 4,82 /1H, m, po dodaniu tlenku deuteru d, J — 2Hz/, 8,70, 10,83 /po 1H, szerokie/.* Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C«jH45FN205-l/2H20: C 62,34°/t, H 9,62%, N 5,8#/t, wartosci znalezione: C 62,52*/t, H 9,45§/t, N 5,85#/t.Przyklad XV. Sporzadza sie zawiesine 1,55 g l,2,3,4,-czterowodoro-2,4-dwuketopirymidyno-5-ltar- * boksyamidu w 200 ml wody i przepuszcza przez nia gazowy fluorowodór trzykrotnie rozcienczony azotem.Utrzymujac temperature 27—30°C Wprowadza sie okolo 5 równowazników molowych fluoru, w 4* stosunku do substratu (w ciagu okolo 4 godzin), a po odsaczeniu nieprzereagowanego materialu wyjsciowego dodaje 2,5 g kwasnego siarczku sodu i 9,0 g weglanu wapnia. Po dokladnym wymiesza¬ niu mieszanine reakcyjna przesacza sie, a prze- * sacz pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje, po czym rozpuszcza w 200 ml acetonu.Otrzymane cialo stale przekrystalizowuje sie z mieszaniny aceton-chloroform, otrzymujac 0,74 g 5-fluoro-6-hydroksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4- •8 -dwuketopirymidyno-5-karboksyamidu w postaci krystalicznego proszku o temperaturze topnienia 188—189°C (z rozkladem).Widmo NMR /DMSO-d«/ d: 4,86 /1H, m/, 6,82 AH, d, J = 5Hz/, 7,75 /1H, szeroki/, 7,93 /1H, szeroki/, * 8,48 /1H, szeroki/, 10,63 /1H, szeroki/.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C5H6FNs04: C 31,42*/o, H 3,16to, N 21,9flM, warto¬ sci znalezione: C 31,25a/t, H 3,2lV§, N 22,09^n Przyklad XVI. Przy energicznym mieszaniu, « przez zawiesine 1,69 g 1,2,3,4-czterowodoro-2,4-dwu-J 15 ketopirymidyno-5-/N-metylo/karboksyamidu w 200 ml wody przepuszcza sie gazowy fluor trzykrotnie rozcienczony azotem, utrzymujac temperature 25— 27°C. Po wprowadzeniu okolo 3,5 molowych rów¬ nowazników fluoru na mol substratu (w ciagu o- kolo 3,5 godzin) mieszanina reakcyjna staje sie bezbarwna i klarowna.W celu zobojetnienia dodaje sie do niej 4,3 g weglanu wapnia i przesacza ja. Przesacz odparo¬ wuje sie do sucha, a pozostalosc rozpuszcza w me¬ tanolu. Roztwór odparowuje sie do sucha i podda¬ je chromatografii kolumnowej na zelu krzemion¬ kowym (rozpuszczalnik: benzen-aceton 1:1—1: 5), otrzymujac 0,73 g 5-fluoro-6-hydroksy-1,2,3,4,5,6- -szesciowodoro-2,4-dwuketopirymidyno-5-/N-mety- lo/karboksyamidu w postaci proszku barwy bialej, o temperaturze topnienia 193—194°C (z rozkla¬ dem).Widmo NMR /DMSo-d6/ S: 2,63 /3H, d, J = 5Hz, po dodaniu tlenku deuteru d, J = 2Hz/, 6,84 /1H, szeroki/, 8,40 /2H, szeroki/, 10,61 /1H, szeroki/.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla CeH8FN804: C 35,13°/o, H 3,93%, N 20,48%, warto¬ sci znalezione: C 34,92%, H 3,98%, N 20,51%, Przyklad XVII. W 50 ml wody rozpuszcza sie 1,06 g l,2,3,4-czterowodoro-2,4-dwuketopirymidyno- -5-/N,N-dwuetylo/karboksyamidu. Przy energicz¬ nym mieszaniu przez roztwór przepuszcza sie ga¬ zowy fluor, trzykrotnie rozcienczony azotem (tem¬ peratura reakcji 27—29°C).Po wprowadzeniu 5 równowazników molowych fluoru na mol substratu (w ciagu okolo 2,5 godzin), mieszanine reakcyjna bezposrednio odparowuje sie do sucha, a pozostalosc poddaje chromatografii ko¬ lumnowej na zelu krzemionkowym (rozpuszczalnik: benzen-aceton 2 : 1), otrzymujac 0,17 g 