DK142029B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af 5-fluor-hexahydropyrimidin-5-carboxylsyrederivater. - Google Patents
Analogifremgangsmåde til fremstilling af 5-fluor-hexahydropyrimidin-5-carboxylsyrederivater. Download PDFInfo
- Publication number
- DK142029B DK142029B DK141177AA DK141177A DK142029B DK 142029 B DK142029 B DK 142029B DK 141177A A DK141177A A DK 141177AA DK 141177 A DK141177 A DK 141177A DK 142029 B DK142029 B DK 142029B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- fluoro
- dioxopyrimidine
- broad
- fluorine
- carboxylate
- Prior art date
Links
- XZNXBHMPSIZPFZ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1,3-diazinane-5-carboxylic acid Chemical class FC1(CNCNC1)C(=O)O XZNXBHMPSIZPFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 38
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 34
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 33
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 32
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 29
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 24
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 18
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 17
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 14
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 13
- SMBZJSVIKJMSFP-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyl hypofluorite Chemical compound FOC(F)(F)F SMBZJSVIKJMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 239000008246 gaseous mixture Substances 0.000 description 10
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 9
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 8
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- -1 methoxy, ethoxy Chemical group 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TXHIDIHEXDFONW-UHFFFAOYSA-N benzene;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.C1=CC=CC=C1 TXHIDIHEXDFONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 description 5
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate Substances CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- LNFWHIMRFZBBFO-UHFFFAOYSA-N methyl 2,4-dioxo-1h-pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CNC(=O)NC1=O LNFWHIMRFZBBFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 4
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 3
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- VMUWIFNDNXXSQA-UHFFFAOYSA-N hypofluorite Chemical compound F[O-] VMUWIFNDNXXSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- JUUPPQURHPYPOI-UHFFFAOYSA-N methyl 5-fluoro-4-hydroxy-2,6-dioxo-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1(F)C(O)NC(=O)NC1=O JUUPPQURHPYPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- HAUXRJCZDHHADG-UHFFFAOYSA-N 2,4-dioxo-1h-pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O=C1NC=C(C#N)C(=O)N1 HAUXRJCZDHHADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVAKZVDJIUFFFP-UHFFFAOYSA-N 2-chlorooxolane Chemical compound ClC1CCCO1 ZVAKZVDJIUFFFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTYAAGMCFICFRV-UHFFFAOYSA-N 4,6-dioxo-1H-pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound O=C1C(C(N=CN1)=O)C(=O)O HTYAAGMCFICFRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXDAAMARMYNDQO-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-4-hydroxy-2,6-dioxo-1,3-diazinane-5-carbonitrile Chemical compound OC1NC(=O)NC(=O)C1(F)C#N TXDAAMARMYNDQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- MJBWDEQAUQTVKK-IAGOWNOFSA-N aflatoxin M1 Chemical compound C=1([C@]2(O)C=CO[C@@H]2OC=1C=C(C1=2)OC)C=2OC(=O)C2=C1CCC2=O MJBWDEQAUQTVKK-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- ZDLHWPASWYGIFB-UHFFFAOYSA-N butyl 2,4-dioxo-1h-pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CNC(=O)NC1=O ZDLHWPASWYGIFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBQWMVZQUIWTIL-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.ClC(Cl)Cl.CCCCCC PBQWMVZQUIWTIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKVICQBNKHTHLL-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-fluoro-4-hydroxy-2,6-dioxo-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(F)C(O)NC(=O)NC1=O LKVICQBNKHTHLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- TWVSJSJIEJKNCO-UHFFFAOYSA-N (1,2-difluoro-2-fluorooxyethyl) hypofluorite Chemical compound FOC(F)C(F)OF TWVSJSJIEJKNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRCRVHATMNEMGU-UHFFFAOYSA-N 1,5-difluoro-4-hydroxy-2,6-dioxo-1,3-diazinane-5-carbonitrile Chemical compound OC1NC(=O)N(F)C(=O)C1(F)C#N BRCRVHATMNEMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPICHSHYZZLJMY-UHFFFAOYSA-N 2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CNC(=O)NC1=O WPICHSHYZZLJMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000009261 D 400 Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001096074 Homo sapiens Regenerating islet-derived protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 208000008342 Leukemia P388 Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100134958 Mus musculus Oog1 gene Proteins 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100037889 Regenerating islet-derived protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 244000292071 Scorzonera hispanica Species 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- XGCDHPDIERKJPT-UHFFFAOYSA-N [F].[S] Chemical compound [F].[S] XGCDHPDIERKJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMLJCMXFMUEABC-UHFFFAOYSA-N [difluoro(fluorooxy)methyl] hypofluorite Chemical compound FOC(F)(F)OF GMLJCMXFMUEABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003567 ascitic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- OSQPUMRCKZAIOZ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;ethanol Chemical compound CCO.O=C=O OSQPUMRCKZAIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONPSRCNNSZSSMH-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl.CCCCCC ONPSRCNNSZSSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000431 effect on proliferation Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000010436 fluorite Substances 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- ZCWVHOWKQQGEPP-UHFFFAOYSA-N methyl 2,4-dioxo-1-(oxolan-2-yl)pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound O=C1NC(=O)C(C(=O)OC)=CN1C1OCCC1 ZCWVHOWKQQGEPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZPVSYRDDPOTGO-UHFFFAOYSA-N methyl 2,4-dioxo-1h-pyrimidine-5-carboxylate;hydrate Chemical compound O.COC(=O)C1=CNC(=O)NC1=O DZPVSYRDDPOTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIESVEXYQBSERF-UHFFFAOYSA-N methyl 5-fluoro-4-hydroxy-1-methyl-2,6-dioxo-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1(F)C(O)NC(=O)N(C)C1=O LIESVEXYQBSERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUJVMVJSXYNXOE-UHFFFAOYSA-N methyl 5-fluoro-6-hydroxy-2,4-dioxo-1-(oxolan-2-yl)-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound O=C1NC(=O)C(C(=O)OC)(F)C(O)N1C1OCCC1 MUJVMVJSXYNXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- XDJVPQDRNIXAEX-UHFFFAOYSA-N octadecyl 4-ethoxy-5-fluoro-2,6-dioxo-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)C1(F)C(OCC)NC(=O)NC1=O XDJVPQDRNIXAEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEFSYBJBSHAHPU-UHFFFAOYSA-N octyl 2,4-dioxo-1h-pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)C1=CNC(=O)NC1=O XEFSYBJBSHAHPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- UJMWVICAENGCRF-UHFFFAOYSA-N oxygen difluoride Chemical group FOF UJMWVICAENGCRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AITJVHNPNLILEG-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2,4-dioxo-1h-pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=CNC(=O)NC1=O AITJVHNPNLILEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJUCOZCPWRGIFR-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 5-fluoro-4-hydroxy-2,6-dioxo-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1(F)C(O)NC(=O)NC1=O AJUCOZCPWRGIFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 1
- XVIAPHVAGFEFFN-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=CN=C1 XVIAPHVAGFEFFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
- C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/557—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. orotic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
- C07C273/1854—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas by reactions not involving the formation of the N-C(O)-N- moiety
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
- C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/553—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with halogen atoms or nitro radicals directly attached to ring carbon atoms, e.g. fluorouracil
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
0U FREMLÆGGELSESSKRIFT 1^2029 DANMARK (51) ,nt 0,3 c 07 0 239/22 UMIMIVIMmV, c 07 D 400/04 f(21) Ansøgning nr. 1 4l 1 /77 (22) Indleveret den 50. GISP. 1977 (23) Løbedag JO. Π18Γ. 1977 (44) Ansøgningen fremlagt og fremlæggelseaskriftet offentliggjort den 11. EUg. ΙζδΟ
Dl REKTORATET FOR
PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (3°) Prioritet begæret fra den
J1. max·. 1976, 56655/76, JP
27. okt. 1976, 12995g/76, JP
6. dec. 1976, 146795/76, JP
— " ...........i- ' (71) TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES LTD., 271 Doshomachi 2-chotne, Higashi-ku, Usaka, JP.
(72) Opfinder: Ogamu Miyashita, 1319 Makitacho, Takatsuki, Osaka, JP:
Koichi Matsumura, 12-9, Teradacho, Ibarøki, Osaka, JP: Hiroshi Shimad= zu, 1-2"£, Shoya 1-chome, Settsu, Osaka, JP: Naoto Hashimoto, 4-T5, Tsukumodai 4-chcme, Sulta, Osaka, JP.
(74) Fuldmægtig under sagene behandling: FJ rma.et Chas. Hude.
(54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 5-fluor-hexahydropyrimi= din-5-C8rhoxj’lsj/x,ederIvater.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 5-fluor-hexahydropyrimidin- 5-carboxylsyrederivater med formlen yv 1 2 142029 2 hvor Y er carboxyl forestret med en C^_^g alkanol eller amideret med amino eller mono- eller di-C^_g alkylamino eller Y er CN, R1-i er hydroxyl, C,alkoxy eller C,. alifatisk acyloxy, og 2 3 -L—o .Ov ·*· ’ R og R er H, C^_4 alkyl eller \_/~ · Forbindelserne I er i stand til at forlænge livet af dyr, der har carcinomer og/eller har antiviral aktivitet.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved fluorering af en forbindelse med formlen AA*
O V
2
R
hvor alle symbolerne har samme betydning som ovenfor nævnt, i nærværelse af vand, en C^g alkanol eller en C^_4 alif atisk carb= oxylsyre.
