FI116940B

FI116940B - Alfa-2B-adrenoseptorivälitteisen sairauden hoitoon tai ehkäisyyn käyttökelpoiset yhdisteet

Info

Publication number: FI116940B
Application number: FI20011560A
Authority: FI
Inventors: Harri Salo; Topi Joutsamo; Andrei Yurievitch Tauber; Anna-Marja Hoffren; Siegfried Wurster
Original assignee: Juvantia Pharma Ltd Oy
Priority date: 2001-07-20
Filing date: 2001-07-20
Publication date: 2006-04-13
Also published as: FI20011560A; CN1753877A; US6767909B2; KR20040030850A; US20030073710A1; FI20011560A0; PE20030587A1; AR036173A1

Description

ALFA-2B-ADRENOSEPTORIVÄLITTEISEN SAIRAUDEN HO EHKÄISYYN KÄYTTÖKELPOISET YHDISTEET

Esillä oleva keksintö koskee selektiivisten alfa-2B-adrenoseptorin 5 käyttöä sellaisen lääkevalmisteen valmistamiseen, jota voidaan kä} adrenoseptorivälitteisten tautien hoitoon tai ehkäisyyn nisäkkäissä.

KEKSINNÖN TAUSTA

Tässä keksinnön taustaa valaisemaan käytetyt julkaisut ja muu aineistc 10 esimerkkitapaukset, jotka taijoavat käytäntöön liittyviä lisäyksityiskc viitteellä tähän patenttiin.

On tunnettua, että alfa-2B-adrenoseptorit välittävät verisuonten supist kia alfa-2B-antagonistit ovat käyttökelpoisia sellaisten tautien hoito syyn, joihin liittyy verisuonten supistumista. On myös todettu, että tiet 15 la on geneettistä polymorfismia alfa-2B-adrenoseptori-geenissä. On joissakin yksilöissä alfa-2B-adrenoseptoriproteiinissa on 3 glutamaatir tamiinihapon 12 glutamaatin (aminohapot 297-309) toistuvassa ele aminohapon happojaksossa, joka sijaitsee reseptoripolypeptidin kolma sisäisessä silmukassa (WO 01/29082; Heinonen et ai., 1999).

» • i 20 i · ♦ « * · KEKSINNÖN TARKOITUKSET JA YHTEENVETO KEKSINN< * * * Tämän keksinnön tarkoituksena on saada aikaan yhdisteitä, joita voida • * ... fa-2B-adrenoseptorivälitteisen taudin hoitoon tai ehkäisyyn nisäkkääss • » ·· · Täten keksintö koskee alla olevan kaavan (I) 4 2 mukaista uutta yhdistettä tai sen lääkekäyttöön hyväksyttävää suolaa.

Ri, R2, R3, R4 ja R5 ovat toisistaan riippumattomasti H, suora tai h; kyyli- tai alkoksiryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, tai halogeeni; X on H, suora tai haaroittunut alkyyliketju, jossa on 1-4 hiiliatomia, fe 5 Z on H, asetyyli, -CH2-Ph-0-CF3 tai -CH2-Ph-CF3, jossa Ph on fenyyli Y on rengasrakenne, joka on vaihtoehtoisesti liittynyt kaavaan (I) a jossa on yksi tai kaksi hiiliatomia, rengasrakenteen ollessa a) fenyyli, vaihtoehtoisesti mono- tai disubstituoitu, ja kukin st riippumattomasti valittu ryhmästä, joka muodostuu halogeenista 10 haaroittuneesta alkyyli- tai alkoksikeljusta, jossa on 1-4 hiiliatoir substituoidusta metyyli- tai metoksiryhmästä, nitriilistä, amidista nitroryhmästä; b) 2-bentsimidatsolyyli, 2-imidatsolyyli tai 2- tai 3-indolyyli, N:llä vaihtoehtoisesti on substituentti, joka on suora tai haaroit 15 tai alkoksiketju, jossa on 1-4 hiiliatomia, tai bentsyyli; bentsimidatsolyyli, 2-imidatsolyyli tai 2- tai 3-indolyyli on vj mono- tai disubstituoitu, ja kukin substituentti voi riippumattoni tai haaroittunut alkyyli- tai alkoksiryhmä, jossa on 1-4 hiiliato geeni; * · 20 c) pyridinyyli, vaihtoehtoisesti mono- tai disubstituoitu, ja kuki] voi riippumattomasti olla suora tai haaroittunut alkyyli- tai alkoi :·: l sa on 1-4 hiiliatomia, tai halogeeni; tai • * ·:··: d) naftyyli, vaihtoehtoisesti mono- tai disubstituoitu, ja kukin su ·***. riippumattomasti olla suora tai haaroittunut alkyyli- tai alkoksiry ··· 25 1 -4 hiiliatomia, tai halogeeni.

laan 16, 2289 CP Rijswijk, Alankomaat) ja 7V-(4-metyyli-2-pyrimid: metyyli-l//-bentsimidatsol-2-yyli)-metyyli]amino]-bentseenisulfonam 3

Lisäksi keksintö koskee kaavan (I)

Ri x 5 mukaisen yhdisteen tai sen lääkekäyttöön hyväksyttävän suolan kä> lääkevalmisteen valmistamiseen, joka on käyttökelpoinen alfa-2B-£ välitteisen sairauden hoitoon tai ehkäisyyn nisäkkäässä, jossa yhdistee:

Ri, Rh R3, R4 ja R§ ovat toisistaan riippumatta H, suora tai haaroittuu alkoksiryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, tai halogeeni; 10 X on H, suora tai haaroittunut alkyyliketju, jossa on 1-4 hiiliatomia, OH; Z on H, asetyyh, -CH2-PI1-O-CF3 tai -CH2-Ph-CF3, jossa Ph on fenyyli Y on rengasrakenne, joka on vaihtoehtoisesti liittynyt kaavaan (I) a' jossa on yksi tai kaksi hiiliatomia, rengasrakenteen ollessa * • · « ·· 9 15 a) fenyyli, vaihtoehtoisesti mono- tai disubstituoitu, ja kukin su •*e * vaihtoehtoisesti valittu ryhmästä, joka muodostuu halogeenista \ haaoittuneesta alkyyli- tai ai koksi ketjusta, jossa on 1-4 hiiliatom ’ * substituoidusta metyyli- tai metoksiryhmästä, asetyylistä, nitriili :...5 aminosta tai nitroryhmästä; 4 c) pyridinyyli, vaihtoehtoisesti mono- tai disubstituoitu, ja kuki] voi riippumattomasti olla suora tai haaroittunut alkyyli- tai alkoi sa on 1-4 hiiliatomia, tai halogeeni; tai d) naftyyli, vaihtoehtoisesti mono- tai disubstituoitu, ja kuirin su 5 riippumattomasti olla suora tai haaroittunut alkyyli- tai alkoksiry 1-4 hiiliatomia, tai halogeeni,

Seuraavat yhdisteet, joiden entuudestaan tiedetään olevan selektih adrenoseptorin antangonisteja, on suljettu pois: AL(4,6-dimetyylipyrii 4-[(l-metyyli-l//-bentsimidatsol-2-yylimetyyli)-amino]-bentseenisulfc 10 653716, ChemBridge Corporation, 16981 Via Tazon, Suite G, Sa 92127) ja A-(4,6-dimetyylipyrimidin-2-yyli)-4-[(l-etyyli- ltf-bentsimi metyyli)-amino]-bentseenisulfonamidi (Nro AE-848/34956037, SPE PECS B.V., Fleminglaan 16,2289 CP Rijswijk, Alankomaat).

15 KEKSINNÖN YKSITYISKOHTAINEN KUVAUS

Keksinnön edulliset yhdisteet ovat kaavan (I) s • * ' y • · · n λ : Ri φ i Φ ·:*·: mukaisia yhdisteitä, jotka on määritelty yllä olevassa yhteenvedossa, i kekäyttöön hyväksyttäviä suoloja, joissa Rj ja R3 ovat metyyli ja R2, 20 H.

1' 5 amidi, 4-(2,5-dimetoksibentsyyliamino)-A^(4,6-dimetyylipyrimidin seenisulfonamidi ja N-(4,6-dimetyylipyrimidin-2-yyli)-4-(2-metoksi no)-bentseenisulfonamidi.