5-fluoro-6- -hydroksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketopi- rymidyno-5-/N,N-dwuetylo/karboksyamidu.Widmo NMR i(DMSO-d6/ d: 0,85—1,33 /6H, m/, 3,05—3,70 /4H, m/, 4,99 /1H, szeroki/ d, J = 5Hz, pa dodaniu tlenku deuteru s, szeroki/, 6,6—7,4 /1H, szeroki/, 8,37 /1H, szeroki/, 10,7 /1H, szeroki/.Przyklad XVIII. Przy stalym mieszaniu, przez mieszanine 1,57 g N-/l,2,3,4-czterowodoro-2,4-dwu- ketopirymidyno-5-karbonylo/morfoliny i 150 ml wo¬ dy przepuszcza sie gazowy fluor, trzykrotnie roz¬ cienczony azotem, utrzymujac temperature 15— —23°C. Po wprowadzeniu okolo 3 równowazników molowych fluoru na mol substratu (w ciagu okolo 2,5 godzin), dodaje sie 1,0 g kwasnego siarczku sodu i 5,0 g weglanu wapnia. Mieszanine przesa¬ cza sie, a przesacz odparowuje. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w acetonie i poddaje chromatografii na zelu krzemionkowym {rozpuszczalnik: benzen— aceton 1:1), otrzymujac 0,33 g N-/5-fluoro-6-hydro- ksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketopirymidy- no-5-karbonylo/morfoliny w postaci proszku barwy bialej, o temperaturze topnienia 183—184°C (z roz¬ kladem).Widmo NMR /DMSO-d6/ S: 3,60 /8H, s/, 5,03 /1H, t, J = 5Hz/, 6,92 /1H, d, J = 5Hz/, 8,40 /1H, szeroki/, 10,77 /1H, szeroki/.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C9H12FN305: C 41,38%, H 4,63%, N 16,09%, warto¬ sci znalezione: C 41,20%, « 4,54%, N 16,23%, 6 917 16 Przyklad XIX. W 200 ml kwasu octowego rozpuszcza sie 1,06 g l,2,3,4-czterowodoro-2,4-dwu- ketopirymidyno-5-/N-IIIrz.butylo/karboksyamidu i przy energicznym mieszaniu przepuszcza gazowy 5 fluor, dziewieciokrotnie rozcienczony azotem.Po wprowadzeniu 2 równowazników molowych fluoru na mol substratu (w ciagu okolo 2 godzin), mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha. Po¬ zostalosc rozpuszcza sie w malej objetosci aceto- 10 nu, a do roztworu dodaje benzenu.Wytracony osad odsacza sie, otrzymujac 0,94 g 5-fluoro-6-acetoksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4- -dwuketopirymidyno-5-/N-IIIrz.butylo/karboksya- midu w postaci proszku barwy bialej, o tempera- 18 turze topnienia 191—193°C (z rozkladem).Widmo NMR /DMSO-d6/ d: 1,29 /9H, s/, 2,10 /3H, s/, 6,14 /1H, szeroki, J = 6Hz/, 8,19 /1H, sze¬ roki s/, 9,09 /1H, szeroki/, 11,01 /1H, szeroki/.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla 20 CnH16FN304: C 45,68%, H 5,58%, N 14,53%, war¬ tosci znalezione: C 44,92%, H 5,36%, N 14,89%.Przyklad XX. W cisnieniowym, cylindrycz¬ nym reaktorze szklanym o pojemnosci 100 ml, spo¬ rzadza sie zawiesine 1,10 g (8,0 mmoli) 1,2,3,4-czte- 35 rowodoro-2,4-dwuketo-5-cyjanopirymidyny w 35 ml wody i zamraza ja w kapieli suchy lód-etanol.Utrzymujac zawiesine w lazni chlodzacej dodaje sie 35 ml trójchlorofluorometanu i okolo 1,2 g podfluorynu trójfluorometylu.Po hermetycznym zamknieciu reaktora, miesza- szanine reakcyjna miesza sie w ciagu 40 godzin w temperaturze pokojowej, co powoduje calkowite przereagowanie i rozpuszczenie zwiazku wyjscio- 5 wego. Nadmiar podfluorynu trójfluorometylu od¬ pedza sie strumieniem azotu. Dodaje sie 690 mg wodoroweglanu sodu i pod zmniejszonym cisnie¬ niem odpedza rozpuszczalnik.Powyzszym sposobem otrzymuje sie 1,74 g szkli¬ wo stego ciala stalego barwy brazowej, dajacego w chromatografii cienkowarstwowej