Den forestrede carboxylgruppe Y kan repræsenteres ved formlen COOY', hvor Y' er en alkylgruppe med 1-18 kulstofatomer, f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, sek.-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, octadecyl.
Den amiderede carboxylgruppe Y er en usubstitueret amidogruppe eller en mono- eller disubstitueret amidogruppe valgt blandt en carboxylgruppe amideret med en amin, som er mono- eller di-substitueret med alkyl eller alkyler med 1-8 kulstofatomer, f.eks. methyl, ethyl og propyl, butyl, pentyl, hexyl og octyl og isomere deraf, og som gruppen R^ ^ kan nævnes alkoxygrupper med 1-8 kulstofatomer, f.eks. methoxy, ethoxy og propoxy, but= oxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, samt isomere deraf.
Som den forestrede hydroxylgruppe R^ ^ kan nævnes alifatiske acyl= oxygrupper med 1-4 kulstofatomer, såsom formyloxy, acetyloxy, pro= 142029 3 pionyloxy, butyryloxy og isobutyryloxy.
2 3
De lavere alkylgrupper R og R kan hver være f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl eller isobutyl.
Da forbinddelsen I fremstillet ifølge opfindelsen har asymmetriske kulstofatomer i 5- og 6-stilling, kan der eksistere to isomere, der har et hydrogenatom i cis- eller trans-konfiguration til fluoratomet i 5-stilling, og for hver isonjer kan der eksistere d- eller 1-formen af optiske isomere. Forbindelsen I indbefatter derfor hver af disse isomere og en blanding af mindst to slags af den isomere.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen beskrives i detaljer i det følgende .
Forbindelsen I fremstilles ved fluorering af forbindelsen II i nærværelse af vand, en alkohol eller en carboxylsyre. Alkoholen, der anvendes til reaktionen indeholder 1-8 kulstofatomer (f.eks. methanol, ethanol og propanol, butanol, pentanol, hexanol og oc= tanol samt isomere deraf.
Hvad angår carboxylsyren, der kan anvendes til denne reaktion, indeholder den op til 4 kulstofatomer (f.eks. eddikesyre, pro= pionsyre, smørsyre, isosmørsyre, cyklopropancarboxylsyre, cyklo= butancarboxylsyre),
Vandet, alkoholen eller carboxylsyren, der kan anvendes til reaktionen, kan også virke som opløsningsmiddel.
Ved denne reaktion bliver den resterende del af molekylet, dannet ved at fratrække H fra OH-gruppen i molekylet i vand, alkohol eller carboxylsyre, indført i forbindelsen I som R^"’"*'.
142029 4
Hvor denne reaktion udføres i nærværelse af en "blanding af to eller flere af stofferne vand, alkohol og carboxylsyre, kan der fremstilles en blanding af forbindelserne I, som bærer forskellige rester som R^1 eller en af de mulige forbindelser I som dominerende produkt.
Denne fluoreringsreaktion kan udføres ved hjælp af et fluoreringsmid del. Som eksempler på fluoreringsmiddel kan nævnes fluorsvovlhypo= fluoriter såsom pentafluorsvovlhypofluorit, fluor-lavere-alkylhypo= fluoriter med 1-6 kulstofatomer såsom trifluormethylhypofluorit, perfluorpropylhypofluorit, perfluorisopropylhypofluorit, perfluor-tert.-butylhypofluorit, monochlorhexafluorpropylhypofluorit og per= fluor-tert.-pentylhypofluorit o.s.v. og difluoroxyforbindelser såsom 1,2-difluoroxydifluorethan og difluoroxydifluormethan. Molekulært fluor kan også anvendes med godt resultat. Hår der anvendes et luftformigt fluoreringsmiddel såsom molekulær fluor, er det hensigtsmæssigt fortyndet med en indifferent luftart såsom nitrogen eller argon, før det indføres i reaktionssystemet. Blandt foretrukne fluorerings-midler er fluorgas og trifluormethylhypofluorit. Fluoreringsmidlet kan anvendes i en mængde på 1 til ca, 10 molækvivalenter, fortrinsvis ca, 1,1 til 4 molækvivalenter, og især ca. 1,2 til 2,5 molækvivalenter beregnet på forbindelsen II.
Reaktionstemperaturen kan være i intervallet ca, -78 til +40°C, fortrinsvis i intervallet fra ca. -20 til +30°C og især i intervallet fra ca. +14 til +30°C.
Forbindelsen I, der fremstilles på ovennævnte måde, kan let skilles fra reaktionsblandingen på i og for sig kendt måde. F.eks. kan forbindelsen I udvindes ved afdestillering af opløsningsmidlet under reduceret tryk. En alternativ fremgangsmåde, som kan udføres i visse tilfælde, består i at tilsætte et reduktionsmiddel (f.eks. HaHSO^) til reaktionsblandingen for at fjerne det oxidative biprodukt, neutralisere reaktionsblandingen med HaHCO^, CaCO^ eller MgCO^, filtrere den for at fjerne de uopløselige stoffer og fjerne opløsningsmidlet fra filtratet ved destillation under reduceret tryk. Det derved fremkomne produkt kan renses yderligere på enhver rutinemåde (f.eks. omkrystallisation, kromatografi på silicagel eller aluminiumoxid o.s.v.).
142029 5
Udgangsforbindelsen II, der kan anvendes til fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan let fremstilles på kendte måder, f.eks. de måder der er "beskrevet i følgende litteratur, eller måder der er analoge hermed.
1) C.W. Whitehead, J. Am. Chem. Soc., 74, 4267 (1952) 2) H.l. Wheeler, T.B. Johnson, C.O. Johns, Am. Chem. J., 37, 392 (1907) 3) V.G. Memets, B.A. Ivin, Zhurnal Ohshchei Khimii, 35, 1299 (1965) 4) J. Klosa, J. Pr. Chem., 26, 43 (1964) 5) I.B. Johnson, Am. Chem. J. 42, 514 (1909) 6) M. Prystas, F. Sorm, Collect. Czech, Chem. Comm. 31, 3990 (1966) 7) T.L.V. Ulbricht, T. Okuda, C.C. Price, Org. Synth. Coll., bind 4, 566 (1963).
Det har også vist s;Lg, at en forbindelse med den følgende formel 0 mi^^jpCOOR4 (A-n/ (ix) s hvor R4 er en lavere alkylgruppe, som er Indbefattet i udgangsforbindeiserne / kan fremstilles i meget højt udbytte ved at silylere en forbindelse med formlen 0 HR^^N-COOR4 i Γ 00
H
hvor R4 har den ovenfor nævnte betydning, med et silyleringsmiddel til fremstilling af en bis-silylforbindelse med formlen 142029 6 OSi(CH3)5 JT<i::^VV-COOR4' L j! (xi) (CH5)5SiCf hvor R^ har den ovennævnte betydning, og bringe forbindelsen XX til at reagere med 2-chlortetrahydrofuran eller med 2,3-dihydrofuran i nærværelse af hydrogenchlorid.
Ret lavere alkyl, der repræsenteres ved R^, kan være de, der har op til 4 kulstof atomer, f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl samt butyl og isomere deraf.
Ren førnævnte silylering kan udføres på rutinemåde. F.eks. kan en bis-silylforbindelse af forbindelsen X fremstilles ved at bringe forbindelsen X til at reagere med trimethylsilylchlorid i nærværelse af en base (f.eks. triethylamin, pyridin) eller med hexamethyldisilazan i nærværelse af en katalysator (f.eks. trimethylsilylchlorid eller ammoniumsulfat).
Reaktion af et sådant bis-silylderivat med 2-chlortetrahydrofuran eller med 2,3-dihydrofuran i nærværelse af chlorbrinte kan udføres ved en temperatur i intervallet fra ca. -78°C til +100°C, fortrinsvis ved ca. -70 til +40°C og mest hensigtsmæssigt ved ca. -20 til +30°C, enten i nærværelse eller fravær af et opløsningsmiddel (f.eks. et aprot opløsningsmiddel såsom 1,2-dimethoxyethan, dimethylformamid, methylenehlorid eller acetonitril).
Forbindelsen IX kan også fremstilles ved at bringe forbindelsen X til at reagere med 2,3-dihydrofuran i en lukket reaktionsbeholder.
Hvor et af udgangsmaterialerne, d.v.s. 2,3-dihydrofuran, anvendes i stort overskud, kræver denne reaktion ikke nødvendigvis brug af et opløsningsmiddel. Reaktionen forløber dog normalt med fordel i nærværelse af et opløsningsmiddel i mange tilfælde, hvor der anvendes et ækvivalent eller et lille overskud af 2,3-dihydrofuran til hver mol forbindelse X. Opløsningsmidlet er fortrinsvis et med høj pola- 142029 7 ritet af hensyn til opløselighedsfaktoren af pyrimidinhasen. Det er f.eks. syreamider (f.eks„ dimethylformamid, dimethylacetamid, form= amid eller hexamethylphosphoramid), estere (f.eks· methylformiat, ethylformiat) og tertiære aminer (f.eks. triethylamin, pyridin) samt egnede blandinger af disse opløsningsmidler.
Reaktionstemperaturen kan normalt vælges i intervallet fra ca. 120 til 200°C, fortrinsvis ca. 130 til 190°C, men den kan være højere eller lavere end dette interval. Reaktionstiden afhænger af andre betingelser, men kan normalt vælges fra ca. 2 til 24 timer.
Forbindelsen X kan let fremstilles f.eks. på den måde, der er beskrevet i Journal of the Ameripap. Chemical Society, 74, 4267 (1952),eller på analog måde.