Muissa edullisissa yhdisteissä X on H, Y on fenyyli, vaihtoehtoisesti 5 substituoitu, jossa on suora tai haaroittunut alkyyli ja/tai halogeeni, ja mä käsittävät sellaisia yhdisteitä kuin 4-bentsyyliamino-AL(4,6-dimet) 2-yyli)-bentseenisulfonamidi, Ar-(4,6-dimetyylipyrimidin-2-yyli)-bentsyyliamino)-bentseenisulfonamidi, 4-(2,4-dimetyylibentsyyliai dimetyylipyrimidin-2-yyli)-bentseenisulfonamidi, iV-(4,6-dimetyy] 10 yyli)-4-(3-metyylibentsyyliamino)-bentseenisulfonamidi, pyrimidin-2-yyli)-4-(4-metyylibentsyyliamino)-bentseenisulfonamidi, dimetyylibentsyyliamino)-iV (4,6-dimetyylipyrimidin-2-yyli)-bentseer 4-(2,6-dimetyylibentsyyliamino)-7V-(4,6-dimetyylipyrimidin-2-yyli)-bc sulfonamidi, 4-(4-bromobentsyyliamino)-jV-(4,6-dimetyylipyrii 15 bentseenisulfonamidi ja 4-(2,6-diklorobentsyyliamino)-Ar-(4,6-dimet> 2-yyli)-bentseenisulfonamidi.

Muita edullisia yhdisteitä ovat A^-(4,6-dimetyylipyrimidin-2-yyli)-4-| indol-3-yylimetyyli)-amino]-bentseenisulfonamidi, iV-(4,6-dimetyyl yyli)-4-[( 1 -isobutyyli- l//-bentsimidatsol-2-yylimetyyli)-amino]-bentsc 20 sulfonamidi, N-(4,6-dimetyylipyrimidin-2-yyli)-4-( 1 -fenyylietyyliamir sulfonamidi, Ar-(4J6-dimetyylipyrimidin-2-yyli)-4-[2-(2-me ... etyyliaminoj-bentseenisulfonamidi ja 7V-(4,6-dimetyyl ipyrimi *·*/ [(naftalen-2-yylimetyyli)-ammo]-bentseenisulfonamidi.

• · * ft « 9

Keksintö koskee myös edellä olevassa yhteenvedossa määriteltyjen kai ·»···· L.,: o R4,Rs 1 * · h3 _ Y": )=N n /==\ λ η}“τΟν„ 6

Monissa edullisissa käytettävissä yhdisteissä Ri ja R3 ovat tyypillist R2, R4 ja Rg ovat tyypillisesti H.

Joissakin edullisesti käytettävissä yhdisteissä X on H, Y on fenyyli, j< ehtoisesti mono- tai disubstituoitu suoralla tai haaroittuneella alkoksi: 5 on H. Erityisen edullisia käytettäviksi ovat yhdisteet, joissa mainittu f stituoitu ja mainittu alkoksisubstituentti on metoksi. Tällaiset yhdistee (2,4-dimetoksibentsyyliamino)-AL(4,6-dimetyylipyrimidin-2-yyli)-ber sulfonamidin, AL(4,6-dimetyylipyrimidin-2-yyli)-4-(3-metoksibe] bentseenisulfonamidin, 4-(3,5-dimetoksibentsyyliamino)-Ar-(4,6-dir 10 din-2-yyli)-bentseenisulfonamidin, 4-(2,5-dimetoksibentsyyliamino) tyylipyrimidin-2-yyli)-bentseenisulfonamidin ja iV-(4,6-dimetyylipyri 4-(2-metoksibentsyyliamino)-bentseenisulfonamidin.

Toisissa edullisesti käytettävissä yhdisteissä X on H, Y on fenyyli, jc ehtoisesti mono- tai disubstituoitu suoralla tai haaroittuneella alkyyli 15 geenillä, ja Z on H. Tällaiset yhdisteet käsittävät 4-bentsyyliam metyylipyrimidin-2-yyli)-bentseenisulfonamidin, JV-(4,6-dimetyy yyli)-4-(2-metyylibentsyyliamino)-bentseenisulfonamidin, 4-( bentsyyliamino)-A^(4,6-dimetyylipyrimidin-2-yyli)-bentseenisulfonan dimetyylipyrimidin-2-yyli)-4-(3-metyylibentsyyliamino)-bentseenisul: 20 (4,6-dimetyylipyrimidin-2-yyli)-4-(4-metyylibentsyyliamino)- bentseenisulfonamidin, 4-(2,5-dimetyylibentsyylia e... e dimetyylipyrimidm-2-yyIi)-bentseenisulfonamidin, dimetyylibentsyyliamino)-N-(4,6-dimetyylipyrimidin-2-yyli)-bentseer din, 4-(4-bromobentsyyliamino)-vV-(4,6-dimetyylipyrirnidin-2-yyli) : 25 fonamidin ja 4-(2,6-diklorobentsyyliamino)-Ar-(4,6-dimetyylipyri bentseenisulfonamidin.

* ♦ .·*·. Edullisesti käytettävät yhdisteet käsittävät lisäksi 4-[(li/-bentsim metyyli)-amino]-A^-(4,6-dimetyylipyrimidin-2-yyli)-bentseenisulfonan . . dimetwlipYrimidin-2-wli)-4-fY 1 -etvvli- l//-indol-3-wlimetwliVamin

Alfa-2B-adrenoseptorin antagonistit ovat käyttökelpoisia monien sa toon ja/tai ehkäisyyn.

7

Yksilöt, joilla on deleetio alfa-2B-adrenoseptorin proteiinissa (WO 0 nonen et ai., 1999), erityisesti deleetio/deleetio -genotyyppi (genotyyi 5 tärkeä kohderyhmä, joka hyötyy hoidosta selektiivisillä alfa-2B-adrei tagonisteilla. Näillä henkilöillä on 3 glutamaatin deleetio gli 12 glutamaatin (aminohapot 297-309) toistuvasta elementistä, 17 ami pojaksossa, joka sijaitsee reseptoripolypeptidin kolmannessa soluns kaassa.

10 On todettu, että populaatiopohjaisessa kohortissa suomalaisia keski-; henkilöillä, joilla on alfa-2B-adrenoseptoringeenin D/D-genotyyppi, c honnut riski sairastua akuuttiin myokardiaaliseen infarktiin (AMI) > seurantatutkimuksen aikana. AMI-riski oli kohonnut henkilöillä, j< muksen alussa ollut aikaisemmin diagnosoitua sepelvaltimotautia (G 15 oletettu, että D/D-genotyyppi liittyy heikentyneeseen kykyyn sä adrenoseptorin toimintaa alaspäin reseptorin jatkuvan aktivoinnin aika 2B-adrenoseptorien uskotaan liittyvän patogeneesiin merkittävässä c AMI-tapauksia, erityisesti henkilöillä, joilla on D/D-genotyyppi, mutti I/I-henkilöillä (I merkitsee "insertio" ja edustaa "normaalia" alleelia).

20 Tämän keksinnön mukaiset alfa-2B-adrenoseptorin antagonistit olis käyttökelpoisia sepelvaltimotautien hoitoon tai ehkäisyyn. Esimerkl **· mainita « « « • » »

:*X a) Akuutti AMI

* · · «·· · ’5 * *: Jos alfa-2B -adrenoseptoririippuvainen verisuonten supistuminen on j o 25 tapausten aiheuttaja, näiden reseptorien antagonismin pitäisi pal valtimoverenkierto ennalleen ja vähentää iskeemisiä myokardiaalisia v . . b) Epävakaa angina pectoris 8 c) Angina pectoriksen Prinzmetalin varianttimuoto

Verisuonten supistuminen on avaintekijä Prinzmetalin angina pec geneesissä, ja alfa-2B-adrenoseptorin antagonisti saattaa katkaista ja tauksia.

5 d) Muut kroonisen angina pectoriksen muodot ja CHD

Alfa-2B-adrenoseptorin antagonisti auttaa lievittämään verisuonia su ponenttia kaikentyyppisissä CHD:issä sekä helpottamalla oireita etl AMIlta, Yleinen verisuonten tonuksen aleneminen vaikuttaa tähän laskimoiden paluuvirtausta, sydämen rasitusta ja hapenkulutusta (nitr 10 vaikutus, katso alla).

e) sepelvaltimoiden angioplastian jälkeisen uusiutuvan stenoosin ehl pauksissa, joissa verisuonten supistuminen on vaikuttava tekijä uus noosissa.

Lisäksi tämän keksinnön mukaisesti alfa-2B-adrenoseptorin antag< 15 käyttökelpoisia essentiaalisen hypertension hoidossa tai ehkäisyssä, ( kiloilla, joiden vegetatiivinen toiminta on kohonnut ja joilla on hyp verenkiertojäijestelmä.

