RO111268B - Derivati de 4-pirimidinilbenzen-sulfonamida, procedee pentru prepararea acestora si intermediari pentru realizarea procedeelor - Google Patents

Derivati de 4-pirimidinilbenzen-sulfonamida, procedee pentru prepararea acestora si intermediari pentru realizarea procedeelor Download PDF

Info

Publication number
RO111268B
RO111268B RO92-0780A RO9200780A RO111268B RO 111268 B RO111268 B RO 111268B RO 9200780 A RO9200780 A RO 9200780A RO 111268 B RO111268 B RO 111268B
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
benzenesulfonamide
tert
butyl
pyrimidinyl
ethoxy
Prior art date
Application number
RO92-0780A
Other languages
English (en)
Inventor
Burri Kaspar
Clozel Martin
Fischli Walter
Hirth Georges
Loffler Bernd-Michael
Henri Ramuz
Neidhart Werner
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25687870&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RO111268(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of RO111268B publication Critical patent/RO111268B/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/69—Benzenesulfonamido-pyrimidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Bipolar Transistors (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Invenția se referă la noi derivați de 4-pirimidinilbenzensulfonamidă fenoxi sau știrii, substituiți precum și la procedee pentru prepararea acestora și la intermediari pentru realizarea procedeelor. Acești compuși prezintă proprietăți inhibitoare pentru receptori de endotelin și pot folosi pentru tratarea îmbolnăvirilor asociate cu activități de endotelin, îndeosebi îmbolnăviri de circulație ca hipertonie, ischemie, spasme vasculare și angina pectoris.
Se cunosc derivați de sulfonamide din seria pirimidinelor, având formula
(0 în care: Rt este hidrogen, alcoxialchiloxi sau hidroxialchiloxi, R2 este alchil, cicloalchil, alchenil, cicloalchenil, arii, R3 este hidrogen, alchil, alcoxialchiloxi sau hidroxialchiloxi, R4 este hidrogen, alchil, halogen, alchiltio sau alcoxi, compuși care se obțin prin tratarea unei halogenopirimidine cu o sare alcalină a unei benzensulfonamide, compuși având proprietăți hipoglicemiante [DE 1545944).
Invenția extinde gama derivaților de pirimidinilbenzensulfonamidă, realizând compuși cu formula generală (I):
în care: Rt este un atom de hidrogen, un radical alchil inferior sau un radical alcoxi inferior; R2 este un atom de hidrogen sau -0CH2C00Ra; R3 este un atom de hidrogen, halogen, un radical alchil inferior, trifluormetil sau alcoxi inferior; R2 și R3 formează împreună medilendioxi; R4 este un atom de hidrogen, un radical alchil inferior, cicloalchil, trifluormetil, alcoxi inferior-alchil inferior, hidroxialcoxi inferior-alchil inferior, amino, fenil sau fenil substituit printr-un alchil inferior, alcoxi inferior sau carbonil, sau furii, pirimidinil, piridil, piridil-N-oxid sau tienil, arii; R5 este un atom de hidrogen, furoil izoxazolilcarbonil sau alcanoil inferior; Re până Rg reprezintă un atom de hidrogen, halogen, alchil inferior, alcoxi inferior, alchiltio inferior sau metilsulfinil; R7 împreună cu RB sau Ra înseamnă butadienil sau metilendioxi; Z reprezintă -O- sau vinilen, X și Y independent unul de altul sunt O sau Y R5 înseamnă și alchil inferior -sulfinil sau o greutate 0CH2CH[0Rc]-CH20Rd; Ra, Rb, Rc și Rd reprezintă independent unul de altul hidrogen; sau Rc și Rd împreună reprezintă izopropiliden; și n înseamnă 1, 2 sau 3 și sărurile lor.
Invenția se referă mai ales la compușii cu formula generală (I) în care Rt reprezintă un atom de hidrogen, un radical alchil inferior sau alcoxi inferior; R2 reprezintă un atom de hidrogen; R3 reprezintă un atom de hidrogen, halogen, un radical alchil inferior, trifluormetil sau alcoxi inferior; R2 și R3 împreună reprezintă metilendioxi; R4 reprezintă hidrogen, alchil inferior, trifluormetil, amino, fenil sau fenil substituit printr-un alchil inferior, alcoxi inferior sau carbonil; sau furii, pirimidinil, piridil, piridil-N-oxid sau tienil, arii; R5 înseamnă hidrogen, alcanoil inferior sau izoxozoilcarbonil; RB Rg înseamnă hidrogen, halogen, alchil inferior, alcoxi inferior, alchiltio inferior, metilsulfonil; R7 împreună cu Rs sau Ra înseamnă butadienil sau -0CH20-; Z înseamnă -0- sau vinilin; X și Y înseamnă 0; Ra și Rb înseamnă hidrogen și n înseamnă 1,2 sau 3 și sărurile lor.
□ grupă preferată de compuși cu formula generală (I), este cea în care Z este oxigen, RB reprezintă alcoxi inferior și R7, Rb, Rg înseamnă hidrogen sau RB și Rs reprezintă hidrogen, R7 înseamnă alcoxi inferior și R9 înseamnă halogen, sau cea în care R4 este hidrogen, 2pirimidinil, 2- sau 3-furil, 2- sau 3-tienil, morfolino sau p-metoxifenil, sau în care YR5 este hidroxi, alcoxi inferior-sulfinil sau furoiloxi.
Compuși cu formula generală [I), în care Z este oxigen, pot fi:
p-terțb uti l-N-/ 6-( 2-hid roxietoxi )-5(o-metoxifenoxi)-4-pirimidinil/benzen
RO 111268 Bl sulfonamidă,
N-/6-(hidroxietoxi]-5-(o-metoxifenoxi)-4-pirimidinil-p-izopropil-benzensulfonamidă, p-terțbutil-N-/6-(2-hidroxietoxi)-5(o-toliloxi)-4-pirimidinil/benzensulfonamidă, p-terțbutil-N-/6-(2-hidroxietoxi)-5(o-clorfeniloxi)-4-pirimidinil/benzensulfonamidă,
N-/6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-clorofenoxi)-4-pirimidinil/-p-izopropil-benzensulfonamidă, p-terțbutil-N-/6-(2-hidroxietoxi)-5(m-rnetoxifenoxi)-4-pirimidinil/benzensulfonamidă,
-p-te rțbuti l-N-/ 6-( 2-h id roxietoxi )-5fenoxi-4-pirimidinil/benzensulfonamidă, p-terțbutil-N-/6-(2-hidroxietoxi)-5(p-metoxifenoxi)-4-pirimidinil/benzensulfonamidă, p-terțb util-N-/ 6-( 2-h id r oxietoxi)-5(o-etoxifenoxi)-4-pirimidinil/benzensulfonamidă, p-( 2,2-d i m eti Ipropi I )-l\l-/6-( 2hidroxietoxi)-5-(o-metoxif enoxi)-4pirimidinil/benzensulfonamidă, p-izopropil-N-/6-(2-hidroxietoxi)-2meti 1-5-( m-metoxifen oxi )-4-pirimidinil/benzensulfonamidă,
N-/ 6-( 2-h id roxi etoxi )-5-( o-metoxifenoxi)--2-fenil-4-pirimidinil/-p-izopropilbenzensulfonamidă,
N-/6-(2-hidroxietoxi)-5-(2,4,6triclorfenoxi)-4-pirimidinil/-p-izopropilenbenzensulfonamidă,
N-/6-(2-hidroxietoxi)-6-(2,4,6triclorfenoxi)-4-pirimidinil/-o-toluensulfonamidă,
N-/6-(2-hidroxietoxi)-5-(2,4,6triclorfenoxi)-4-pirimidinil/-2,4-xilensulfonamidă, p-te rțb ut i l-N-/ 6-( 2-h i d roxi etoxi )-5(2-metoxi-p-tolil)oxi/-4-pirimidinil/benzosulfonamidă,
N-/5-(2-metoxi-4-metil)fenoxi/pirimidinil/-p-izopropilbenzensulfonamidă,
N-/5-(2-metoxi-4-metil)-fenoxi-6(2-hidroxietoxi)-4-pirimidinil/-o-etilbenzensulfonamidă, p-terțbutil-N-/6-(2-hidroxietoxi)-5(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidi4 nil/benzensulfonamidă,
N-/ 6-( 2-h id roxi etoxi )-5-( o-m etoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil-p-izopropilbenzensulfonamidă,
N-/6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-(2-trifluormetil)-4-pirimidinil/-p-izopropilbenzensulfonamidă, p-terțbutil-N-/6-(2-hidroxietoxi)-5(o-metoxifenoxi)-2-trifluormetil-4-pirimidinil/bensensulfonamidă,
N-/5-( 1,3-benzodioxol-5-iloxi)-6-(2h id roxi etoxi)-4-pirimidinil/-p-terțbuti Ibenzensulfonamidă,
N-/5-( 1,3-benzodioxol-5-iloxi)-6-(2hidroxietoxi]-4-pirimidinil/-p-izopropilbenzensulfonamidă,
N-/6-(2-hidroxietoxi]-5-(o-metoxifenoxi)-4-pirimidinil/-o-metoxibenzensulfonamidă, p-te rțbuti l-N-/ 6-(4-h idr oxi butoxi)-5(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil/benzensulfonamidă,
N-/6-( 2-h id roxietoxi )-5-( 2-nafti loxi]-
4-pirimidinil/-p-izopropilbenzensulfonamidă,
N-/6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-naftiloxi)-
4-pirimidinil/-p-terț-butilbenzensulfonamidă,
N-/6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-propil-4-pirimidinil/-p-izopropilbenzensulfonamidă, p-terțbutil-N-/6-(2-hidroxietoxi)-5(o-metoxifenoxi)-2-propil-4-pirimidinil/benzensulfonamidă, alfa, alfa, alfa-trifluor-N-/6-(2hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4pirimidinil-toluensulfonamidă, p-clor-N-6-(2-hidroxietoxi)-5-(ometoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil/toluensulfonamidă,
N-/6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil/-p-(trifluormetoxij-benzensulfonamidă, o-etil-N-/6-(2-hidroxietoxi)-5-(ometoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil/benzensulfonamidă,
N-/ 6-( 2-h id roxi etoxi )-5-( o-m etoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil/-p-toluensulfonamidă,
N-/6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi) - 2 - metil^pînmidinil/^-naftilsulfonamidă,
RO 111268 Bl p-terțtubil-N-/6-(3-hidroxipropoxi)-5-(ometoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil/benzensulfonamidă, p-terțbutil-N-/6-(2-hidroxietoxi)-5/(o-metiltio-fenoxi)-4-pirimidinil/benzensulfonamidă, p-terțbutil-N-/B-(2-hidroxietoxi)-5/(o-metoxife n oxi )-2-f e n i l-4-p i r i m i d i n i 1/be nzensulfonamidă,
N-/2-a m i n o-6-(2-h i droxietoxi)-5-( ometoxifenoxi)-4-pirimidinil/-p-terțbutilbenzensulfonamidă, p-terțbutil-N-/6-(2-hidroxietoxi)-2metil-5-/o-(metiltio)fenoxi/-4-pirimidinil/benzensulfonamidă, p-terțbutil-N-/6-(2-hidroxietoxi )-2metil-5-/o(R,S-metilsulfinil-fenoxi/-4pirimidinil/benzensulfonamidă,
4-terțbutil-N-/5-(2-clor-5-metoxifenoxi)-6-(2-hidroxietoxi)-2-metil-pirimidin-
4-il/-benzensulfonamidă,
4-terțbutil-N-/5-(2-clor-5-metoxifenoxi)-6-(2-(3-furoiloxi)etoxi)-2metilpirimidin-4-il/benzensulfonamidă,
4-terțbutil-N-/6-(2-hidroxietoxi-5(2-m etoxi-f e n oxi)-2 -t i of en-2-il )piri m i d i n-4il/-benzensulfonamidă,
4-te rțbu t i l-N-/ 6-( 2-h id roxi etoxi )-5(2-metoxi-fenoxi)-2-tiofen-3-il)pirimidin-4il/-benzensulfonamidă,
4-terțbutil-N-/2-(furan-2-il)-6-(2h idroxi-etoxi )-5-( 2-metoxi-f e n oxi )-p i r i m i d i n4-il/-benzensulfonamidăJ
4-terțbutil-N-/2-furan-3-il-6-(2h idroxi-etoxi )-5-( 2-metoxi-fe n oxi )-p i r i m id i n4-il/-benzensulfonamidă,
4-terțbutil-N-/2-furan-3-il-6-(2h idroxi-etoxi )-5-( 2-m etoxi-f e n oxi)-piri m i d i n4-il/benzensulfonamidă,
4-terțbutil-N-/6-( 2-h idroxi-etoxi )-5(2-metoxi-fenoxi )-2-( p i ri d i η-2-i I )-p i ri m id i n-4il/-benzensulfonamidă,
4-terțbutil-N-/6-( 2-h idroxi-etoxi )-5(2-metoxi-fenoxi)-2-(piridin-4-il)-pirimidin4-il/-benzensulfonamidă,
4-terțbuti l-N-/6-( 2-h idroxi-etoxi )-5(2-metoxi-fenoxi)-2-(piridin-3-il)-pirimidin4-il/benzensulfonamidă,
2-/4-(4-terțbutil-fenilsulfonilamino)-B-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-2-il/piridin-1-oxid,
4-/4-(4-terțbutil-fenilsulfonil6 amino)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-( 2-metoxifenoxi )-pirimidin-2-il/piridin—1 -oxid,
4-terțbuti l-N-/6-(2-hidroxi-etoxi)-2/2-hidroxi-etoxi)etil/-5-(2-metoxi-fenoxi)pirimidin-4-il/-benzensuifonamidă,
4-terțbutil-N-/2-ciclopropil—6-(2h idroxi-etoxi )-5-(2-( 2-metoxi-f enoxi)pirimidin-4-il/-benzensulfonamidă,
4-terțbutil-N-/2-etil-6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-4-il/benzensulfonamidă,
4-te rțbutil-l\l-/6-(2-h idroxi-etoxi )-2izopropil-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4il/benzensulfonamidă,
4-clor-N-/3-(5-fluor-2-metoxifenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-4-il/benzensulfonamidă,
N-/5-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-6-(2hidroxi-etoxi)-pirimidin-4-il/-4-trifluormetilbenzensulfonamidă,
4-terțbuti l-N-/6-( 2-h i d roxi-e toxi )-5 (3-metoxi-fenoxi)-2,2 '-bi pir im id i n-4-il/benzensulfonamidă,
4-terțbutil-N-/5-(4-fluor-2-metoxife n oxi )-6-( 2-h i droxi-etoxi )-2,2' b i p i r i m i d i n -4il/-benzensulfonamidă,
4-terțbutil-N-/5-(4-fluor-2-metoxife n oxi )-6-( 2-h idroxi-etoxi )-2-m e ti l-p ir im i d i n4-il/-benzensulfonamidă,
4-terțbutil-N-/5-(4-fluor-2-metoxifenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-4-il/benzensulfonamidă,
N-/5-(4-fluor-2-metoxi-fenoxi )-6-(2h idroxi-etoxi )-pirimidin-4-il/-4-izopropilbenzensulfonamidă,
N-/5-(4-fluor-2-metoxi-fenoxi )-6-( 2hidroxi-etoxi)-pirimidin-4-il/-4-terțbutilbenzensulfonamidă,
4-terțbuti l-N-/ 5-(2-fl uor-6-m etoxi )-
6-(2-h idroxi-etoxi )-piri midi n-4-il/benzensulfonamidă,
4-terțbutil-N-/6-(2-hidroxi-etoxi)-5(3-metoxi-fe n oxi )-2-(ti of e η-2-i I )-p ir i m i d i n-4il/-benzensulfonamidă,
4-terțbutil-N-/6-(2-hidroxi-etoxi)-2(2-metoxi-etil )-5-(3 metoxi-f e n oxi )-p ir i m i d i n4-il/-benzensulfonamidă,
4-terțbuti l-N-/6-(3-hidroxi-etoxi)-2/2-(2-hidroxi-etoxi-etii)-5-(3-metoxi-fenoxi)pirimidin-4-il/benzensulfonamidă, (S)-4-terțbutil-N-/6-(2,2-dimetil1,3- dioxolan - 4 - il -metoxi)-5-(2-metoxiRO 111268 Bl fenoxi)-2-metil-pirimidin-4-il/-benzensulfonamidă, (R]-4-terțb ut i l-N-/ 6-( 2,3-di h id roxipropoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-metil-6-(2pirimidin-4-il/-benzensulfonamidă, (R) -4-terțbutil-N-/5-(5-fluor-2metoxifenoxi)-6-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan4-ilmetoxi)-pirimidin-4-il/-benzensulfonamidă, (S) -4-terțbutil-N-/5-(5-fluor-2metoxi-fenoxi)-6-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan4-il-metoxi)-pirimidin-4-il/-benzensulfonamidă, (R )-4-t e rțb uti l-N-{ 5-f I u o r-2-m et oxifenoxi)-6-(2,3-dihidroxi-propoxi-pirimidin-4il)-benzensulfonamidă,
4-terțbutil-N-/6-((S)-5-1,3-dioxolan-4-il-metoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2tiofen-2-il-pirimidin-4-il/-benzensulfonamidă, (R) -4-terțbutil-N-/6-(2,3-dihidroxipro p oxi )-5-( 2-metoxi-f e n oxi )-2-(t i of en-2-i I )pirimidin-4-il/-benzensulfonamidă,
4-terțbutil-N-/6-((R)-1,3-dioxolan4-il-metoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi}-2-tiofen-2il-pirimidin-4-il/-benzensulfonamidă, (S) -4-terțbutil-N-/6-(2,3-dihidroxipropoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(tiofen-2-il)pirimidin-4-il/benzensulfonamidă, (R) -4-terțbutil-N-/6-(2,2-dimetil-
1.3- dioxolan-4-ilmetoxi)-5-(2-metoxifenoxi]-2-(tiofen-3-il)-pirimidin-4-il/-benzensulfonamidă,
4-terțbutil-N-/6-/(S)-2,3-dihidroxip ro poxi/-5-( 2-metoxi-f e n oxi )-2-ti of en-3-i Ipirimidin-4-il/-benzensulfonamidă, (S) -4-terțbutil-N-/(2,2-dimetil-1,3dioxolan-4-ilmetoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2(tiofen-3-il)-pirimidin-4-il/-benzensulfonamidă,
4-terțbutil-N-/6-/(R)-2,3-dihidroxipropoxi/-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-tiofen-3-ilpirimidin-4-il/-benzensulfonamidă, (S)-4-terțbutil-N-/6-(2,2-dimetil-
1.3- dioxolan-4-ilmetoxi)-2-(furan-3-il)-5-(2metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il/-benzensulfonamidă, (R)-4-terțbutil-N-/2-(furan-3-îl)-6(2,3-dihidroxi-propoxi)-5-(2-metoxi-fenoxiJpirimidin-4-il/-benzensulfonamidă, (R)-4-terțbutil-N-/6-(2,2-dimetil1,3-dioxolan-4-ilmetoxi)-2-(furan-3-il)-5-(28 metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il/-benzensulfonamidă, (S)-4-terțbutil-N-/2-(furan-3-il)-6(2,3-d i h i d roxi-p ro poxi )-5-( 2-m etoxi-f e n oxi )pirimidin-4-il/-benzensulfonamidă, ester-2-/6-(4-terțbutilbenzensulfonamino)-5-(3-metoxifenoxi)-pirimidin4-iloxi/etilic al acidului 3-metilizoxazol-5carbxilic acid indol-2-carboxilic de ester 2/6-(4-terțbutilbenzosulfonamino-5-(3metoxifenoxi)pirimidin-4-iloxi/etilic de acid indol-2-carboxilic, ester etilic al acidului 5-/N-/6-(2hidroxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4il/aminosulfonil/-2-metoxi-fenoxi acetic.
Alți derivați preferați de 4-pirimidinil-benzensulfonamidă, sunt:
(S)-4-terțbutil-N-/6-(2,3-dihidroxipropiloxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(4-metoxifenil)-pirimidin-4-il/-benzensulfonamidă, (RS)-4-terțbutil-N-/5-(2-clor-5m etoxi-f e n oxi )-2-et i l-6-( 2-meti I su If i n i l-etoxi )pirimidin-4-il/-benzensulfonamidă, (RS)-N-/5-( 2-cl or-5-metoxi-f e n oxi )-
6-(2-metilsulfinil-etoxi)-pirimidin-4-il/-1,3benzodioxol-5-sulfonamidă, și
4-terțb uti l-N-/ 6-( 2-h i d r oxi-etoxi )-5(2-metoxi-fenoxi)-2-(pirimidin-2-il)-pirimidin4-il/-benzosulfamidă.
Derivați de 4-pirimidinil-benzensulfonamidă în care Z este vinilin sunt:
2-//5-/(E/Z)-stiril/-6-toluensulfonamid-4-pirimidinil/oxietilacetat,
2-//5-fenetil—6-p-toluensulfonamid-4-pirimidinil/etilacetat,
N-/6-(2-hidroxietoxi)-5-fenetil-4pirimidinil/-p-toluensulfonamida,
N-/6-(2-hidroxietoxi)-5-/(E/Z)stiril/-4-pirimidinil/-p-toluensulfonamida,
Alte obiecte ale invenției le constituie procedeele pentru prepararea compușilor cu formula generală (I).
Astfel, un procedeu constă în tratarea unui compus cu formula generală
(II)
RO 111268 Bl
Un alt procedeu constă în tratarea unui compus cu formula generală (VI):
în care: R1-R4 și RB-Rg au însemnătatea menționată mai sus și Hal reprezintă halogen, cu un compus cu formula generală (III):
MXCHs(CRaRb)nYR5 (III) în care: X, Y, n, Ra și R5 au semnificațiile de mai sus (1) și M reprezintă un metal alcalin, reacția efectuându-se cu folosirea glicolului care stă la baza compusului cu formula (III), de pildă un etilenglicol, când n = 2, prin încălzire la temperatura 40 ... 120 °C și eventual, substituenții conținuți în compusul de formual (I) obținut se transformă și/sau compusul cu formula (I) obținut se trece într-o sare.