Forbindelserne I har værdi, da de ikke blot udviser kraftig hæmmende virkning overfor vækst og formering af svulstceller, f.eks. EB-celle-linien (de dyrkede celler fra human carcinom fra næse-^vælg-området), 0-34 cellelinien (fibropfastcellerne fra musenyre) og AC-cellelinien (astrocytomacellerne fra rotte), men også udviser en fremragende livsforlængende virkning på mus med leukæmi (P-388, L-1210). Forbindelserne I hæmmer vækst og formering af forskellige svulstceller hos pattedyr (såsom rotter, mus og mennesker) og har en livsforlæt^gende virkning på sådanne dyr med leukæmi. Forbindelserne I kan administreres oralt eller ikke-oralt som de er eller sammensat med en farmakologisk anvendelig bærer, hjælpestof eller fortyndingsmiddel på sædvanlig måde i sådanne doseringsformer som pulvere, granulater, tør sirup, tabletter, kapsler, suppositorier og injektioner. Afhængende af dyrearten, sygdommen og symptomerne, der skal behandles, den pågældende forbindelse, administrationsvejen o.s.v. vælges doseringen normalt i intervalllet fra ca, 25 til 800 mg/kg legemsvægt daglig.
Den øvre grænse er ca. 400 mg/kg legemsvægt og fortrinsvis ca. 200 mg/kg i mange tilfælle, men der kan være tilfælde, hvpr en højere eller lavere dosis er ønskelig.
Forbindelserne I overføres til blodet i en betydelig høj koncentration, der kan opretholdes i længere tid.
142029 8
Ud fra en betragtning af farmakologiske egenskaber, herunder toksicitet, er forbindelserne I i almindelighed fortrinsvis de, hvor Y er en forestret carboxylgruppe ,R1-i er en forethret hydroxylgruppe, er H eller O, og R^ er H, og er mest fortrinsvis de, hvor Y er en forestret carboxylgruppe med 2-9 kulstofatomer, R1 er 2 en forethret hydroxylgruppe R er H eller O, og R^ er H, og mest hensigtsmæssigt de, hvor Y er en forestret carboxylgruppe med 2-5 kulstofatomer, R^- er en forethret 2 3 hydroxylgruppe med 1-8 kulstofatomer, og både R og R er H, 1) Fremgangsmåde til afprøvning af den livsforlængende virkning på mus med leukæmi P 388.
ir
En tiendedel ml fortyndet ascitisvæske indeholdende 1 x 10 celler blev implanteret i BDF-^ mus, som vejede 18-25 g. En suspension af . forsøgsforbindelsen injiceres intraperitonealt med en konstant rumfangsmængde på 0,1 ml/10 g legemsvægt. Enkelthederne i forsøgsmetoden er de, der er beskrevet i the Protocols for Screening Chemical Agents (R.I. Geran, N.H. Greenberg, M.M. Macdonald, A.M. Schumacher og B.J. Abbott: Protocols for Screening Chemical Agents and Natural Products against Animal Tumors and Other Biological Systems. Cancer Chemotherapy Rept., 3 (del 3) 7, (1972)).
Resultaterne er noteret i overensstemmelse med T/C procentværdien beregnet på basis af middeloverlevelsestiden af behandlede dyr i forhold til kontroldyr.
Pors øgsresultater:
Dosis
Forbindelse (mg/kg/dag) T/C ($)
Methyl-5-fluor-6-methoxy- 200 243 1.2.3.4.5.6- hexahydro-2,4- 100 217 dioxopyrimidin-5-carboxylat 50 208
Ethyl-6-ethoxy-5-fluor- 200 160 1.2.3.4.5.6- hexahydro-2,4- 100 143 dioxopyrimidin-5-carboxylat 50 130 1-42029 9
Til sammenligning er de tilsvarende værdier for den kendte forbindelse 5-fluoruracil følgende:
Dosis (mg/kg/dag) T/C (%) 5-fluoruracil 50 75 40 93 20 ' 236 10 200 5 165
Det vil heraf ses, at 5-fluoruracil udviser en udmærket livsforlængendø virkning med en dosis på 5-20 mg, men viser toxicitet med doser på 40 og 50 mg. X modsætning hertil udviser de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser ingen toxlqitet selv i doser på 50-200 mg, og de er derfor sikrere at anvende.
2) Hæmmende virkninger på formering af svulstceller.
Forsøgsmetode: (1) Hæmning af KB pelleformering.
2 x 10^ celler blev suspenderet i 1 ml Eagle's Minimal Essential Medium (MEM) + 10$ kalvefosterserum (MEM 10 Fes) og podet i en glasskål (d = 1,8 cm) indeholdende en rund dækplade (d = 1,5 cm).
På den første dag efter podningen blev tre dækplader (pr. forsøgsgruppe) udtaget og overført til en enkelt glasskål (d = 4,5 cm) indeholdende 5 ml MEM 10 Fes indeholdende en varierende koncentration af forbindelsen. På den fjerde dag efter podningen blev antallet af celler pr. dækplade (tre plader for hver koncentration) bestemt med en Coulter-tæller. Resultaterne blev udtrykt i den koncentration af lægemidlet, som giver et celletal på 50$ (ED^q), idet gennemsnitsantallet af celler for kontrollen (ikke behandlet) på den fjerde dag sættes til 100$.
(2) Hæmning af induktionen af celleformering i BAV3-inficerede C34 celler.
142029 ίο c 1 x 10 celler blev suspenderet i 1 ml Eagle's MEM + 10$ kalvefoster-serum (MEM 10 Ees) og podet i en glasskål (d = 1,8 cm) indeholdende en rund dækplade (d = 1,5 cm).
Den anden dag efter podning blev der foretaget infektion (37°C, 120 minutter) (efterlignet injektion eller virusinfektion, i sidstnævnte tilfælde mange infektioner pr. celle = 100 - 200 PEU/celle). Efter denne operation blev én forsøgsgruppe (tre dækplader) udtaget og overført til en glasskål (d = 4,5 cm) indeholdende 5 ml MEM 2 Ecs indeholdende hver koncentration af forbindelsen.
På den sjette dag efter podning blev antallet af celler pr. dækplade bestemt med en Coulter-tæller. Eor hver forsøgsgruppe blev beregnet forskellen hos alle repræsentanter mellem virusinficerede celler (V) og falsk inficerede celler (M). Resultatet blev udtrykt i den koncentration af lægemidlet, som giver en (Y-M) værdi på 50$ (ED^q), hvor kontrolgruppen (ikke behandlet) sættes til 100$.
(3) Hæmning af AC celleformering.
1 x 10^ AC celler (2 ml Eagle's MEM med 10$ kalvefosterserum) blev podet i en Ealcon-skål (diameter 3,5 cm). Efter 24 timer blev der foretaget erstatning med ovennævnte kulturmedium indeholdende en varierende koncentration af lægemidlet. Antallet af celler blev bestemt den tredje dag efter erstatningen af mediet. Den farmakologiske virkning blev udtrykt i ED^ (den koncentration af lægemidlet, som giver et celletal på 50$ for den behandlede gruppe), idet antallet af celler for kontrolgruppen sættes til 100$.
Eors øgsre sultater: "FT) Hæmning af 50
Forbindelse cellevækst (γ/ml)
Methyl-5-fluor-6- KB 3 methoxy-1,2,3,4,5,6- AC 0,12 hexahydro-2,4-dioxopy- BAY3-inficeret n C34 ^ rimidin-5-carboxylat
Ethyl-5-fluor-6- KB 2,8 ethoxy-1,2,3,4,5,6- BAV3-inficeret n ηο·ζ C34 U) ^ hexahydro-2,4-dioxopy-rimidin-5-carboxylat 142029 11
Eksempel 1 I 400 ml vand suspenderes 15,04 g (80 mmol) methyl-l,2,3,4-tetrahydro- 2,.4-dioxopyrimidin-r5-carboxylat-monohydrat, og suspensionen omrøres kraftigt ved stuetemperatur. Derefter bliver en strøm af luftformig fluor, der forud er fortyndet med nitrogen til et forhold mellem fluor og nitrogen på 1:3 (V/V), ført gennem suspensionen med en hastighed på car 45 ml/min. i 6,6 timer, hvorunder reaktionssystemet afkøles med vand fra tid til anden, således at reaktionstemperaturen ikke overstiger 28°C (fluopfarbrug = 1,95 molækvivalenter). Medens reaktionsblandingen afkøles, tilsættes 15,6 g calefamearbonat for at neutralisere hydrogenfluorid. Efter tilsætning af 2 g natriumhydro-gensulfit frafiltreres de uopløselige stoffer, og filtratet koncentreres under reduceret tryk. Remanensen tørres i vakuum til udvinding af 23,7 g af et pulver. Til pulveret sættes 500 ml acetone, og efter fjernelse af de uopløselige stoffer ved filtrering afdestilleres acetonen under reduceret tryk. Remanensen renses ved søjlekromatografi på silieagel (opløsningsmiddel: acetone-chloroform =1:3 (V/V)), hvorved fås 13,0 g methyl-5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydroT2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, smeltepunkt 171-172°C. NMR-spektrum (DMSO-dg) δ: 3,80 (3H,s), 4,90 (lH,m efter tilsætning af deuteriumoxid d, = 4H^), 7,13 (lH,d, J = 5Η^), 8>53 (IH, bred), 10,85 (IH, bred).
Elementaranalyse for CgHyEHg^ beregnet C 34,96, H 3,42, li 13,59 fundet C 35,07, H 3,41, N 13,58.