Yllä mainitussa tutkimuksessa alfa-2B-adrenoseptorigeenin D/D-var nyt selvästi verenpaineeseen. Keksijät uskovat, että tämä johtui kahde ,···, 20 tä: 1) verenpainetta alentavasta hoidosta ja 2) kompleksisesta systeem 4 * neen säätelystä. Toisessa tutkimuksessa (Heinonen et ai.) todetti φ * Φ genotyyppi liittyi alentuneeseen perusaineenvaihduntaan ja hidastunee ; sykkeeseen. Nämä yhteydet luultavasti heijastavat näiden henkilöid< ;* * verisuonivastusta.

4 • 4 .***. 25 Siirtogeenisissä hiirissä, joilla on alfa-2B-adrenoseptorigeeniin kohc vaatio, suonensisäisesti annetut alfa-2B-adrenoseptorin agonistit eivt 9 ulosvirtausta ja verenpainetta. Hiirillä, joilla on alfa-2A-adrenosept< häiriö, alfa-2-adrenoseptorin agonistit aiheuttivat korostuneen hypi eikä lainkaan hypotensiota (MacMillan et ai., 1996).

Alfa-2B-adrenoseptorin antagonistilla oletetaan olevan myönteisiä v 5 pertensiosta kärsivillä henkilöillä, koska ne vaikuttavat munuaisten hasten verenkiertoon ja myös muiden verisuonipatjojen verisuoni νε laisen lääkeaineen AMIa estävä vaikutus on lisähyöty, koska hyper kiitävä AMI-riskitekijä. Tämä suoja johtuu kolmesta tekijästä: 1) s) renpaineen alenemisesta, 2) alentuneesta sepelvaltimon supistu: 10 3) nitraattimaisesta vaikutuksesta laskimoverenkiertoon, myokardiaa seen ja hapenkulutukseen.

Lisäksi tämän keksinnön mukaiset alfa-2B-adrenoseptorin antagonisti tökelpoisia muiden verisuoniperäisten sairauksien hoidossa tai ehki sesti sillä voidaan odottaa olevan etuja 15 - subaraknoidaalisen verenvuodon jälkeisen verisuonten supistumisen teestä johtuvan aivovaurion, - migreenin, - Raynaud’n taudin ja kylmänarkuuden - raskausmyrkytyksen 20 - miesten erektiohäiriöiden j a - liikalihavuuden ja aineenvaihduntasyndrooman

• M

5...5 hoidossa ja ehkäisyssä.

» · · 9 » ·

IM

: Viimeksi mainittu vaikutus johtuu siitä, että alentunut veren virtaus li dastunut perusaineenvaihdunta vaikuttavat osaltaan ylipainoisuuc 25 painetaudin syntyyn. Lisäämällä veren virtausta lihaksissa alfa-2B-i antagonisti lisää energian käyttöä ja siirtää lämpötasapainoa suotuisaa « · ·« · Tässä Vftlfsinnnssä nlfa.9R-aHr(*nncpntr»T*in antanntiictit Airat 10

KOKEELLINEN OSA

Ihmisen alfa-2-adrenoseptorin sitomisaffiniteetti

Testiyhdisteiden affiniteetti kolmen ihmisen a2-adrenoseptorin alatyy] 5 a2c) suhteen määritettiin competition binding -kokeissa käyttäen 3H Näiden kokeiden biologinen materiaali käsitti kalvoja jollain kolmes alatyypillä stabiilisti transfektoidusta Shinogi S115-solusta (Maijamä Kalvo (5-10 \ig kokonaisproteiinia näytettä kohden) ja 1-2 nM 3I (ominaisaktiviteetti 78 Ci/mmol) inkuboitiin 50 mM:ssa KH2P04:ää 10 7,5 ja 6:na yhdisteiden konsentraationa. Jokaista konsentraatiota aje herää. Ei-spesifinen sitoutuminen määritettiin 100 μΜ oksimetatsoli se vastasi 5-15 %:a kokonaissitoutumisesta. 30 minuurin jälkeen huo inkuboinnit lopetettiin nopealla tyhjösuodatuksella GF/B-lasikuitusu ja kolmella pesulla, jotka suoritettiin 5 ml:lla jääkylmää inkuboint 15 jälkeen suodattimet kuivattiin, kyllästettiin tuikeaineella ja niiden n mitattiin tuikelaskennalla. Kokeiden analysointi tehtiin käyttämällä pienimmän neliösumman käyrän sovitusta. Kokeellisesti määritel muunnettiin Ki:ksi käyttäen Cheng-Prusoffin yhtälöä (Cheng ja Prusc keet toistettiin vähintään kolme kertaa.

20 Taulukko 1: Ihmisen a2-adrenoseptorin alatyyppien sitoutumisaffii esitetään Ki:nä nMrssä (Keskiarvo ± SEM).

* * ♦ ·· — I '1 T- : Yhdiste alfa-2A alfa-2B alfa-2 *** I.:*: A >13000 160 ±20 >300< * _ ______________________ ’[ B >4500 34 ±2 >1001 \··, C 2000 1 400 10 1 2 >100( D >10000 440 1 70 >1001 11

Muodossa ">" esitetyt tulokset merkitsevät, että Kiille ei saatu nuir syrjäytyksen puutteen tai vajaiden kilpailukäyrien takia. Koetulokset lenkin, että Ki:n on oltava vähintäänkin suurempi kuin annetut numerc

Antagonistiaktiviteetti ihmisen alfa-2-adrenoseptorin alatyypeillä 5 Antagonistien tehokkuudet määritettiin koeyhdisteiden kykynä komp< hiboida efinefriini-stimuloidun 35S-GTPyS:n sitoutuminen G-proteiin ai, 1993; Wieland ja Jakobs, 1994; Jasper et ai., 1998) stabiilisti joll ihmisen a2-alatyypillä transfektoidusta CHO-solujen kalvosta (Pohj 1997; Marjamäki et ai., 1998). Kalvoja (2-6 pg proteiinia näytettä 1 10 koeyhdisteen konsentraatiota esi-inkuboitiin huoneenlämmössä 30 kiinteän epinefriinikonsentraation kanssa (5 μΜ a2A:lle, 15 μΜ a2C:lle) 50mM:ssä Trisiä, 5 mMissä MgCl2:a, 150mM:ssä NaCl DTTitä, 1 mMissä EDTAita, ja 10 pMissä GDPitä, 30 pMissä ask( pH 7,4. Radioaktiivisten markkereiden sitoutuminen käynnistettiin lis 15 baatioseokseen pieniä määriä 35S-GTPyS:ää (0,08-0,15 nM, omii 1250 Ci/mmol). Kun inkubointia oli jatkettu vielä 60 min huoneenlän petettiin nopealla tyhjösuodatuksella lasikuitusuodattimen läpi. Suodi kolme kertaa 5 ml: 11a jääkylmää pesupuskuriainetta (20 mM Tris, ; 1 mM EDTA pH 7,4 huoneenlämmössä), kuivattiin ja radioaktiivis 20 tuikeainelaskimessa. Kokeiden analyysi tehtiin käyttäen epälineaaris neliösumman käyrän sovitusta. Tulokset perustuvat vähintään kolmeer ,·*·. Taulukko 2: Antagonistien vaikutus ihmisen a2-adrenoseptorin alaty; '*“e dot esitetään KBinä nMissä (Keskiarvo ± SEM).

« * ♦ « · i ““ ""™i ' i :·· * Yhdiste alfa-2A alfa-2B alfa-2< • . _______________ 1««·· B 14500 ± 3600 75 ± 9 5700: .··*. C 5400 ±1400 17 ± 5 6300: « · l»l 1 - — E 7900 ±3100 29 ± 5 7300: 12 tuna suoneen, lihakseen, ihon alle ja ihonsisäisesti annettavat ruiskec rektaalisesti annettavat muodot. Alfa-2B-adrenoseptorin antagonist vaadittava annostus vaihtelee hoidettavan sairauden, tilan vakavuude ton, antotavan ja käytetyn erityisen yhdisteen mukaan. Sopiva annos 5 lä 5 pg - 100 mg ruumiinpainokiloa kohden päivässä aikuiselle henki ESIMERKIT Esimerkki 1 I jV-(4.6-dimetwlipvrimidin-2-wliV4-f (1-etyyli- l/f-benzimidazol-2-vs 10 aminoj-bentseenisulfonamidi

Vaihe 1:2-hydroksimetyylibentsimidatsolin alkylointi 99,2 mg (0,67 mmol) 2-hydroksimetyylibentsimidatsolia liuotettiin tanolia. Reaktioseokseen lisättiin kaliumkarbonaattia (103,1 g, 0,75 etyylisulfaattia (442 μΐ, 3,38 mmol). Liuosta sekoitettiin ja refluksc 15 Sen jälkeen reaktioseos kuivatettiin haihduttamalla ja puhdistettiin sil gradienttieluutiota (kloroformista 5 %:iin metanolia kloroformissa) valkoisia l-etyyli-2-hydroksimetyylibentsimidatsolikiteitä, 41 mg (32