Alt procedeu constă în tratarea unui compus cu formula generală (IV):
XCH2(C Ra Rb)nYRs (|V) în care: R.] - R5, Ra, Rb, X, Y și n au semnificațiile de mai sus, cu un compus cu formula generală (V):
ch2p+(Q)3a(V) în care: R.] - R2 au semnificațiile de mai sus, Q reprezintă arii și A este un anion, reacția având loc în prezența unei baze tari ca, de pildă, butillitiuhidrura de sodiu sau sarea de sodiu de dimetilsulfoxid sau K-terțbutilat, de preferință însă în prezența unui etilenoxid substituit eventual printr-un alchil inferior ca 1,2-butilenoxid, eventual într-un solvent, de pildă, într-un eter ca dietileter sau tetrahidrofuran sau într-o hidrocarbură aromatică ca benzen într-un interval de temperatură cuprins între temperatura camerei și temperatura de reflux a amestecului de reacție, și eventual, substituenții conținuți în compusul cu formula (I) obținut se transformă și/sau compusul cu formula (I) obținut se trece într-o sare.
în care: R-, - Ra, Ra, Rb, X, Y și n au semnificațiile de mai sus, se hidrogenează cu hidrogen la presiune normală sau la presiune ridicată în prezența de catalizator de metal nobil ca paladiu, mai ales Pd/C și eventual, substituenții conținuți în compusul cu formula (I) obținut se transformă și/sau compusul cu formula (I) obținut se trece într-o sare.
De asemenea un alt procedeu pentru prepararea compușilor cu formula generală (I), constă în tratarea compusului cu formula generală (XIV):
cu un compus cu formula generală (XV):
XCH2(C Ra Rb)nYR5 în care: Rq - Rg, Ra, Rb, X, Y, Z și n au semnificațiile de mai sus și R4 - Rg putând fi protejat prin grupe silii sau acil și eventual, substituenții conținuți în compusul cu formula (I), obținut se transformă și/sau compusul cu formula (I) obținut se trece într-o sare.
Un alt obiect al invenției îl constituie intermediarii pentru realizarea procedeului care au formula generală (II);
în care: R1 - R4, R6 - Rg, X, Y și Z au semnificațiile de mai sus.
Invenția prezintă avantaje prin ace
RO 111268 Bl ea că realizează noi derivați de 4-pirimidinil-benzensulfonamidă care pot fi utilizați în tratamentul ischemiilor, spasmelor vasculare și ale anghinei pectoris.
Pentru o mai bună clarificare a invenției arătăm următoarele:
Reacționarea unui compus cu formula (II), cu un compus cu formula (III) , se execută în mod convenabil cu folosirea glicolului care stă la baza compusului (III), deci, de pildă, în etilenglicol atunci când n este egal cu 2. Metalul alcalin M este, de preferință sodiu. Reacția se execută în mod convenabil cu încălzire, de pildă, la 40 ... 120°C. Intr-o formă de executare preferată, drept compus cu formula (III), se folosește monosarea de sodiu de etilensau butilenglicol.
Reacția unui compus cu formula (IV) cu un compus cu formula (V) se poate executa în modul cunoscut în sine în condițiile obișnuite ale unei reacții Wittig. Radicalul arii Q este, de preferință, fenil, exemple de anioni A' sunt Cl·, Br, HS04 și tosiloxi.
Partenerii de reacție se lasă să reacționeze împreună, în mod convenabil, în prezența unui agent neutralizant pentru acid, de pildă, în prezența unei baze tari ca, de pildă, butillitiu, hidrură de sodiu sau sarea de sodiu de dimetilsulfoxid sau K-terțbutilat, de preferință însă în prezența unui etilenoxid substituit eventual printr-un alchil inferior ca 1,2butilenoxid, eventual într-un solvent, de pildă, într-un eter ca dietileter sau tetrahidrofuran sau într-o hidrocarbură aromatică ca benzen într-un interval de temperatură situat între temperatura camerei și punctul de fierbere al amestecului de reacție. Grupele reactive care interferează cu reacțiea Wittig în partenerii de reacție ca amino sau carboxil se protejează în mod convenabil intermediar, de pildă, ca ester de acid carboxilic, respectiv ca derivat de terțbutoxicarbonilamino.
Hidrogenarea unui compus cu formula (VI), se poate face în condiții de legături duble olefinice pentru hidrogenare în mod cunoscut în sine, de pildă, cu hidrogen la presiune normală sau la presiune ridicată, în prezență de catalizatori de metal nobil ca paladiu, îndeosebi paladiu pe suport ca, Pd/C.
La reacția unui compus cu formula (XIV) cu un compus cu formula (XV) în ultimul compus, ca substituenți R4 Rg, se protejează, eventual, în mod convenabil, grupe hidroxi și amino prezente. Grupe hidroxi se pot proteja, de pildă, prin grupe silii ca, grupe dimetil-terțbutilsilil sau grupe acil ca, acetil, grupe amino prin terț-butoxicarbonil sau benziloxicarbonil. Grupele acesrea de protecție se pot introduce în modul cunoscut în sine și se pot iarăși îndepărta după reacția compușilor (XIV) și (X).
In compusul cu formula (I), astfel obținut, se pot transforma substituenții prezenți în el. De pildă, o grupă hidroxi R5 se poate esterifica sau eterifica. □ grupă hidroxi R5 se poate transforma într-o grupă eterică, de pildă, tetrahidropiranileterul sau o grupă esterică, de pildă, acetatul, pe de altă parte acele grupe sau cherale conținute în produsul de reacție obținut primar care, de pildă, pot să se găsească ca substituenți YR5 se pot scinda în modul cunoscut în sine. Grupele metiltio se pot oxida la grupe metilsulfinil sau metilsulfonil. De asemenea radicali N-heterociclică ca piridil, se pot oxida la N-oxizi.
Toate aceste reacții se pot executa după metode cunoscute în sine. Compușii cu formula (I), se pottece, în modul cunoscut în sine, în săruri, de pildă sărurile alcaline ca săruri de sodiu și de potasiu.
Compușii folosiți ca material inițial se pot prepara, în măsura ăn care nu sunt cunoscuți sau în măsura în care prepararea lor este descrisă mai jos, prin analogie cu metode cunoscute, respectiv cu metodele descrise mai jos.
RO 111268 Bl
Alchilarea fenolului (VII) cu dietilester de acid cloromalonic dă compusul (VIII) care se condensează cu acetat de formamidină sau cu un compus omolog ca acetat de acetamidină la derivatul de pirimidinadionă (IX). Cu oxiclorură de fosfor din aceasta se obține compusul diclor (X) care, la reacție cu cantitatea stoechiometrică a compusului (XI) dă 1 compusul (II). Toate aceste reacții sunt operații standard și se pot executa în condiții obișnuite pentru astfel de reacții și sunt curente pentru specialistul în materie.
Compușii cu formula (IV) se pot obține după schema de reacții schițată în cele ce urmează:
COOEt
COOEt
Condensarea de eter de acid alilmalonic cu acetat de formamidină sau cu un derivat R4-substituit, urmată de înlocuirea grupelor hidroxi cu clor în pirimidindionă obținută din diclorpirimidin 15 (XII), care cu o sare alcalină de Rv R2, R3 -benzensulfonamidă se condensează, prin transpunerea legăturii duble de alil, la compusul (XIII). Reacția compusului (XIII) cu un compus (III) în modul deja descris duce la compusul (XIV). Scindarea oxidativă a legăturii duble de la catena laterală de propenil în compusul (XIV) dă, în sfârșit, aldehida (IV).
Se dau în continuare exemplele de realizare a invenției.
Exemplul 1. a) la o soluție de glicolat de sodiu din 3,0 g etilenglicol și
RO 111268 Bl
138 mg sodiu se adaugă 886 mg pterțbutil-N-/6-clor-5-(o-metoxifenoxi]-4pirimidinil/benzensulfonamidă. Amestecul de reacție se agită sub argon timp de 4 h la 95°C. După aceea, etilenglicolul se distilă și reziduul se împarte între acetat de etil și acid clorhidric 1 N. Faza organică se usucă și solventul se distilă. Reziduul se cristalizează din diizopropileter. Se obțin 870 mg -terțbutil-n-/6-(2hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-4-pirimidinil/benzensulfonamidă cu punct de topire 143 - 148°C.
b) 775 mg din sulfonamida obținută mai sus se dizolvă 20 ml în etanol cald. Soluția se tratează cu cantitatea stoechiometrică de etilat de sodiu, după care se distilă etanolul până ce se formează un precipitat. Pentru completarea precipitării se adaugă 3 ml izopropileter, obținându-se 775 mg sare de sodiu de p-terțbutil-N-/6-(2-hidroxietoxi)-5-(ometoxifenoxi)-4-pirimidinil/benzensulfonamidă cu punct de topire > 250°C .
Materialul inițial s-a preparat după cum urmează:
c) Intr-o soluție de metilat de sodiu din 150 ml metanol și 4,6 g sodiu se picură succesiv 25 g guaiacol și 37 g dimetilester de acid clormalonic. Suspensia se agită timp de o oră la 45°C la adăpost de umiditate, după care se distilă metanolul. Reziduul se ia în 200 ml toluen și se spală cu apă, cu leșie de sodiu 1 % cu apă, până ce faza organică devine incoloră. După uscarea și evaporarea solventului, reziduul se distilă, obținându-se 39,5 g malonat de dimetil(o-metoxifenoxi) cu punct de fierbere 128°C/7 Pa.
d) La o soluție de metilat de sodiu din 150 ml metanol și 3,5 g sodiu cu răcire cu ghiață se adaugă 5,5 g acetat de formamidină și 12,7 g malonat de dimetil-(o-metoxifenoxi). Amestecul de reacție se agită timp de o oră la adăpost de umiditate laO ... 5°C, apoi timp de 2 h la temperatura camerei. După aceea solventul se distilă, reziduul se ia în 100 ml apă, faza apoasă se extrage cu toluen și fazele organice se aruncă. Faza apoasă seacidulează când precipită 5-(o16 metoxifenoxi)-6-hidroxi-4(3H)pirimidinona.
e) 9,4 g din pirimidona sus obținută se suspendă în 20 ml acetonitril și se tratează cu 12 g colidină, după care se picură 5 ml P0CI3 în 15 ml acetonitril la adăpost de umiditate. Amestecul de reacție se agită timp de 8 h la temperatura de reflux, după care solventul și excesul de reactiv se distilă. Reziduul se ia în clorură de metilen și se spală cu apă, soluția saturată de bicarbonat de sodiu și soluție saturată de sare de bucătărie. Soluția se concentrează și se trece printr-o coloană scurtă de silicagel cu clorură de metilen ca agent de eluare. Eluatul se concentrează, reziduul se recristalizează din etanol/ hexan, obținându-se 8,5 g 4,6-diclor-5-(ometoxifenoxijpirimidină cu un punct de topire 79 ... 80°C.
f) 0,8 g 4,6-diclor-(o-metoxifenoxi) pirimidină și 1,5 g p-terțbutilsulfonamidă în 3 ml dimetilsulfoxid uscat se încălzesc sub argon timp de 1,5 h la 120°C, după care se distilă dimetilsulfoxidul, reziduul se împarte întreacetat de etil și acid clorhidric 1 N și faza organică se spală neutru. Faza organică se usucă, solventul se distilă și reziduul se tratează cu 3 ml metanol obținându-se 950 mg pterțbutil-N-/6-clor-5-(o-metoxifenoxi)-4pirimidinil/benzensulfonamidă cu punct de topire 152°C.
Exemplul 2. Prin analogie cu exemplul (Ί), paragraful (a] din pizopropil-N-/6-clor-5-(o-metoxifenoxi)-4pirimidinil/benzensulfonamidă se obține N-/6-(hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-4pirimidinil/-p-izopropilbenzensulfonamida cu punct de topire 142 ... 143°C. Compusul se trece prin analogie cu exemplul (1), paragraful (b) cu randament aproape cantitativ în sarea de sodiu solubilă în apă. Materialul inițial, prin analogie cu exemplul (1), paragraful (f) se obține prin reacționare a 540 mg 4,6-diclor-5-(ometoxifenoxijpirimidină și 360 mg p.izopropilbenzen sulfonamid-potasiu.
Exemplul 3 . Prin analogie cu exemplul (1), paragraful (a) din N-/6clor-5-(o-toliloxi)-4-pirimidinil/-p-terțbutilsulfonamidă se obține p-terț-butil-N-/6RO 111268 Bl (2-hidroxietoxi)-5-(o-toliloxi)-4-pirimidinil/benzensulfonamida cu punct de topire 190 ... 192°C.
Materialul inițial se prepară după cum urmează:
Prin analogie cu exemplul (1), paragraful (c), malonatul de dietilbrom se lasă să reacționeze cu o-crezolat de sodiu la malonat de dietil-(o-toliloxi) cu punct de topire 120°C C/7 Pa.
Prin analogie cu exemplul (1), paragraful (d), din esterul malonic de mai sus se obține 5-(o-toliloxi]-6-hidroxi-4(3H)pirimidiona, din aceasta, prin analogie cu exemplul (Ί), paragraful (o), se obține
4,6-diclor-(o-toliloxi)pirimidina cu punct de topire 78 ... 79°C (etanol/hexan). Reacționarea compusului din urmă cu p-terțbutilsulfonamid-potasiu dă, în sfârșit, N/ 6-clor-5-(o-tol i I oxi]-4-pi ri mid i n i l/-pterțbutilsulfonamida.
Exemplul 4. Prin analogie cu exemplul (1), paragraful (a), din p-terțbutil-N-/2-clor-5-(O,O-clorfenoxi)-4pirimidinil/benzensulfonamidă se obține p-terțbutil-n-/6-(2-hidroxietoxi)-5-(oclorfeniloxi)-4-pirimidinil/benzensulfonamida cu punct de topire 178 ... 179°C (din diizopropileter).
Materialul inițial se prepară după cum urmează:
Prin analogie cu exemplul (1), paragraful (e), din malonat de dietilbrom și o-clorfenolat de sodiu se obține malonat de dietil-(o-clorfenoxi) ca lichid incolor, care, prin analogie cu exemplul (1), paragraf (d) se trece în 5-(o-clorfenoxi)-6hidroxi-4(3H)-pirimidinona. Din ultimul compus, prin analogie cu exemplul (1], paragraful (e) se obține 4,6-diclor-5-(oclorfenoxijpirimidina cu punct de topire 76 ... 77°C (din etanol/hexan] și din aceasta prin reacție cu p-terțbutilsulfona m i d-p ota s i u, p-te rțb u t i l-N-/ 2-c I o r-5-(oclorfenoxi)-4-pirimidinil/benzensulfonamida cu punct de topire 186 ... 187°C din metanol.
Exemplul 5. Prin analogie cu exemplul (1), paragraful (a), se obține din N-/ 6-c I or-5-( o-cl orf e n oxi )-4-pi r i m idinil/-p-izopropilbenzensulfonamida, N-/18
6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-clorfenoxi)-4pirimidinil/p-izopropilbenzensulfonamida cu un punct de topire 174... 175°C (din acetat de etil]. Materialul inițial, prin analogie cu exemplul (1), paragraf (f) se prepară din 4,6-diclor-5-(o-clorfenoxi)pirimidina și p-izopropilbenzensulfonamid-potasiu cu punct de topire 174 ... 176°C (din metanol).
Exemplul 6. Prin analogie cu exemplul (1), paragraf (a) din p-terțbutilN-/-clor-5-(m-metoxifenoxi)-4-pirimidinil//benzensulfonamida se obține-oterțbutil-N-/6-(2-hidroxietoxi)-5-(mmetoxifenoxi)-4-pirimidinil/-benzensulfonamida cu punct de topire 165-167°C (din diizopropileter]. Prin reacționarea sulfonamidei cu hidroxid de potasiu 0,5 N în etanol se obține sarea de potasiu cu punct de topire 213 ... 215°C. Sarea de sodiu se prepară prin analogie cu exemplul (1), paragraful (b) cu punct de topire 265 ... 27O°C (din diizopropileter).
Materialul inițial se prepară după cum urmează:
Malonat de dietilbrom se lasă să reacționeze, prin analogie cu exemplul (1), paragraf (e), cu m-metoxifenolat de sodiu la (m-metoxifenoxi)malonat de dietil, lichid incolor cu punct de fierbere 143°C/0,05 Torr. Esterul malonic astfel obținut, prin analogie cu exemplul (1), paragraf (d), se trece în 5-(m-metoxifenoxi]-6-hidroxi-4(3H]-pirimidinonă, din care, prin analogie cu exemplul (1), paragraf (e) se prepară 4,6-diclor-5-(mmetoxifenoxi]pirimidina cu punct de topire 109 ... 110°C. Reacționarea compusului din urmă cu p-terțbutilbenzensulfonamid-potasiu dă p-terțbutil-N-/6clor-5-(m-metoxifenoxi)-4-4pirimidinil/benzensulfonamida cu punct de topire 152°C (dinmetanol).
Exemplul 7. Prin analogie cu exemplul (1), paragraf (a) din p-terțbutilN-/6-clor-5-fenoxi-4-pirimidinil/benzensulfonamida se obține p-terț-butil-l\l-/6(2-hidroxietoxi)-5-fenoxi-4-pirimidinil/benzensulfonamida cu punct de topire 1 65
... 167°C (din diizopropileter).
RO 111268 Bl
Materialul inițial se prepară după cum urmează:
Malonat de dietilbrom, prin analogie cu exemplul (1), paragraf (c) se lasă să reacționeze cu fenolat de sodiu la malonat de dietilfenoxi cu punct de fierbere 140°C/0,05 Torr. Din esterul malonic, prin analogie cu exemplul (1), paragraf (e), se obține 5-fenoxi-6-hidroxi4(3H)-pirimidinona și din aceasta, prin analogie cu exemplul (1), paragraf (e) se obține 4,6-diclor-5-fenoxipirimidina cu punct de topire 89 ... 9O°C (din etanol/hexan). Reacționarea ultimului compus cu p-terțbutilbenzensulfonamidpotasiu dă p-terțbutil-N-/6-clor-5-fenoxi-
4- pirimidinil/benzensulfonamidă cu punct de topire 143 ... 144°C.
Exemplul 8. Prin analogie cu exemplul (1), paragraf [a], din 4,6-diclor-
5- (p-metoxifenoxi)-4-pirimidin se obține p-terțbutil-N-/6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(pmetoxifenoxi-4-pirimidinil/benzensulfonamida cu punct de topire 141 ... 142°C.
Materialul inițial, prin analogie cu exemplul (1), paragraf (c), (d) și (e) prin reacționarea de malonat de dietilbrom cu p-metoxifenolat de sodiu se prepară pmetoxifenoximalonat de dietil cu punct de fierbere 14O°C/7 Pa și prin reacționare mai departe se obține 5-(p-metoxifenoxi)-
6- hidroxi-4(3H)pirimidinonă respectiv
4,6-diclor-5-(p-metoxifenoxi)-4-pirimidină cu punct de topire 107 ... 108°C (din etanol/hexan).
Prin analogie cu exemplul (1), paragraf (a) din p-terțbutil-N-/6-clor-5-(oetoxifenoxi)-4-pirimidinil/benzensulfonamidă se obține p-terțbutil-N-6-(2hidroxietoxi)-5-(e-etoxifenoxi)-4-pirimidinil/benzensulfonamida cu punct de topire 120 ... 121°C (din diizopropileter).
Materialul inițial, prin analogie cu exemplul (1), paragraf (c), (d), (e) și (f) din dimetilclormalonat se prepară prin următoarele faze intermediare:
(o-etoxifenoxi)malonat de dimetil, punct de fierbere 150°C/7 Pa;
6-(o-etoxifenoxi)-6-hidroxi-4(3H)pirimidinonă;
4,6-diclor-5-(o-etoxifenoxi)-4pirimidină;
-5-p-terțbutil-N-/6-clor-5-(oetoxifenoxi)-4-pirimidinil/benzensulfonamidă cu punct de topire 162 ... 1 63°C (din metanol).
Exemplul 10. Prin analogie cu exemplul (1), paragraf (a), din p-(2,2dimetilpropil-N-/6-clor-5-(o-metoxifenoxi)4-pirimidinil/benzensulfonamida se obține p - (2,2-dimetilpropil) - N -/6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-4pirimidinil/benzensulfonamida cu punct de topire 136 ... 137°C (din diizopropileter). Materialul inițial, prin analogie cu exemplul (1), paragraf (c), (d) și (f) se prepară prin următoarele faze intermediare:
p-(2,2-dimetilpropil)benzensulfoclorură cu punct de fierbere 105° C0,05 Torr;
2,2-dimetil-p-(2,2-d i metil propil)benzensulfonamid-potasiu;
p-( 2,2-d i m etil p r o p i I )-N-/ 6-c I o r-5-( ometoxifenoxi)-4-pirimidinil/-benzensulfonamidă cu punct de topire 164165°C din metanol.
Exemplul 11. Prin analogie cu exemplul (1), paragraf (a), din N-/6-clor2-m eti l-5-( m-m etoxif e n oxi )-4-p i r i mi d i η i I /-pizopropilbenzensulfonamidă cu punct de topire 152 ... 153°C se obține p-izopropil-N-/6-(2-hidroxietoxi]-2-metil-5-(mmetoxifenoxi)-4-pirimidinil/benzensulfonamida cu punct de topire 129 ... 130°C din diizopropileter.
Materialul inițial se prepară după cum urmează:
Prin analogie cu exemplul (1), paragraf (e), prin folosirea clorhidratului de acetamidină în loc de acetat de formamidină se obține (m-metoxifenoxi)malonat de dimetil la 5-(m-metoxifenoxi)2-metil-6-hidroxi-4-(3H)pirimidinona. Din aceasta, prin analogie cu exemplul (1), paragraf (e) se prepară 4,6-diclor-2metil-, 5-(m-metoxifenoxi)-pirimidina și din aceasta cu p-izopropilbenzensulfonamidpotasiu se obține l\l-/6-clor-2-metil-5-(mmetoxifenoxi)-4-pirimidinil/-p-izopropilbenzensulfonamida cu puncte de topire
RO 111268 Bl
152 ... 153°C (din metanol.