Eksempel 2 I en rørformet trykresistent glasreaktor med en kapacitet på 100 ml suspenderes 510 mg (3,0 mmol) methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopy= rimidin-5-carboxylat i 20 ml vand og fryses i et bad af tør is og ethanol. Hertil sættes 20 ml fluortrichlonmethan i ovennævnte, kølebad, og ca. 400 mg trifluormethylhypofluprit opløses deri. Efter tæt lukning af reaktoren fjernes kølebadet, og reaktoren får lov at vende tilbage til stuetemperatur. Materialet reagerer hurtigt og opløses i vandet. Hår reaktionsblandingen omrøres natten over, forsvinder de faste stoffer. Overskuddet af trifluormethylhypofluorit fjernes ved gennemledning af nitrogen, og ef^er tilsætning af 400 mg vandfrit natriumacetat koncentreres opløsningen til tørhed under re 142020 duceret tryk. Det fremkomne faste stof vaskes med acetone. Acetoneopløsningen koncentreres under reduceret tryk til dannelse af 700 mg methyl-5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4, 5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat som et gult, glasagtigt, fast stof. Identiteten af denne forbindelse konstateres ved hjælp af det kernemagnetiske resonansspektrum. Produktet giver en enkelt plet på tyndtlagspladen af sili-cagel (chloroform-methanol = 6:1 V/V).
Eksempel 3 I en trykresistent rørformet glasreaktor med en kapacitet på 50 ml suspenderes 510 mg (3,0 mmol) methyl-1,2,3,4-tetrahydra-2,4-dioxopy-rimidin-5-carboxylat i 20 ml vand, og suspensionen fryses i et bad af tør is og ethanol. Efter tilsætning af 20 ml trifluoreddikesyre opløses ca. 290 mg trifluormethylhypofluorit. Efter tæt lukning af reaktoren får reaktionsblandingen lov at vende tilbage spontant til stuetemperatur. Med det stigende tryk forløber reaktionen hurtigt og giver en homogen opløsning. Denne reaktionsblanding omrøres natten over. Kitrogen bobles gennem blandingen for at fjerne overskuddet af trifluormethylhypofluorit, og derefter tilsættes 540 mg natri-umbicarbonat. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk, hvorved der fås et farveløst, sirupagtigt produkt. Efter tilsætning af 30 ml acetone frafiltreres de uopløselige stoffer, og acetoneopløsningen koncentreres under reduceret tryk til udvinding af 1,15 g af en bleg, gul sirup. Yed tyndtlagskromatografi på silicagel og MR identificeres dette produkt som methyl-5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4, 5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat,
Eksempel 4 I en trykresistent rørformet glasreaktor med en kapacitet på 300 ml blandes 25 ml methanol med 50 ml fluortrichlormethan, og blandingen afkøles tilstrækkeligt i et bad af tør is og ethanol. I denne blanding opløses ca. 1,1 g trifluormethylhypofluorit, og derefter suspenderes 1,36 g (8,0 mmol) methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat efterfulgt af tilsætning af 80 ml methanol, der forud er afkølet tilstrækkeligt i et bad af tør is og ethanol. Efter at reaktoren er lukket tæt, får reaktionsblandingen lov til at vende spontant tilbage til stuetemperatur under stadig omrøring. Med den stigende temperatur reagerer udgangsmaterialet hurtigt og giver en homo- 142029 13 gen opløsning. Opløsningen omrøres natten over, hvorefter der bobles nitrogen gennem opløsningen for at fjerne overskud af trifluormethyl= hypofluorit. Opløsningsmidlet afdestilleres så, hvorved der fås et hvidt, fast stof. Dette faste stof renses ved kromatografi på en søjle af silieagel (opløsningsmiddel: chloroform indeholdende 1 til 10 V/V $> methanol) til dannelse af 1,52 g methyl-5-fluor-6-methoxy- 1,2,5,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-oarboxylat samt 0,31 g af det ureagerede udgangsmateriale. Omkrystallisation af dette produkt af acetone og hexan giver 1,26 g farveløse flager. Smeltepunkt 165-166°C.
HMR-spektrum (DMSQ-dg) δ: 3,38 (3H,s), 3,85 (3H,s), 4,77 (lH,d x d, 1^=2^, J=5%, efter tilsætning af deuteriumoxid, d, .1^=2^)> 8,77 (IH, bred), 10,92 (IH, bred).
Elementaranalyse for ΟγΗ^Ρ^Ο^ beregnet C 38,19, Ξ 4,12, H 12,76, F 8,63 fundet C 38,49, H 4,06, H 12,50, F 7,92.
Eksempel 5 I 200 ml vand suspenderes 920 mg ethyl-l,2,3,4'rtetrahydro-2,4-dioxo= pyrimidin-5-carboxylat, og medens suspensionen pmrøres kraftigt ved stuetemperatur indføres en luftformig blanding af fluor (25 V/V %) og nitrogen. Under reaktionen opløses udgangsmaterialet og giver en homogen opløsning. Hår der er indført 2,6 molækvivalenter af den luftformige blanding, måles det ultraviolette absorptionsspektrum af reaktionsblandingen. Hår fravær af ureagerede udgangsforbindelser bekræftes af spektret, standses reaktionen. Efter tilsætning af 1,10 g calciumcarbonat omrøres reaktionsblandingen en tid, hvorefter de uopløselige stoffer frafiltreres. Filtratet koncentreres til tørhed under reduceret tryk, hvorved fås et hvidt, fast stof. Dette produkt suspenderes i 50 ml acetone, og de uopløselige stoffer frafiltreres.
De i acetone opløselige stoffer underkastes søjlekromatografi på silieagel (opløsningsmiddel: chloroform indeholdende 1,5 V/V # methanol) efterfulgt af koncentrering af den fraktion, som indeholder den ønskede forbindelse under reduceret tryk for at udvinde et hvidt, fast produkt. Omkrystallisation af methanol-chloroforra-hexan giver 561 mg farveløse prismer af ethyl-5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro- 2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, smeltepunkt 163-165°C, 14 142029 FMR-spektrum (DSMO-dg) δ: 1.22 (3H,t, 1=7¾). 4,28 (2H, q, 1=7¾), 4,93 (IH, d x d, «1^= 3HZ, 1=5¾, efter tilsætning af deuteriumoxid, d, 1^=3¾), 6,3 (IH, bred), 8,48 (IH, bred), 10,80 (IH, bred).
Elementaranalyse for CyHgEFgO^ beregnet C 38,19, H 4,12, F 12,73 fundet C 37,90, H 3,94, BT 12,87.
Eksempel 6 I 200 ml vand suspenderes 1,54 g isopropyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, og 3 molækvivalenter af en luftformig blanding af fluor (25 V/V f>) og nitrogen indføres i suspensionen for at bevirke fluorering. Reaktionsblandingen oparbejdes på lignende måde som beskrevet i eksempel 1, og produktet renses ved søjlekromatografi på silicagel. Eraktionen koncentreres under reduceret tryk til udvinding af 1,44 g af et hvidt, fast stof. Omkrystallisation af acetone og hexan giver 1,06 g isopropyl-5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4, 5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat som farveløse nåle, smeltepunkt 179-181°C. rod-spektrum (DMSO-dg) δ: 1.22 (6H, d, .1=6¾), 4,92 (IH, m, efter tilsætning af deuterium= oxid, d, JHil=3Hz), 5,02 (IH, m), 7,07 (IH, d, 1=5¾), 8,52 (IH, bred), 10,82 (IH, bred).
Elementaranalyse for ^¾^¾¾ beregnet C 41,03, H 4,74, F 11,96 fundet C 41,08, H 4,52, F 11,60.
Eksempel 7 I 150 ml vand suspenderes 3,18 g n-buty1-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-di= oxopyrimidin-5-carboxylat, og under kraftig omrøring indføres en luftformig blanding af fluor (25 V/V f>) og nitrogen. Herunder opløses udgangsmaterialet og giver en homogen opløsning. Får der indføres 4 molækvivalenter af den luftformige blanding, oparbejdes reaktionsblandingen på lignende måde som beskrevet i eksempel 1 til udvinding af et hvidt, fast stof. Dette produkt forenes med et hvidt, fast stof fremkommet ved fluorering af 2,12 g af samme udgangsmateriale og renses så ved kromatografi på silicagel. Den ønskede fraktion koncentreres under reduceret tryk til udvinding af 4,63 g af et 142020 15 hvidt, fast stof. Omkrystallisation af det faste stof af acetone og chloroform giver 3,08 g n-butyl-5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexa= hydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat som farveløse flager, smeltepunkt 162-163°C.
MR-spektrum (DMSO-dg) δ: 0,90 (3H, m), 1,1-1,9 (4H, m), 4,22 (2H, t, J=6HZ), 4,90 (IH, m, efter tilsætning af deuteriumoxid, d, JHp=3Hz), 7,07 (IH, d, J=5HZ), 8,53 (IH, bred), 10,87 (IH, bred).
Elementaranalyse for c9h13m2o5 beregnet C 43,55, H 5,28, X 11,29 fundet C 43,26, H 5,16, X 11,46.
Eksempel 8 I 300 ml vand suspenderes 4,24 g sekundær butyl-l,2,3,4-tetrahydro- 2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, og medens suspensionen omrøres kraftigt indføres fluor, der forud er fortyndet med 3,3 gange sit rumfang nitrogen, idet reaktionstemperaturen holdes ved 24-28°C. Der indføres ialt 1,8 molækvivalenter fluor beregnet på substratet, hvorved der fås en farveløs, klar opløsning. Efter tilsætning af 2,5 g natriumhydrogensulfit og derpå 7,5 g calciumcarbonat filtreres reaktionsblandingen, og filtratet koncentreres til tørhed under reduceret tryk. Efter tilsætning af 300 ml acetone og grundig omrøring filtreres blandingen, og filtratet koncentreres til tørhed under reduceret tryk og giver 4,59 g af et hvidt pulver. En portion på 1,59 g af pulveret bruges til kromatografering på en søjle af silicagel (opløsningsmiddel: benzen-acetone = 2:1 V/V) til udvinding af et hvidt, krystallinsk, fast stof af sekundær butyl-5-fluor-6-hydroxy-l;2,3,4, 5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, smeltepunkt 183-184°C under dekomponering.