na zelu krze¬ mionkowym dwie wyrazne plamy. Widmem ma¬ gnetycznego rezonansu jadrowego identyfikuje sie produkt jako mieszanine (okolo 1:1) 5-fluoro-6-hy- 45 droksy-l,2,3,4,5,6-szesciowqdoro-2,4-dwuketo-5-cyja- nopirymidyny i N3,5-dwufluoro-6-hydroksy-l,2,3,4,5, 6-szesciowodoro-2,4-dwuketo-5-cyjanopirymidyny.Widmo NMR /DMSO-d6/ d: 5,33 /1H, m, po do¬ daniu tlenku deuteru d, JHp = 3Hz/, 7,7—8,2 /1H, M szeroki/, 9,00 /1H, szeroki/, 10,3—11,0 /1/2H, szeroki, N«—HA Przyklad XXI. Sporzadza sie zawiesine 2,05 g 1,2,3,4-czterowodoro-2,4-dwuketo-5-cyjanopirymi- dyny w 150 ml wody i przy energicznym mie- 55 szaniu przepuszcza przez nia gazowy fluor, trzy¬ krotnie rozcienczony azotem (temperatura miesza¬ niny reakcyjnej 26—29°C).Po wprowadzeniu okolo 4,5 równowazników mo¬ lowych fluoru (w ciagu okolo 5 godzin), miesza¬ no nine reakcyjna odparowuje sie do sucha, a po¬ zostalosc poddaje chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym (rozpuszczalnik: chloroform- -metanol 13:1) otrzymujac 1,86 g 5-fluoro-6-hydro^ ksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketo-5-cyjano- 16C 917 1S wy bialej, o temperaturze topnienia 158—160°C (z rozkladem).Widmo NMR /DMSO-d6/ d: 5,35 /1H, m/, 7,75 /1H, szeroki/, 9,00 /1H, szeroki/, 11,40 /1H, szeroki/.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C5H4FN3O3: C 34,69, H 2,33, N 24,27, wartosci zna¬ lezione: G 34,39^ H 2,27, N 24,16.Przyklad XXII. Sporzadza sie zawiesine 1,05 g l,2,3,4-czterowodoro-2,4-dwuketopirymidyno-5- -/N,N-dwuetylo/karboksyamidu i w temperaturze pokojowej przepuszcza przez nia gazowy fluor, dziewieciokrotnie rozcienczony azotem. Po wprowa¬ dzeniu 2,8 równowazników molowych, w stosunku do substratu (w ciagu 6,5 godziny) pod zmniejszo¬ nym cisnieniem odparowuje sie mieszanine reak¬ cyjna, otrzymujac syropowata pozostalosc barwy jasnozóltej.Powyzszy produkt rozpuszcza sie w 50 ml wody, a roztwór miesza w ciagu 2 godzin w temperatu¬ rze pokojowej, po czym pod zmniejszonym cisnie¬ niem odparowuje do sucha. Uzyskany lepki pro¬ dukt poddaje sie chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym (rozpuszczalnik: benzen-ace- ton 2:1), otrzymujac 0,39 g proszku barwy bialej.Powyzszy proszek przekrystalizowuje sie z octa¬ nu etylu, otrzymujac 0,12 g 5-fluoro-6-hydroksy- -l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketopirymidyno-5- -/N,N-dwuetylo/karboksyamidu w postaci mikro- krysztalów o temperaturze topnienia 190—192°C (z rozkladem).Widmo NMR /DMSO-de/ d; 0,9—1,4 /6H, m/, 3,1—3,8 /4H, m/, 5,04 /1H, t, J = 5Hz/, 6,97 /1H, d, J = 5Hz/, 8,5 /1H, szeroki/, 10,76 /1H, szeroki/.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C9H14FN804: C 43,72%, H 5,71%, N 17,00%, war¬ tosci znalezione: C 43,61%, H 5,57%, N 16,98%.Przyklad XXIII. Sporzadza sie zawiesine 2,05 g l,2,3,4-czterowodoro-2,4-dwuketo-5-cyjanopirymi- dyny i przy energicznym mieszaniu przepuszcza przez nia mieszanine fluoru z azotem o stosunku objetosciowym skladników 15:85. Po wprowadze¬ niu do substratu okolo 1,5 równowaznika molowe¬ go fluoru, mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do sucha.Do pozostalosci dodaje sie 70 ml etanolu, ogrze¬ wa mieszanine w ciagu 2 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna, a nastepnie