Exemplul 12. Prin analogie cu exemplul [1], paragraf (a) din N-/6-(clor-
5-(o-metoxi)-2-fenil-4-pirimidinil/-pizopropilbenzensulfonamidă se obține N/6-(hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-fenil-
4- pirimidinil/-p-izopropilbenzensulfonamidă.
Materialul inițial, prin analogie cu exemplul (1), paragraf (d), (e) și (f), din dimetil-(o-metoxifenoxi)malonat peste 5(o-metoxi)-2-fenil—6-hidroxi-4(3H)pirimidinonă se prepară 4,6-diclor-2-fenil-
5- (o-metoxifenoxi]pirimidină cu punct de topire 135 ... 136°C și N-/6-clor-5-(ometoxi)-2-fenil-4-pirimidinil/-p-izopropilbenzensulfonamidă cu punct de topire 190 ... 191°C (din metanol).
Exemplul 13. La 78 mg clorură de benziltrifenilfosfoniu în 10 ml tetrahidrofuran absolut, la - 2o°C se adaugă 1,3 ml, 1,6 M butillitiu în hexan. Amestecul de reacție se agită timp de 15 min la -20°C și apoi se tratează cu 280 mg 2-/5-formil-6-p-toluensulfonamid-4-pirimidinil)oxi/etilacetat. Amestecul de reacție se încălzește la temperatura camerei și se agită timp de două h la temperatura camerei. Tetrahidrofuranul se distilă sub presiune redusă, reziduul se dizolvă în acetat de etil și faza organică se spală cu apă și cu soluție saturată de clorură de sodiu, se usucă și se concentrează. Reziduul se cromatografiază pe silicagel cu clorură de metilen/acetat de etil (9 : 1 și 8 : 2), obținându-se 160 mg 2-//-5-/(E/Z)stiril/-6-p-toluensulfonamid-4-pirimidinil/oxi/etilacetat cu punct de topire 146 ... 156°C.
Materialul inițial se prepară după cum urmează:
Din 5-alil-4,6-diclorpirimidin-p-toluensulfonamid-potasiu se prepară N-/-6clor-5-/(E/Z)-propenil/-4-pirimidinil/-ptoluensulfonamida și din aceasta prin reacție cu etilenglicol-sodiu se prepară N/6-(2-hidroxietoxi)-5-/(E/Z)-propenil/-4pirimidinil/-p-toluensulfonamida cu punct de topire 130 ... 132°C. Prin reacția cu acetanhidridă, în prezență de piridină, în tetrahidrofuran se obține 2-//-5/(E/Z)22 propenil/-6-p-toluensulfonamida-4pirimidinil/oxi/-etilacetat cu punct de topire 160... 1 63°C.
390 mg din compusul menționat mai sus și 8 mg tetroxid de osmiu se adaugă într-un amestec de 2,5 ml apă și 7 ml dioxan și apoi, în timp de 30 min la temperatura camerei se adaugă 450 mg m-periodat de sodiu și după agitare timp de două h la temperatura camerei se mai adaugă încă 8 mg tetraoxid de osmiu. Amestecul de reacție se mai agită încă timp de 5 h și se prelucrează obținându-se 2-/(5-formil-6-p-toluensulfonamid-4-pirimidinil)oxi/etilacetat cu punct de topire 130 ... 144°C (după cristalizare din acetat de etil și dietileter).
Exemplul 14. 120 mg 2-//5/(E/Z)-stiril/-6-p-toluensulfonamid-4pirimidinil/-oxi/etilacetat se hidrogenează în 3 ml etanol absolut și 3 ml tetrahidrofuran absolut în prezența de 4 mg 5% paladiu pe cărbune. După ce a luat sfârșit absorbția de hidrogen, catalizatorul se filtrează și fazele organice se evaporează sub presiune redusă. Reziduul se cromatografiază pe silicagel și acetat de etil și dă 110 mg 2-//-5fenetil-6-p-toluensulfonamid-4-pirimidinil/oxi/etilacetat cu punct de topire 120 ... 123°C.
Exemplul 15 . 80 mg 2-/(5..fenetil-6-p-toluensuldonamido-4-pirimidinil)oxi/-etilacetat se agită timp de 15 h la 20°C în 5 ml metanol cu 53 mg carbonat de potasiu fin pulverizat. După aceea, metanolul se îndepărtează sub presiune redusă, reziduul se ia în acetat de etil, faza organică se spală cu apă și cu soluție saturată de clorură de sodiu, se usucă și se concentrează. Reziduul se cromatografiază pe silicagel cu clorură de metilen/acetat de etil (1:1) și acetat de etil, obținându-se 40 mg N-/6-(2hidroxietoxi)--5-fenetil-4-pirimidinil/-ptoluensulfonamidă ca rășină albă.
Exemplul 16. Prin analogie cu exemplul (15) din 2-//5/(E/Z)stiril/-6p-toluensulfonamidă/-4-pirimidinil/exi/ etilacetat se obține N-/6-(2-hidroxietoxiJ5-/(E/Z)-stiril/-4-pirimidinil/-p-toluensulfonamidă ca rășină albă.
RO 111268 Bl
Exemplul Ί7 Prin analogie cu exemplul (1), paragraf (a), din N-/6-clor-
5-(2,4,6-triclorfenoxi)-4-pirimidinil/-pizopropilbenzensulfonamidă și etilenglicolNa, se obține N../6-(2-hidroxietoxi)-5(2,4,6-triclorfenoxi)-4-pirimidinil/-pizopropilbenzensulfonamidă cu punct de topire 182 ... 183°C (din clorură de metilenglicol și izopropileter).
Materialul inițial se prepară din
4,6-diclor-5-(2,4,6-triclor-fenoxiJpirimidină și p-izopropilbenzensulfonamidă cu punct de topire 217 ... 218°C (din clorură de metilen și izopropileter).
Exemplul 18 . Prin analogie cu exemplul (1 ], paragraf (a) din N-/6-clor5-(2,4,6-triclorfenoxi)-4-pirimidinil/-otoluensulfonamidă și etilenglicol-Na se obține N-/6-(e-hidroxietoxi)-6-(2,4,6-triclorfenoxi)-4-pirimidinil/-o-toluensulfonamidă cu punct de topire 144 ... 145°C (din izopropileter). Materialul inițial se prepară din 4,6-diclor-5-(2,4,6-triclorfenoxij-pirimidină și o-toluensulfonamidă cu punct de topire 107 ... 109°C (din izopropileter).
Exemplul 19 . Prin analogie cu exemplul (1), paragraf (e), din N-/6-clor5-(2,4,6-triclorfenoxi)-4-pirimidinil/-2,4xilensulfonamidă și etilenglicol-Na se obți ne N-/6-( 2-hid roxietoxi)-5-(2,4,6-tr iclorfenoxi)-4-pirimidinil/-2,4-xilensulfonamidă cu punct de topire 157 ... 158°C (din izopropileter).
Materialul inițial se prepară după cum urmează:
La o soluție de 18,0 g 2,4,6triclorfenol și 32 g malonat de dietilbrom în 180 ml acetonă și 20 ml toluen se adaugă 16,9 g carbonat de potasiu anhidru. Amestecul de reacție se încălzește cu reflux și cu agitare timp de 24 ore, soluția se filtrează de preciptat și se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se ia întoluen, soluția organică se spală cu o soluție 5% de carbonat de sodiu, apoi cu apă, se usucă pe sulfat de sodiu și după filtrare la trompă a sării se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se distilă sub < 1 mm mercur presiune, în care caz se obține un ulei incolor cu punct de fierbere 171 ...
174°C din care cu acetat de formamidină și metilat de sodiu se obține
5-(2,4,6-triclorfenoxi)-4,6(3H, 5H)pirimidindionă cu punct de topire > 27OOC, care înaintea reacționării mai departe la 80°C se usucă peste noapte sub presiune redusă.
□ soluție din 7,6 g 5-(2,4,6triclorfenoxi)-4,6(3H,5H)-pirimidindionă,
6,6 g clorură de tetraetilamoniu, 3,3 ml colidină, 13,77 ml P0CI3 în 70 ml CH3CN se încălzește timp de 4,5 h cu reflux, soluția se concentrează sub presiune redusă, reziduul se tratează de trei ori cu eter, soluțiile organice reunite se filtrează peste noapte, se concentrează sub presiune redusă și reziduul se recristalizează din eter și din n-hexan obținându-se 4,6-diclor-5-(2,4,6triclorfenoxijpirimidină cu punct de topire 104 ... 105°C.
Din 4,6-diclor-5-(2,4,6-triclorfenoxijpirimidină și 2,4-xilen-sulfonamidă se obține N-/6-clor-5-(2,4,6-triclorfenoxi)-4-pirimidinil/-2,4-xilensulfonamidă cu punct de topire 267°C (din acetonitril și izopropiletger).
Exemplul 20. Prin tratarea 4,6diclor-5-/(2-metoxi--4-metil)fenoxi/pirimidinei cu p-terțbutilbenzensulfonamidă și după aceea cu etilenglicol-Na se obține p-terțbutil-N-/6-(2-hidroxietoxi)-5/(e-metoxi-p-tolil)oxi/-4-pirimidinil/benzensulfonamidă ca substanță solidă. Materialul inițial se prepară după reacționare de metilguaiacol cu malonat de dietilbrom și apoi cu acetat de formamidină la 5-/(2-metoxi-4-metil)fenoxi/-4,6(3H, 4H-pirimidindionă cu punct de topire 234 .. 236°C și reacționează mai departe la ultimul compus cu P0CI3.
Exemplul 21.Prin tratarea 4,6diclor-5-/(2-metoxi-4-metil)fenoxi/pirimidină cu p-izopropilbenzensulfonamidă și apoi cu etilenglicol-Na se obține N/ 5 (2-m etoxi-4-m et i I )f e n oxi / p i r i m i d i n i I /-pizopropilbenzensulfonamida cu punct de topire 135 ... 136°C (din etil acetat).
Exemplul 22. Prin tratarea 4,6d ici or-5-/(2-metoxi-4-m etil Jfenoxi/pirimidinei cu o-etilbenzensulfonamidă și apoi cu etilenglicol-Na se obține N-/5-(2RO 111268 Bl m etoxi-4-meti I ]f e n oxi-6-( 2-h id roxietoxi)-4pirimidinil/-o-etilbenzensulfonamida ca substanță solidă.
Exemplul 23. Prin tratarea 4,6diclor-5-(2-metoxi)fenoxi-2-metilpirimidinei cu p-terțbutilfenilsulfonamidă și apoi cu etilenglicol-Na se obține p-terțbutil-N-/6(2-h id roxietoxi )-5-( o-m etoxif e n oxi )-2-m et i I4-pirimidinilâÂ/benzensulfonamidă cu punct de topire 123 .. (din acetat de etil).
Exemplul 24. Prin tratarea 4,6diclor-5-(2-metoxi)fenoxi-2-metil-pirimidinei cu p-izopropilbenzensulfonamidă și apoi cu etilenglicol-Na se obține N-/6(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil4-pirimidinil)-p-izopropilbenzensulfonamida cu punct de topire 124 ... 126°C (din acetonitril, izopropinol și apă).
Exemplul 25. Prin tratarea 4,6diclor-5-(2-metoxifenoxi)-2-trifluormetil-pirimidinei, cu p-izopropilbenzensulfonamidă și apoi cu etilenglicol-Na se obține N-/6-(2-hidroxietoxi)-5-e-metoxifenoxi)-(2-trifluormetil)-4-pirimidinil/-pizopropilbenzensulfonamida ca substanță solidă.
Exemplul 26. Prin tratare 4,6diclor-5-(2-metoxifenoxi)-2-trifluormetilpirimidinei cu p-terțbutilbenzensulfonamidă și cu etilenglicol-Na se obține pterțbutil-N-/8-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-(trifluormetil)-4-pirimidinil/benzensulfonamida cu punct de topire 190 ... 192°C (din toluen). Sarea de sodiu: punct de topire 288 ... 289°C.
Exemplul 27 . Prin tratarea 5(1 , 3-benzodioxol-5-iloxi)-4,6-diclorpirimidinei cu p-terțbutilfenilsulfonamidă și apoi cu etilenglicol-Na se obține N-/5(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-6-(2-hidroxietoxi)4-pirimidinil/-p-terțbutilbenzensulfonamida ca substanță solidă.
Exemplul 28 . Prin tratarea 5(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-4,6-diclorpirimidinei cu p-izopropilbenzensulfonamidă și apoi cu etilenglicol-Na se obține N-/5(1,3-benzodioxol-5-iloxi))-6-(2-hidroxietoxi]4-pirimidinil/-p-izopropilbenzensulfonamida ca substanță solidă.
Exemplul 29. Prin tratarea 5-(2metoxifenoxi)-4,6-diclorpirimidină cu o26 metoxifenoxisulfonamida și apoi cu etilenglicol-Na se obține N-/6-(2-hidroxietoxi)--5-(o-metoxifenoxi)-4-pirimidinil/-o-metoxibenzensulfonamida cu punct de topire 164 ... 165°C (din acetat de etil).
Exemplul 30. Prin tratarea pterțbutil-N-/6-clor-5-(o-metoxifenoxi)-2metil-4-pirimidinil/benzensulfonamidei cu sarea de monosodiu de 1,4-butandiol se obține p-terțbutil-N-/6-(4-hidroxibutoxi)-5(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil/benzensulfonamida ca spumă albă.
Exemplul 3Λ. Prin tratarea 4,6diclor-5-(2-naftiloxi)pirimidinei cu p-izopropilfenilsulfonamidă și apoi sarea de sodiu de etilenglicol se obține N-/S-(2-hidroxietoxi)-5-(2-naftiloxi]-4-pirimidinil/-pizopropilbenzensulfonamidă cu punct de topire 160 ... 161°C din izopropileter.
Exemplul 32. Prin tratarea 4,6diclor-5-(2-naftiloxi)pirimidină cu p-terțbutilfenilsulfonamida și apoi cu etilenglicol-Na se obține N-/6-(2-hidroxietoxi )-5-( 2-n aftil oxi)-4-p i ri midi ni l/-pterțbutilbenzensulfonamidă cu punct de topire 197 ... 198°C (din izopropileter).
Exemplul 33 .Prin tratarea 4,6diclor-5-(o-metoxifenoxi)-2-propilpirimidinei cu p-izopropilfenilsulfonamidă și apoi cu etilenglicol-Na se obține N-/6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-propil-4pirimidinil/-p-izopropilbenzensulfonamidă ca substanță solidă.
Exemplul 34. Prin tratarea 4,6diclor-5-(o-metoxifenoxi)-2-propilpirimidinei cu p-terțbutilfenilsulfonamidă și apoi cu etilenglicol-Na se obține p-terțbutil-N-/6(2-hidroxietoxi)-5-(ometoxifenoxi)-2-propil-
4- pirimidinil/benzensulfonamidă.
Exemplul 35. Prin tratarea 4,6diclor-5-(o-metoxi)fenoxi-2-metilpirimidinei cu alfa,alfa,alfa-trifluor-p-toluensulfonamidă și apoi cu etilenglicol-Na se obține a If a, a If a, a If a-tr if I u o r-N-/ 6-( 2-h i d r oxi e t ox i)-
5- ( o-m etoxif e n oxi )-2-m et i l-4-p i r i m i d i n i I/ ptoluensulfonamidă cu punct de topire 144-145°C din acetat de etil.
Exemplul 36. Prin tratarea 4,6diclor-5-(o-metoxi)fenoxi-2-metilpirimidinei cu p-clorfenilsulfonamidă și apoi cu etilenglicol-Na se obține p-clor-N-/6-(2-hi
RO 111268 Bl droxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4pirimidinil/-benzensulfonamidă cu punct de topire 134-135°C (din acetat de etil).
Exemplul 37. Prin tratarea 4,6diclor-5-(o-metoxi]fenoxi-2-metilpirimidinei cu p-(trifluormetoxi)benzensulfonamidă și apoi cu etilenglicol-Na se obține N-/6-(2h id r oxi etoxi )-5-( o-metoxif e n oxi )-2-meti I-4pirimidinil/p-(trifluormetoxi)benzensulfonamidă cu punct de topire 138 ... 140 °C (din acetat de etil).
Exemplul 38. Prin tratarea 4,6diclor-5-(o-metoxi)fenoxi-2-metil-pirimidinei cu o-metilbenzensulfonamidă și apoi cu etilenglicol-Na se obține o-etil-N-/6-(2hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4pirimidinilâ/benzensulfonamidă ca spumă albă.
Exemplul 39. Prin tratarea 4,6diclor-5-(o-metoxi]-fenoxi-2-metil-pirimidinei cu p-toluensulfonamidă și apoi cu etilenglicol-Na se obține N-/6-(2-hidroxie t oxi )-5-( o-metoxif en oxi )-2-metil-4pirimidinil/-p-toluensulfonamidă ca spumă albă.
Exemplul 40. Prin tratarea4,6d i c I or-5-( o-m etoxi )fe n oxi-2-m eti l-p i ri m i d i n e i cu 2-naftilsulfonamidă și apoi cu etilenglicol-Na se obține N-/6-(2-hidroxietoxi )-5-( o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil/-2-naftilsulfonamidă ca spumă albă.
Exemplul 41. Prin tratarea pterțbutil-N-/6-clor-5-(o-metoxifenoxi)-2metil-4-pirimidinil/benzensulfonamidei și cu sarea de monosodiu de 1,3-propandiol se obține p-terțbutil-N-/6-(3-hidroxipropoxi )-5-( o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil/benzensulfonamidă ca spumă albă.
Exemplul 42. Prin analogie cu exmeplul (1), paragraf (a), 300 mg pterțbutil-N-/6-clor-5-/(o-metiltio)fenoxi/4-pirimidinil/benzensulfonamidă se lasă să reacționeze la p-terțbutil-N-/6-(2hidroxietoxi)-5-/(o-metiltiol)fenoxi/-4pirimidinil/benzensulfonamidă, obținânduse 250 mg p-terțbutil-N-/6-(2-hidroxietoxi)-5-/(o-metiltio)fenoxi/4-pirimidinil/benzensulfonamidă cu punct de topire 149 ... 150°C.
Materialul inițial se prepară după cum urmează:
a) se obține ester dimetilic al acidului (o-metiltio)fenoximalonic din ester dimetilic de acid cloromalonic și (o-metiltiojfenol prin analogie cu exemplul (1), paragraf (c). Din 17 g (o-metiltiofenol se obțin 23 g malonat din tluen-hexan.
bj prin analogie cu exemplul (1), paragraf (d) se obțin 9.15 g 5-/(ometiltio)fenoxi/-6-hidroxi-4-(3H)pirimidinonă, MS : 250 (M), din 13,5 g malonat din (a) și acetat de formamidină.
c) 2,5 g din acest compus și 2,9 g diizopropiletilamină se suspendă în 15 ml acetonitril. In suspensie se picură 2 ml P0CL3 și apoi amestecul se fierbe timp de 5 h cu reflux. Se obține 4,6diclor-5-/(o-metiltio)fenoxi/pirimidină după prelucrare prin analogie cu exemplul (1), paragraf (e). După cristalizare dinn-hexan se obține 1 g derivat de pirimidină cu punct de topire 89 ... 90°.
d) prin analogie cu exemplul (1), paragraf (f) 580 mg 4,6-diclor-5-/(ometiltiojfenoxi-pirimidină se lasă să reacționeze cu 850 mg p-terțbutilbenzensulfonamid-K la p-terțbutil-N-/6-clor-5/o-metil-tiofenoxi/-4-pirimidinil/benzensulfonamidă. După cristalizare din MeOH se obține 480 mg cristale albe cu punct de topire 154-155°C.
Exemplul 43. a) Prin analogie cu exemplul (1), paragraf (a),350 mg pterțbutil-N-/6-clor-5-(o-metoxifenoxi)-2fenil-4-pirimidinil/benzensulfonamidă se trec în p-terțbutil-N-/6-(2-hidroxietoxi)-5(o-metoxifenoxi)-2-fenil-4-pirimidinil/benzensulfonamidă obținându-se 330 mg cristale albe după cristalizare din diizopropileter cu punct de topire 160 ... 161°C.
b) 225 mg din acest compus se dizolvă în EtOH. La soluție se adaugă cantitatea stoechiometrică de hidroxid de potasiu în MeOH. Apoi se distilă amestecul de solvent și la reziduul se adaugă diizopropileter, obținându-se p-terțbutil-N/6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2fenil-4-pirimidinil/benzensulfonamidpotasiu, HS: 588/(M + K)+/.
RO 111268 Bl
Exemplul 44 . Prin analogie cu exemplul (1), paragraf (a) din N-/2-amino-6-clor-5-(o-metoxifenoxi)-4-pirimidinil/p-terțbutilbenzensulfonamidă se obțin N/2-amino-6-(2-hidroxietoxi]-5-(o-metoxifenoxi)-4-pirimidinil/-p-terțbutilbenzensulfonamidă, cristale albe cu punct de topire 168°C (din diizopropileter].