Vaihe II: l-etyyli-2-hydroksimetyylibentsimidatsolin klooraus 20 mg (0,11 mmol) l-etyyli-2-hydroksimetyylibentsimidatsolia liuot . ··· 20 metyleenikloridia. Sulfinyylikloridi (24 μΐ, 0,33 mmol) laimennettiin : λ metyleenikloridilla ja liuos lisättiin reaktioseokseen. Reaktioseosta se \\\M\ neenlämmössä kaksi tuntia, se kuivattiin haihduttamalla ja pestiin v « * saatiin l-etyyli-2-klorometyylibentsiraidatsolia vaaleankeltaisina k Z" (95 %) • » • Il f 13 nolia kloroformissa), jolloin saatiin valkoisia otsikon yhdisteen 1 (20 %). ’H NMR (DMSO-de, 500MHz): 7,68 (2H, m), 7,60 (1H, m), 7,22 (1H, m), 7,17 (1H, m), 7,00 (1H, br, s), 6,78 (3H, m), 6,60 (1 (2H, m), 4,30 (2H, q, 7,2 Hz), 2,18 (6H, s), 1,28 (3H, t, 7,2 Hz); IV 5 437 (M + H)+.

Esimerkki 2 4-IY l//-Bentsimidatsol-2-wlimetvvliVammo1-iV-i4.6-dimetwlipvrimi bentseenisulfonamidi

Noudattamalla esimerkin 1 vaiheen III menetelmää, mutta ilman triei 10 käyttämällä 2-klorometyylibentsimidatsolia 1 -etyyli-2-klorometyylibe sijasta saatiin otsikon yhdistettä 51 %:n saannolla. lH NMR (DMSO-7,70 (2H, m), 7,48 (2H, br, m), 7,13 (2H, m), 7,11 (1H, t, 5,8 Hz), 4,52 (2H, d, 5,8 Hz), 2,21 (6H, s); MS (ESf): m/z 409 (M+H)+.

Esimerkki 3 15 iV~f4.6-Dimetwlipvrimidin-2-wli)-4-|Tpvridin-4-vvnmetwliVamino1 sulfonamidi

Noudattamalla esimerkin 1 vaiheen III menetelmää ilman trietyyliam] mällä 4-pikolyylikloridihydrokloridia l-etyyli-2-klorometyylibentsimi ϊ.,.ϊ ta saatiin otsikon yhdistettä 54 %:n saannolla. MS (ESI+): m/z 392 (Ϊ 20 (M + H)+, ,;;; ; Esimerkki 4 f*" *:··: Ai-f4.6-Dimetyylip vrimidin-2-vvli V4-IY 1 -isobutwli- 1/f-bentsimidatso metyyli Vaminol-bentseenisulfonamidi (yhdiste A) * 9 . 4 Noudattamalla esimerkissä 1 kuvattua menetelmää, mutta käyttämäl • * * m λ m m. O ^ * iiAhi i rv rl ϊ n n τΗ1μ·/\«μι/]ι« iniArtfo A+oib-Ati T/n/iiri-di ί

Esimerkki 5 14 4-Γ f 1 -bentswli- lH-bentsimidatsol^-wlimetwliVaminol-A^^-dimt din-2-wliVbentseenisulfonamidi

Noudattamalla esimerkissä 1 kuvattua menetelmää, mutta käyttämäl 5 bentsyylibromidia etyylibromidin sijasta, saatiin otsikon yhdiste 23 %:n, 90 %:n ja 18 %:n saannolla. 'H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 7,52 (1H, m), 7,45 (1H, m), 7,30 (5H, m), 7,16 (2H, m), 6,75 (1H, s), 6,02 (1H, br, s), 5,66 (2H, s), 5,63 (2H, s), 2,21 (6H, s); MS (ESf): Na)+, 499 (M + H)\ 10 Esimerkki 6 4-f f 1 -Etvvli- l/f-bentsiimdatsol-2-wlimetwliVaminol-Ar-( 5-metoksip' Yvlil-bentseenisulfonamidi

Noudattamalla esimerkin 1 vaiheessa III kuvattua menetelmää, mutta metoksisulfadiatsiinia sulfametatsiinin sijasta, saatiin otsikon yhdistet 15 nolla. Liuottimena käytettiin dimetyyliformamidia ja tarvittiin ylimää tus silikageelikromatografialla 2:1 petrolieetteriä:etyyliasetaattia ] (ESf): m/z 461 (M + Na)+, 439 (M + H)+.

Esimerkki 7 • » e • «

/*·. 4-Γ (l//-Bentsimidatsol-2-wlimetwliVamino1-//-(pvrimidin-2-vvliV

• * · .**! 20 bentseenisulfonamidi ♦ ♦ · ‘ ♦ · » • · * · *:β·: 628 mg (3,8 mmol) sulfadiatsiinia ja 728 mg (3,0 mmol) 2-kloroi *:*·: midatsolia liuotettiin 10 ml:aan 1 M NaOH:ta. Liuosta sekoitettiin j :***: neljä tuntia. Reaktioseos neutraloitiin lisäämällä 1 M etikkahappoa, ·** saostui. Kiteet suodatettiin ja puhdistettiin silikalla käyttäen gradientti : 25 roformista 5 %:iin metanolia kloroformissa), jolloin saatiin otsikon ;

Esimerkki 8 15 A^-(l//-bentsimidatsol-2-wlimetVYliVAr-r4-f4.6-dimetwlipvrimidin-2 mowliVfenwlil-asetamidi 18 mg (0,044 mmol) 4-[(l//-bentsimidatsol-2-yylimetyyli)-; 5 dimetyylipyrimidin-2-yyli)-bentseenisulfonamidia liuotettiin 2 prosenttista pyridiiniä metyleenikloridissa. Asetyylikloridi (31 μΐ, 0 mennettiin 1 ml:11a metyleenikloridia ja liuos lisättiin reaktioseokseei nin kuluttua reaktioseos pestiin happamalla vedellä ja orgaaninen k( haihduttamalla. Kiteet puhdistettiin silikalla käyttäen gradienttieluul 10 mistä 5 %:iin metanolia kloroformissa) jolloin saatiin valkoisia kitei lessa 30 %. 'H NMR (DMSO-d«, 500 MHz): 7,97 (2H, m), 7,60 (2H; tn), 7,14 (2H, m), 6,68 (1H, s), 5,08 (2H, s), 2,18 (6H, s), 1,93 (3H, m/z 473 (M + Na)+, 451 (M + H)+.

Esimerkki 9 15 N-( 1 -Asetvvli- l//-bentsimidatsol-2-vvlimetwli)-iV-f4-(4.6-dimetvvln wlisulfamowli)-fenwlil-asetamidi

Otsikon yhdiste puhdistettiin esimerkin 8 mukaisesti valmistetusta rei jolloin saanto oli 14 %. 'H NMR (DMSO-d^, 500 MHz): 8,15 (2H,

m), 7,55 (2H, m), 7,48 (1H, s), 7,21 (3H, m), 5,17 (2H, s), 2,54 (6H

!··;: 20 s), l,83(3H,s);MS(ESI+):m/z493(M + H)+.

* * * • · β i7: Esimerkki 10 i·* · 4-[(1-Asetvvli-l//-bentsimidatsol-2-wlimetvvliVamino1-iV-(4.6- * * dimetwlipvrimidin-2-wliVbentseenisulfonamidi *·* * · • *

Noudatettiin esimerkin 8 menetelmää, mutta liuottimena käytetyssä r : .·. 25 dissa oli 15 %:n sijasta vain muutama pisara pyridiiniä. Menetelmäl a · λ

Esimerkki 11 16 4-Bentswliamino-Ar-(4.6-dimetwlipvrimidin-2-vvliVhentseemsulfon 100 mg (0,36 mmol) sulfametatsiinia ja 70,8 μΐ (0,60 mmol) ben liuotettiin 4ml:aan metanolia. Kesiumkarbonaattia (113,4 mg, 0,35 i 5 ja liuosta refluksoitiin yön yli sekoittaen. Sen jälkeen reaktioseos kub tamalla ja puhdistettiin silikalla käyttäen gradienttieluutiota (klorofo metanolia kloroformissa), jolloin saatiin valkoisia kiteitä saannon oll< esimerkin 1 vaiheessa III kuvattu. *H NMR (CDC13, 500 MHz): 7,93 (5H, m), 6,58 (3H, m), 4,36 (2H, s), 2,34 (6H, s); MS (ESI+): m/z 369 10 Esimerkki 12 4-(/4-Bromobentsvvliamino)-yV-i4.6-dimetwlipvrimidin-2-wliVbentS( amidi

Noudattamalla esimerkissä 11 kuvattua menetelmää, mutta käyttäir bentsyylibromidia bentsyylibromidin sijasta, saatiin otsikon yhdistet 15 nolla. 'H NMR (CDCI3, 500 MHz): 7,91 (2H, m), 7,45 (2H, m), 7,19 (1H, s), 6,55 (2H, m), 4,32 (2H, s), 2,34 (6H, s); MS (ESf): m/z 4· 447 (M + H)+.

