CN1753877A - 用于治疗或预防α－2B－肾上腺素受体介导疾病的化合物 - Google Patents

用于治疗或预防α－2B－肾上腺素受体介导疾病的化合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物或其可药用盐，其中R1，R2，R3，R4和R5彼此独立地为H，具有1－4个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基基团，或为卤素；X为H，具有1－4个碳原子的直链或支链烷基链，苯基，－OH或＝O；Z为H，乙酰基，－CH2－Ph－O－CF3或CH2－Ph－CF3；Y为任选通过具有一个或两个碳原子的烷基链与式(I)连接的环结构。本发明进一步涉及所述化合物在制备用于治疗或预防α－2B－肾上腺素受体介导疾病的药物制剂中的应用。

Description

用于治疗或预防α-2B-肾上腺素受体介导疾病的化合物
技术领域
本发明涉及选择性α-2B-肾上腺素受体在制备用于治疗或预防α-2B-肾上腺素受体介导的哺乳动物疾病的药物制剂中的应用。
背景技术
本文中使用的用于阐明发明背景的出版物和其它资料，特别是提供具体实施附加详细内容的实例在此引入用作参考。
已知α-2B-肾上腺素受体能介导血管收缩。因此，α-2B-肾上腺素受体可用于治疗或预防与血管收缩有关的疾病。人们还发现某些个体的α-2B-肾上腺素受体基因具有遗传多态性。已观察到在位于受体多肽的第三胞内环内的17个氨基酸酸性区段(stretch)上，某些受治疗者的α-2B-肾上腺素受体蛋白在12个谷氨酸(氨基酸297-309)的谷氨酸重复单元中缺失3个谷氨酸(WO 01/29082；Heinonen等，1999)，
发明内容
本发明的目的是提供可用于治疗或预防α-2B-肾上腺素受体介导的哺乳动物疾病的化合物。
因此，本发明涉及新的式(I)化合物或其可药用盐：
Figure A0281459500071
其中R1，R2，R3，R4和R5彼此独立地为H，具有1-4个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基基团，或为卤素；
X为H，具有1-4个碳原子的直链或支链烷基链，苯基或-OH；
Z为H，乙酰基，-CH2-Ph-O-CF3或-CH2-Ph-CF3，其中Ph为苯基；
Y为任选通过具有一或两个碳原子的烷基链与式(I)连接的环结构，其中所述环结构为：
a)任选单-或二取代的苯基，其中各取代基独立选自卤素，具有1-4个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基链，卤素取代的甲基或甲氧基基团，腈，酰胺，氨基，或硝基；
b)2-苯并咪唑基，2-咪唑基，或2-或3-吲哚基，其中一个N任选具有一个取代基，该取代基为具有1-4个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基链，或苄基；并且其中的2-苯并咪唑基，2-咪唑基，或2-或3-吲哚基是任选单-或二取代的，且各取代基独立地为具有1-4个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基基团，或卤素；
c)任选单-或二-取代的吡啶基，且各取代基独立地为具有1-4个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基基团，或卤素；或
d)任选单-或二取代的萘基，且各取代基独立地为具有1-4个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基基团，或卤素。
下列先前已知的化合物排除在外：4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺(Kumar & Reddy，1985)，N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-苯磺酰胺(No 653716，ChemBridge Corporation，16981，ViaTazon，Suite G，San Diego CA 92127)和N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-苯磺酰胺(No AE-949/34956037，SPECS and BioSPECS B.V.，Fleminglaan 16，2289，Rijswijk，The Netherlands)和N-(4-甲基-2-嘧啶基)-4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-苯磺酰胺(Farag & EI-Mouafi & Khalifa，1991)。
本发明进一步涉及式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防α-2B-肾上腺素受体介导的哺乳动物疾病的药物制剂中的应用：
Figure A0281459500081
其中R1，R2，R3，R4和R5彼此独立地为H，具有1-4个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基基团，或为卤素；
X为H，具有1-4个碳原子的直链或支链烷基链，苯基，-OH或＝O；
Z为H，乙酰基，-CH2-Ph-O-CF3或-CH2-Ph-CF3，其中Ph为苯基；
Y为任选通过具有一或两个碳原子的烷基链与式(I)连接的环结构，其中所述环结构为：
a)任选单-或二取代的苯基，其中各取代基独立选自卤素，具有1-4个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基链，卤素取代的甲基或甲氧基基团，乙酰基，腈，酰胺，氨基，或硝基；
b)2-苯并咪唑基，2-咪唑基，或2-或3-吲哚基，其中一个N任选具有一个取代基，该取代基为含1-4个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基链，或苄基；并且其中的2-苯并咪唑基，2-咪唑基，或2-或3-吲哚基任选被单-或二取代，且各取代基独立地为含1-4个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基基团，或卤素；
c)任选单-或二-取代的吡啶基，其中各取代基独立地为含1-4个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基基团，或卤素；或
d)任选单-或二取代的萘基，且各取代基独立地为含1-4个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基基团，或卤素。
下列已知为选择性α-2B-肾上腺素受体拮抗剂的化合物排除在外：N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-苯磺酰胺(No 653716，ChemBridge Corporation，16981Via Tazon，Suite G，San Diego CA 92127)，N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-苯磺酰胺(NoAE-848/34956037，SPECS and BioSPECS B.V.，Fleminglaan 16，2289，CP Rijswijk，The Netherlands)和N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨磺酰基)-苯基]-4-乙氧基-苯甲酰胺(No AF-399/36012031，SPECS and BioSPECS B.V.，Fleminglaan 16，2289CP Rijswijk，The Netherlands).
发明祥述
本发明的优选化合物为前面概述部分所定义的式(I)化合物或其可药用盐：