Materialul inițial se prepară după cum urmează:
a) la o soluție de 2,3 g sodiu în 1OO ml metanol se adaugă 7,65 g ester dimetilic al acidului (5-o-metoxi) fenoximalonic și 3 g clorhidrat de guanidină. Suspensia se agită timp de 3 h la temperatura camerei sub argon. Apoi metanolul se distilă și reziduul se ia în apă. După tratamentul obișnuit, deja descris, se precipită compusul prin picurare de acid acetic până ce pH-ul soluției ajunge la 4,5. Se obține 6,4 g produs brut din care 1,35 g se suspendă în 10 ml dioxan. In mod succesiv se adaugă
1,4 g N-etildiizopropilamină, 2 ml POCI3 și 1 g clorură de trietilbenzenilamoniu. Amestecul se agită puternic cu reflux și se fierbe în atmosferă de argon, după 30 min se distilă amestecul de solvenți, reziduul se reia în acetat de etil și se agită cu apă și soluție de bicarbonat de sodiu. Pentru purificare se cromatografiază pe silicagel (clorură de metilenacetat de etil, 9 : 1 volum ca agent de eludare. Se obține 2-amono-4,6-diclor-5(o-metoxifenoxi)pirimidină ca substanță solidă incoloră cu punct de topire 190°C.
b] 0,5 g din compusul de diclor de mai sus și 0,75 g p-terț-butilbenzensulfonamid-Na în 2 ml dimetilsulfoxid se lasă să reacționeze la 90°C obținându-se l\l-/2-amino-6-clor-5-(o-metoxifenoxi)-4pirimidinil/-p-terțbutilbenzensulfonamidă cu punct de topire 194-195°C.
Exemplul 45 . a] prin analogie cu exemplul 1, paragraf (a), 478 mg p-terțbutil-N-/l-clor-2-metil-5-/o-(metiltio)fenoxi/pirimidinil/benzensulfonamidă și glicolat de sodiu în etilenglicol se lasă să reacționeze lap-terțbutil-N-/6-(2-hidroxietoxi)-2-metil-5-/o-(metiltio)fenoxi/-4pirimidinil/benzensulfonamidă cu punct de topire 166 ... 167°C.
b) 225 mg din acest compus se trec prin adăugare de hidroxid de sodiu apos cantitate stoechiometrică în sarede sulfonamidă. Apoi se diluează cu metanol, obținându-se o soluție omogenă. La această soluție se adaugă 100 mg NaJ04 dizolvat în 24 ml apă și amestecul se agită timp de 8 h la temperatura camerei, după care se evaporă la sec. Reziduul se împarte între acetat de etil și acid sulfuric apos 0,1 N. După evaporarea fazei organice, p-terțbutil-n-/6(2-hidroxietoxi)-2-metil-5-/o-(R,S-metilsulfinil]fenoxi/-4-pirimidinil/benzensulfonamidă se cristalizează din diizopropileter obținându-se 150 mg cristale albe. MS: m/e = 520 (M + H]+.
Materialul inițial se prepară după cum urmează:
5,4 g acid o-(metiltio)fenoxi-malonic-dimetilester și 2,1 g acetamidină clorhidrat se lasă să reacționeze la 6hidroxi-2-metil-5-/o-(metiltio]-fenoxi/4(3H]-pirimidină și aceasta se trece în 4,6-dicIor-2-metiI-5-/o-(meti Iti ofenoxi )pirimidină cu punct de topire 132 ... 133°C.
0,9 g din compusul de diclor de mai sus și 1,3 g p-terțbutil-benzensulfonamidă se lasă să reacționeze și se obține 1 p-terțbutil-N-/6-clor-2-metil-5/o-[metiltio]-fenoxi/-4-pirimidinil/benzensulfonamidă cu punct de topire 162 ... 163°C.
Exemplul 46. La o suspensie de 170 mg hidrură de sodiu în 2 ml tetrahidrofuran uscat se picură în atmosferă de argon 1,22 g (SJ-1,2-di-o-izopropiliden-glicerină, după care se adaugă 1,03 g p-terțbutil-N-/6-clor-5-(o-metoxifenoxi]-2-(p-metoxifenil]-4-pirimidinil/benzensulfonamidă și 2 ml dimetilsulfoxid. Se lasă să reacționeze timp de 4 h la 95° C, când distilă tetrahidrofuranul. Apoi se adaugă 0,5 ml apă și amestecul de solvenți se distilă împreună cu excesul de reactiv sub presiune redusă. Reziduul se ia în 20 ml dioxen, se adaugă 1 ml acid clorhidric apos 1 N și se lasă să reacționeze la 65°C, timp de 15 min după care se evaporă la sec. Reziduul se împarte între acetat de etil și acid clor
RO 111268 Bl hidric 1 N. După prelucrarea obișnuită, compusul se purifică pe silicagel, cu acetat de etil ca aluent, obținându-se 0,98 g (S)-4-terțbutil-N-/S-[2,3-dihidroxipropiloxi)-5-(2-metoxifenoxi)-2-(4-netoxifenil)-pirimidin-4-il/-benzensulfonamidă cu punct de topire 141 ... 142°C din dietileter.
Materialul inițial se prepară după cum urmează:
Prin analogie cu exemplul 1, paragraf (d) 7,63 g dimetil-(o-metoxifenoxi)malonat și 5,6 g clorhidrat de pmetoxi-benzemidină se condensează la 2p-metoxifenil-5-o-metoxifenoxi-6-hidroxi4(3H)-pirimidinonă. Prin reacționarea acestui compus prin analogie cu exemplul 1, paragraf (e) se obține 4,6-diclor2-p-me t oxif e n i l-5-o-m etoxif e noxi-pirimidină cu punct de topire 113 ... 114°C, din care, prin analogie cu exmeplul 1, pragraf (f), se obține p-terțbutil-N-/-6-clor-5(o-m etoxif enoxi)-2-( p-metoxifeni l)-4pirimidinil/benzensulfonamidă cu punct de topire 221 ... 222°C.
Exemplul 47 .210 mg 4-terțbutilN-/5-(2-clor-5-metoxi-fenoxi)-2-eti 1-6-(2meti Isulf on il-etoxi)-pir i midi n-4-il/benzensulfonamidă se dizolvă în 5 ml metanol și 0,2 ml hidroxid de sodiu 1 N. La aceasta se adaugă 95 mg NaJ04 dizolvat în 0,5 ml apă și se agită timp de 5 h la temperatura camerei când se formează o suspensie. Apoi se adaugă 0,2 ml acid clorhidric 1 N și se evaporă la sec. Reziduul se împarte între acetat de etil și acid clorhidric 0,1 N și se prelucrează ca de obicei. Pentru purificare, compusul se cromatografiază pe silicagel cu acetat de etil -MeOH (6 : 1 în volum) ca eluant, obținându-se 160 mg (RS)-4te rțb u ti l-N-/ 5-( 2-c I o r-5-metoxif e noxi )-2etil-6-(2-metilsulfenil-etoxi)-pirimidin-4il/benzensulfonamidă ca pulbere albă, MS : 581 (M).
Materialul inițial se prepară după cum urmează:
Prin analogie cu exemplul 1, paragraf (c), din 2-clor-5-metoxifenol și din dimetilesterul acidului clormalonic se obține dimetiI-/2-clor-5-metoxi-fenoxi)malonatul cu punct de topire 68 ... 69°C.
Prin condensare cu propamidină clorhidrat se obține 2-etil-5-(2-clor-5-metoxifenoxi)-6-hidroxi-4(3H)-pirimidinonă, din care prin analogie cu exemplul 1, paragraf (e) se obține 4,6-diclor-2-etil-5(2-clor-5-metoxifenoxi)-pirimidină cu punct de topire 113 ... 113,5°C. Acest compus, analog cu exemplul 1, paragraf (f), se trece în 4-terțbutil-N-/-clor-5-metoxifenoxi)-2-etil-pirimidih-4-il/-benzensulfonamidă cu punct de topire 142 ... 143°C (din etanol).
Intr-o suspensie de 63 mg hidrură de sodiu în tetrahidrofuran uscat se picură 300 mg 2-(metiltio)etanol sub argon, după care se adaugă 300 mg sulfonamida obținută mai sus și 1 ml
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1 HJpirimidinonă. Se lasă să recepționeze timp de trei h la 80°C. După prelucrarea obișnuită a materialului de reacție și purificare pe silicagel (clorură de metilendietileter, 95/5 voi. ca eluant) se obțin 160 mg 4-terțbutil-N-/5-(e-clor-5-metoxifenoxi)-2-etil-5-(2-metilsulfenil-etoxi)pirimidin-4-il/-benzensulfonamidă ca pulbere albă.
Exemplul 48. ) Prin analogie cu exmeplul 1, din 4-terțbutil-N-/6-clor-5-(2clor-5-metoxifenoxi)-2-metilpirimidin-4il/benzensulfonamidă se prepară 4-terțbutil-N-/5-(2-clor-5-metoxifenoxi)-6-(2hidroxi-etoxi)-2-metil-pirimidin-4-il/benzensulfonamida. Din 500 mg din compusul inițial se obțin 430 mg cristale albe cu punct de topire 141 ... 141,5°C (din izopropileter).
b) 140 mg din compusul obținut se esterifică cu acid 3-furancarboxilic în următoarele condiții: se dizolvă 140 mg din sulfonamida obținută mai sus, 170 mg N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimidă-clorhidrat, 170 mg Et3N și 5 mg dimetilaminopirimidină în 2 ml diclormetan și se lasă ca soluția să stea timp de 24 h la temperatura camerei. Apoi se adaugă 5 ml tetrahidrofuran și 1 ml apă și soluția se agită timp de 30 min, după care se evaporă la sec. Reziduul se împarte între diclormetan și acid clorhidric 1 N, apoi se spală de trei ori cu apă și se izolează în mod obișnuit. Corn
RO 111268 Bl pusul se purifică pe silicagel cu diclormetan-dietileter (95 : 5 în volum] ca eluant, obținându-se 1 20 mg 4-terțbutilN-/5-(2-clor-5-metoxifenoxi)-6-(2-(3-furoiloxi)etoxi)-2-metil-pirimidin-4-il/benzensulfonamidă. Compusul inițial se prepară după cum urmează:
Prin analogie cu exemplul 1, paragraf (d), esterul dimetilic al acidului (2clor-5-metoxifenoxi]-malonic se condensează cu acetamidină clorhidrat la 2-clor5-metoxifenoxi)-2-metil-6-hidroxi-4(3H)pirimidinonă. Din aceasta, prin analogiecu exemplul 1, paragraf (e), se obține
4,6-diclor--5-(2-clor-5-metoxifenoxi)-2metil-pirimdină cu punct de topire 125 ... 130°C și, din aceasta, prin analogie cu exemplul 1, paragraf (f) se obține 4terțbutil-n-/6-clor-5-(2-clor-5-metoxifenoxi]-2-metil-pirimidin-4-il/-benzensulfonamida cu punct de topire 182°C (din MeOH).
Exemplul 49. rin analogie cu exemplul 47, 90 mg N-/5-(2-clor-5metoxifenoxi)-6-(2-metilsulfinil-etoxi)pirimidin-4-il/-1,3-benzodioxol—5sulfonamidă se oxidează cu Nal04 la (RS)N-/5-(2-clor-5-etoxi-fenoxi)-6-(2-metilsulf inil-etoxi)pirimidin-4-il/-1,3-benzodioxol-5-sulfonamidă obținându-se 65 mg pulbere albă . MS : 542,1 (M+H+],
Compusul inițial se prepară după cum urmează:
Prin analogie cu exemplul 1, paragraf d, dimetil-(2-clor-5-metoxifenoxi)malonat se condensează cu acetat de formamidină la 2-clor-5-metoxifenoxi)-6hidroxi-4(3H)-pirimidinonă. Prin analogie cu exemplul 1, paragraf e, din aceasta se obține 4,6-diclor-5-(2-clor-2-metoxifenoxijpirimidine cu punct de topire 88 ... 89°C (din etanol).
Prin tratarea 611 mg 4,6-diclor-5 - ( 2 - clor - 5 - metoxifenoxi)pirimidinei cu 813 mg (1,3-benzodioxel-5-sulfonamid)-K se obțin 535 g mg N-/6-clor-5-(2-clor-5metoxifenoxi)-pirimidin-4-il/-1,3-benzodioxol-5-sulfonamidă. Compusul din urmă se lasă să reacționeze ca la prepararea materialului inițial descrisă în exemplul 47, la N-/5-(2-clor-5-metoxifenoxi)-6-(2metilsulfenil-etoxi)-pirimidin-4-il/-1,3 benzodioxol-5-sulfonamidă.
Exemplul 50. O soluție de 0,11 g sodiu în 3,0 ml atilenglicol se încălzește cu 0,265 g 4-terțbutil-N-/6clor-5-(2-metoxifenoxi)-2-tiofen-2-ilpirimidin-4-il/-benzensulfonamidă la 110°C, după 4 h se răcește, se toarnă pe ghiață și cu acid tartic 1 M se aduce la pH 3. Suspensia obișnuită se extrage cu acetat de etil, extractele organice se reunesc, se spală cu apă, se usucă pe sulfat de sodiu și se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se cromatografiază pe silicagel cu clorură de metilen-acetat de etil 9 : 1 și se obține 4terțbuti l-N-/ 6-( 2-h i d r oxi-ot oxi )-5-( 2-m e toxifenoxi)-2-(tiofen-2-il)pirimidin-4-il/benzensulfonamidă ca spumă albă. MS : M+ = 555.
Materilul inițial se prepară după cum urmează:
a) o soluție de 5,17 g sodiu în 200 ml metanol absolut se tratează cu 21,15 g (o-metoxifenoximalonat) de dietil și cu 16,2 g tiofen-2-carboxamidină clorhidrat și suspensia se agită peste noapte la temperatura camerei și se evaporă sub presiune redusă. Reziduul se reia în hidroxid de sodiu 1 N, soluție alcalină se acidulează cu acid clorhidric 1 N, precipitatul se filtrează la trompă, se spală bine cu apă și se usucă la 80°C în vid înaIt. 5-(o-metoxifenoxi)-2-(2-tien iI-4,6-dih idroxi-pirimidină cu punct de topire > 25O°C (cu descompunere) se folosește fără altă purificare în faza următoare.
b) o suspensie de 4,6 g 5-(o-metoxifenoxi)-2-(2-tienil)-4,6-dihidroxipirimidină, 4,7 ml N,N-diizopropil-Netilamină și 6,4 g penta clorură de fosfor se fierbe cu reflux timp de 20 ore. Amestecul se evaporă apoi sub presiune redusă, reziduul se toarnă pe ghiață și se extrage cu acetat de etil. Extractele reunite se spală cu apă, se usucă și se evaporă în vid. Reziduul se cromatografiază pe silicagel cu toluen și dă 4,6diclor-5-(2-metoxifenoxi)-2-tiofen-2-ilpirimidină cu punct de topire 118 ... 120°C.
c) o soluție 0,353 g 4,6-diclor-5(2-metoxifenoxi)-2-tiofeη-2-il-pirimidină în
RO 111268 Bl ml dimetilsulfoxid se încălzește cu 0,376 g p-terțbutilbenzensulfonamidă timp de 30 min la 150°C. Soluția se concentrează ceva în vid înalt și reziduul uleios se toarnă pe ghiață, se acidulează la pH = 3 și suspensia se extrage cu acetat de etil. Extractele organice se reunesc, se spală cu apă, se usucă pe sulfat de sodiu și se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se cromatografiază pe silicagel cu toluen-acetat de etil 9 : 1 dă 4-terțbutil-N-/6-clor-5-(2-metoxifenoxi)-2-tiofen-2-il-pirimidin-4-il/benzensulfonamidă ca spumă albă.
Exemplul 5Ί .In mod analog, ca exemplu 50, din 4-terțbutil-N-/6-clor-5(2-metoxifenoxi)-2-(tiofen-3-il)-pirimidin-4il/-benzensulfonamidă și etilenglicolat de sodiu se obține 4-terțbutil-N-/6-(2-hid r oxi-etoxi )-5-( 2-metoxif e n oxi )-2-t i of e η-3-i I )pirimidin-4-il/benzensulfonamida cu punct de topire 152 ... 153°C (din toluen).
4-terțbutil-N-/6-clor-5-(2m etoxif e n oxi) - 2-t i of e η-3-i I )-p i r i m id i η-4-i I /benzensulfonamida, spumă, se prepară, plecând de la clorhidrat de tiofen-3carboxamidină peste rac.-5-(2-metoxif enoxi)-2-tiofen-3-il-3,4,5,6-tetrahidropirimidin-4,6-dionă, substanță solidă cu punct de topire < 25O°C și 4,6-diclor-5(2-metoxifenoxi]-2-tîofeη-3-il-pirimidină cu punct de topire 98 ... 99°C.
Exemplul 52 .Prin analogie cu exemplul 50, din 4-terțbutil-N-/6-clor-2(f u ra η-2-i I )-5-( 2-m etoxif e n ox i)-p i r i m i d i n i I-4il/-benzensulfonamidă și etilenglicolat de sodiu, se obține 4-terțbutil-N-/2-(furan-2il)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxifenoxi)pirimidin-2-il/benzensulfonamidăca substanță solidă amorfă.
4-terțbutil-N-/6-clor-2-(furan-2il/5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il/benzensulfonamidă, spumă, se prepară plecând de la furan-2-carboxamidină clorhidrat peste rac.-2-(furan-2-il)-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4,6-dionă, substanță solidă cu un punct de descompunere de 225 ... 258°C, și 4,6-diclor-2-(furan-2-il)5-(2-metoxifenoxi)-pirimidină.
Exemplul 53. Prin analogie cu exemplul 50, din 4-terțbutil-N-/6-clor-236 fu ra η-3-i I-5-( 2-metoxif e n oxi )-p i r i m i d i η-4-i I/benzensulfonamidă și etilenglicolat de sodiu se obține 4-terțbutil-N-/2-furan-3-il-
6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxifenoxi)pirimidin-4-il/-benzensulfonamidăca substanță solidă cu punct de topire 1 20 ... 122°C (din toluen/n-hexan).
4-terțbutil-N-/6-clor-2-furan-3-il-5(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il/benzensulfonamida, spumă, se prepară plecând de la furan-3-carboxamidină clorhidrat peste rac. -2-(f ura η-3-i I )-5-( 2-metoxif en oxi )-4,6-di oxo-1 ,4,5,6-tetrahidropirimidin, substanță solidă cu un punct de topire mai mare decât 300°C cu descompunere) și 4,6-diclor-2-(furan-3-il)-5(2-metoxifenoxi)-pirimidin.
Exemplul 54. Prin analogie cu exemplul 50, din 4-terțbutil-N-/6-clor-5(2-m etoxif e n oxi )-2-( p i ri mi d i π-2-i I )-p i r i m i d i n4-il/-benzensulfonamida și etilenglicolat de sodiu se obține 4-terțbutil-N-/6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-2-(pirimidin4-il/-benzensulfonamidă ca substanță solidă cu punct de topire peste 250°C (din acetat de etil).
4-terțbutil-N-/6-clor-5-(2-metoxif e n oxi)-2-( pirid i n-2-il)-pi r i mi d i η-4-i I/benzensulfonamida, cu punct de topire 197 ... 198°C din izopropileter, se prepară, plecând de la piridin-2-carboxamidină-clorhidrat peste 5-( 2-metoxif enoxi)-2-piridin-2-il)-pirimidin-4,6-diol și 4,6diclor-5-(metoxifenoxi)-2-piridin--2-il)pirimidin cu punct de topire 122 ... 123°C.
Exemplul 55 .Prin analogie cu exemplul 50 din 4-terțbutil-N-/6-clor-5(2-metoxifenoxi)-2-(piridin-4-il)-pirimidin-4il/-benzensulfonamidă și etilenglicolat de sodiu se obține 4-terțbutil-N-/6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-2-piridin-4il)-pirimidin-4-il/-benzensulfonamida ca substanță solidă cu punct de topire
166... 176°G, din acetonă-eter.
4-terțbutil-N-/6-clor-5-(2-metoxifenoxi)-2-(piridin-4-il)-pirimidin-4-il/-benzensulfonamid-potasiu (1 : 1) cu punct de topire 193 ... 196°C din apă, se prepară plecând de la piridin-4-carboxamidină clorhidrat peste 5-(2-metoxifenoxi)-2-(piridin-4-il/-pirimidin-4,6-diol și 4,6-diclor-5-
RO 111268 Bl (2-metoxifenoxi)-2-piridin-4-il)-pirimidinăcu punct de topire 173 ... 176°C.
Exemplul 56. Prin analogie cu exemplul 50, din 4-terțbutil-N-/6-clor-5(2-metoxifenoxi)-2-(piridin-3-il)-pirimidin-4il/-benzensulfonamidă și etilenglicolat de sodiu se obține 4-terțbutil-N-/6-(2-hidr oxi-etoxi )-5-( 2-metoxif e n oxi-2-pi rid i η-3-i I )piridin-4-il/-benzensulfonamidă ca spumă. MS : (M + H)+ = 551,2.
4-terțbutil-N-/6-clor-5-(2-metoxifenoxi)-2-piridin-3-il/-pirimidin-4-il/-benzensulfonamida se prepară, plecând de la piridin-3-carboximidină clorhidrat peste rac.-5-(2-metoxifenoxi]-2-pirimidin-3-iltetrahidro-1 H-pirimidin-4,6 dione și 4,6diclor-5-(2-metoxifenoxi)-2-(piridin-3-il)pirimidin, cu punct de topire 164 ... 165°C.
Exemplul 57.0 suspensie din 525 mg 4-terțbutil-N-/6-clor-5-(2-metoxif e n oxi )-2-( pi r id i η-2-i I )-p i r i m i d i η-4-i I/ b enzensulfonamidă în 1 ml acid acetic glacial se tratează cu 2,5 ml acid peracetic concentrație 40% și se încălzește încet cu reflux.. După două min se răcește, se evaporă sub presiune redusă și reziduul se recristalizează din acetat de etil obținându-se 2-/4-(4-terțbutil-fenilsulfonilamino)-6-clor-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-2il/-piridin-1 -oxid cu punct de topire 201 ... 202°C, cu descompunere.
Exemplul 58 . La o soluție de 46 mg sodiu în etilenglicol pur se adaugă 216 mg 2-/4-(4-terțbutil-fenilsulfonilamino)-6-clor-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin2-il/-piridin-2-il/-piridin-1 -oxid și soluția care se formează încet se încălzește peste noapte la 80°C. Soluția se toarnă pe acid acetic apos, precipitatul se extrage cu acetat de etil, se freacă cu eter și se filtrează la trompă, obținânduse 2-/4-(4-terțbutil-fenil-sulfonilamino)-6(2-hid r oxi-etoxi )-5-( 2-metoxif enoxi)pirimidin-2-il/-piridin-1 -oxid ca masă amorfă care se usucă în vid înalt la 40°C MS : (M + H)+ = 567,4.