Esimerkki 13 • e « i · « ♦ //. N-( 4.6-Dimetwlipvrimidin-2-wliV4-( 2-metwlibents vvliaminoVbent 20 amidi (yhdiste B) < « » ***** Noudattamalla esimerkissä 11 kuvattua menetelmää, mutta k *:·;*: metyylibentsyylibromidia bentsyylibromidin sijasta, saatiin otsikon maila saannolla kuin esimerkin 1 vaiheessa III on kuvattu. 'H NMI MHz): 7,95 (2H, m), 7,22 (4H, m), 6,58 (3H, m), 4,30 (2H, s), 2,3f : 25 (6H, s); MS (ESI+): m/z 405 (M + Na)+.

17 maila saannolla kuin esimerkin 1 vaiheessa III on kuvattu. NMI MHz): 7,92 (2H, m), 7,20 (2H, m), 7,15 (2H, m), 6,58 (3H, m), 4,3 (3H, s), 2,33 (6H, s); MS (ESI4): m/z 405 (M + Na)+, 383 (M + H)+.

Esimerkki 15 5 N-( 4.6-Dimetwlipvrimidin-2-wliV4-( 1 -fertwlietwliaminoVbentseei]

Esimerkissä 11 kuvattua menetelmää noudattamalla, mutta ki I bromoetyyli)-bentseeniä bentsyylibromidin sijasta, saatiin otsikon yh< 1 saannolla. *H NMR (CDC13, 500 MHz): 7,84 (2H, m), 7,31 (5H, m) 6,46 (2H, m), 4,53 (1H, q, 6,7 Hz), 2,30 (6H, s), 1,54 (3H, d, 6,7 H: 10 m/z 405 (M + Na)+, 383 (M + H)+.

Esimerkki 16 A^I4.6-Dimetwlipvrimidin-2-wliV4-(2-metoksibentswliaminoVbent amidi

Noudattamalla esimerkissä 11 kuvattua menetelmää, mutta k 15 metoksibentsyylibromidia bentsyylibromidin sijasta, saatiin otsikon manlaisella saannolla kuin esimerkin 1 vaiheessa III on kuvattu. ‘H 500 MHz): 7,92 (2H, m), 7,25 (2H, m), 6,90 (2H, m), 6,59 (3H, m) 3,86 (3H, s), 2,32 (6H, s); MS (ESI4): m/z 421 (M + Na)+, 399 (M + 1 fr»· * t fr *

Esimerkki 17 « · ·

»M

I ·

!«: : 20 4-(2.4-DimetwlibentswliaminoVA^-(4.6-dimetwlipvrimidin-2-wlil-I

sulfonamidi • · ... Noudattamalla esimerkissä 11 kuvattua menetelmää, mutta käyttäm tyylibentsyylibromidia bentsyylibromidin sijasta, saatiin otsikon yhc . . saannolla. 'H NMR (CDC13, 500 MHz): 7,94 (2H, m), 7,14 (1H, m) ··: s 25 6,98 (1H, m), 6,58 13H, m), 4,26 12H, s), 2,34 16H. s). 2.31 13H. s)

Esimerkki 18 18 N-( 4.6-Dimetwlipvrimidin-2- wliV4-(3-metwlibents vvliamino Vbent amidi

Noudattamalla esimerkissä 11 kuvattua menetelmää, mutta k 5 metyylibentsyylibromidia bentsyylibromidin sijasta, saatiin otsil 10%:n saannolla. 'H NMR (CDCIj, 500 MHz): 7,93 (2H, m), 7,23 (3H, m), 6,62 (1H, s), 6,58 (2H, m), 4,31 (2H, s), 2,36 (6H, s), 2,3 (ESI+): m/z 405 (M + Na)+, 383 (M + H)+.

Esimerkki 19 i 10 4-f2t6-DiklorobentswliammoVAr-(4t6-dimetwlipvrimidin-2-wliVbei amidi (yhdiste Cl

Noudattamalla esimerkissä 11 kuvattua menetelmää, mutta kä; diklorobentsyylibromidia bentsyylibromidin sijasta, saatiin otsik 10 %:n saannolla. ‘H NMR (CDC13, 500 MHz): 7,96 (2H, m), 7,34 15 (1H, m), 6,71 (2H, m), 6,59 (1H, s), 4,63 (2H, s), 2,34 (6H, s); MS (E.

H)+.

Esimerkki 20 A/-(4.6-Dimetwlipvrimidin-2-vvliV4- [ (naffalen-2-vylimetyyliV amino sulfonamidi (yhdiste Dl • · * * · · • · * 20 Noudattamalla esimerkissä 11 kuvattua menetelmää, mutta käyttärr metyylinaftaleenia bentsyylibromidin sijasta, saatiin otsikon yhdistettä nolla. ‘H NMR (DMSO-de, 500 MHz): 7,85 (4H, m), 7,68 (2H, m), . 7,19 (1H, t, 5,8 Hz), 6,70 (1H, s), 6,66 (2H, m), 4,49 (2H, d, 5,8 Hz] MS (ESf): m/z 441 (M + H)+.

! ? i 25 KfiimArlrlci 21

nolla. 'H NMR (CDC13> 500 MHz): 7,93 (2H, m), 6,86 (3H, m), 6,5S

(2H, s), 3,78 (3H, s), 2,33 (6H, s); MS (ESI*): m/z 421 (M + Na)+, 39' 19

Esimerkki 22

Ar-i4.6-Dimetvvlipvrimidin-2-wliV4-i4-nitrobentsvvliamino)-bentsee 5 Noudattamalla esimerkissä 11 kuvattua menetelmää, mutta käyttö bentsyylibromidia bentsyylibromidin sijasta, saatiin otsikon yhdiste saannolla. MS (ESf): m/z 414 (M + H)+.

Esimerkki 23

Ar-(4.6-Dimetwlipvrimidin-2-wliV4-(4-trifluorometwlibentswliami 10 sulfonamidi

Noudattamalla esimerkissä 11 kuvattua menetelmää, mutta k trifluorometyylibentsyylibromidia bentsyylibromidin sijasta, saatiin tettä samanlaisella saannolla kuin esimerkin 1 vaiheessa III on kuvat m/z 459 (M + Na)+, 437 (M + H)+.

15 Esimerkki 24 4-iBis-(4-triiluorometvvlibentswliVaminol-7V-(4.6-dimetwlipvrimidi bentseenisulfonamidi « · e « . Otsikon yhdiste puhdistettiin esimerkin 23 mukaisesti valmistetuet

sesta, jolloin saanto oli 20 %. MS (ESI*): 617 m/z (M + Na)+, 595 (M

♦ · * «i« i 20 Esimerkki 25 A^-(4.6-Dimetwlipvrimidin-2-vvin-4-(4-trifluorometoksibentswliami 9 * sulfonamidi ! · S Noudattamalla esimerkissä 11 kuvattua menetelmää, mutta k

Esimerkki 26 20 4-rBis-(4-trifluorometoksibentswin-amino1-jV-(4.6-dimetwlipviimid bentseenisulfonamidi

Otsikon yhdiste puhdistettiin esimerkin 25 mukaisesti valmistelusi 5 sestaJolloin saanto oli 15 %. MS (ESlJ: m/z 649 (M + Na)+, 627 (M

I Esimerkki 27 ! 4-(2<5-DimetwlibentswliaminoWV-(,4.6-dimetwlipyriniidin-2-wli)-l fonamidi

Noudattamalla esimerkissä 11 kuvattua menetelmää ilman kesiuml 10 käyttämällä 2,5-dimetyylibentsyylibromidia bentsyylibromidin sijasi kon yhdistettä 35 %:n saannolla. !H NMR (CDC13) 500 MHz): 7,93 (3H, m), 6,59 (3H, m), 4,25 (2H, s), 2,33 (6H, s), 2,30 (3H, s), 2,2 (ESI+): m/z 419 (M + Na)+.