MR-spektrum (DMSO-dg) δ: 0,86 (3H, t, J=7HZ), 1,21 (3H, d, J=7HZ), 1,59 (2H, m, J=7HZ), 4,7-5,1 (2H, m), 7,16 (IH, bred), 8,60 (IH, bred), 10,89 (IH, bred).
Elementaranalyse for CgH-j^E^O^ beregnet 043,55, H 5,28, Ή 11,29 fundet C 43,40, H 5,26, X 11,19.
16 162029
Eksempel 9 I 200 ml Tand suspenderes 1,84 g methyl-3-methyl-l,2,3,4-tetrahydro- 2,4-diaxopyrimidin-5-carboxylat, og under kraftig omrøring indføres 3 molækvivalenter af en luftformig "blanding af fluor (25 V/V f>) og nitrogen. Efter .denne fluorering oparbejdes reaktions "blandingen på lignende måde som beskrevet i eksempel 1, og det fremkomne gule, faste stof renses ved kromatografi på en søjle af silicagel, Ee fremkomne fraktioner giver 1,27 g af et hvidt, fast stof. Ved omkrystallisation af acetone-chloroform-hexan fås methyl-5-fluor-6-hydroxy- 3-methyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat som farveløse flager, smeltepunkt 160-161°C.
MR-spektrum (EMSO-dg) δ: 3,07 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,95 (IH, m, efter.tilsætning af deuteriumoxid, d, 1^=3^), 7,17 (IH, d, J=5HZ), 8,85 (IH, bred). Elementaranalyse for ΟγΗ^ΕΕ^Ο^ beregnet C 38,19, H 4,12, Έ 12,73 fundet C 38,33, H 4,04, H 12,84.
Eksempel.10 I en 500 ml glasreaktor udstyret med et omrørerblad af Teflon®, et gasindgangsrør af Teflon®, et termometer og en gasudgang forbundet med en gaslås for fluor suspenderes 980 mg methyl-l-(2-tetrahydro= furyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat i 200 ml vand, og ved stuetemperatur indføres en luftformig blanding af fluor (25 V/V $>) og nitrogen. Under denne behandling opløses udgangsmaterialet og giver en homogen opløsning. Hår der er indført 4 molækvivalenter luftformig blanding, bestemmes det ultraviolette absorptionsspektrum af reaktionsblandingen for at bekræfte fravær af udgangsforbindelse. Reaktionen afsluttes så, og der tilsættes 2,0 g calcium* carbonat til reaktionsblandingen for at neutralisere hydrogenfluorid. Efter tilsætning af 20 ml af en 1M vandig opløsning af natriumhydro-gensulfit bliver det fremkomne bundfald så frafiltreret, og filtratet koncentreres til tørhed under reduceret tryk til dannelse af en hvid, fast masse. Eette produkt suspenderes i 50 ml acetone, og de uopløselige stoffer frafiltreres. Ee i acetone opløselige stoffer kroma-tograferes på en søjle af silicagel (opløsningsmiddel: chloroform in-,-deholdende 1 Y/Y f> methanol), og fraktionerne indeholdende den ønskede forbindelse koncentreres under reduceret tryk til udvinding af et 17 142028 hvidt, fast stof. Omkrystallisation af acetone-chloroform-hexan giver 485 mg methyl-5-fluor-l-(2-tetrahydrofuryl)-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat som farveløse flager, smeltepunkt 165-170°C.
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ: I, 7-2,2 (4H, m), 3,75 og 3,82 (5H), 5,0-5,2 (IH, m, efter tilsætning af deuteriumoxid, d, Jjjj,=3,5HZ), 5,73 (IH, m), 7,28 og 7,33 (IH, forsvinder ved tilsætning af deuteriumoxid), 11,08 (IH, bred).
Elementaranalyse for Ci0Hi5EH2°6 beregnet C 43,48, H 4,74, N 10,14 . fundet C 43,45, H 4,63, U 10,02.
Eksempel 11 X 200 ml iseddike suspenderes 850 mg methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5--carboxylat, og under kraftig omrøring indføres en luftformig blanding af fluor (10 V/V $>) og nitrogen, idet reaktionstemperaturen holdes ved 18,0-19,0°C. Under denne reaktion opløses udgangsmaterialet og giver en homogen opløsning. Reaktionsblandingen koncentreres til tørhed under reduceret tryk til udvinding af et bleggult, glasagtigt, fast stof.
Dette produkt underkastes søjlekromatografi på silicagel (opløsningsmiddel: benzen-acetone = 4:1 (V/V)), og fraktionerne, der er rige på den ønskede forbindelse, koncentreres under reduceret tryk til dannelse af 1,00 g methyl-6-acetoxy-5-fluor-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat som farveløse nåle.
MR-spektrum (DMSO-dg) δ: 2,08 (3H, s), 3,83 (3H, s), 6,23 (IH, d x d, %ρ=2Ηζ, J=6HZ, efter tilsætning af deuteriumoxid, d, Jgj>=2Hz), 9,10 (1Η, bred), II, 33 (IH, bred).
Eksempel 12
En luftformig blanding af fluor (10 V/V $) og nitrogen indeholdende 2,1 molækvivalenter fluor indføres i en suspension af 1,07 g n-octyl- 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat i 200 ml eddike= syre ved 20-25°C i løbet af 4 timer. Den fremkomne farveløse, klare blanding koncentreres til tørhed under reduceret tryk og giver 1,44 .18 142029 g rå n-octyl-5-fluor-6-acetoxy-l,2,3,4, 5,6-hexahydropyrimidin-5-carboxylat som et Irvidt, fast stof.
MR-spektrum (DMSO-dg) δ: 0,67-1,83 (15H, m), 2,08 (3Ξ, s), 4,28 (2H, m), 6,19 (IH, d x d, J 5,5, 2HZj efter tilsætning af deuteriumoxid, d, J=2HZ), 9,1, 11,3 (hver IH, bred).
Eksempel 13
En luftformig blanding af fluor (15 Y/V f°) og nitrogen indeholdende 5 molækvivalenter fluor indføres i en suspension af 2,04 g stearyl- 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-oarboxylat i 200 ml eddike^ syre ved 24°C i løbet af 8 1/2 time. De uopløselige stoffer frafilT treres til udvinding af 89^ ureageret udgangsmateriale, og filtratet koncentreres under reduceret tryk. Remanensen opløses i 10 ml ethanol og opvarmes under tilbagesvaling natten over. Opløsningsmidlet afdestilleres, og remanensen kromatograferes på silicagel (opløsningsmiddel: ehloroform-ethylacetat = 1:1 (Y/V)) til udvinding af 54 mg stearyl-5-fluor-6-ethoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, smeltepunkt 104-106°C (omkrystalliseret af chloroform-hexan).
MR-spektrum (DMSO-dg) δ: 0,6-1,8 (38H, m), 3,3-3,93 (2H, m), 2,93-4,42 (2H, m), 4,82 (IH, m, efter tilsætning af deuteriumoxid, d, J=;2HZ), 8,70, 10,83 (hver IH, bred).
Elementaranalyse for C25H45EH205,1/2H20 beregnet C 62,34, H 9,62, N 5,82 fundet 062,52, H 9,45, H 5,85,
Eksempel 14 I 200 ml vand suspenderes 1,55 g l,2,3,4-tetrahydro-2,4-clioxopyrimi= din-5-carboxamid, og fluor, der forud er fortyndet med 3 gange sit rumfang nitrogen, bobles gennem suspensionen. Idet reaktionstemperaturen holdes på 27-30°C, indføres ca. 5 molækvivalenter fluor beregnet på substratet (i løbet af ca. 4 timer), og efter fjernelse af ureageret udgangsmateriale ved filtrering tilsættes 2,5 g natriumhy-drogensulfit og 9,0 g calciumcarbonat. Efter grundig omrøring filtreres reaktionsblandingen, og filtratet koncentreres under reduceret tryk. Koncentratet opløses i 200 ml acetone. Opløsningen koncentre- U2029 19 res til tørhed., og det fremkomne faste stof omkrystalliseres af en blanding af acetone og chloroform og giver 0,74 g 5-fluor-6-hydroxy- 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxamid som et krystallinsk pulver, smeltepunkt 188-189°C under dekomponering.
NMR-spektrum (DMSO-dg) 6: 4.86 (IH, m), 6,82 (IH, d, J=5HZ), 7,75 (IH, bred), 7,95 (IH, bred), 8,48 (IH, bred), 10,63 (IH, bred).
Elementaranalyse for C^HgFN^O^ beregnet C 31,42, H 3,16, Hf 21,99 fundet C 31,25, H 3,21, N 22,09.
Eksempel 15.