Exemplul 59. Prin analogie cu exemplul 57, din 4-terțbutil-N-/6-clor-5(2-metoxif e n oxi)-2-( p i ri d i η-4-i I /-p i r i m i d i n i I4-il/-benzensulfonamidă și acid peracetic se obține 4-/4-terțbutil-fenilsulfonilami38 no)-6-clor-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-2il/-piridin-1 -oxid cu punct de topire 247
... 249°C, din clorură de metilen și izopropileter.
Exemplul 60.Prin analogie cu exemplul 58, din 4-/4-(4-terțbutil-fenil sulfonilamino)-6-clor-5-(2-metoxifenoxi) pirimidin-2-il/-piridin-1 -oxid și etilenglico lat de sodiu în etilenglicol se obține 4 /4-(4-terț-butil-fenilsulfonilamino)-6-(2 hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin 2-il/-piridin-1-ocxd ca masă amorfă. MS: (M + H)+ = 567,4, (M + Na)+ O 589,4.
Exemplul 61. Prin analogie cu exemplul 50, din 4-terțbutil-N-/6-clor-2(2-metoxi-etil)-5-(2-metoxifenoxi)pirimidinil-4-il/benzensulfonamidă și etilenglicolat de sodiu se obține 4-terțbutilN-/6-(2-hidroxi-etoxi)-2-/2-hidroxi-etoxi)etil/-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4il/benzensulfonamida. MS : M+ = 562.
Sarea de sodiu corespunzătoare, preparată după metoda obișnuită, este o substanță solidă albă care se usucă în vid înalt. 4-terțbutil-N-/6-clor-2-(2-metoxieti l)--5-(2-metoxifen oxi )-piri midi η-4-ilbenzensulfonamidă se prepară, plecând de la metoxi-propionamidă clorhidrat peste 2-(2-metoxi-etil)-5-(o-metoxifenoxi)-
4,6-(1 H, 5H)-pirimidindiona și 4,6-diclor2-( 2-metoxi-eti 1)-5-( 2-metoxifen oxi)pirimidină.
Exemplul 62. în analogie cu exmeplul 50, din 4-terțbutil-N-/6-clor-2ciclopropil-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4il/benzensulfonamidă și etil-englicolat de sodiu se obține 4-terțbutil-N-/2-ciclopropil-6-[2-hidroxi-etoxi)-5-(metoxi-fenoxi)pirimidin-4-il/-benzensulfonamida ca spumă. MS : M+ - 513.
4-terțbutil-N-/6-clor-2-ciclopropil5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il/benzensulfonamida se prepară, plecând de la ciclopropilformamidăclorhidrat peste rac.-2-ciclopropil-5-(2-fenoxi-metoxi)1 H-pirimidin-4,6-diona,punct de topire 243-244°C și 4,6-diclor-2-ciclopropil-5(2-metoxi-fenoxi)pirimidină, cu punct de topire 80 ... 82°C.
Exemplul 63. Prin analogie cu exmeplul 50, din 4-terțbutil-l\l-/6-clor-2eti l-5-( 2-met oxi-f e n oxi )-p i r i m i d i η-4-i I /RO 111268 Bl benzensulfonamidă și etilenglicolat de sodiu se obține 4-terțbutil-N-/2-etil-6-(2h id r oxi-etoxi )-5-( 2-m etoxi-f en oxi )-p ir i m i d i n4-il/-benzensulfonamida ca spumă.
4-te rțb uti l-N-/ 6-c I or-2-et i 1-5-( 2-m etoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il/-benzensulfonamida se prepară plecțnd de la propionamida clorhidrat peste rac.-2-etil-5-(2metoxi-fenoxi)-1 H-pirimidin-4,6-dion, punct de topire 265°C cu descompunere, și 4,6-diclor-2-etil-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin, cu punct de topire 70 ... 71°C.
Exemplul 64. Prin analogie cu exemplul 50 din 4-terțbutil-N-/6-clor-2izopropil-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4il/benzensulfonamidă și etilenglicolat de sodiu se obține 4-terțbutil-N-/6-(2-hidroxi-etoxi)-2-izopropil-5-(2-metoxi-fenoxi)pirimidin-4-il/benzensulfonamidă ca substanță solidă.
4-terțbutil-N-/6-clor-2-izoporopil-5(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il/-benzensulfonamida se prepară plecând de la izopropionamidină clorhidrat peste rac.2-izopropil-5-(2-metoxi-fenoxi)-1,4,5,6tetrahidro-pirimidin-4,6-dionă și 4,6-diclor-2-izopropil-5-(2-metoxi-fenoxi)pirimidina cu punct de topire 70 ... 72°C.
Exemplul 65 - Prin analogie cu exemplul 50, din 4-clor-N-/6-clor-5-(5fluor-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il/benzensulfonamidă și etilenglicolat de sodiu se obține 4-clor-N-/3-(5-fluor-2metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin4-il/benzensulfonamidă cu punct de topire 152 ... 154°C, din CH3CN și izopropileter.
4-clor-N-/6-clor-5-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-benzensulfonamida, cu punct de topire 169 ... 171°C, se prepară din 4,6-diclor-5-(5fluor-2-metoxi-fenoxi)-pirimidin și 4-clorbenzensulfonamid-K.
Exemplul 66 - Prin analogiecu exmeplul 50, din N-/6-clor-5-(5-fluor-2metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il/-4-trifluormetil-benzensulfonamidă și etilenglicolat de sodiu se obține N-/5-(5-fluor-2-metoxif e n oxi )-6-( 2-h id roxi-etoxi )-p i r i m i d i η-4-i I /-4trifluormetil-benzensulfonamida cu punct de topire 154 .. 155°C, din izopropileter.
N-/6-clor-5-(5-fluor-2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-it/-4-trifluormetilbenzensulfonamida, cu punct de topire 185 ... 186°C, se prepară din 4,6-diclor-5-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-pirimidina și 4-trifluormetil-benzensulfonamid-K.
Exemplul 67. Prin analogiecu exemplul 50, însă cu 100°C temperatură de reacție se obține din 4terțbutil-N-/6-clor-5-(2-metoxi-fenoxi)-2(pirimidin-2-il)-pirimidin-4-il/-benzensulfonamidă și etilenglicolat de sodiu în etilenglicol se obține 4-terțbutil-N-/6-(2h idroxi--etoxi )-5-( 2-m etoxi-f en oxi )-2(pirimidin-2-il)-pirimidin-4-il/-benzensulfonamidă ca substanță solidă. Sare de sodiu: punct de topire 195... 198°C.
4-terțbutil-N-/6-clor-5-(2-metoxif e noxi)-2-pirimid i η-2-il) pi ri mid i π-4-i I/benzensulfonamidă se prepară plecând de la pirimidin-2-carboxamidină clorhidrat peste rac.-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-pirimidin2-il-tetrahidro-pirimidin-4,6-dion și 4,6diclor-5-(2-metoxi-fenoxi)-2,2-dipirimidină.
Exemplul 68. Prin analogie cu exemplul 50, din 4-terțbutil-N-/6-clor-5(3-metoxi-fenoxi)-2,2'-bipirimidin-4-il/benzensulfonamidă și etilenglicolat de sodiu în etilenglicol se obține 4-terțbutilN-/6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(3-metoxi-fenoxi)2,2'-bipirimidin-4-il/-benzensulfonamidă ca substanță solidă.
4-terțbutil-N-/6-clor-5-(3-metoxifenoxi)-2,2'-bipirimidin-4-il/-benzensulfonamida se prepară, plecând de la rec.-5-(3-metoxi-fenoxi)-2-(pirimidin-2-il)-
1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-4,6-dion peste 4,6-diclor-5-(3-metoxi-fenoxi)-2,2’bipirimidinil.
Exemplul 69. Prin analogie cu exmeplul 50, din 4-terțbutil-N-/6-clor-5(4-fluor-2-metoxi-fenoxi)-2,2'bipirimidin-4il/-benzensulfonamidă și etilenglicolat de sodiu se obține etilenglicol-4-terțbutilN-/5-(4-fluor-2-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxietoxi)-2,2'-bipirimidin-4-ii/-benzensulfonamidă cu punct de topire 161 ... 163°C.
4-terțbutil-N-/6-clor-5-(4-fluor-2metoxi-f enoxi)-2,2'-bipirimidin-4-il/-ben
RO 111268 Bl zensulfonamida cu punct detopire 225 ... 227°C se prepară plecând de la acid 4-fluor-2-metoxi-fenoximalonic-dietilester peste 5-(4-fluor-2-metoxi-fenoxi)-2,2'-bipirimidm-4,6-diol, punct de descompunere 131°C și 4,6-diclor-5-(4-fluor-2-metoxifenoxi)-2,2'-bipirimidina cu punct de topire 179 ... 1 8O°C.
Exemplul 70 . Prin analogie cu exemplul 5Q, din 4-terțbutil-N-/6-clor-5(4-fluor-2-metoxi-fenoxi]-2-metil-pirimidin-
4- il/-benzensulfonamidă și etilenglicolat de sodiu în etilenglicol se obține 4-terțbutil-N-/5-(4-fluor-2-metoxi-fenoxi)-6-(2hidroxi-etoxi)-2-metil-pirimidin-4-il/-benzensulfonamidă cu punct de topire 141 ... 142°C, din clorură de metilen-izopropileter.
4-terțbutil-N-/6-clor-5-(4-fluor-2metoxi-fenoxi)-2-metil-pirimidin-4-il/benzensulfonamida cu punct de topire 164 ... 165°C se prepară plecând de la acid 4-fluor-2-metoxi-fenoximalonic-dietilester peste rac.-5-(4-fluor-2-metoxi-fenoxi)-2-metil-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-
4,6-din și 4,6-diclor-5-(4-fluor-2-metoxifenoxi-2-metil-pirimidina cu punct de topire 129 ... 130°C.
Exemplul 71. Prin analogie cu exemplul 50, din 4-terțbutil-N-/6-clor-5(4-fluor-2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il/benzensulfonamidă și etilenglicolat de sodiu în etilenglicol se obține 4-terțbutilN-/5-(4-f I u or-2-metoxi-f e n oxi )-6-( 2-h i d roxietoxi)-pirimidin-4-il/-benzensulfonamida cu punct de topire 143 .... 144°C, din clorură de metilenizopropileter.
4-t e rțb u ti l-N-/ 6-c I o r-5-( 4-f I u o r-2metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il/-benzesulfonamida cu punct de topire 146 ... 147°C se prepară plecând de la acid 4-fluor-2metoxi-fenoximalonic dietilester peste rac. -5-( 4-f luor-2-metoxi-fenoxi)-1,4,5,6tetrahidro-pirimidin-4,6-dion și 4,6-diclor-
5- (4-fluor-2-metoxi-fenoxi)-pirimidin cu punct de topire 100 ... 101°C.
Exemplul 72. Prin analogie cu exemplul 50, din N-/6-clor-5-(5-fluor-2metoxi-(fenoxi)-pirimidin-4-il/4-izopropilbenzensulfonamida și etilenglicolat de sodiu în etilenglicol se obține N-/5-(5f!uor-2-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)- pirimidin-4-il/-4-izopropil-benzensulfonamidă cu punct de topire 131 ... 132° C, din izopropileter.
Exemplul 73. Prin analogie cu exemplul 50, din N-/6-clor-5-(5-fluor-2metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il/-4-terțbutilbenzensulfonamidă și etilenglicolat de sodiu în etilenglicol se obține N-/5-(5fluor-2-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)pirimidin-4-il/-4-terțbutil-benzensulfonamida cu punct de topire 126 ... 127°C, din izopropileter.
N-/6-clor-5-(5-fluor-2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il/-4-izopropilbenzensulfonamidă cu punct de topire 138 ... 139°C se prepară plecând de la dietilester de acid 5-fluor-2-(metoxi-fenoxi)-malonic peste rac.-5-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-tetrahidro-pirimidin-4,6-dion, 4,6d i c I o r-5-( 5-f I u or-2-metoxi-f e n oxi )-p i ri m i d i n cu punct de topire 98 ... 100°C și N-/6clor-5-5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4/4-terțbutil-benzensulfonamidă cu punct detopire 163 ... 164°C.
Exemplul 74. Prin analogie cu exemplul 50, din 4-terțbutil-N-/6-clor-5(2-fluor-6-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4il/benzensulfonamidă și etilenglicolat de sodiu în etilenglicol se obține 4-terțbutilN-/5-(2-fluor-6-metoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)pirimidin-4-il/-benzensulfonamidă cu punct de topire 158 ... 159°C, din clorură de metilen-izopropileter.
4-terțbutil-N-/6-clor-5-(2-fluor-6metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il/-benzensulfonamida cu punct de topire 181 ... 182°C se prepară plecând de la ester dietilic de acid 2-(2-fluor-6-metoxi)-malonic peste rac-.-5-(2-fluor-6-metoxi-fenoxi)-1,4,5,6tetrahidro-pirimidin-4,6-dion și 4,6-diclor5-(2-fluor-6-metoxi-fenoxi)-pirimidină cu punct de topire 78 .... 79°C.
Exemplul 75 . Prin analogie cu exmeplul 50, din 4-terțbutil-N-/6-clor-5(3-m etoxi-f e n oxi )-2-[ti of e η-2-i I )-p i r i m i d i n-4il/-benzensulfonamidă și etilenglicolat de sodiu în etilenglicol se obține 4-terțbutilN-/6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(3-metoxi-fenoxi)2-tiofen-2-il)-pirimidin-4-il/-benzensulfonamida cu punct de topire 159... 161 °C (toluen/n-hexan).
4-terțbutil-N-/6-clor-5-(3-metoxiRO 111268 Bl fenoxi)-2-(tiofen-2-il)-pirimidin^l-il/-benzensulfonamida cu punct de topire 206 ... 207°C se prepară plecând de la rac.-5(3-metoxi-fenoxi)-2-(triofen-2-il)-3,4,5,6tetrahidropirimidin-4,6-dion peste 4,6diclor-5-(3-metoxi-fenoxi)-2-tiofen-2-il)pirimidina cu punct de topire 120 ... 121°C.
Exemplul 76. Prin analogie cu exemplul 50, din 4-terțbutil-N-/6-clor-2(2-metoxi-etil)-5-(3-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il/-benzensulfonamidă și etilenglicolat de sodiu în etilenglicol, după separare cromatografică pe silicagel se obține 4-terțbutil-N-/6-(2-hidroxi-etoxi]-2-hidroxi-etoxi)-2-(2-metoxi-etoxi)-5-(metoxifenoxi)-pirimidin-4-il/-benzensulfonamida și 4-terțbutil-N-/6-(3-hidroxi-etoxi)-2-/2(2-hidroxi-etoxi)-etil/-5-(3-metoxi-fenoxi)pirimidin-4-il/benzensulfonamida.
4-terțbutil-N-/6-clor-2-(2-metiletil)-5-(3-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il/benzensulfonamida se prepară plecând de la metoxipropionamidină clorhidrat p e ste 2-( 2-m etoxi-eti I )-5-( 3-m et oxi-f e n ox i)1,4, 5,6-tetrahidro-pirimidin-4,6 și 4,6diclor-2-(2-clor-etil)-5-(3-metoxo-fenoxi)pirimidină.
Exemplul 77. Prin analogie cu exmeplul 50, din p-terțbutil-N-/6-clor-5(o-metoxi-fenoxi)-2-metil-4-pirimidin/benzensulfonamidă și (S) - 2,2 - dimetil-
1,3-dioxolan-4-metanol-Na se obține (S)4-te rțb uti l-N-/ 6-( 2,2-d i m eti I-1,3-d i oxola n-
4- ilmetoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-metilpirimidin - 4 - il / - benzensulfonamida cu punct de topire 124 ... 125°C (din nhexan).
Exemplul 78. O soluție de 1,85 g (S)-4-terțbutil-N-/6-(2,2-dimetil-1,3-dioxola η-4-i I metoxi)-5-(2-metoxi-f en oxi )-2metil-pirimidin-4-il/-benzensulfonamidă în 15 ml etanol se tratează cu 3 ml acid clorhidric concentrat și se încălzește timp de două min la 50°C. După evaporare, reziduul se extrage cu eter și dă (R )-4-te rțbut i l-N-/ 6-( 2,3-d i h id roxi-prop oxi )-
5- (2-metoxi-fenoxi)-2-metil-6-(2-pirimidin4-il/benzensulfonamidă sub formă de spumă.
Exemplul 79. Din N-/6-clor-5-(5fiuor-2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il/44
4terțbutil-benzensulfonamidă și (R)-2,2dimetil-1,3-dioxolan-4-metanol-Na se obține (R)-4-terțbutil-N-/5-(5-fluor-2-me toxi-fenoxi)-6-(2,-dimetil-1,3-dioxolan-4 ilmetoxi)-pirimidin-4-il/-benzensulfon amida cu punct de topire > 86°C. Tra tare cu acid clorhidric diluat dă (S)-4 terțbutil-N-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi]-6-2,3 dihidroxi-propoxi-pirimidin-4-il)-benzen sulfonamidă sub formă de spumă.
Exemplul 80. Din N-/6-clor-5-(5 fluor-2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il/-4 terțbutil-benzensulfonamidă și [6)-2,2 dimetil-1,3-dioxolan-4-metanol-sare de sodiu se obține (S)-4-terțbutil-N-/5-(5 fluor-2-metoxi-fenoxi)-6-(2,2-dimetil-1,3 di oxola n-4-ilmetoxi)-pirimidin--4-il/ benzensulfonamidă cu punct de topire > 86°C. Tratare cu acid clorhidric diluat dă (R )-4-te rțb uti l-N-( 5-f I u or-2-m etoxi-f e n oxi)
6-(2,3-dihidroxi-propoxi-pirimidin-4-il/ benzensulfonamidă sub formă de spumă
Exemplul 81. Din 4-terțbutil-N /6-clor-5-(2-metoxi-fenoxi]-2-tiofen-2-il pirimidin-4-il/-benzensulfonamidă și (S)
2.2- dimetil-1,3-dioxolan-4-metanol-sare de sodiu se obține 4-terțbutil-N-/6-/(S)
1.3- dioxolan-4-il-metoxi/-5-(2-metoxi fenoxi]-2-tiofen-2-il-pirimidin-4-il/-benzen sulfonamidă ca spumă. Tratare cu acid clorhidric diluat în dioxan dă (R)-4-terț butil-N-/6-(2,3-dihidroxi-propoxi]-5-(2 m et oxi-f e n oxi )-2-( ti of e η-2-i I )-p i r i m i d i η-4-i I / benzensulfonamidă ca spumă.
Exemplul 82. Din 4-terțbutil-N /6-clor-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-tiofen-2-il pirimidin-4-il/-benzensulfonamidă și (R)
2.2- dimetil-1,3-dioxolan-4-metanol-sare de sodiu se obține 4-terțbutil-N-/6-(R)
1.3- dioxolan-4-il-metoxi/-5-(2-metoxi fenoxi)-2-tiofen-2-il-pirimidin-4-il/-benzen sulfonamidă și din aceasta, cu acid clor hidrat diluat, în dioxan se obține (SJ-4 terțbutil-N-/6-(2,3-dihidroxi-propoxi)-5-(2 metoxi-fenoxi)-2-(tiofen-2-il)-pirimidin-4-il/ benzensulfonamidă.
Exemplul 83.Din 4-terțbutil-N-/6 clor-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(tiofen-3-il) pirimidin-4-il/-benzensulfonamidă și (R)
2,2-d i m eti I-1,3-d i oxol a η-4-me ta n o l-sa r e de sodiu se obține (R)-4-terțbutil-N-/6 (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetoxi)-5-(2
RO 111268 Bl metoxi-fenoxi)-2-(tiofen-3-il)-pirimidin-4-il/benzensulfonamidă și din aceasta cu acid clorhidric diluat în dioxan se obține 4terțbutil-N-/6-/(S)-2,3-dihidroxi-propoxi/5-(2-metoxi-fenoxi)-2-tiofen-3-il-pirimidin-4il/-benzensulfonamida.
Exemplul 84. Din 4-terțbutil-N/ 6-c I o r-5-( 2-m etoxi-f en oxi )-2-(ti of en-3-il)pirimidin-4-il/-benzensulfonamidă și (S)-
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-metanol-sare de sodiu se obține (S)-4-terțbutil-N-/(2,2dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetil)-5-(2-metoxif e n oxi ]-2-[ti of e η-3-i I ]-p i r i m i d i η-4-i I/benzensulfonamidă și din aceasta cu acid clorhidric diluat în dioxan 4-terțbutil-N/6-/( R)-2,3-dih idroxi-pr opoxi/-5-(2metoxi-fenoxi)-2-tiofen-3-il-pirimidin-4-il/benzensulfonamidă.
Exemplul 85. Din 4-terțbutil-N/ 6-cl or-2-f u r a η-3-i l-5-( 2-m etoxi-f e n oxi )-p irimidin-4-il/-benzensulfonamidă și (S)-2,2dimetil-1,3-dioxolan-4-metanol-sare de sodiu se obține (S)-4-terțbutil-N-/6-(2,2d imeti I-1,3-d i oxol a η-4-i l-m etoxi ]-2-( f u ra n-3i 1)-5-(2-metoxi-fenoxi)- pirimidin-4-il/-benzensulfonamidă și din aceasta cu acid clorhidric diluat în dioxan (R)-4-terțbutil-N/2-(furan-3-il)-6-(2,3-dihidroxi-propoxi)-5(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il/-benzensulfonamidă.
Exemplul 86. Din 4-terțbutil-N/6-clor-2-furan-3-il-5-(2-metoxi-fenoxiJpirimidin-4-il/-benzensulfonamidă și (R)-
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-metanol-sare de sodiu se obține (R)-4-terțbutil-N-/6(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetoxi)-2(f u ra η-3-i I )-5-( 2-m etoxi-f e n oxi )-p i r i m i d i n-4il/-benzensulfonamidă și din aceasta cu acid clorhidric diluat în dioxan (S)-4terțbuti l-N-/2-(f u ra η-3-i I )-6-( 2,3-d i hidr oxipropoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il/benzensulfonamidă.