Esimerkki 28 15 4-f2,6-Dimetvvlibentswliamino)-iV-^4.6-dimetwlipvrimidin-2-vvli)-l fonamidi

Noudattamalla esimerkissä 11 kuvattua menetelmää ilman kesiuml käyttämällä 2,6-dimetyylibentsyylibromidia bentsyylibromidin sijasi kon yhdistettä 25 %:n saannolla. 'H NMR (CDClj. 500 MHz): 7,99 }/: 20 (3H, m), 6,62 (3H, m), 4,26 (2H, s), 2,37 (12H, m); MS (ESI4): m/z 4

Esimerkki 29 • « 4-( 3,5 -Dimetoksibents y yliammol-A^ 4.6-dimetvvl ip vrimidin-2-wli)-1 fonamidi » * • » * ··* * Μγμ lH attain tall Q aeitriArU CC ä 1 1 Vinrattna tvionnfaltmSä litinän Iron'll

Esimerkki 30 21 4-i2.5-Dimetoksibentsvvliamino)-iV-i4.6-dimetwlipyrimidin-2-wli)-l· fonamidi

Noudattamalla esimerkissä 11 kuvattua menetelmää ilman kesiumk 5 käyttämällä 2,5-metoksibentsyylikloridia bentsyylibromidin sijasta s yhdistettä 13 %:n saannolla. Reaktioaika oli kolme päivää. :H NMR MHz): 7,91 (2H, m), 6,79 (3H, m), 6,58 (3H, m), 4,33 (2H, s), 3,81 (3H, s), 2,33 (6H, s); MS (ESI+): m/z 429 (M + H)+.

Esimerkki 31 (välituote) 10 2.6-Dikloro-iV-r4-(4.6-dimetvvlipvrimidin-2-wlisulfamowliVfenwlil

Noudattamalla esimerkissä 11 kuvattua menetelmää, mutta käy diklorobentsoyylikloridia bentsyylibromidin sijasta saatiin otsikon yl kvantitatiivisella saannolla. *H NMR (CDCI3, 500 MHz): 8,11 (2H, m), 7,33 (3H, m), 6,59 (1H, s), 2,34 (6H, s); MS (ESI+): m/z 473 (M -15 + H)+.

Esimerkki 32 4-i2-Svanobentswliamino)-Ar-i4.6-dimetwlipvrimidin-2-vvli)-... bentseenisulfonamidi m ♦ · ·« · : Noudattamalla esimerkissä 11 kuvattua menetelmää, mutta käyttämän • 20 tolunitriiliä bentsyylibromidin sijasta, saatiin otsikon yhdistettä 21 °/ ‘H NMR (DMSO-di, 500 MHz): 7,83 (1H, m), 7,71 (2H, m), 7,65 | (2H, ra), 7,15 (1H, br, t, 5,8 Hz), 6,73 (1H, m), 6,63 (2H, m), 4,50 (21 2,24 (6H, s); MS (ESf): m/z 416 (M + Na)+, 394 (M + H)+.

• * ···

Esimerkki 33 ♦ · · 22 sointia jatkettiin kolme tuntia. Sen jälkeen reaktioseos kuivattiin hai puhdistettiin silikalla käyttäen gradienttieluutiota (kloroformista 2 % kloroformissa) ja 2:1 petrolieetteriä:etyyliasetaattia, jolloin saatiin otsi valkoisina kiteinä 10%:n saannolla. 1H NMR (CDC13, 500 MHz): 5 7,13 (1H, m), 6,58 (3H, m), 6,47 (1H, m), 6,42 (1H, m), 4,53 (1H, t, (2H, d, 5,0 Hz), 3,82 (3H, s), 3,79 (3H, s), 2,33 (6H, s); MS (ESI+): H)+.

Esimerkki 34 A^-(4,6-Dimetwlipvrimidin-2-wli)-4-r( 1-etvvli- l//-indol-3-wlimetw 10 bentseenisulfonamidi (yhdiste F) 1 -etyyli-indoli-3-karboksialdehydiä valmistettiin indoli-3-karboksial· loitumisreaktiosta. Indoli-3-karboksialdehydi (900 mg, 6,2 mmo 5 ml:aan dimetyyliformamidia, reaktioseokseen lisättiin etyylibron 12 mmol) ja natriumhydridiä (282,8 mg, 12 mmol). Liuosta sekoitettii 15 tiin kolme tuntia. Sen jälkeen reaktioseos kuivattiin haihduttamalla ja lä. Vaaleanruskeita kiteitä saatiin 80 %:n saannolla.

Noudattamalla esimerkissä 33 kuvattua menetelmää, mutta käyttän indoli-3-karboksialdehydiä 2,4-dimetoksibentsyylialdehydin sijasta, s yhdistettä samanlaisella saannolla kuin 4-(2,4-dimetoksibentsyylia ... 20 dimetyylipyrimidin-2-yyli)-bentseenisulfonamidia. Natriumtriasetoks "••f sijasta käytettiin natriumborohydridiä vähentämään imini-välituotei (CDC13, 500 MHz): 7,88 (2H, m), 7,52 (1H, m), 7,29 (1H, m), 7,18 : (1H, m), 7,03 (1H, s), 6,56 (2H, m), 6,52 (1H, s), 4,41 (2H, d, 4,7 Hz

4,7 Hz), 4,08 (2H, q, 7,3 Hz), 2,27 (6H, s), 1,38 (3H, t, 7,3 Hz); MS (E

·:*·: 25 (M + Na)+1.

··· « ·

Esimerkki 35 (välituote) * * : N-Γ4-(4.6-Dimetvvlipvrimidin-2-vvlisulfamo vvli)-fenvvlil-2-f2-metok 23 formia 2 %:iin metanolia kloroformissa), jolloin saatiin valkoisia k ollessa 40 %. 'H NMR (CDCI3, 500 MHz): 8,04 (2H, m), 7,54 (2H, m), 6,98 (2H, m), 6,60 (1H, s), 3,95 (3H, s), 3,72 (2H, s), 2,33 (6H,: m/z 449 (M + Na)+, 427 (M + H)+.

5 Esimerkki 36 (välituote) 2-63.5-Dimetoksifenwli VA^- Γ 4-(4.6-dimetwlipvrimidin-2-vvlisulfamc fenwlil-asetamidi

Noudattamalla esimerkissä 35 kuvattua menetelmää, mutta kä> dimetoksifenyylietikkahappoa 2-metoksifenyylietikkahapon sijasta, s 10 yhdistettä 54 %:n saannolla. MS (ESI*): m/z 457 (M + H)+.

Esimerkki 37

Ar-4.6-(DimetwliDvrimidin-2-wli)-4-r2-(2-metoksifenwli)-etwliamii sulfonamidi (yhdiste G)

33 mg (0,08 mmol) iV-[4-(4,6-dimetyylipyrimidin-2-yylisulfomoyyli)· 15 metoksifenyyli)-asetamidia liuotettiin 2 ml:aan tetrahydrofuraania, : raanitetrahydrofuraanikompleksia lisättiin reaktioseokseen typpiatn liuosta sekoitettiin yön yli refluksoiden. Reaktio sammutettiin 6 M H tioseos neutraloitiin 1 M NaOH:lla. Tuote uutettiin kloroformilla ja pi likalla käyttäen gradienttieluutiota (kloroformista 2 %:iin metanolia k /*·. 20 jolloin saatiin valkoisia kiteitä saannon ollessa 20 %. *H NMR (CDC

I’;·/ 7,92 (2H, m), 7,22 (1H, m), 7,12 (1H, m), 6,89 (2H, m), 6,60 (1H, br m), 3,85 (3H, s), 3,38 (2H, t, 6,9 Hz), 2,93 (2H, t, 6,9 Hz), 2,33 (6H,: m/z 435 (M + Na)\ 413 (M + H)+, • * Γ': Esimerkki 38 ♦ ·· . . 25 4-i2-i3.5-DimetoksifenwliVetwliaminol-/V-(4.6-dimetwlipvrimidin- ϊ ϊ ϊ 4,20 (1H, t, 5,8 Hz), 3,76 (6H, s), 3,42 (2H, m), 2,85 (2H, t, 6,9 Hz; MS (ESf): m/z 465 (M + Na)+, 443 (M + H)+.

24

Esimerkki 39

4-iBentsihvdrwliaminoVAr-(4.6-dimetwlipvrimidin-2-vvliVbentsecn 5 (yhdiste HI

Sulfametatsiinia (105 mg, 0,38 mmol) ja difenyyliklorometaania (77 j liuotettiin 3 ml:aan pyridiiniä. Liuosta sekoitettiin ja refluksoitiin yö seos kuivattiin haihduttamalla ja se liuotettiin 1 M NaOH:hon. Tuote etikkahapolla. Saostussykli toistettiin kolme kertaa, jolloin saatiin v 10 otsikon yhdistettä saannon ollessa 8 %. MS (ESI+): m/z 467 (M + > H)+.