Medens en suspension af 1,69 g 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-(N-methyl)-carboxamid i 200 ml vand omrøres kraftigt, bliver fluor, der forud er fortyndet med 3 gange sit rumfang nitrogen, indført, medens reaktionstemperaturen holdes ved 25-27°C. Hår der er indført ca. 3,5 molækvivalenter fluor pr. mol substrat (i løbet af ca,. 3 1/2 time), bliver reaktionsblandingen farveløs og klar. På dette tidspunkt neutraliseres den med 4,3 g calciumcarbonat og filtreres. Filtratet koncentreres til tørhed, og koncentratet opløses i methanol. Opløsningen koncentreres til tørhed og kromatograferes på en søjle af silicagel (opløsningsmiddel: benzen-acetone = 1:1-1:5) til dannelse af 0,73 g 5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopy-rimidin-5-(N-methyl)-carboxamid som et hvidt pulver, smeltepunkt 193-194°C under dekomponering.
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ: 2,63 (3H, d, J=5HZ, efter tilsætning af deuteriumoxid, s), 4.86 (IH, m, efter tilsætning af deuteriumoxid, d, J=2HZ), 6,84 (IH, bred), 8,40 (2H, bred), 10,61 (IH, bred).
Elementaranalyse for CgHgFN^O^ beregnet C 35,13, H 3,93, N 20,48 fundet C 34,92, H 3,98, N 20,51.
Eksempel 16 I 50 ml vand opløses 1,06 g l,2,3,4-tetrahydro-2,4~dioxopyrimidin-5-(N,N-diethyl)-carboxamid, og under kraftig omrøring indføres fluor, der forud er fortyndet med 3 gange sit rumfang nitrogen (reaktionstemperatur 27-29°C). Når der er indført 5 molækvivalenter fluor pr. mol substrat (på ca. 2 1/2 time), koncentreres reaktionsblandingen U2029 20 direkte til tørhed, og koncentratet kromatograferes på en søjle af silicagel (opløsningsmiddel: benzen-acetone = 2:1) til dannelse af 0,17 g 5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5- (H, ΪΓ-die thyl) -carboxamid.
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ: 0,85-1,33 (6H, m), 3,05-3,70 (4H, m), 4,99 (IH, bred, d, J=5HZ, efter tilsætning af deuteriumoxid, s, bred), 6,6-7,4 (IH, bred), 8,37 (IH, bred), 10,7 (IH, bred).
Eksempel 47 1 200 ml eddikesyre opløses 1,06 g l,2,3,4-tetrahydr.o-2,4-dioxopyri-midin-5-(H-tert.-butyl)-carboxamid, og under kraftig omrøring indføres fluor, der forud er fortyndet med 9 gange sit rumfang nitrogen, Hår der er indført 2 molækvivalenter fluor pr. mol substrat (på ca.
2 timer)., koncentreres reaktionsblandingen til tørhed. Remanensen opløses i en ringe mængde acetone efterfulgt af tilsætning af benzen. Det fremkomne bundfald udvindes ved filtrering og giver 0,94 g 5- fluor-6-acetoxy-l, 2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-(H-tert.-butyl)-carboxamid som et hvidt pulver, smeltepunkt 191-193°C under dekomp oner ing.
HMR-spektrum (DMSO-dg) δ: 1,29 (9H, s), 2,10 (3H, s), 6,14 (IH, bred, d, J=6HZ), 8,19 (IH, bred, s), 9,09 (IH, bred), 11,01 (IH, bred). Elementaranalyse for °lA6OT304 beregnet C 45,68, H 5,58, ΪΓ 14,53 fundet C 44,92, H 5,36, Ή 14,89-
Eksempel 15 I en trykresistent rørformet glasreaktor med en kapacitet på 100 ml suspenderes 1,10 g (8,0 mmol) l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonitril i 35 ml vand, og suspensionen fryses i et bad af tør is og ethanol. Hertil sættes 35 ml fluortrichlormethan, og i ovenstående kølebad opløses ca. 1,2 g trifluormethylhypofluorit i blandingen. Efter at reaktoren er hermetisk lukket, omrøres reaktions-blandingen ved stuetemperatur i 40 timer, hvorved udgangsforbindelsen reagerer fuldstændigt og opløses. Overskud af trifluormethylhypo= 142029 21 fluorit fjernes ved gennemledning af luftformig nitrogen, og efter tilsætning af 690 mg natriumbicarbonat fjernes opløsningsmidlet under reduceret tryk. På ovennævnte måde fås 1,74 g af et brunfarvet, glasagtigt, fast stof. To tydelige pletter vises på tyndtlagskroma-togrammet på silicagel. Ved hjælp af kernemagnetisk resonansspektrum identificeres det som en blanding (ca. 1:1) af 5-fluor-6-hydroxy- 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-oarbonitril og tf ,5-di= fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboni= tril.
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ: 5,33 (IH, m, efter tilsætning af deuteriumoxid, d, Jjjj,=3Hz), 7,7-8,2 (IH, bred), 9,00 (IH, bred), 10,3-11,0 (1/2H, bred, som kan tilskrives tf^-H).
Eksempel 19 I 150 ml vand suspenderes 2,05 g l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimi-din-5-carbonitril, og under kraftig omrøring indføres fluor, der forud er fortyndet med 3 gange sit rumfang nitrogen (reaktionsblan^ ding 26-29°C). Hår ca. 4,5 molækvivalenter fluor er blevet indført (på ca. 5 timer), koncentreres reaktionsblandingen til tørhed, og remanensen kromatograferes på en søjle af silicagel (opløsningsmiddel: chloroform-methanol = 13:1) til dannelse af 1,86 g 5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonitril som et hvidt, krystallinsk pulver, smeltepunkt 158-160°C under dekomponer ing .
HMR-spektrum (DMSO-dg) δ: 5,35 (IH, m), 7,75 (IH, bred), 9,00 (IH, bred), 11,40 (IH, bred). Elementaranalyse for C^H^Etf^O^ beregnet C 34,69, H 2,33, tf 24,27 fundet C 34,39, H 2,27, tf 24,16.
Eksempel 20 I 150 ml eddikesyre suspenderes 1,05 g 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo= pyrimidin-5-(tf,tf-diethyl)-carboxamid efterfulgt af gennemledning af fluor, der forud er fortyndet med 9 gange sit rumfang nitrogen ved stuetemperatur, tfår der er blevet indført 2,8 molækvivalenter fluor beregnet på substratet (i løbet af 6 1/2 time), inddampes reaktions- 142029 22 blandingen til tørbed under reduceret tryk, hvorved der fås en bleggul, sirupagtxg remanens. Remanensen opløses i 50 ml vand, og opløsningen omrøres ved stuetemperatur i 2 timer efterfulgt af koncentration til tørhed under reduceret tryk. Det fremkomne viskose produkt underkastes søjlekromatografi på silicagel (opløsningsmiddel: benzenacetone = 2:1) til udvinding af 0,39 g af et hvidt pulver. Pulveret omkrystalliseres af ethylacetat og giver 0,12 g 5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5» 6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-(H,H-diethyl)-carboxamid som hvide, mikrofine krystaller, smeltepunkt 190-192°0 under dekomponer ing. .
MMR-spektrum (DMSO-dg) δ: 0,9-1,4 (6H, m), 3,1-3,8 '4H, m), 5,04 (IH, t, 1=5¾). 6,97 (IH, d, 1=5¾), (,5 (IH, bred), 10,76 (IH, bred).
Elementaranalyse for CgH-^M^O^ beregnet C 43,72, H 5,71, tf 17,00 fundet C 43,-61, H 5,57, tf 16,98.
Eksempel 21 I 400 ml eddikesyre suspenderes 2,05 g l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo= pyrimidin-5-oarbonitril, og under kraftig omrøring indføres en blandet gas af fluor og nitrogen (15:85 (V/V)). Hår der er blevet indført ca, 1,5 molækvivalenter fluor til substratet, inddampes reaktionsblandingen til tørhed. 70 ml ethanol sættes til remanensen, og blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 2 timer og inddampes så til tørhed igen. Den fremkomne sirup underkastes søjlekromatografi på silicagel (opløsningsmiddel: benzen-acetone = 4:1 (V/V)) til udvinding af 1,54 g 5-fluor-6-ethoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4~dioxo= pyrimidin-5-carbonitril som hvide krystaller, smeltepunkt 195-196°C. HMR-spektrum (DMSO-dg) δ: 1,07 (3H, t, J=7EZ), 3,64 (2H, q x d, 1=7¾ og J=2HZ), 5,42 (IH, d x d, 1=4¾ og 1=2¾), 9,38 (IH, bred), 11,59 (IH, bred). Elementaranalyse for C^HgEH^O^ beregnet C 41,80, Ξ 4,01, tf 20,89 fundet C 41,44, H 3,95, tf 20,70.
23
U202S
Eksempel 22 I en trykresistent rørformet reaktor af glas med en kapacitet på 100 ml suspenderes methyl-1,2,3,4—tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carb= oxylat (510 mg, 3,0 mmol) i 20 ml vand, og suspensionen fryses i et bad af tør is og ethanol. På det frosne faste stof hældes 20 ml fluortrichlormethan, og under afkøling i samme kølebad opløses ca.
400 mg trifluormethylhypofluorit deri. Efter at reaktoren er lukket tæt, fjernes kølebadet for at lade blandingen opvarme til stuetemperatur. Udgangsmaterialet reagerer omgående og opløses i vandet. Reaktionsblandingen omrøres natten over, hvorved intet fast stof forbliver uopløst. Overskud af trifluormethylhypofluorit fjernes ved at lede nitrogen gennem opløsningen, og der sættes 400 mg vandfri natriumacetat til opløsningen. Opløsningen koncentreres til tørhed under reduceret tryk, og remanensen vaskes med acetone. Acetoneopløsningen koncentreres under reduceret tryk og giver 700 mg ethyl-5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat som et gult, glasagtigt, fast stof. Produktet identificeres ved det kernemagnetiske resonansspektrum. Dets tyndtlagskromatogram på sili-cagel (chloroform-methanol = 6:1 v/v) giver en enkelt plet. NMR-spektrum (DMSO-dg) δ: 3,80 (3H, s), 4,90 (IH, m, efter tilsætning af deuteriumoxid, d, JH;p=4Hz), 7,13 (IH, d, J=5HZ), 8,53 (IH, bred), 10,85 (IH, bred).