Exemplul 87. Prin tratarea pterțbutil-N-/6-(2-hidroxietoxi)-5-(metoxifenoxi)-4-pirimidinil/-benzensulfonamidă și acid 3-metil-5-izoxalolcarboxilic în prezența de dimetilaminopiridină și diciclohexilcarbodiimidă în clorură de metilen se obține 2-/6-(4-terțbutilbenzensulfonamin o)-5-( 3-m etoxif e noxi)pirimidi η-4-i I oxi / eti Iesterul de acid 3-metilizoxazol-5-carboxilic ca substanță albă.
Exemplul 88. Prin analogie cu exemplul 87, cu folosirea de acid indol-2carboxilic se obține 2-/6-(4-terțbutilbenzensulfonamino)-5, 3-metoxi-fenoxi)pirimidin-4-iloxi/esterul etilic de acid indol-2-carboxilic.
Exemplul 89. O soluție de 391,5 mg 6-/2-(terțbutil-dimetilsilioxi)-etoxi/5(2-metoxi-fenoxi)pirimidin-4-il-amină în 20 ml acetonitril se tratează cu 200 mg hidrură de sodiu de 60% și se agită timp de o oră la temperatura camerei, după care se adaugă 400 mg ester etilic de acid (2-metoxi-5-clorsulfonil)fenoxi-acetic. Amestecul de reacție se agită timp de
3,5 h la temperatura camerei, se toarnă pe gheață, se extrage cu acetat de etil și faza organică se usucă. După îndepărtarea solventului și cromatografia pe silicagel cu clorură de metilen/metanol, 120/1, se obțin 175 mg ester etilic de acid 4-/6-/2-(terțbutil-dimetoxisililoxi/-5(2-m etoxif enoxi)pirimidin-4-ilaminosulfonil/-2-metoxifenoxiacetic ca spumă albă. Compusul se tratează în 7 ml acetonitril la 0°C încet cu 1 ml acid fluorhidric de 40%. Amestecul de reacție seagită timp de 30 min la 0°C și timp de 90 min la temperatura camerei, după care se toarnă pe ghiață/soluție de bicarbonat de potasiu 2 N, se extrage cu clorură de metilen și faza organică se usucă. După îndepărtarea solventului și cromatografia reziduului pe silicagel cu clorură de metilen/metanol, 50/I, se obține esterul etilic al acidului 5-/N-/6(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxifenoxi)pirimidin-4-il/amonosulfonil/-2-metoxifenoxiacetil ca substanță solidă albă.
Materialul inițial se prepară după cum urmează:
Intr-o soluție de 7 g 4,6-diclor-5(o-metoxifenoxi)pirimidină în 140 ml etanol, la-78°C se introduc circa 105 ml NH3, după care amestecul de reacție se agită timp de 15 h la -78°C și timp de 50 h la temperatura camerei și la sfârșit se evaporă. Reziduul se împarte între acetat de etil și apă și faza organică se prelucrează obținându-se 6,45 g 4amino-6-clor-5-(o-metoxifenil-pirimidină ca cristale albe.
RO 111268 Bl
2,3 g din compusul obținut mai sus se adaugă unei soluții de 250 mg sodiu în 40 ml etilenglicol la 50°C. Soluția se încălzește timp de 12 h la 100°C, după care se împarte între soluția semisaturată de clorură de amoniu și clorură de metilen și se prelucrează, obținându-se 2,47 g 2-/6-amino-5-(ometoxifenoxi)-4-pirimidinil/-1 -etanol ca cristale albe.
O soluție de 2,5 g din compusul de mai sus în 100 ml clorură de metilen se tratează cu 2,74 g dimetilaminopiridină și 3,39 g terțbutil-dimetilclorsilan și se agită timp de 48 h la temperatura camerei, după care se adaugă încă 1,35 g dimetilaminopiridină și 1,65 g terțbutildimetilclorsilan și amestecul de reacție se mai agită încâ timp de 18 h la temperatura camerei. Amestecul de reacție se filtrează, soluția se concentrează, reziduul de la concentrare se împarte între soluție semisaturată de NH4CI și acetat de etil și faza organică se prelucrează, obținându-se 2,78 g de 6-/2-(terțbutildimetilsililoxi)etoxi-/5-[2-metoxi-fenoxi)pirimidin-4-ilamin ca substanță solidă albă.
Acțiunea inhibitoare a compușilor cu formula (I) asupra receptorilor de endotelin se poate arăta prin dispoziția experimentală mai jos descrisă:
I : Inhibarea legăturii de endotelin pe membrane de placentăumană, vezi Lifa Sci 44 : 1429 (1989)
Placenta umană se omogenizează în 5 mM tris-tampon, pH 7,4 care conține 1 mM clorură de magneziu și 250 mM zaharoză. Omogenizatul se centrifughează cu 3000 g timp de 15 min la 4°C, soluție superioară ce conține fracțiunea de membrană de plasmă, se centrifughează cu 72 kg timp de 30 min și corpul depus se spală cu 75 mM tristampon, pH 7,4, care conține 25 mM clorura de magneziu. După aceea corpul depus obținut de fiecare dată din 10 g țesut original se suspendă în 1 ml, 75 mM tris-tampon, pH 7,4 conținând 25 mM clorură de magneziu și 250 mM zaharoză și se congelează în alicote de la 1 ml la -20°C.
Pentru încercarea de legătură, preparatele de membrană congelată se dezgheață, și după centrifugare timp de 10 min se resuspendă cu 25 kg la 20°C în tampon experimental, 50 mM tristampon pH 7,4, conținând 25 mM clorură de mangan, 2 mM EDTA și 0,5 % albumină de ser de vită. 100 μ\ din această suspensie de membrană, conținând 70 ug proteină se incubează cu 50 μΙ 125l-endotelin, activitate specifică 2200 Ci/mmoli, în tampon experimental, 25000 cpm, concentrație finală 20 pM, și 100 μ\ tampon experimental care conține concentrații variabile din compusul testat. Incubarea se execută timp de două h la 20°C sau timp de 24 h la 4°C. Separarea de radioligant liber și de cei legați de membrană se face pri filtrare prin filtru de fibre de sticlă. In tabelul 1 este dată acțiunea inhibitoare determinată în această dispoziție experimentală a compușilor de formula (I) ca IC50 adică ca concentrație (μΜ) care este necesară pentru a inhiba 50% din
legătura specifică 125l-endotelin. Tabelul 1
Compus din exemplul ICS0 ( uM)
1 0,115
2 0,100
5 0,200
12 0,125
24 0,073
25 0,050
27 0,099
33 0,070
40 0,700
43 0,040
46 0,037
61 0,011
67 0,162
70 1.2
70* 0,04
78 0,045
88 0,132
89 0,35
* 4-t-buti l/6-(2-h id roxi)-2-/2-( 2-h id roxieti I ]etil/-5-(3-metoxi-[pirimidin-4-il/-benzensulfonamidă.
RO 111268 Bl
II: Inhibarea contracțiilor induse prin endotelin pe inele izolate de aortă de șobolan
Din aorta toracelui la șobolani maturi din specia Wistar-Kyoto s-au tăiat inele lungi de 5 mm. Endoterul s-a îndepărtat prin frecare ușoară a suprafețelor interioare. Fiecare inel se cufundă la 37°C în 10 ml soluție KrebsHenseleut cu gazare cu 95% 02 și 5% C02 într-o baie izolată. S-a măsurat tensiunea izomerică a inelelor. Inele s-au întins la o pretensiune de 3 g. După incubare timp de 10 min cu compusul testat sau vehicul, s-au adăugat doze cumulative de endotelin-1. Activitatea compusului testat s-a determinat prin calcularea raportului de doză, adică a deplasării spre dreapta, indusă prin 100 ,<M compus testat, deplasare spre valori mai mari, a EC50 de endotelin, în care caz EC50 înseamnă concentrația de endotelin necesar pentru o contracție semimaximă. Cu cât mai mare este acest raport de doză, cu atât mai eficace inhibează testat acțiunea biologică de endotelin-1. EC50 de endotelin-1
EC50 de endotelin în absența de ocmpuși testați este 0,3 nM.
Valorile obținute astfel cu compuși cu formula [I] pentru deplasarea spre dreapta a EC50 de endotelin sunt date în tabelul 2.
Tabelul 2
Compus din exemplul Raport de doză [deplasare spre dreapta]
1 165
6 395
24 257
25 238
33 912
43 832
46 51
61 356
76 139
89 725
ției se poate observa în vivo la șobolan în dispoziția experimentală descris mai jos:
Șobolani se anesteziază cu Natiobutabarbital, 100 mg/kg i.p. Prin artera femurală se prevede un cateter pentru măsurarea tensiunii arteriale sistemice și prin vena femurală se prevede un cateter în vena cavă inferioară pentru injectarea compușilor testați. □ sondă Doppler se prevede în jurul arterei renale stângi și se leagă cu un aparat de măsurare Doippler. Prin ștrangularea timp de 45 min a arterei renale stângi la punctul de ieșire s-a produs o ischemie renală. Compușii testați se administrează timp de 10 min înaintea pornirii ischemiei interarteriale (i.a.J, în doze de 5 mg/kg sau intravenos [i.v.] în doze de 10 mg/kg. In încercări de control, fluxul sagvin renal în comparație cu valoarea preischemică a fost redus cu 43 ± 4%.
Valorile măsurate obținute cu doi compuși cu formula (I] sunt date în tabelul 3:
Tabelul 3
Compus din exemplu Scăderea % a fluxului sangvin renal
1 13,4 ± 5,2 11,7 ± 4,7
Compuși cu formula (I), pe baza capacitățiilor de a inhiba legătura de endotelin se pot folosi ca agent pentru tratarea de înbolnăviri care sunt asociate cu procese care măresc vazoconstricția. Exemple de astfel de îmbolnăăviri sunt tensiune arterială mare, îmbolnăviri coronariene, insuficiență cardiacă, ischemie renală și miocardică, insuficiență renală, dializă, ischemie cerebrală, infarct cerebral, migrenă, hemoragie subarchnoidală, sinform Raynold și tensiune pulmonară mare.
De asemenea se pot folosi la ateroscreloză, la împiedicarea restenozării după dilatarea vaselor indusă prin balon, inflamații, ulcere stomacale și duodenale, Ulcus cruris, Sepsis gram-nega
III. Acțiunea inhibitoare a compușilor cu formula (I) asupra vazo-construcRO 111268 Bl tivă, șoc, Glomerulo nefrită, colică renală, glaucom, astmă, la terapia și profilaxia de complicații diabetice și complicații la administrarea de ciclosporină, cât și la alte îmbolnăviri asociate cu activități de endotelin.
Compușii cu formula (I) se pot administra oral, rectal, parenteral, de pildă, intravenos, intramuscular, subcutan, intrarectal sau transdermal sau subjugual sau ca preparat oftalmologie, sau ca aerosol. Exemple pentru forme de aplicare sunt capsule, tablete, suslpensii sau soluții administrabile pe cale orală, supozitoare, soluții injectabile, picături pentru ochi, alifii sau soluții de pulverizare.
formă de executare preferată este aplicarea intravenoasă, intramusculară sau orală. Dozarea în care compușii cu formula (I), se administrează în cantități eficace, depinde de felul substanței active specifice, de vârsta și de nevoile pacientului și de modul de aplicare. In general, se pot lua înconsiderare dozări de circa 0,1 ... 1D0 mg/kg greutate corporală pe zi. Preparatele care conțin compușii cu formula (I) pot conține adaosuri inerte sau/și adaosuri active farmacodinamice. Tabletele sau granulatele, de pildă, pot conține o serie de lianți, materiale de umplutură, substanțe de suport sau diluanți. Preparatele lichide se pot găsi, de pildă, sub forma unei soluții sterile, miscibile cu apa. Capsulele pot conține pe lângă substanța activă în plus un material de umplutură sau un agent de îngroșare. De asemenea, se pot găsi adaosuri pentru îmbunătățirea gustului, cât și substanțe folosite în mod obișnuit, cum ar fi conservanți, stabilizatori, agenți pentru întreținerea umidității și emulgatori, de asemenea și săruri pentru modificarea presiunii osmotice, tampoane și alte adaosuri.
Substanțele de suport și diluanții folosiți mai sus pot consta din substanțe organice sau anorganice, de pildă, din apă, gelatină, lactoză, amidon, stearat de magneziu, talc, gumă arabică, polialchilenglicoli și ceva analog. Premisa este ca toate substanțele auxiliare folo52 site la obținerea preparatelor să fie netoxice.
Se dau mai jos câteva moduri de obținere a preparatelor farmaceutice:
Tablete: In mod obișnuit se pot prepara tablete conținând următoarele componente:
Componente pro tabletă
Compus cu formula (1) Lactoză Amidon de porumb Talc Stearat de magneziu 10,0...100,0 mg 10,0...100,0 mg 125,0 mg 75,0 mg 4,0 mg 1,0 mg
Capsule: In mod obișnuit se pot prepara capsule conținând următoarele componente:
Componente pro capsulă
Compus cu formula (1) Lactoză Amidon de porumb Talc 25,0 mg 150,0 mg 20,0 mg 5,0 mg
Soluții injectabile: Soluțiile injectabile pot prezenta următoarele compoziții:
Componente pro diole
Compus cu formula [I] 3,0 mg
Gelatină 150,0 mg
Fenol 4,7 mg
Apă pentru soluții
injectabile 1,0
In 3,5 ml myglycol 812 și 0,08 g benzilalcool se suspensă 5Q0 mg compus cu formula (I]. Această suspensie se introduce într-un vas cu ventil de dozare. Prin ventil în vas se introduc 5,0 g freon 12 sub presiune. Prin agitare freonul se dizolvă în amestecul de myglycol-benzilalcool. Acest vas de pulverizare conține circa 100 doze separate care se pot aplica fiecare în parte.

Claims (14)

  1. Revendicări
    1. Derivați de 4-pirimidinilbenzensulfonamidă, caracterizați prin aceea că au formula generală (I):
    RO 111268 Bl în care: R1 este un atom de hidrogen, un radical alchil inferior sau un radical alcoxi inferior; R2 este un atom de hidrogen sau 0CH2C00Ra; R3 este un atom de hidrogen sau halogen, un radical alchil inferior, trifluormetil sau alcoxi inferior; R2 și R3 formează împreună metilendioxi; R4 este un atom de hidrogen, un radical alchil inferior, cicloalchil, trifluormetil, alcoxi inferior-alchil inferior, hidroxi-alcoxi inferior-alchil inferior, amino fenil sau fenil substituit printr-un alchil inferior, alcoxi inferior sau carbonil, sau un radical furii, pirimidinil, piridil, piridil-N-oxid sau tienil, arii; R5 este un atom de hidrogen sau un radical furoil, izoxazolilcarbonil sau alcanoil inferior; R6 până la Rg reprezintă un atom de hidrogen sau halogen sau un radical alchil inferior, alcoxi inferior, alchiltio inferior sau metilsulfinil; R7 împreună cu R6 sau Rg reprezintă butadienil sau metilendioxi; Z reprezintă -0sau vinilen, X și Y independent unul de altul sunt 0 sau YR5 reprezintă alchil inferior -sulfinil sau o grupă -0CH2CH(0RcJCH2DRd; Ra, Rb, Rc și Rd reprezintă independent unul de altul hidrogen; sau Rc și Rd împreună reprezintă izopropiliden; și n înseamnă 1, 2 sau 3 și sărurile lor.
  2. 2. Derivați de 4-pirimidinilbenzensulfonamidă conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că. în formula generală (I), R1 reprezintă un atom de hidrogen, un radical alchil inferior sau alcoxi inferior; R2 reprezintă un atom de hidrogen; R3 reprezintă un atom de hidrogen sau halogen sau un radical alchil inferior, trifluormetil sau alcoxi inferior; R2 și R3 formează împreună metilendioxi; R4 reprezintă un atom de hidrogen, sau un radical alchil inferior, trifluormetil, amino, fenil sau fenil substituit printr-un alchil inferior, alcoxi inferior sau carbonil; sau un radical furii, pirimidinil, piridil, piridil-N-oxid sau tienil, arii; R5 reprezintă hidrogen, alcanoil inferior sau izoxazolilcarbonil; RB - Rg reprezintă hidrogen sau halogen, sau un radical alchil inferior, alcoxi inferior, alchiltio inferior sau metilsulfonil; R7 împreună cu R6 sau Ra reprezintă butadienil sau -0CH2D-; Z reprezintă -0- sau vinilen; X și Y reprezintă 0; Ra și Rb reprezintă hidrogen și n reprezintă 1, 2 sau 3 și sărurile lor.
  3. 3. Derivați de 4-pirimidinilbenzensulfonamidă conform revendicărilor 1 și 2, caracterizați prin aceea că, în formula generală (I), Z este oxigen, R6 reprezintă alcoxi inferior și R7, R8 și Rg reprezintă hidrogen sau RB și RB reprezintă hidrogen, R7 reprezintă alcoxi inferior și Rg reprezintă halogen.
  4. 4. Derivați de 4-pirimidinilbenzensulfonamidă conform revendicărilor 1 la
    3, caracterizați prin aceea că în formula generală (I), R4 este hidrogen, 2pirimidinil, 2- sau 3-furil, 2- sau 3-tienil, morfolino sau p-metoxifenil.
  5. 5. Derivați de 4-pirimidinilbenzensulfonamidă conform revendicărilor 1 -
    4, caracterizați prin aceea că în formula generală (I), YR5 este hidroxi, alcoxi inferior-sulfinil sau furoiloxi.