ponownie odpa¬ rowuje do sucha.Otrzymany syrop poddaje sie chromatografii ko¬ lumnowej na zelu krzemionkowym (rozpuszczal¬ nik: benzen-aceton 4:1), otrzymujac 1,54 g 5-fluoro- -6-etoksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketo-5- -cyjanopirymidyny w postaci krysztalów barwy bialej o temperaturze topnienia 195—196°C.Widmo NMR /DMSO-dy d: 1,07 /3H, t, J = 7Hz/, 3,64 /2H, qxd, J = 7Hz i J = 2Hz/, 5,42 /1H, dd, J = 4Hz i J = 2Hz/, 9,38 /1H, szeroki/, 11,59 /1H, szeroki/.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C7H8FNS08: C 41,80%, H 4,01%, N 20,89%, warto¬ sci znalezione: C 41,44%, H 3,95%, N 20,70%.Przyklad XXIV, W szklanym, cylindrycznym reaktorze cisnieniowym o pojemnosci 100 ml spo¬ rzadza sie zawiesine 510 mg (3,0 milimoli) estru metylowego kwasu l,2,3,4-czterowodoro-2,4-dwuke- 10 16 20 30 35 60 55 60 65 topirymidynokarboksylowego-5 w 20 ml wody i zamraza ja w kapieli suchy lód-etanol. Na zamro¬ zone cialo stale wylewa sie 20 ml fluorotrójchlo- rometanu i przy chlodzeniu w tej samej kapieli rozpuszcza w nim okolo 400 mg podfluorynu trój- fluorometylu.Po szczelnym zamknieciu reaktora wyjmuje sie go z kapieli chlodzacej i doprowadza mieszanine do temperatury pokojowej. Material wyjsciowy szybko reaguje i rozpuszcza sie w wodzie. Miesza¬ nine reakcyjna miesza sie w ciagu nocy, co po¬ woduje calkowite rozpuszczenie cial stalych. Nad¬ miar podfluorynu trójfluorometylu wydala sie prze¬ puszczajac przez roztwór strumien azotu, po czym dodaje do roztworu bezwodnego octanu sodu (400 mg).Pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje sie roz¬ twór do sucha, a pozostalosc przemywa acetonem.Acetonowy roztwór odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac 700 mg estru me¬ tylowego kwasu 5-fluoro-6-hydroksy-l,2,3,4,5,6-sze- sciowodoro-2,4-dwuketopirymidynokarboksylowe- go-5 w postaci szklistego ciala stalego barwy zól¬ tej. Produkt identyfikuje sie na podstawie widma magnetycznego rezonansu jadrowego. Chromato- gram cienkowarstwowy na zelu krzemionkowym (chloroform-metanol 6:1) wykazuje jego jednorod¬ nosc.Widmo NMR /DMSO-de/ d : 3,80 /3H, s/, 4,90 /1H, m, po dodaniu tlenku deuteru d, Jhf = 4Hz/, 7,13 /1H, d, J = 5Hz/, 8,53 /1H, szeroki/, 10,85 /1H, szeroki/.Przyklad XXV, W szklanym, cylindrycznym reaktorze cisnieniowym o pojemnosci 50 ml spo¬ rzadza sie zawiesine 510 mg {3,0 milimoli) estru metylowego kwasu l,2,3.4-czterowodoro-2,4-dwuke- topirymidynokarboksylowego-5 w 20 ml wody i zamraza ja w kapieli suchy lód-etanol. Na za¬ mrozone cialo stale wylewa sie 20 ml kwasu trój- fluorooctowego i rozpuszcza w nim okolo 290 mg podfluorynu trójfluorometylu.Reaktor zamyka sie szczelnie i doprowadza do temperatury pokojowej. Ze wzrostem temperatu¬ ry zachodzi reakcja i powstaje jednorodny roz¬ twór, który miesza sie w ciagu nocy. Nadmiar podfluorynu trójfluorometylu odpedza sie strumie¬ niem azotu, a nastepnie dodaje do roztworu 540 mg wodoroweglanu sodu i pod zmniejszonym cis¬ nieniem odpedza rozpuszczalnik, otrzymujac bez¬ barwny syrop. Do powyzszego syropu dodaje sie 30 ml acetonu i odparowuje roztwór pod zmniej¬ szonym cisnieniem, uzyskujac 1,15 g syropu barwy jasnozóltej.Na podstawie chromatografii cienkowarstwowej i widma magnetycznego rezonansu