Eksempel 23 I en trykresistent rørformet reaktor af glas med en kapacitet på 50 ml suspenderes 510 mg (3,0 mmol) methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo= pyrimidin-5-earboxylat i 20 ml vand, og suspensionen fryses i et bad af tør is og ethanol. Til det frosne faste stof sættes 20 ml tri= fluoreddikesyre efterfulgt af opløsning af ca. 290 mg trifluormethyl= hypofluorit. Reaktoren lukkes tæt, og suspensionen får lov at opvarme spontant til stuetemperatur. Med den stigende temperatur forløber reaktionen og giver en homogen opløsning. Denne reaktionsblanding omrøres natten over. Overskud af trifluormethylhypofluorit fjernes ved at lede nitrogen gennem opløsningen, og efter tilsætning af 540 mg natriumbicarbonat fjernes opløsningsmidlet under reduceret tryk og efterlader en farveløs sirup. Til denne sirup sættes 30 ml 142029 24 acetone, og de uopløselige stoffer frafiltreres. Acetoneopløsningen koncentreres under reduceret tryk til dannelse af 1,15 g af en bleg-gult sirup. Yed tyndtlagskromatografi på silicagel og kernemagnetisk resonansspektrum identificeres dette produkt med methyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4>5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
Eksempel 24 I en trykresistent rørformet reaktor af glas med en kapacitet på 100 ml suspenderes 1,10 g (8,0 mmol) l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimi= din-5-carbonitril i 35 ml vand, og suspensionen fryses i tør is-etlxa= nol. På dette frosne faste stof hældes 35 ml fluortrichlormethan, og under afkøling i samme kølebad opløses ca. 1,2 g trifluormethyl= hypofluorit deri. Efter at reaktoren er lukket tæt omrøres indholdet ved stuetemperatur i 40 timer, hvorved intet udgangsmateriale forbliver uopløst. Overskud af trifluormethylhypofluorit fjernes ved at lede nitrogen gennem opløsningen, og efter tilsætning af 690 mg natriumbicarbonat fjernes opløsningsmidlet under reduceret tryk. Til den fremkomne brunfarvede sirup sættes acetone, og de uopløselige stoffer frafiltreres.. Ac et one op løsningen koncentreres under reduce-r ret tryk til udvinding af 1,74 g af et brunfarvet, glasagtigt, fast stof. Tyndtlagskromatogrammet af dette faste stof på silicagel (chloroform-methanol = 6:1 Υ/γ) viser to tydelige pletter, og ved hjælp af det kernemagnetiske resonansspektrum deraf viste det sig at være en blanding i forholdet ca. 1:1 af 5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonitril og 3,5-difluor-6-hydroxy- 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonitril.
FMR-spektrum (EMSO-dg) δ: 5,33 (IH, m, efter tilsætning af deuteriumoxid, d, 1^=3^), 7,7-8,2 (IH, bred), 9,00 (IH, bred), 10,3-11,0 (1/2H, bred, •z der kan tilstrives F-H).
Eksempel 25 I en cylindrisk reaktor af Pyrex glas, 40 mm i diameter og 300 mm høj, udstyret med et termometer, et Teflon gasindgangsrør og et gasudgangsrør, som. fører til en lås indeholdende kaliumjodidopløsning, fyldes med 3,25 g (25 mmol) methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat og 250 ml vand, og under afkøling med koldt vand amrøres
U202S
25 indholdet magnetisk. Hertil indføres en strøm af fluor, der forud er fortyndet med nitrogen til et forhold mellem fluor og nitrogen på 1:9 (V/V), med en strømningshastighed på ca. 100 ml/min. gennem en periode på ca. 1 1/2 time, indtil det faste udgangsmateriale er fuldstændigt opløst. Ca. 1,5 molækvivalenter fluor er blevet brugt.
Efter indføring af luftformig nitrogen i reaktionssystemet i nogen tid koncentreres reaktionsblandingen under reduceret tryk og inddampes yderligere i vakuum. På ovennævnte måde fremkom 4,32 g råt me-thyl-5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat som et hvidt, glasagtigt stof.
Eksempel 26 I en trykresistent rørformet reaktor af glas med en kapacitet på 300 ml blandes 25 ml methanol med 50 ml fluortrichlormethan, og blandingen afkøles godt i et bad af tør is og ethanol. I denne blanding opløses trifluormethylhypofluorit (ca. 1,1 g), og derefter suspenderes 1,36 g (8,0 mmol) methyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, hvorpå der tilsættes 80 ml methanol, der forud er afkølet i et bad af tør is og ethanol. Efter at reaktoren er lukket tæt, får reaktionsblandingen lov at opvarme spontant til stuetemperatur under omrøring. Med den stigende temperatur opløses udgangsmaterialet hurtigt og giver en homogen opløsning. Opløsningen omrøres natten over. Derefter bobles nitrogen ind i opløsningen for at fjerne overskud af trifluormethylhypofluorit, og reaktionsblandingen inddampes så under reduceret tryk og giver et hvidt fast stof. Dette faste stof kromatograferes på en søjle af silicagel (opløsningsmiddel: chloroform indeholdende 1 til 10 V/Y% methanol) til isolering af 1,52 g methyl-5-fluor-6-methoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxo= pyrimidin-5-carboxylat og 0,31 g ureageret udgangsmateriale. Det ønskede produkt omkrystalliseres af acetone og hexan og giver 1,26 g ren forbindelse som farveløse flager, smeltepunkt 165-166°C. MR-spektrum (DMSO-dg) δ: 3,38 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,77 (IH, d x d, ^=2^, J=5HZ, efter tilsætning af deuteriumoxid, d, 1^=2^), 8,77 (IH, bred), 10,92 (IH, bred).
Elementaranalyse for C^HgEN2°5 beregnet C 38,19, H 4,12, N 12,76, P 8,63 fundet C 38,49, H 4,06, BT 12,50, F 7,92.
142029 26
Eksempel 27 I 200 ml iseddike opløses 1,38 g methyl-l-(2-tetrahydrofuryl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat,og fluoreringen udføres ved 18°C til 24°C under anvendelse af en luftformig blanding af fluor (15 Y/Y%) og nitrogen. Hår der er Indført blandet gas ækvivalent med 2*2 mol fluor, bekræftes fravær af resterende udgangsmateriale ved ultraviolet absorptionsspektrum. Opløsningsmidlet afdestilleres så under reduceret tryk og giver en farveløs sirup af methyl-6-acetoxy-5-f luor-l-(2-tetrahydrofuryl )-l, 2,3,4 , 5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimi= din-5-carboxylat.
NMR-spektrum (OOGl^) δ: 2.07 (4H, m), 2,17 (3H, s), 3,92 (3H, s) og (2H, m), 5,90 (IH, m), 6,67 (1Ξ, d, ^,=2¾), 9,40 (IH, bred).