  6. 6. Derivați de 4-pirimidinilbenzensulfonamidă cu formula [I], conform revendicărilor 1 și 3 în care Z este oxigen, caracterizați prin aceea că pot fi;
    p-terțbutil-N-/6-(2-hidroxietoxi)-5(o-metoxifenoxi)-4-pirimidinil/benzensulfonamidă,
    N-/6-(hidroxietoxi]-5-(o-metoxifenoxi)-4-pirimidinil-p-izopropil-benzensulfonamidă, p-te rțb uti l-N-/ 6-( 2-h i d r oxi etoxi )-5(o-toliloxi)-4-pirimidinil/benzensulfonamidă, p-terțb uti l-N-/ 6-( 2-h id r oxi etoxi ]-5(o-clorfeniloxi)-4-pirimidinil/benzensulfonamidă,
    N-/6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-clorofenoxi)-4-pirimidinil/-p-izopropil-benzensulfonamidă, p-terțb util-N-/6-(2-hidroxietoxi]-5(m-metaMfenaxil-4-pnmtdnl/benzensdfonarr^
    RO 111268 Bl
    -p-te rțb uti l-N-/6-( 2-h id roxi etoxi )-5fenoxi-4-pirimidinil/benzensulfonamidă, p-terțbutil-N-/6-(2-hidroxietoxi)-5(p-metoxifenoxi)-4-pirimidinil/benzensulfonamidă, p-terțbutil-N-/6-(2-hidroxietoxi)-5(o-etoxifenoxi)-4-pirimidinil/benzensulfonamidă, p-( 2,2-dimetilpropil)-N-/6-(2hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-4-pirimidinil/benzensulfonamidă, p-izopropil-N-/6-(2-hidroxietoxi)-2m eti 1--5-( m-metoxifen oxi )-4-pirimidinil/benzensulfonamidă,
    N-/6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-fenil-4-pirimidinil/-p-izopropilbenzensulfonamidă,
    N-/ 6-( 2-h i d rox i etoxi )-5-(2,4,6-triclorfenoxi)-4-pirimidinil/-p-izopropilenbenzensulfonamidă,
    N-/6-( 2-h id roxi etoxi )-6-( 2,4,6-triclorfenoxi)-4-pirimidinil/-o-toluensulfonamidă,
    N-/6-(2-hidroxietoxi)-5-(2,4,6-triclorfenoxi)-4-pirimidinil/-2,4-xilensulfonamidă, p-te rțb uti l-N-/ 6-( 2-h i d roxi etoxi )-5(2-metoxi-p-tolil)oxi/-4-pirimidinil/benzosulfonamidă,
    N-/ 5-( 2-m etoxi-4-m eti I )f e n oxi/pirimidinil/-p-izopropilbenzensulfonamidă,
    N-/ 5-( 2-metoxi-4-met i I )-f e n oxi-6-(2hidroxietoxi)-4-pirimidinil/-o-etilbenzensulfonamidă, p-te rțb uti l-N-/6-( 2-h id roxi etoxi)-5(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil/benzensulfonamidă,
    N-/6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil-p-izopropilbenzensulfonamidă,
    N-/6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi]-(2-trifluormetil)-4-pirimidinil/-pizopropilbenzensulfonamidă, p-terțbutil-N-/6-(2-hidroxietoxi)-5(o-metoxifenoxi)-2-trifluormetil-4-pirimidinil/bensensulfonamidă,
    N-/5-( 1,3-benzodioxol-5-iloxi)-6-(2hidroxietoxi)-4-pirimidinil/-p-terțbutilbenzensulfonamidă,
    N-/5-( 1,3-benzodioxol-5-iloxi)-6-(2hidroxietoxi)-4-pirimidinil/-p-izopropilbenzensulfonamidă,
    N-/6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-4-pirimidinii/-o-metoxibenzensulfonamidă, p-terțb uti l-N-/ 6-(4-h id roxi b u toxi )-5(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil/benzensulfonamidă,
    N-/ 6-( 2-hi d roxietoxi)-5-( 2-n aft i I oxi )4-pirimidinil/-p-izopropilbenzensulfonamidă,
    N-/6-( 2-h id roxi etoxi )-5-( 2-nafti loxi)-
    4- pirimidinil/-p-terț-butilbenzensulfonamidă,
    N-/6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-propil-4-pirimidinil/-p-izopropilbenzensulfonamidă, p-terțb util-N-/6-(2-hidroxietoxi)-5(o-metoxifenoxi)-2-propil-4-pirimidinil/benzensulfonamidă, alfa,alfa,alfa-trifluor-N-/6-(2hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4pirimidinil-toluensulfonamidă, p-clor-N-6-(2-hidroxietoxi)-5-(ometoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil/toluensulfonamidă,
    N-/6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil/-p-(trifluormetoxi)-benzensulfonamidă, o-etil-N-/6-(2-hidroxietoxi)-5-(om etoxif e n oxi )-2-m eti l-4-p irimidinil/benzensulfonamidă,
    N-/6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil/-p-toluensulfonamidă,
    N-/6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil/-2-naftilsulfonamidă, p-terțtubil-N-/6-(3-hidroxipropoxi)-
    5- ( o-m etoxif enoxi)-2-m etil-4-ρ ir imidinil/benzensulfonamidă, p-te rțb uti l-N-/ 6-( 2-h i d roxi etoxi )-5/(o-metiltio-fenoxi)-4-pirimidinil/benzensulfonamidă, p-terțbutil-N-/6-(2-hidroxietoxi)-5/(o-metoxifenoxi)-2-fenil-4-pirimidinil/benzensulfonamidă,
    N-/2-amino-6-(2-hidroxietoxi)-5-(ometoxifenoxi)-4-pirimidinil/-p-terțbutilbenzensulfonamidă, p-terțbutil-N-/6-(2-hidroxietoxi)-2meti!-5-/o-(metiltio)fenoxi/-4-pirimidinil/benzensulfonamidă, p-terțbutil-N-/6-(2-hidroxietoxi)-2RO 111268 Bl metil-5-/o(R,S-metilsulfinil-fenoxi/-4pirimidinil/benzensulfonamidă,
    4-terțbutil-N-/5-(2-clor-5-metoxifenoxi)-6-(2-hidroxietoxi)-2-metil-pirimidin4-il/-benzensulfonamidă,
    4-terțbutil-N-/5-(2-clor-5-metoxifenoxi)-6-(2-(3-furoiloxi)etoxi)-2metilpirimidin-4-il/benzensulfonamidă,
    4-terțbutil-N-/6-(2-hidroxietoxi-5(2 -m e t oxi-f e n oxi )-2 -t i of e η-2-i I) p i r i m i d i n-4il/-benzensulfonamidă,
    4-terțbutil-N-/6-(2-hidroxietoxi)-5(2-metoxi-fenoxi)-2-tiofen-3-il)pirimidin-4il/-benzensulfonamidă,
    4-terțbutil-N-/2-(furan-2-il)-6-(2h i d roxi-etoxi)-5-( 2-metoxi-f e n oxi ]-p i ri mi d in4-il/-benzensulfonamidă,
    4-terțbutil-N-/2-furan-3-il-6-(2h id roxi-etoxi )-5-( 2-m etoxi-f e n oxi )-p i r i m i d i n4-il/-benzensulfonamidă,
    4-terțbutil-N-/2-furan-3-i 1-6-(2hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin4-il/benzensulfonamidă,
    4-terțb uti l-N-/ 6-( 2-hi droxi-etoxi )-5(2-metoxi-fenoxi)-2-(piridin-2-il)-pirimidin-4il/-benzensulfonamidă,
    4-terțb uti l-N-/ 6-( 2-h i d roxi-etoxi )-5(2-metoxi-fenoxi)-2-(piridin-4-il)-pirimidin4-il/-benzensulfonamidă,
    4-terțb uti l-N-/6-( 2-h id roxi-etoxi )-5(2-metoxi-fenoxi)-2-(piridin-3-il)-pirimidin4-il/benzensulfonamidă,
    2-/4-( 4-terțbutil-fenilsulfonilamino)-
    6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)pirimidin-2-il/piridin-1 -oxid,
    4-/4-(4-terțbutil-fenilsulfonilamino)-
    6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)pirimidin-2-il/piridin—1 -oxid,
    4-terțb uti l-N-/6-( 2-h i d roxi-etoxi )-2/2-hidroxi-etoxi)etil/-5-(2-metoxi-fenoxi)pirimidin-4-il/-benzensulfonamidă,
    4-te rțb util-N-/ 2-c i c I o p r o p i I—6-( 2hid roxi-etoxi )-5-(2-( 2-m etoxi-f enoxi)pirimidin-4-il/-benzensulfonamidă,
    4-terțbutil-N-/2-etil-6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-4-il/benzensulfonamidă,
    4-te rțb uti l-N-/6-( 2-h id roxi-etoxi )-2izopropil-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4il/benzensulfonamidă,
    4-clor-N-/3-(5-fluor-2-metoxifenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-4-il/58 benzensulfonamidă,
    N-/ 5-( 5-f I u or-2-m etoxi-f e n oxi )-6-( 2h i d roxi-etoxi )-p i ri m i d i η-4-i I /-4-tr if I u o r m et i Ibenzensulfonamidă,
    4-terțbuti l-N-/6-( 2-h id roxi-etoxi )-5(3-metoxi-fenoxi)-2,2'-bipirimidin-4-il/benzensulfonamidă,
    4-terțbutil-N-/5-(4-fluor-2-metoxifenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-2,2'bipirimidin-4il/-benzensulfonamidă,
    4-terțbutil-N-/5-(4-fluor-2-metoxifen oxi )-6-( 2-h id roxi-etoxi )-2-m eti l-p i r i m i d i n4-il/-benzensulfonamidă,
    4-terțbutil-N-/5-(4-fluor-2-metoxifenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-4-il/benzensulfonamidă,
    N-/5-(4-fluor-2-metoxi-fenoxi)-6-(2hidroxi-etoxi)-pirimidin-4-il/-4-izopropilbenzensulfonamidă,
    N-/5-(4-fluor-2-metoxi-fenoxi)-6-(2hidroxi-etoxi)-pirimidin-4-il/-4-terțbutilbenzensulfonamidă,
    4-terțbutil-N-/5-(2-fluor-6-metoxi)-
    6-( 2-hid roxi-etoxi )-p i r i m i d i n-4-il/benzensulfonamidă,
    4-terțb util-N-/ 6-( 2-h idroxi-etoxi )-5(3-metoxi-fenoxi)-2-(tiofen-2-il)-pirimidin-4il/-benzensulfonamidă,
    4-terțbutil-N-/6-(2-hidroxi-etoxi)-2(2-m etoxi-eti I )-5-( 3 metoxi-f e n oxi )-pi r im i d i n4-il/-benzensulfonamidă,
    4-terțb util-N-/6-(3-hidroxi-etoxi)-2/ 2-( 2-h id roxi-etoxi-eti I ]-5-(3-m etoxi-f e n oxi )pirimidin-4-il/benzensulfonamidă, (S)-4-terțbutil-N-/6-(2,2-dimetil-
    1,3-dioxolan-4-il-metoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-2-metil-pirimidin-4-il/-benzensulfonamidă, (R )-4-terțb uti l-N-/ 6-( 2,3-d i h id r oxipropoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-metil-6-(2pirimidin-4-il/-benzensulfonamidă, (R) -4-terțbutil-N-/5-(5-fluor-2m etoxif e π oxi )-6-( 2,2-d i m eti I-1,3-d i oxo la n4-ilmetoxi)-pirimidin-4-il/-benzensulfonamidă, (S) -4-terțbutil-N-/5-(5-fluor-2m etoxi-f e n oxi )-6-( 2,2-d i m eti I-1,3-d i oxo I a n4-il-metoxi)-pirimidin-4-il/-benzensulfonamidă, (R)-4-terțbutil-N-(5-fluor-2-metoxif enoxi )-6-( 2,3-d i h id roxi-p r opoxi-p iri m i d i n-4il)-benzensulfonamidă,
    RO 111268 Bl
    4-terțbutil-N-/6-((S)-5-1,3-dioxola η-4-i l-m etoxi )-5-(2-metoxi-f e n oxi ]-2 -ti of e n2-il-pirimidin-4-il/-benzensulfonamidă, (R) -4-terțbutil-N-/6-(2,3-dihidroxipropoxi)-5-( 2-metoxi-fenoxi )-2-( ti of e η-2-i I )pirimidin-4-il/-benzensulfonamidă,
    4-terțbutil-N-/6-((R)-1,3-dioxolan4-il-metoxi )-5-( 2-metoxi-fe n oxi )-2-ti of e η-2-i Ipirimidin-4-il/-benzensulfonamidă, [S) -4-terțbutil-N-/6-(2,3-dihidroxipropoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(tiofen-2-il)pirimidin-4-il/benzensulfonamidă, (R) -4-terțbutil-N-/6-(2,2-dimetil-
    1.3- d ioxolan-4-i Im etoxi)-5-( 2-metoxifenoxi )-2-(ti of en-3-il)-pirimi din-4-il/benzensulfonamidă,
    4-terțbutil-N-/6-/(S)-2,3-dihidroxipropoxi/-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-tiofen-3-ilpirimidin-4-il/-benzensulfonamidă, (S) -4-terțbutil-N-/(2,2-dimetil-1,3dioxolan-4-ilmetoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2(tiofen-3-il)-pirimidin-4-il/-benzensulfonamidă,
    4-te rțb u ti l-N-/ 6-/ (R )-2,3-d i h i d r ox ipropoxi/-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-tiofen-3-ilpirimidin-4-il/-benzensulfonamidă, (S)-4-terțbutil-N-/6-(2,2-dimetil-
    1.3- dioxolan-4-ilmetoxi)-2-(furan-3-il)-5-(2metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il/-benzensulfonamidă, (R)-4-terțbutil-N-/2-(furan-3-il)-6(2,3-dihidroxi-propoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)pirimidin-4-il/-benzensulfonamidă, (R) -4-terțbutil-N-/6-(2,2-dimetil-
    1,3-dioxolan-4-ilmetoxi)-2-(furan-3-il)-5-(2metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il/-benzensulfonamidă, (S) -4-terțbutil-N-/2-(furan-3-il)-6(2,3-dihidroxi-propoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)pirimidin-4-il/-benzensulfonamidă1 ester-2-/6-(4-terțbutilbenzensulfonamino)-5-(3-metoxifenoxi)-pirimidin4-iloxi/etilic al acidului 3-metilizoxazol-5carbxilic acid indol-2-carboxilic de ester 2/6-(4-terțbutilbenzosulfonamino-5-(3metoxifenoxi)pirimidin-4-iloxi/etilic de acid indol-2-carboxilic, ester etilic al acidului 5-/N-/6-(2hidroxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4il/aminosulfonil/-2-metoxi-fenoxi acetic.
  7. 7. Derivați de 4-pirimidinil-benzen60 sulfonamidă conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt (S )-4-te rțb uti l-N-/ 6-( 2,3 -d i h i d r ox ip ropiloxi )-5-( 2-met oxi-fen oxi )-2-( 4metoxifenil)-pirimidin--4-il/-benzensulfonamidă, (RS)-4-terțbutil-N-/5-(2-clor-5m etoxi-f e n oxi)-2-eti I-6-( 2-m eti I su If i n i l-etoxi)pirimidin-4-il/-benzensulfonamidă, (RS)-N-/5-( 2-cl or-5-m etoxi-f e n oxi )-
    6-( 2-m eti I s u If i n i l-etoxi )-p i r i m i d i η-4-i 1/-1,3benzodioxol-5-sulfonamidă, și
    4-terțbutil-N-/6-(2-hidroxi-etoxi)-5(2-metoxi-fenoxi)-2-(pirimidin-2-il)-pirimidin4-il/-benzosulfamidă.
  8. 8. Derivați de 4-pirimidinil-benzensulfonamidă conform revendicării 1 în care Z este vinilen, caracterizați prin aceea că sunt:
    2-//5-/(E/Z)-stiril/-6-toluensulfonamid-4-pirimidinil/oxietilacetat,
    2-//5-fenetil-—6-p-toluensulfonamid-4-pirimidinil/etilacetat,
    N-/6-(2-hidroxietoxi)-5-fenetil-4pirimidinil/-p-toluensulfonamida,
    N-/6-(2-hidroxietoxi)-5-/(E/Z)stiril/-4-pirimidinil/-p-toluensulfonamida.
  9. 9. Derivați de 4-pirimidinil-benzensulfonamidă conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că pot fi utilizați sub forma de compoziții farmaceutice în amestec cu materiale de suport și substanțe auxiliare, ca medicamente pentru tratarea îmbolnăvirilor asociate cu activități de endotelină, îndeosebi îmbolnăviri de circulație vasculară ca hipertonie, ischemie, spasme vasculare și angină pectorală.
  10. 10. Procedeu pentru prepararea de 4-pirimidinil-benzensulfonamidă cu formula generală (I), caracterizat prin aceea că se tratează un compus cu formula generală (II):
    în care: Rq - R4 și RB - Rg au semnificațiile de mai sus și Hal reprezintă halogen, cu un compus cu formula generală (III):
    RO 111268 Bl
    MXCH2(CRaRb)nYR5 (UD în care: X, Y, n, Ra, Rb au semnificațiile de mai sus și M reprezintă un metal alcalin, reacția efectuându-se cu folosirea glicolului care stă la baza compusului cu formula (III), de exemplu etilenglicol, când n =2, prin încălzire la temperatura 40 ... 120°C și eventual, substituenții conținuți în compusul cu formula (I) obținut se transformă și/sau compusul cu formula (I) obținut se trece într-o sare.
  11. 11. Procedeu pentru prepararea derivaților de 4-pirimidinilbenzensulfonamidă cu formula generală (I), caracterizat prin aceea că se tratează un compus cu formula generală (IV):
    XCH2(C Ra Rb)nYR5 (IV) în care Rq - R5, Ra, Rb, X, Y și n au semnificațiile de mai sus, cu un compus cu formula (V):
    Rz\__/Rl ch2p+(Q)3a~ (V) (i) în care: Rn - R2 au semnificațiile de mai sus, Q semnifică arii și A este un anion, reacția având loc în prezența unei baze tari ca, de exmeplu, butillitiu, hidrură de sodiu sau sarea de sodiu de dimetilsulfoxid sau terțbutilat de potasiu, de preferință în prezenta unui etilenoxid substituit eventual printr-un alchil inferior ca 1,2-butilenoxid, eventual într-un solvent, de exemplu, într-un eter ca dietileter sau tetrahidrofuran sau într-o hidrocarbură aromatică ca benzen într-un interval de temperatură cuprins între temperatura camerei și temperatura de reflux a amestecului de reacție, și even62 tual, substituenții conținuți în compusul cu formula (I), obținut se transformă și/sau compusul cu formula (I) obținut se trece într-o sare.
  12. 12. Procedeu pentru prepararea derivaților de 4-pirimidinilbenzensulfonamidă cu formula generală (I), caracterizat prin aceea că un compus cu formula generală (VI):
    în care: Rn - Rg, Ra, Rb X, Y și n au semnificațiile de mai sus, se hidrogenează cu hidrogen la presiunea normală sau la presiune ridicată în prezența de catalizator de metal nobil ca paladiu, mai ales Pd/C și eventual, substituenții conținuți în compusul cu formula (I) obținut se transformă și/sau compusul cu formula (I) obținut se trece într-o sare.
  13. 13. Procedeu pentru prepararea derivaților de 4-pirimidinilbenzensulfonamidă cu formula (I), caracterizat prin aceea că se tratează un compus cu formula generală (XIV):
    (xiv) cu un compus cu formula generală (XV);
    în care: R-, - Rg, Ra, Rb, X, Y, Z și n au semnificațiile de mai sus; R4 - Rg putând fi protejați prin grupe silii sau acil și eventual, substituenții conținuți în compusul cu formula (I) obținut se transformă și/sau compusul cu formula (I) obținut se trece într-o sare.
    RO 111268 Bl
  14. 14. Intermediari pentru realizarea unui procedeu pentru prepararea derivaților de 4-pirimidinil-benzensulfonamidă, caracterizați prin aceea că au formula generală (II):
    (II) în care: - R4, Re - Rg, X, Y și Z au semnificațiile de mai sus.
RO92-0780A 1991-06-13 1992-06-11 Derivati de 4-pirimidinilbenzen-sulfonamida, procedee pentru prepararea acestora si intermediari pentru realizarea procedeelor RO111268B (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH176091 1991-06-13
CH151692 1992-05-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO111268B true RO111268B (ro) 1996-08-30

Family

ID=25687870

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO92-0780A RO111268B (ro) 1991-06-13 1992-06-11 Derivati de 4-pirimidinilbenzen-sulfonamida, procedee pentru prepararea acestora si intermediari pentru realizarea procedeelor

Country Status (34)

Country Link
US (1) US5292740A (ro)
EP (1) EP0526708B1 (ro)
JP (1) JPH0730042B2 (ro)
KR (1) KR100235507B1 (ro)
AT (1) ATE197044T1 (ro)
AU (1) AU653604B2 (ro)
BG (1) BG60831B2 (ro)
BR (1) BR9202219A (ro)
CA (1) CA2071193C (ro)
CY (2) CY2306B1 (ro)
CZ (1) CZ281434B6 (ro)
DE (2) DE10299047I2 (ro)
DK (1) DK0526708T3 (ro)
DZ (1) DZ1587A1 (ro)
EE (1) EE03028B1 (ro)
ES (1) ES2152222T4 (ro)
FI (1) FI112216B (ro)
GR (1) GR3035162T3 (ro)
HU (2) HU221203B1 (ro)
IE (1) IE921920A1 (ro)
IL (1) IL102138A (ro)
IS (1) IS2054B (ro)
LU (2) LU90975I2 (ro)
MX (1) MX9202747A (ro)
NL (1) NL300097I1 (ro)
NO (2) NO303826B1 (ro)
NZ (1) NZ243074A (ro)
PT (1) PT526708E (ro)
RO (1) RO111268B (ro)
RU (1) RU2086544C1 (ro)
SG (1) SG54209A1 (ro)
SK (1) SK279006B6 (ro)
TW (1) TW222625B (ro)
ZA (1) ZA924126B (ro)

Families Citing this family (187)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5571821A (en) * 1993-05-20 1996-11-05 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5962490A (en) 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5591761A (en) * 1993-05-20 1997-01-07 Texas Biotechnology Corporation Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5594021A (en) * 1993-05-20 1997-01-14 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5514691A (en) * 1993-05-20 1996-05-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(4-halo-isoxazolyl)-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
AU641931B2 (en) * 1989-08-30 1993-10-07 M-I L.L.C. Disposable oxide carrier for scavenging hydrogen sulfide
US5736509A (en) * 1990-12-14 1998-04-07 Texas Biotechnology Corporation Cyclic peptide surface feature mimics of endothelin
US5378715A (en) * 1992-02-24 1995-01-03 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
TW224462B (ro) * 1992-02-24 1994-06-01 Squibb & Sons Inc
US5514696A (en) * 1992-05-06 1996-05-07 Bristol-Myers Squibb Co. Phenyl sulfonamide endothelin antagonists
NZ247440A (en) * 1992-05-06 1995-04-27 Squibb & Sons Inc Phenyl sulphonamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5420123A (en) * 1992-12-21 1995-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Dibenzodiazepine endothelin antagonists
US5352800A (en) * 1993-03-11 1994-10-04 Merck & Co., Inc. Process for the production of a novel endothelin antagonist
US5401745A (en) * 1993-03-19 1995-03-28 Merck & Co., Inc. Quinazolinones substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives
US5334598A (en) * 1993-03-19 1994-08-02 Merck & Co., Inc. Six-membered ring fused imidazoles substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives
US5374638A (en) * 1993-03-19 1994-12-20 Merck & Co., Inc. Six membered ring fused imidazoles substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives used to treat asthma
US5767310A (en) * 1993-03-19 1998-06-16 Merck & Co., Inc. Phenoxyphenylacetic acid derivatives
US5420133A (en) * 1993-03-19 1995-05-30 Merck & Co., Inc. Quinazolinones substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives
EP0626174A3 (en) 1993-04-21 1996-01-03 Takeda Chemical Industries Ltd Method and composition for the prophylaxis and / or treatment of underactive organs.