jadrowego pro¬ dukt identyfikuje sie jako ester metylowy kwasu 5-fluoro-6-hydroksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4- -dwuketopirymidynokarboksylowego-5.Przyklad XXVI. W szklanym, cylindrycznym reaktorze cisnieniowym o pojemnosci 100 ml spo¬ rzadza sie zawiesine 1,10 g (8,0 milimoli) i 1,2,3,4- -czterowodoro-2,4-dwuketo-5-cyjanopirymidyny w 35 ml wody i zamraza ja w mieszaninie suchy lód-etanol. Na zamrozone cialo stale wylewa sie 35 ml fluorotrójchlorometanu i chlodzac w tej sa-id 106 $17 20 mej mieszaninie rozpuszcza w nim okolo 1,2 g podfluorynu trójfluorometylu.Reaktor zamyka sie szczelnie i w ciagu 40 go¬ dzin miesza jego zawartosc w temperaturze poko¬ jowej, co powoduje calkowite rozpuszczenie ma¬ terialu wyjsciowego. Nadmiar podfluorynu trój¬ fluorometylu odpedza sie strumieniem azotu, po czym dodaje 690 mg wodoroweglanu sodu i pod zmniejszonym cisnieniem odpedza rozpuszczalnik.Do powstalego syropu barwy brazowej dodaje sie acetonu i odsacza czesci nierozpuszczone. Roztwór acetonowy odparowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem, otrzymujac 1,74 g brazowej barwy szkli¬ stego ciala.Na chromatogramie cienkowarstwowym na zelu krzemionkowym (chloroform-metanol 6:1) wykry¬ wa sie dwie wyrazne plamy, a widmo magnetycz¬ nego rezonansu jadrowego produktu wykazuje, ze jest to „mieszanina w przyblizeniu 1:1 5-fluoro-6- -hydroksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketo-5- cyjanopirymidyny i 3,5-dwufloro-6-hydroksy-l,2,3,4, 5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketo-5-cyjanopirymidyny.Widmo NMR /DMSO-d6/ d : 5,33 /1H, po doda¬ niu tlenku deuteru d, JHf = 3Hz/, 7,7—8,2 /1H, szeroki/, 9,00 /1H, szeroki/, 10,3—11,0 /1/2H, szero¬ ki, N8—H/.Przyklad XXVII. Do cylindrycznego reaktora ze szkla Pyrex o srednicy 40 mm i wysokosci 300 mm, wyposazonego w termometr, rurke doprowa¬ dzajaca gaz z tworzywa Teflon i przewód odlotowy gazu, polaczony z pluczka zawierajaca roztwór jod¬ ku potasu wprowadza sie 3,25 (25 milimoli) estru metylowego kwasu l,2,3,4-czterowodoro-2,4-dwuke- topirymidynokarboksylowego-5 i 250 ml wody i chlodzac zimna woda miesza zawartosc magnety¬ cznie.Przez reaktor przepuszcza sie gazowy fluor roz¬ cienczony azotem w stosunku 1:9 (objetosciowo), z szybkoscia okolo 100 ml/min., w ciagu 1,5 go¬ dziny, do calkowitego rozpuszczenia materialu wyjsciowego. Pochlonieciu ulega okolo 1,5 równo¬ waznika molowego fluoru. W ciagu krótkiego cza¬ su przez uklad reakcyjny przepuszcza sie stru¬ mien azotu, a nastepnie odparowuje mieszanine reakcyjna kolejno pod zmniejszonym cisnieniem i w wysokiej prózni.Otrzymuje sie 4,32 g surowego estru metylowe¬ go kwasu 5-fluoro-6-hydroksy-l,2,3,4,5,6-szesciowo- doro-2,4-dwuketopirymidynokarboksylowego-5 w postaci szklistego ciala stalego barwy bialej.Przyklad XXVIII. W szklanym, cylindrycz¬ nym reaktorze cisnieniowym o pojemnosci 300 ml miesza sie 25 ml metanolu z 50^ml fluorotrójchlo- rometanu, a mieszanine gleboko oziebia w suchym lodzie z etanolem. W powyzszej mieszaninie roz¬ puszcza sie okolo 1,1 g podfluorynu trójfluorome¬ tylu i zawiesza w niej 1,36 g (8,0 milimoli) estru metylowego kwasu l,2,3,4-czterowodoro-2,4-dwuke- topirymidynokarboksylowego-5, po czym dodaje 80 ml metanolu