Ovenstående sirup bliver uden yderligere rensning opløst i 200 ml af en IH vandig opløsning af natriumhydroxid, og opløsningen får lov at henstå ved stuetemperatur ( ca. 22-35°C) i 1 time. Under afkøling med is neutraliseres blandingen så med koncentreret saltsyre, og udbyttet af 5-fluor-1-(2-tetrahydrofuryl)-uracil bestemmes til 62$ spektrofotometrisk. Opløsningen indstilles til pH 4 ved tilsætning af eddikesyre og adsorberes på en søjle af aktiveret kulstof (20 g). Efter at søjlen er vasket med vand (pH 6-7), elueres det adsorberede stof med 1 liter methanol. Den methanoliske opløsning koncentreres under reduceret tryk til udvinding af 0,74 g af et hvidt fast stof. Dette stof kromatograferes på en søjle af silicagel (25 g, opløsningsmiddel: chloroform-methanol = 20/1 (Y/Y)), og fraktionerne rige på den ønskede forbindelse koncentreres under reduceret tryk og giver 0,40 g 5-fluor-l-(2-tetrahydrofuryl)-uracil som et hvidt fast stof. HMR-spektrum (DMSO-dg) δ: 2.07 (4H, m), 3,7-4,5 (2H, m), 5,93 (IH, m), 7,80 (IH, d, JHE=7V’ 11>77 (1H’ bred)·
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK385878A DK143599C (da) | 1976-03-31 | 1978-08-31 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-fluor-hexahydropyrimidin-5-carboxylsyrederivater |
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3665376 | 1976-03-31 | ||
| JP3665376A JPS52118480A (en) | 1976-03-31 | 1976-03-31 | Synthesis of uracil derivatives |
| JP12993276A JPS5353672A (en) | 1976-10-27 | 1976-10-27 | Fluoropyrimidine deivatives |
| JP12993276 | 1976-10-27 | ||
| JP14679576A JPS5371086A (en) | 1976-12-06 | 1976-12-06 | Preparation of uracil derivs. |
| JP14679576 | 1976-12-06 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK141177A DK141177A (da) | 1977-10-01 |
| DK142029B true DK142029B (da) | 1980-08-11 |
| DK142029C DK142029C (da) | 1981-01-05 |
Family
ID=27289176
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK141177AA DK142029B (da) | 1976-03-31 | 1977-03-30 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 5-fluor-hexahydropyrimidin-5-carboxylsyrederivater. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4329460A (da) |
| CA (1) | CA1081226A (da) |
| CH (1) | CH632748A5 (da) |
| DD (2) | DD137353A5 (da) |
| DE (1) | DE2714392A1 (da) |
| DK (1) | DK142029B (da) |
| ES (1) | ES469098A1 (da) |
| FI (1) | FI770904A (da) |
| FR (1) | FR2346337A1 (da) |
| GB (1) | GB1546346A (da) |
| GR (1) | GR68935B (da) |
| NL (1) | NL7703541A (da) |
| NO (1) | NO771124L (da) |
| PH (1) | PH14553A (da) |
| PL (1) | PL106917B1 (da) |
| PT (1) | PT66374B (da) |
| SE (1) | SE7703721L (da) |
| SU (1) | SU795467A3 (da) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57179188A (en) * | 1981-04-28 | 1982-11-04 | Shionogi & Co Ltd | 5-fluorouracil derivative |
| DK167280B1 (da) * | 1985-03-20 | 1993-10-04 | Ciba Geigy Ag | 3-aryluracilderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, ukrudtsbekaempelsesmidler indeholdende disse derivater samt anvendelsen af derivaterne til ukrudtsbekaempelse |
| US4669081A (en) * | 1986-02-04 | 1987-05-26 | Raytheon Company | LSI fault insertion |
| US4816585A (en) * | 1987-03-05 | 1989-03-28 | Olin Corporation | Tetraalkylpiperidinyl substituted uracil derivatives and their use as ultraviolet light stabilizers |
| US4904714A (en) * | 1987-10-02 | 1990-02-27 | Olin Corporation | Synthetic resin composition and its method of use |
| US4920126A (en) * | 1988-05-10 | 1990-04-24 | Uniroyal Chemical Ltd/Uniroyal Chemical Ltee | Barbituric acid derivative and treatment of leukemia and tumors therewith |
| US5312919A (en) * | 1992-06-12 | 1994-05-17 | Baylor Research Institute | Photooxidation products and derivatives thereof of merocyanine-540, their preparation and uses |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3277092A (en) * | 1963-05-02 | 1966-10-04 | Hoffmann La Roche | 5, 6-substituted dihydro-5-fluoropyrimidines |
| US3221010A (en) * | 1963-05-02 | 1965-11-30 | Hoffmann La Roche | 5,6-substituted dihydro-5-fluoropyrimidine nucleosides |
| US3201387A (en) * | 1963-09-18 | 1965-08-17 | Heidelberger Charles | 5-trifluoromethyluracil, derivatives thereof, and processes for preparing the same |
| US3360523A (en) * | 1964-06-17 | 1967-12-26 | Du Pont | 3, 5, 6-substituted hydrouracils |
| US3406023A (en) * | 1966-10-31 | 1968-10-15 | Du Pont | Herbicidal method |
| US3954758A (en) * | 1970-05-27 | 1976-05-04 | Pcr, Inc. | Process for fluorinating uracil and derivatives thereof |
| CH553195A (de) * | 1971-03-19 | 1974-08-30 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung neuer 2,6-dichlor-benzaldoximo-(s-triazinyl-(6))-aether. |
| US3987045A (en) * | 1971-05-03 | 1976-10-19 | Basf Aktiengesellschaft | Disperse dyes based on isoindolene derivatives |
| US3954759A (en) * | 1972-07-13 | 1976-05-04 | Pcr, Inc. | Process for preparation of 6-substituted 5-fluorouracil derivatives |
| DE2401619C2 (de) * | 1974-01-14 | 1986-04-03 | Kailash Kumar Prof. Dr. 2359 Lentföhrden Gauri | Fungistatisch wirksame Uracilderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| FR2298332A1 (fr) * | 1975-01-22 | 1976-08-20 | Asahi Chemical Ind | Nouveaux derives de 5-fluorouraciles |
| US4071519A (en) * | 1975-11-05 | 1978-01-31 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | 1-Carbamoyl-5-fluorouracil derivatives |
| US4080455A (en) * | 1975-12-16 | 1978-03-21 | Taisho Pharmaceutical Company Limited | 5-Fluoropyrimidin-4-one compositions |
-
1977
- 1977-03-17 GR GR53014A patent/GR68935B/el unknown
- 1977-03-22 FI FI770904A patent/FI770904A/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-03-24 CH CH373577A patent/CH632748A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-03-24 CA CA274,676A patent/CA1081226A/en not_active Expired
- 1977-03-25 GB GB12789/77A patent/GB1546346A/en not_active Expired
- 1977-03-29 FR FR7709280A patent/FR2346337A1/fr active Granted
- 1977-03-30 PT PT66374A patent/PT66374B/pt unknown
- 1977-03-30 SE SE7703721A patent/SE7703721L/xx unknown
- 1977-03-30 PL PL1977197045A patent/PL106917B1/pl unknown
- 1977-03-30 NO NO771124A patent/NO771124L/no unknown
- 1977-03-30 DK DK141177AA patent/DK142029B/da not_active IP Right Cessation
- 1977-03-31 NL NL7703541A patent/NL7703541A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-03-31 PH PH19603A patent/PH14553A/en unknown
- 1977-03-31 DD DD77206212A patent/DD137353A5/xx unknown
- 1977-03-31 SU SU772466666A patent/SU795467A3/ru active
- 1977-03-31 DD DD7700198177A patent/DD132790A5/xx unknown
- 1977-03-31 DE DE19772714392 patent/DE2714392A1/de not_active Withdrawn
-
1978
- 1978-04-01 ES ES469098A patent/ES469098A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-06-13 US US06/048,169 patent/US4329460A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT66374B (en) | 1978-08-25 |
| DK142029C (da) | 1981-01-05 |
| PH14553A (en) | 1981-09-24 |
| DD137353A5 (de) | 1979-08-29 |
| CA1081226A (en) | 1980-07-08 |
| FR2346337B1 (da) | 1983-05-13 |
| PT66374A (en) | 1977-04-01 |
| NO771124L (no) | 1977-10-03 |
| GR68935B (da) | 1982-03-29 |
| DE2714392A1 (de) | 1977-12-22 |
| PL197045A1 (pl) | 1978-02-13 |
| FI770904A (da) | 1977-10-01 |
| DD132790A5 (de) | 1978-11-01 |
| NL7703541A (nl) | 1977-10-04 |
| ES469098A1 (es) | 1979-09-16 |
| US4329460A (en) | 1982-05-11 |
| SE7703721L (sv) | 1977-10-01 |
| GB1546346A (en) | 1979-05-23 |
| PL106917B1 (pl) | 1980-01-31 |
| SU795467A3 (ru) | 1981-01-07 |
| FR2346337A1 (fr) | 1977-10-28 |
| DK141177A (da) | 1977-10-01 |
| CH632748A5 (de) | 1982-10-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2055076C1 (ru) | Бис-(гидроксиметил)-циклобутил-пурины или пиримидины и их фармацевтически приемлемые соли | |
| US6787544B2 (en) | Nitrogen-containing heterocyclic carboxamide derivatives or salts thereof and antiviral agents comprising the same | |
| EP0674516B1 (en) | Antiproliferative substituted 5-thiapyrimidinone and 5-selenopyrimidinone compounds | |
| HRP931531A2 (en) | Sulfonamides and their medical use | |
| RO111268B (ro) | Derivati de 4-pirimidinilbenzen-sulfonamida, procedee pentru prepararea acestora si intermediari pentru realizarea procedeelor | |
| CN107580596B (zh) | 用于治疗和预防病毒感染的新的磺亚氨酰基嘌呤酮化合物和衍生物 | |
| AU2010228902A1 (en) | Process for the preparation of alogliptin | |
| CN100383128C (zh) | N4－氧羰基胞嘧啶衍生物及制备方法与应用 | |
| CN113278041B (zh) | 一种核苷磷酸酯及其合成方法与抗肝炎病毒的制药应用 | |
| US4988703A (en) | Carbocyclic nucleoside analogs with antiviral activity | |
| AU2003285321B2 (en) | Pyrimidine-sulfamides and their use as endothelian receptor antagonist | |
| DK142029B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 5-fluor-hexahydropyrimidin-5-carboxylsyrederivater. | |
| US5153352A (en) | Process for preparation of intermediates of carbocyclic nucleoside analogs | |
| Hsu et al. | Synthesis of anti-restricted pyrimidine acyclic nucleosides | |
| JP2015522034A (ja) | シアノグアニジン類および抗ウィルス剤としてのそれらの使用 | |
| EP0175004B1 (en) | Novel 5-substituted 2-pyrimidinone nucleosides and methods of use | |
| JP3146423B2 (ja) | 置換プリン | |
| EP0394893B1 (en) | Purinyl and pyrimidinyl tetrahydrofurans | |
| Lee et al. | Antitumor agents. 86. Synthesis and cytotoxicity of. alpha.-methylene-. gamma.-lactone-bearing purines | |
| JPH08151368A (ja) | 新規なナフチリドンまたはキノロン化合物もしくはそれらの塩、それらからなる抗ウイルス剤 | |
| US5246931A (en) | Carbocyclic nucleoside analogs | |
| US4039546A (en) | Method of preparing N1 -(2'-furanidyl)-5-substituted uracils | |
| CN111065635B (zh) | 作为mth1抑制剂的新型嘧啶衍生物 | |
| CN104497085B (zh) | 腺苷衍生物及其用途 | |
| KR820000231B1 (ko) | 우라실 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed | ||
| PBP | Patent lapsed |