US6376523B1 (en) 1994-05-20 2002-04-23 Texas Biotechnology Corporation Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6342610B2 (en) 1993-05-20 2002-01-29 Texas Biotechnology Corp. N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6541498B2 (en) 1993-05-20 2003-04-01 Texas Biotechnology Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6613804B2 (en) 1993-05-20 2003-09-02 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6030991A (en) * 1993-05-20 2000-02-29 Texas Biotechnology Corp. Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6087324A (en) * 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
TW394761B (en) * 1993-06-28 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Sulfonylamino Pyrimidines
EP0634175B1 (de) * 1993-07-15 2001-01-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmazeutische Kombination, die einen Hemmer des Renin-Angiotensin-Systems und einen Endothelin-Antagonisten enthält
US5686478A (en) * 1993-07-20 1997-11-11 Merck & Co. Inc. Endothelin antagonists
US6140325A (en) * 1993-08-19 2000-10-31 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thienopyrimidine derivatives, their production and use
US5965732A (en) * 1993-08-30 1999-10-12 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
RU2126418C1 (ru) * 1993-11-01 1999-02-20 Циба-Гейги Джапан Димитед Антагонисты рецепторов эндотелина
IL111959A (en) * 1993-12-17 2000-07-16 Tanabe Seiyaku Co N-(polysubstituted pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9504854D0 (en) * 1994-03-31 1995-04-26 Zeneca Ltd Nitrogen derivatives
GB9409618D0 (en) * 1994-05-13 1994-07-06 Zeneca Ltd Pyridine derivatives
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5538991A (en) * 1994-09-14 1996-07-23 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing 5-membered heterocyclic amides
US5559135A (en) * 1994-09-14 1996-09-24 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing pyridyl amides
US6268369B1 (en) 1994-11-16 2001-07-31 Synaptic Pharmaceutical Corporation 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines
PL320263A1 (en) 1994-11-16 1997-09-15 Synaptic Pharma Corp Dihydropyrimidines and their application
CA2162630C (en) * 1994-11-25 2007-05-01 Volker Breu Sulfonamides
CN1064965C (zh) * 1994-11-25 2001-04-25 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 新的磺酰胺类化合物及其作为药物的用途
WO1996016963A1 (de) * 1994-11-25 1996-06-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Sulfonamide und deren verwendung als heilmittel
US5837708A (en) * 1994-11-25 1998-11-17 Hoffmann-La Roche Inc. Sulphonamides
DK0799206T3 (da) * 1994-12-20 2003-01-27 Hoffmann La Roche Aryl- og heteroaryl-sulfonamidderivater, fremstillingen deraf og anvendelsen deraf som endothelinantagonister
TW313568B (ro) * 1994-12-20 1997-08-21 Hoffmann La Roche
CN1171785A (zh) * 1994-12-28 1998-01-28 兴和株式会社 嘧啶衍生物
US5780473A (en) * 1995-02-06 1998-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5760038A (en) * 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5573762A (en) 1995-04-24 1996-11-12 Genentech, Inc. Use of leukemia inhibitory factor specific antibodies and endothelin antagonists for treatment of cardiac hypertrophy
US5739333A (en) * 1995-05-16 1998-04-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Sulfonamide derivative and process for preparing the same
UA58494C2 (uk) * 1995-06-07 2003-08-15 Зенека Лімітед Похідні n-гетероарилпіридинсульфонаміду, фармацевтична композиція, спосіб одержання та спосіб протидії впливам ендотеліну
GB9512697D0 (en) * 1995-06-22 1995-08-23 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
DE19527568A1 (de) * 1995-07-28 1997-01-30 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
DE19528418A1 (de) * 1995-08-02 1997-02-06 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
DE19530032A1 (de) * 1995-08-16 1997-02-20 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
JPH09124620A (ja) 1995-10-11 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤
CZ260596A3 (en) * 1995-10-12 1997-12-17 Hoffmann La Roche Sulfonamide derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
US6228861B1 (en) 1995-11-16 2001-05-08 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
EP0882719B1 (en) * 1995-12-20 2001-05-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Arylethenesulfonamide derivatives and drug composition containing the same
US5977117A (en) 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
WO1997029747A1 (en) 1996-02-20 1997-08-21 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
US5856507A (en) * 1997-01-21 1999-01-05 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
US5958905A (en) 1996-03-26 1999-09-28 Texas Biotechnology Corporation Phosphoramidates, phosphinic amides and related compounds and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US5939446A (en) * 1996-04-09 1999-08-17 Bristol-Myers Squibb Co. Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists
US5804585A (en) * 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
US6172066B1 (en) 1996-05-16 2001-01-09 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
US6245773B1 (en) 1996-05-16 2001-06-12 Synaptic Pharmaceutical Corporation 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines
WO1998006700A1 (en) * 1996-08-09 1998-02-19 Merck & Co., Inc. Stereoselective deoxygenation reaction
WO1998011913A1 (en) * 1996-09-16 1998-03-26 Dalhousie University Use of igf-i for the treatment of polycystic kidney disease and related indications
US5883254A (en) * 1996-11-08 1999-03-16 Hoffmann-La Roche Inc. Process for making pyrimidine derivatives
DE19653024A1 (de) * 1996-12-19 1998-06-25 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
TW432028B (en) * 1997-01-14 2001-05-01 Merck & Co Inc Asymmetric conjugate addition reaction using a chiral additive
US5998625A (en) * 1997-01-14 1999-12-07 Merck & Co., Inc. Asymmetric conjugate addition reaction using a chiral additive
WO1998033781A1 (en) * 1997-01-30 1998-08-06 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or treating low renin hypertension by administering an endothelin antagonist
TW536540B (en) * 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
US5783705A (en) 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
US6432994B1 (en) 1997-04-28 2002-08-13 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides for treatment of endothelin-mediated disorders
US6022972A (en) * 1997-08-08 2000-02-08 Merck & Co., Inc. Pyridine propanoic acid derivatives
US6410554B1 (en) 1998-03-23 2002-06-25 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of benign prostatic hyperplasia
US6136971A (en) * 1998-07-17 2000-10-24 Roche Colorado Corporation Preparation of sulfonamides
US6680323B2 (en) * 1998-12-23 2004-01-20 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
US6274585B1 (en) 1998-12-23 2001-08-14 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
IL144708A0 (en) 1999-03-19 2002-06-30 Bristol Myers Squibb Co Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamide derivatives
DE19916719A1 (de) * 1999-04-13 2000-10-19 Basf Ag Neue ECE-Inhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung
US7566452B1 (en) 1999-05-04 2009-07-28 New York University Cancer treatment with endothelin receptor antagonists
MXPA02006250A (es) * 1999-12-22 2004-09-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de butino diol.
US6720322B2 (en) * 1999-12-22 2004-04-13 Actelion Pharamceuticals Ltd. Butyne diol derivatives
PL197782B1 (pl) 1999-12-31 2008-04-30 Encysive Pharmaceuticals Inc Sulfonoamidy, środek farmaceutyczny i zastosowanie sulfonoamidów
EP1254121B1 (en) * 2000-01-25 2006-02-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Preparation of sulfonamides
NZ520500A (en) * 2000-02-11 2005-01-28 Juvantia Pharma Ltd Oy Sulfonamides useful for the treatment or prevention of a disease i.e. vascular and coronary heart disease mediated by the alpha-2B-adrenoceptor
US6521632B2 (en) 2000-02-11 2003-02-18 Oy Juvantia Pharma Ltd Method for the treatment or prevention of a disease mediated by the alpha-2B-adrenoceptor
US6720324B2 (en) * 2000-07-05 2004-04-13 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective melanin concentrating hormone-1 (MCH1) receptor antagonists and uses thereof
MY140724A (en) 2000-07-21 2010-01-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel arylethene-sulfonamides
US6670362B2 (en) 2000-09-20 2003-12-30 Pfizer Inc. Pyridazine endothelin antagonists
US6639082B2 (en) 2000-10-17 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
US8168616B1 (en) * 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
BRPI0116237B8 (pt) 2000-12-18 2021-05-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd "composto de sulfamida, composição farmacêutica contendo o mesmo e seu uso como medicamento antagonista de receptor de endotelina".
NZ530366A (en) * 2001-07-20 2005-02-25 Juvantia Pharma Ltd Oy Compounds useful for treatment or prevention of disease mediated by alpha-2B-adrenoceptor
FI116940B (fi) 2001-07-20 2006-04-13 Juvantia Pharma Ltd Oy Alfa-2B-adrenoseptorivälitteisen sairauden hoitoon tai ehkäisyyn käyttökelpoiset yhdisteet
FR2831446B1 (fr) * 2001-10-26 2004-03-05 Sanofi Synthelabo Utilisation de l'irbesartan pour la preparation de medicaments utiles pour la prevention ou le traitement de l'hypertension pulmonaire
CN1649614A (zh) 2002-02-22 2005-08-03 新河药品股份有限公司 活性剂传递系统和保护及施用活性剂的方法
NZ536504A (en) * 2002-05-24 2008-04-30 Millennium Pharm Inc CCR9 inhibitors and methods of use thereof
GB0219660D0 (en) 2002-08-23 2002-10-02 Astrazeneca Ab Therapeutic use
US20040102361A1 (en) * 2002-11-27 2004-05-27 Frederic Bodin Pharmaceutical composition for the treatment of pulmonary arterial hypertension
CN100379730C (zh) 2002-12-02 2008-04-09 埃科特莱茵药品有限公司 嘧啶-磺酰胺及其作为内皮素受体拮抗剂的应用
US20050101608A1 (en) * 2003-09-24 2005-05-12 Santel Donald J. Iloprost in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension
GB0327839D0 (en) 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0403744D0 (en) 2004-02-20 2004-03-24 Astrazeneca Ab Chemical process
TW200605867A (en) 2004-03-17 2006-02-16 Novartis Ag Use of organic compounds
AU2005269465A1 (en) * 2004-07-26 2006-02-09 Cotherix, Inc. Treatment of pulmonary hypertension by inhaled iloprost with a microparticle formulation
TW200628467A (en) 2004-11-11 2006-08-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel sulfamides
CA2607098C (en) * 2005-05-17 2012-04-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dispersible bosentan tablet
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
EP2292209A3 (en) * 2005-09-12 2011-05-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Stable pharmaceutical composition comprising a pyramidine-sulfamide
ATE551059T1 (de) * 2005-10-26 2012-04-15 Asahi Kasei Pharma Corp Fasudil in kombination mit bosentan zur behandlung von pulmonaler arterieller hypertonie
EP2351569B1 (en) 2005-10-26 2012-08-22 Asahi Kasei Pharma Corporation Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension
MX2008011844A (es) * 2006-03-13 2008-10-02 Encysive Pharmaceuticals Inc Formulaciones de sitaxsentano de sodio.
MX2008011842A (es) * 2006-03-13 2008-10-02 Encysive Pharmaceuticals Inc Procedimientos y composiciones para el tratamiento de insuficiencia cardiaca diastolica.
BRPI0709950A2 (pt) * 2006-04-13 2011-08-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd uso de bosentan na preparação de um medicamento para o tratamento de fibrose pulmonar idiopática em estágio precoce e uso de antagonista do receptor endotelin
US20080026061A1 (en) * 2006-06-22 2008-01-31 Reichwein John F Crystalline N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[2-methyl-4.5-(methylenedioxy)phenylacetyl]-thiophene-3-sulfonamide
KR101149274B1 (ko) 2006-07-20 2012-05-29 노파르티스 아게 Ｃετρ 억제제로서의 아미노-피페리딘 유도체
AR062501A1 (es) * 2006-08-29 2008-11-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd Composiciones terapeuticas
US8080549B2 (en) * 2007-01-12 2011-12-20 Concert Pharmaceuticals, Inc. Endothelin receptor antagonists
US8071596B2 (en) 2007-01-12 2011-12-06 Concert Pharmaceuticals, Inc. Endothelin receptor antagonists
US20080242687A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-02 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidines
CA2686457A1 (en) * 2007-05-08 2008-11-13 Generics [Uk] Limited Novel polymorphic forms
WO2009004374A1 (en) * 2007-06-29 2009-01-08 Generics [Uk] Limited Process for introduction of hydroxyethoxy side chain in bosentan
MX2010001837A (es) 2007-08-17 2010-03-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 4-pirimidinasulfamida.
US20090069351A1 (en) * 2007-09-09 2009-03-12 Protia, Llc Deuterium-enriched bosentan
US20110014291A1 (en) * 2007-10-11 2011-01-20 Actavis Group Ptc Ehf Novel Polymorphs of Bosentan
NZ585438A (en) * 2007-10-24 2012-09-28 Generics Uk Ltd Novel crystalline forms of 4-tert-butyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-pyrimidin-4-yI]-benzenesulfonamide
PE20090982A1 (es) 2007-11-05 2009-08-13 Novartis Ag Derivados de piperidina como inhibidores de la proteina de transferencia de colesteril-ester (cetp)
CA2707651A1 (en) 2007-12-03 2009-06-11 Novartis Ag 1,2-disubstituted-4-benzylamino-pyrrolidine derivatives as cetp inhibitors useful for the treatment of diseases such as hyperli pidemia or arteriosclerosis
ES2376375T3 (es) * 2007-12-18 2012-03-13 Dipharma Francis S.R.L. Procedimiento para la preparación de bosent�?n.
WO2009083739A1 (en) * 2008-01-01 2009-07-09 Cipla Limited Method of synthesis of bosentan, its polymorphic forms and its salts
WO2009095933A2 (en) * 2008-01-10 2009-08-06 Msn Laboratories Limited Improved and novel process for the preparation of bosentan
US20110021547A1 (en) * 2008-01-24 2011-01-27 Actavis Group Ptc Ehf Substantially Pure and a Stable Crystalline Form of Bosentan
NZ587793A (en) * 2008-02-08 2012-06-29 Generics Uk Ltd Process for preparing bosentan
CN101279948B (zh) * 2008-03-14 2010-08-11 苏州博鸿化工技术有限公司 4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2'-二嘧啶的合成方法
WO2009141167A1 (en) * 2008-05-23 2009-11-26 Synthon B.V. Bosentan salts
WO2009146875A1 (en) * 2008-06-03 2009-12-10 Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh Pharmaceutical compositions comprising gamma secretase modulators
WO2010012637A1 (en) * 2008-08-01 2010-02-04 Inke, S.A. Process for the preparation of bosentan
WO2010015623A1 (en) * 2008-08-05 2010-02-11 Farmaprojects, S. A. Process for the preparation of endothelin receptor antagonists
WO2010032261A1 (en) * 2008-08-12 2010-03-25 Cadila Healthcare Limited Process for preparation of bosentan
NZ593117A (en) * 2008-11-03 2013-03-28 Generics Uk Ltd HPLC METHOD FOR THE ANALYSIS OF BOSENTAN AND RELATED SUBSTANCES AND USE OF THESE SUBSTANCES AS REFERENCE STANDARDS AND MARKERS Chromatography mass spectrometry fragmentation
IT1393136B1 (it) * 2009-03-11 2012-04-11 Sifa Vitor S R L Procedimento per la preparazione del bosentan
US20100256371A1 (en) * 2009-04-02 2010-10-07 Glenmark Processes for the preparation of bosentan and its intermediates thereof
WO2010118992A1 (en) 2009-04-13 2010-10-21 Sandoz Ag Process for preparation of endothelial receptor antagonist (bosentan)
BRPI1010600A2 (pt) 2009-05-15 2016-03-15 Novartis Ag aril piridina como inibidores de aldosterona sintase
CN102459247B (zh) 2009-05-15 2014-09-17 诺华股份有限公司 作为醛固酮合酶抑制剂的苯并噁唑酮衍生物
KR101442897B1 (ko) 2009-05-28 2014-09-23 노파르티스 아게 네프릴리신 억제제로서의 치환된 아미노프로피온산 유도체
SG176010A1 (en) 2009-05-28 2011-12-29 Novartis Ag Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
WO2011024056A2 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Aurobindo Pharma Limited An improved process for the preparation of bosentan
EP2499131A2 (en) 2009-11-12 2012-09-19 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline forms of bosentan salts and processes for their preparation
US8519134B2 (en) 2009-11-17 2013-08-27 Novartis Ag Aryl-pyridine derivatives as aldosterone synthase inhibitors
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
WO2011064376A1 (en) 2009-11-30 2011-06-03 Novartis Ag Imidazole derivatives as aldosterone synthase inhibitors
US20120283190A1 (en) 2009-12-09 2012-11-08 Institut National de la Santé et de la Recherche Medicale (INSERM) Endothelin inhibitors for the treatment of rapidly progressive glomerulonephritis
EP2368884A1 (en) 2010-03-25 2011-09-28 Laboratorios Lesvi, S.L. Process for the preparation of bosentan
JP5850576B2 (ja) * 2010-07-06 2016-02-03 富士化学工業株式会社 ボセンタン固体分散体
US9139537B2 (en) 2010-08-11 2015-09-22 Megafine Pharma(P) Ltd. Process for preparation of bosentan
AU2011310754B2 (en) * 2010-10-01 2016-12-15 Zach System S.P.A. Process for preparing Bosentan Monohydrate and its intermediates
WO2012056468A1 (en) 2010-10-13 2012-05-03 Matrix Laboratories Ltd A process for the preparation of bosentan
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
WO2012073135A1 (en) 2010-12-03 2012-06-07 Alembic Pharmaceuticals Limited An improved process for preparing bosentan
ES2386173B1 (es) * 2011-01-13 2013-06-25 Urquima, S.A. Proceso de preparación de un antagonista del receptor de la endotelina
EP2696857A1 (en) 2011-04-11 2014-02-19 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Pharmaceutical composition comprising bosentan
KR20140028078A (ko) * 2011-05-23 2014-03-07 온코 바이오메디컬 테크놀로지 (수조우) 코., 엘디디. 씨디씨42 억제제 및 이의 용도
WO2013098577A1 (en) 2011-12-31 2013-07-04 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical compositions of bosentan
US20130245259A1 (en) 2012-03-16 2013-09-19 Natco Pharma Limited Process for the preparation of bosentan monohydrate
ITMI20120701A1 (it) 2012-04-27 2013-10-28 Dipharma Francis Srl Procedimento per la purificazione di un composto benzensolfonammidico
US20140377346A1 (en) 2012-05-11 2014-12-25 Hanall Biopharma Co., Ltd. Bosentan controlled release oral preparation
JP2015521594A (ja) 2012-06-12 2015-07-30 カディラ ファーマシューティカルズ リミテッド ボセンタンの製造方法
EP2890694A4 (en) 2012-08-31 2015-12-30 Rao Davuluri Ramamohan 4-TERT-BUTYL-N- [6- (2-HYDROXYETHOXY) -5- (2-METHOXYPHENOXY) -2 (2-PYRIMIDINYL) -PYRIMIDIN-4-YL) -BENZENESULFONAMIDE SODIUM
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
KR102004422B1 (ko) 2012-12-20 2019-07-26 제일약품주식회사 보센탄 일수화물의 제조방법, 이에 사용되는 신규 중간체 및 이의 제조방법
NZ710574A (en) 2013-02-14 2017-11-24 Novartis Ag Substituted bisphenyl butanoic phosphonic acid derivatives as nep (neutral endopeptidase) inhibitors
WO2015013168A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Novartis Ag Cyclic polypeptides for the treatment of heart failure
US9340582B2 (en) 2013-07-25 2016-05-17 Novartis Ag Bioconjugates of synthetic apelin polypeptides
CN103554037B (zh) * 2013-11-08 2015-03-18 南京靖龙药物研发有限公司 一种波生坦代谢物羟基波生坦的制备方法
CA2972871A1 (en) 2015-01-23 2016-07-28 Novartis Ag Synthetic apelin fatty acid conjugates with improved half-life
ES2584534B1 (es) 2015-03-27 2017-03-13 Retinset, S.L. Formulación tópica oftálmica de bosentan
WO2018185516A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cardiovascular toxicity induced by anti-cancer therapy
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
WO2023078463A1 (zh) * 2021-11-08 2023-05-11 正大天晴药业集团股份有限公司 氮杂联苯类化合物及其应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1545944A1 (de) * 1964-06-19 1969-12-11 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der Pyrimidinreihe
AU6623690A (en) * 1990-10-29 1992-05-26 Ibrahim Raouf Shimi Novel sulfamide derivatives, a method for obtaining them and their use as a drug

Also Published As

Publication number Publication date
BG60831B2 (bg) 1996-04-30
NO922323L (no) 1992-12-14
ATE197044T1 (de) 2000-11-15
NO922323D0 (no) 1992-06-12
JPH0730042B2 (ja) 1995-04-05
US5292740A (en) 1994-03-08
IS2054B (is) 2005-10-14
EP0526708A1 (de) 1993-02-10
HU211683A9 (en) 1995-12-28
HU9201930D0 (en) 1992-08-28
NO303826B1 (no) 1998-09-07
CY2306B1 (en) 2003-11-14
TW222625B (ro) 1994-04-21
NO2002012I2 (no) 2005-09-26
DK0526708T3 (da) 2001-02-12
CZ281434B6 (cs) 1996-09-11
DZ1587A1 (fr) 2002-02-17
LU90976I2 (fr) 2002-12-16
DE59209872D1 (de) 2000-11-23
DE10299047I1 (de) 2003-03-27
SK279006B6 (sk) 1998-05-06
ZA924126B (en) 1993-02-24
PT526708E (pt) 2001-04-30
AU1812192A (en) 1992-12-17
EP0526708B1 (de) 2000-10-18
CA2071193C (en) 1998-08-25
CS180492A3 (en) 1992-12-16
NL300097I1 (nl) 2002-11-01
CY2004005I2 (el) 2016-08-31
IE921920A1 (en) 1992-12-16
KR100235507B1 (ko) 1999-12-15
MX9202747A (es) 1994-05-31
CA2071193A1 (en) 1992-12-14
FI112216B (fi) 2003-11-14
CY2004005I1 (el) 2009-11-04
BR9202219A (pt) 1993-02-02
FI922746A (fi) 1992-12-14
IL102138A0 (en) 1993-01-14
IS3877A (is) 1992-12-14
IL102138A (en) 1996-09-12
FI922746A0 (fi) 1992-06-12
GR3035162T3 (en) 2001-04-30
DE10299047I2 (de) 2009-11-05
LU90975I2 (fr) 2002-12-16
KR930000489A (ko) 1993-01-15
HUT63152A (en) 1993-07-28
AU653604B2 (en) 1994-10-06
JPH05222003A (ja) 1993-08-31
ES2152222T4 (es) 2011-10-28
NZ243074A (en) 1994-11-25
RU2086544C1 (ru) 1997-08-10
HU221203B1 (en) 2002-08-28
EE03028B1 (et) 1997-08-15
SG54209A1 (en) 1998-11-16
ES2152222T3 (es) 2001-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO111268B (ro) Derivati de 4-pirimidinilbenzen-sulfonamida, procedee pentru prepararea acestora si intermediari pentru realizarea procedeelor
AU652238B2 (en) Sulfonamides and their medical use
KR100300503B1 (ko) 설폰아미드,이의제조방법및이를함유하는약제
EP0743307B1 (en) Sulfonamide derivative and process for preparing the same
US5981537A (en) Pyrimidine-thioalkyl and alkylether compounds
RU2162084C2 (ru) Сульфонамиды и фармацевтический препарат
JP3067131B2 (ja) 医薬組成物
RU2083567C1 (ru) Производные арилсульфонамида или их соли и фармацевтическая композиция, проявляющая ангиопротекторное, антигипертензивное и вазоспазмолитическое, в частности противоишемическое, действие
JPH08311043A (ja) スルホンアミド誘導体
KR100521950B1 (ko) 설포닐아미노피리미딘
WO2023222865A1 (en) Azolo compounds for treatment of fibrotic diseases
SI9200268A (sl) Uporaba sulfonamidov za pripravo zdravil in novi sulfonamidi
SA92130049B1 (ar) سلفوناميدات sulphonamides