wstepnie oziebionego w kapieli suchy lód-etanol.Po szczelnym zamknieciu reaktora, przy miesza¬ niu zawartosci doprowadza sie go do temperatury pokojowej. Ze wzrostem temperatury material wyjsciowy szybko ulega rozpuszczeniu i po¬ wstaje jednorodny roztwór, który miesza sie w ciagu nocy. Z kolei przez roztwór przepuszcza sie strumien azotu, dla usuniecia nadmiaru pod¬ fluorynu trójfluorometylu, po czym pod zmniej- 5 szonym cisnieniem odparowuje mieszanine reakcyj¬ na, otrzymujac stala pozostalosc barwy bialej.Produkt poddaje sie chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym (rozpuszczalnik: chloro¬ form o 1—10% zawartosci metanolu), izolujac 1,52 i° g estru metylowego kwasu 5-fluoro-6-metoksy-l,2, 3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketopirymidynokarbo- ksylowego-5 i 0,31 g nie przereagowanego materia¬ lu wyjsciowego. Pozadany produkt przekrystalizo- wuje sie z acetonu i heksanu, otrzymujac 1,26 g 15 czystego zwiazku w postaci bezbarwnych platków o temperaturze topnienia 165—166°C.Widmo NMR /DMSO-d6/ d : 3,38 /3H, s/, 3,85 /3H, s/, 4,77 /1H, dd, JHp = 2Hz, J = 5Hz/ /po dodaniu dwutlenku deuteru d, Jhf = 2Hz/, 8,77 20 /1H, szeroki/, 10,92 /1H, szeroki/.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C7H9FN205: C 38,19%, H 4,12%, N 12,76%, F 8,63°/t, wartosci znalezione: C 38,49*/*, H 4,06%, N 12,50%, F 7,92%. 25 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ura- 30 cylu o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe kar¬ boksylowa albo zestryfikowana grupa alkilowa o 1—18 atomach wegla albo zaminowana grupa ami¬ nowa lub nizsza jedno- lub dwualkiloaminowa al¬ bo grupe CN, Ri oznacza grupe hydroksylowa, niz- 35 sza aikoksylowa lub nizsza alifatyczna acyloksy- lowa, a R2 i R3 odpowiednio oznaczaja atom wo¬ doru, nizsza grupe alkilowa lub grupe o wzorze 2, przy czym R2 i R3 nie oznaczaja jednoczesnie ato¬ mu H znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w 40 którym wszystkie symbole maja wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie fluorowaniu w obecnosci wo¬ dy, nizszego alkanolu, nizszego alifatycznego kwa¬ su karboksylowego. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ura- « cylu o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe kar¬ boksylowa albo zestryfikowana grupa alkilowa o 1—-18 atomach wegla albo zaminowana grupa ami¬ nowa lub nizsza jedno- lub dwualkiloaminowa al¬ bo grupe CN, Rj oznacza nizsza alifatyczna acylo- w ksylowa; R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie fluorowaniu w obecnosci nizszego ali¬ fatycznego kwasu karboksylowego.H 3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ura¬ cylu o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe kar¬ boksylowa albo zestryfikowana grupa alkilowa o 1—18 atomach wegla albo zaminowana grupa ami¬ nowa lub nizsza jedno- lub dwualkiloaminowa al- w bo grupe CN, Ri oznacza grupe hydroksylowa lub nizsza aikoksylowa, tlg i R3 oznaczaja atomy wo¬ doru, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane zna¬ czenie poddaje sie fluorowaniu w obecnosci wody w lub nizszego alkanolu.106 917 0 v.^ JF R2 WZÓR & WZÓR 2 R 3^N I R- Y WZÓR 3 O HN -N-COOR, O^N WZÓR A HN-^yCOOR^, °^ WZÓR 5 OSi(CHJ0 N^SrCOOR, [CH3)3SiO N WZÓR 6 PL