Esimerkki 40 4-(4-Aminobentsvvliamino)-7V-(4.6-dimetwlipyrimidin-2-wli)-bentS( amidi 15 18 mg (0,04 mmol) AT-(4,6-dimetyylipyrimidin-2-yyli)-4-(4-nitrobe bentseenisulfonamidia liuotettiin 1 ml:aan tetrahydrofuraania. Hyc raattia (50 μΐ, 1,5 mmol) ja katalyyttinen määrä palladiumia hiilellä li seokseen. Seosta sekoitettiin yön yli. Reaktioseos kuivattiin haihdutt distettiin silikalla käyttäen gradienttieluutiota (kloroformista 4 %:iin 20 roformissa), jolloin saatiin 59 %:n saanto. MS (ESI*): m/z 406 (M + H)+.

• * • * * ”*.· Esimerkki 41 · 4- \ Γ 4-( 4.6-Dimetvvlipyrimidm-2-wlisulfamovvliVfen vvliaminol-mel : amidi *«« - . . 25 4--ir4-(4.6-Dimetwlinvrimidin-2-wlisulfamnwliLfeTivvliaminol-met

Esimerkki 42 25 4- 1 [(7.6-DiklorofenvvliVhvdroksimetvvlil-amino}-A-i4.6-dimetvvlip wliVbentseenisulfonamidi 11 mg (0,02 mmol) 2,6-dikloro-JV-[4-(4,6-dimetyylipyrimidin-2-yyl fenyylij-bentsamidia liuotettiin 2 ml:aan tetrahydrofuraania. Litiumali (6 mg, 0,16 mmol) lisättiin reaktioseokseen typpiatmosfäärissä ja liuo 5 yön yli. Reaktioseos suodatettiin, kuivattiin haihduttamalla ja puhdis käyttäen gradienttieluutiota (kloroformista 4 %:iin metanolia klorofor saatiin otsikon yhdistettä 18 %;n saannolla. MS (ESI+): m/z 475 (M +

Ymmärrettäneen, että tämän keksinnön mukaiset menetelmät voidaa kuisina suoritusmuotoina, joista vain muutamia on esitetty tässä 10 tuntijalle on selvää, että muita suoritusmuotoja on olemassa, eivät! keksinnön hengestä. Näin ollen kuvatut suoritusmuodot ovat esimei eikä niitä tule käsittää rajoittaviksi.

LÄHDEKIRJALLISUUS

Cheng, Y., ja Prusoff, W.H., 1973. Biochem. Pharmacol. 22: 3099 15 Jasper, J.R., Lesnick, J.D., Chang, L.K., Yamanashi, S.S., Chan S.A.O., Daunt, D.A., Bonhaus, D.W. jaEgen R.M., 1998. Biochem. Ϊ 1035 »*· • · • · • Marjamäki, A., Ala-Uotila, S., Luomala, K., Perälä, M., Jansson, C., : Regan, J.W. ja Scheinin, M., 1992. Biochem. Biophys. Acta 1134: 16< «·· » 20 Marjamäki, A., Pihlavisto, M., Cockcroft, V., Heinonen, P., Sa\ Scheinin, M., 1998. Mol. Pharmacol. 55: 370 • · • ·

Pohjanoksa, K., Jansson, C.C., Luomala, K., Marjamäki, A., Sa , . Scheinin, M., 1997. Eur. J.Pharmacol. 35: 53 i 26

Heinonen et aL 1999, The Journal of Clinical Endrocrinology & 84:2429

Link R E et ai., 1996, Science 273:803 MacMillan L B et aL, 1996, Science 273:801 » * * ♦

«M

9 m · · ft a * • · 9 9 9 9 9 9 999 9 9 9 9 9 9 9 999 9 9 9 9 9 9 9 1 9

Claims

1. Kaavan (I) R R*R5 Rl X mukainen yhdiste tai sen lääkekäyttöön hyväksyttävä suola, jossa

5 Ri, R2> R3, R4 ja R5 ovat toisistaan riippumatta H, suora tai haaroittuu alkoksiryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, tai halogeeni; X on H, suora tai haaroittunut alkyyliketju, jossa on 1-4 hiiliatomia, fei Z on H, asetyyli, -CH2-Ph-0-CF3 tai -CH2-PI1-CF3, jossa Ph on fenyyli Y on rengasrakenne, joka on vaihtoehtoisesti liittynyt kaavaan (I) ä 10 jossa on yksi tai kaksi hiiliatomia, rengasrakenteen ollessa a) fenyyli, vaihtoehtoisesti mono- tai disubstituoitu, ja kukin su riippumattomasti valittu ryhmästä, joka muodostuu halogeenista haaroittuneesta alkyyli- tai alkoksiketjusta, jossa on 1 -4 hiiliatom substituoidusta metyyli- tai metoksiryhmästä, nitriilistä, amidista : e:': 15 nitroryhmästä; . b) 2-bentsimidatsolyyli, 2-imidatsolyyli tai 2- tai 3-indolyyli, N:llä vaihtoehtoisesti on substituentti, joka on suora tai haaroit m * *···* tai alkoksiketju, jossa on 1-4 hiiliatomia, tai bentsyyli; ja jc midatsolyyli, 2-imidatsolyyli tai 2- tai 3-indolyyli on vaihtoeht * · ! ! ϊ ίλ 4r* λ: · i_,i - u_________„ d) naftyyli, vaihtoehtoisesti mono- tai disubstituoitu, ja kukin sul riippumattomasti olla suora tai haaroittunut alkyyli- tai alkoksiry] 1-4 hiiliatomia, tai halogeeni; poisluettuna 4-[( l//-bentsimidatsol-2-yylimetyyli)-amino]-iV-(4,6-dirr 5 din-2-yyli)-bentseenisulfonamidi, iV-(4,6-dimetyylipyrimidin-2-yyli)-z l//-bentsimidatsol-2-yylimetyyli)-amino]-bentseenisulfonamidi, N-(A pyrimidin-2-yyli)-4-[(l -etyyli- l//-bentsimidatsol-2-yylimetyyli)-aminc sulfonamidi, N-(4-metyyli-2-pyrimidinyyli)-4-[[( 1 -metyyli-1 /7-beni yyli)-metyyli]amino]-bentseenisulfonamidi ja iV-(4-metyyli-2-pyri 10 [(l//-bentsimidatsol-2-yylimetyyli)-amino]-bentseeni sulfonamidi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, jolla on kaava (I), jossa metyyli ja Ri, R4 ja R5 ovat H.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen yhdiste, jolla on kaava (I), _ Y on fenyyli, joka on vaihtoehtoisesti mono- tai disubstituoitu 15 haaroittuneella alkoksiryhmällä, ja Z on H.

4. Patenttivaatimusten 2 ja 3 mukainen yhdiste, jolla on kaava (I), j fenyyli on substituoitu ja mainittu alkoksisubstituentti on metoksi, jc ryhmästä, joka muodostuu 4-(2,4-dimetoksibentsyyliamino)-jV-(4 pyrimidin-2-yyli)-bentseenisulfonamidista, Y-(4,6-dimetyylipyrimidin 20 metoksibentsyyliamino)-bentseenisulfonamidista, 4-(3,5-dimetoksiben JV-(4,6-dimetyylipyrimidin-2-yyli)-bentseenisulfonamidista, 4-(2,5-d ; ; syyliamino)-N-(4,6-dimetyylipyrimidin-2-yyli)-bentseenisulfonamidist 1 ··* 1: .·: dimetyylipyrimidin-2-yyli)-4-(2-metoksibentsyyliamino)-bentseenisuli '··* * *

5. Patenttivaatimusten 1 tai 2 mukainen yhdiste, jonka kaava on (I) : 25 H, Y on fenyyli, vaihtoehtoisesti mono- tai disubstituoitu, jossa haaroittunut alkyyli ja/tai halogeeni, ja Z on H. : ,·. 6. Patenttivaatimusten 2 ja 5 mukainen yhdiste, jolla on kaava (I), j< syyliamino)-AL(4,6-dimetyylipyrimidin-2-yyli)-bentseenisulfonamidis1 dimetyylibentsyyliamino)-Ar-(4,6-dimetyylipyrimidin-2-yyli)-bentseen amidista, 4-(4-bromobentsyyliamino)-jV-(4,6-dimetyylipyrimidin-2-y> sulfonamidista ja 4-(2,6-diklorobentsyyliamino)-jV-(4,6-dimetyylipyrii 5 bentseenisulfonamidista.

7. Patenttivaatimuksen 2 mukainen yhdiste, jolla on kaava (I), jo ryhmästä, joka muodostuu Ar-(4,6-dimetyylipyrimidin-2-yyli)-4-[ indol-3-yylimetyyli)-amino]-bentseenisulfonamidista, N-(4,6-dimetyyl yyli)-4-[( 1 -isobutyyli-l/f-bentsimidatsol-2-yylimetyyli)-amino]-bentse 10 amidista, A^-(4,6-dimetyylipyrimidin-2-yyli)-4-(l-fenyylietyyliamir sulfonamidista, N-f4,6-dietyylipyrimidin-2-yyli)-4-[2-(2-metoksifeiv amino]-bentseenisulfonamidista ja Ar-(4,6-dimetyylipyrimidin-2-yyli) 2-yylimetyyli)-amino]-bentseenisulfonamidista.

8. Kaavan (I) R3 R4.R5 "Κΐ}- NHrd}“K_Y a *

15 Rl • · *··;" mukaisen yhdisteen tai sen lääkekäyttöön hyväksyttävän suolan kä ··!·' lääkevalmisteen valmistukseen, joka on käyttökelpoinen alfa-2B-a : välitteisen sairauden hoitoon tai ehkäisyyn nisäkkäässä, jossa yhdistees Ri, R2, R3, R* ja R5 ovat toisistaan riippumatta H, suora tai haaroittuu ,··, 20 alkoksiryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, tai halogeeni; w X on H, suora tai haaroittunut alkyyliketju, jossa on 1-4 hiiliatomia, • · _ • · · nu* ,ο 1 a) fenyyli, vaihtoehtoisesti mono- tai disubstituoitu, ja kukin su riippumattomasti valittu ryhmästä, joka muodostuu halogeenista haaroittuneesta alkyyli- tai alkoksiketjusta, jossa on 1-4 hiiliatom substituoidusta metyyli- tai metoksiryhmästä, asetyylistä, nitriili 5 aminosta tai nitroryhmästä; b) 2-bentsimidatsolyyli, 2-imidatsolyyli tai 2- tai 3-indolyyli, N:llä vaihtoehtoisesti on substituentti, joka on suora tai haaroit tai alkoksikelju, jossa on 1-4 hiiliatomia, tai bentsyyli; ja joss datsolyyli, 2-imidatsolyyli tai 2- tai 3-indolyyli on vaihtoehtoise 10 disubstituoitu ja kukin substituentti voi olla riippumattoina haaroittunut alkyyli- tai alkoksiryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, ta c) pyridinyyli, vaihtoehtoisesti mono- tai disubstituoitu, ja kukir voi riippumattomasti olla suora tai haaroittunut alkyyli- tai i jossa on 1-4 hiiliatomia, tai halogeeni; tai 15 d) naftyyli, vaihtoehtoisesti mono- tai disubstituoitu, ja kukin sul riippumattomasti olla suora tai haaroittunut alkyyli- tai alkoksiryl 1-4 hiiliatomia, tai halogeeni; poisluettuna Ar-(4,6-dimetyylipyrimidin-2-yyli)-4-[( 1 -metyyli-l//-ben1 yylimetyyli)-amino]-bentseenisulfonamidi ja 7V-(4,6-dimetyylipyrimi 20 [(1 -etyyli-1 //-bentsimidatsol-2-yylimetyyli)-amino]-bentseenisulfonan

9. Kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai sen lääkekäyttöön hyväksyi *..·* patenttivaatimuksen 8 mukainen käyttö, jossa Rj ja R3 ovat metyyli ja \f.: ovat H. ψ · « t 9 • ♦ · • · * ·

10. Kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai sen lääkekäyttöön hyväksyi a99t· 25 patenttivaatimuksen 8 tai 9 mukainen käyttö, jossa X on H, Y on fei • * ... ehtoisesti mono- tai disubstituoitu suoralla tai haaroittuneella alkoksir V dimetyylipyrimidin-2-yyli)-bentseenisulfonamidista, 4-(2,5-dimet amino)-Ar-(4,6-dimetyylipyrimidin-2-yyli)-bentseenisulfonamidista dimetyylipyrirmdin-2-yyli)-4-(2-metoksibentsyyliamino)-bentseenisul

12. Kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai sen lääkekäyttöön hyväksy 5 patenttivaatimusten 8 tai 9 mukainen käyttö, jossa X on H, \ vaihtoehtoisesti mono- tai disubstituoitu suoralla tai haaroittuneella a halogeenilla, ja Z on H.

13. Kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai sen lääkekäyttöön hyväksy patenttivaatimusten 9 ja 12 mukainen käyttö, jossa mainittu yhdii 10 ryhmästä, joka muodostuu 4-bentsyyliamino-N-(4,6-dimetyylipyrii bentseenisulfonamidista, Ar-(4,6-dimetyylipyrimidm-2-yyli)-4-(2-me1 amino)-bentseenisulfonamidista, 4-(2,4-dimetyylibentsyyliamino)-iV-lipyrimidin-2-yyli)-bentseenisulfonamidista, A^-(4,6-dimetyylipyrimi (3-metyylibentsyyliamino)-bentseenisulfonamidista, iV-(4,6-dimetyy 15 yyli)-4-(4-metyylibentsyyliamino)-bentseenisulfonamidista, 4-(2,5-c syyliamino)-Ar-(4,6-dimetyylipyrimidin-2-yyli)-bentseenisulfonamidis dimetyyIibentsyyliamino)-iV-(4,6-dimetyylipyrimidin-2-yyli)-bentseen amidista, 4-(4-bromobentsyyliamino)-AT-(4,6-dimetyylipyrimidin-2-y] sulfonamidista ja 4-(2,6-diklorobentsyyliamino)-jV-(4,6-dimetyylipyrij 20 bentseenisulfonamidista.

14. Kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai sen lääkekäyttöön hyväksy patenttivaatimuksen 9 mukainen käyttö, jossa mainittu yhdiste on vai joka muodostuu 4-[(l//-bentsimidatsol-2-yylimetyyli)-amino] pyrimidin-2-yyli)-bentseenisulfonamidista, 7V-(4,6-dimetyylipyrimi : 25 [(1-etyyli-l//-indol-3-yylimetyyli)-amino]-bentseenisulfonamidista, ·♦· * dimetyylipyrimidin-2-yyli)-4-[( 1 -isobutyyli-1 //-bentsimidatsol-2-yyl ir aminoj-bentseenisulfonamidista, 7V-(4,6-dimetyylipyrimidin-2-yyli) e^ etyyliamino)-bentseenisulfonamidista, Ar-(4,6-dimetyylipyrimidin-2· • « *” metoksifenwliVetwliaminol-bentseenisulfonamidista ia A/-f4.6-din - epävakaa angina pectoris, - angina pectoriksen Prinzmetalin varianttimuoto, - muut kroonisen angina pectoriksen muodot ja CHD, tai - sepelvaltimoiden angioplastian jälkeinen uusiutuva stenoosi.

17. Jonkin patenttivaatimuksista 8-14 mukainen käyttö, jos: essentiaalinen hypertensio.

18. Jonkin patenttivaatimuksista 8-14 mukainen käyttö, jossa tauti on λ joka on subaraknoidaalisen verenvuodon jälkeinen verisuonten supi 10 hapenpuutteesta johtuva aivovaurio, migreeni, Raynaud’n tauti tai kylmänarkuus, raskausmyrkytys, miesten erektiohäiriö tai 15 liikalihavuus.

19. Jonkin patenttivaatimuksista 8-14 mukainen käyttö, jossa main adrenoseptorin antagonistia annetaan nisäkkäälle vahvistamaan anesl analgeettisen alfa-2-adrenoseptorin agonistin kliinistä tehoa, joll agonisti ei ole selektiivinen tämän alfa-2B-adrenoseptorin alatyypin su

20. Jonkin patenttivaatimuksista 8-14 mukainen käyttö, jossa main adrenoseptorin antagonistia annetaan yksilölle, jolla on 3 glutamaatin < .·*·. miinihapon 12 glutamaatin (aminohapot 297-309) toistuvasta elementi hapon happojaksossa, joka sijaitsee reseptoripolypeptidin kolmari • · ♦ sisäisessä renkaassa. • » · • · t • M * Τ': 25 21. Patenttivaatimuksen 20 mukainen käyttö, jossa kyseisellä ·;··: deleetio/deleetio -genotyyppi. #*· • · • · »Il KRAV