Figure A0281459500101
其中R1和R3为甲基，且R2，R4和R5为H。
在一些优选化合物中，X为H，Y为任选被直链或支链烷氧基单-或二取代的苯基，且Z为H。满足所有上述特性并且其中所述苯基是被取代的和所述烷氧基取代基为甲氧基的化合物有4-(2，4-二甲氧基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺，N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(3-甲氧基苄基氨基)-苯磺酰胺，4-(3，5-二甲氧基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺，4-(2，5-二甲氧基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺和N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(2-甲氧基苄基氨基)-苯磺酰胺。
在其它优选化合物中，X为H，Y为任选被直链或支链烷基和/或卤素单-或二取代的苯基，且Z为H。这些包括诸如4-苄基氨基-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺、N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(2-甲基苄基-氨基)-苯磺酰胺、4-(2，4-二甲基苄基-氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺、N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(3-甲基苄基-氨基)-苯磺酰胺、N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(4-甲基苄基-氨基)-苯磺酰胺、4-(2，5-二甲基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺、4-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺、4-(4-溴苄基-氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺和4-(2，6-二氯苄基-氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺之类的化合物。
进一步的优选化合物为N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(1-乙基-1H-吲哚-3-基甲基)-氨基]-苯磺酰胺、N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(1-吲哚基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-苯磺酰胺、N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(1-苯基乙基-氨基)-苯磺酰胺、N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[2-(2-甲氧基苯基)-乙基氨基]-苯磺酰胺和N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(萘-2-基甲基)-氨基]-苯磺酰胺、
根据本发明的一个实施方案，化合物为N-(4-甲基-2-嘧啶基)-4-[[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]苯磺酰胺。
本发明还涉及前面概述部分所定义的式(I)选择性α-2B-肾上腺素受体拮抗剂或其可药用盐在制备药物制剂中的应用：
在许多优选使用的化合物中，R1和R3典型地为甲基，且R2，R4和R5典型地为H。
在某些化合物中，优选使用X为H。Y为任选被直链或支链的烷氧基单-或二取代的苯基，且Z为H。就应用而言，特别优选其中所述苯基为取代的且所述烷氧基取代基为甲氧基的化合物。这类化合物包括4-(2，4-二甲氧基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺，N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(3-甲氧基苄基氨基)-苯磺酰胺，4-(2，4-二甲氧基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺，4-(3，5-二甲氧基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺，4-(2，5-二甲氧基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺和N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(2-甲氧基苄基氨基)-苯磺酰胺。
在其它优选使用的化合物中，X为H，Y为任选被直链或支链烷基和/或卤素单-或二取代的苯基，且Z为H。此类化合物包括4-苄基氨基-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺，N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(2-甲基苄基氨基)-苯磺酰胺，4-(2，4-二甲基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺，N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(3-甲基苄基氨基)-苯磺酰胺，N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(4-甲基苄基氨基)-苯磺酰胺，4-(2，5-二甲基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺，4-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺，4-(4-溴苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺和4-(2，6-二氯苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)苯磺酰胺。
进一步欲使用的优选化合物包括4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺，N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺4-[(1-乙基-1H-吲哚-3-基甲基)-氨基]-苯磺酰胺，N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(1-异丁基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-苯磺酰胺，N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(1-苯基乙基氨基)-苯磺酰胺，N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[2-(2-甲氧基苯基)-乙基氨基]-苯磺酰胺和N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(萘-2-基甲基)-氨基]-苯磺酰胺。
α-2B-肾上腺素受体拮抗剂可用于治疗和/或预防多种疾病。
α-2B-肾上腺素受体蛋白中存在缺失(WO 01/29082；Heinonen等，1999)，特别是缺失/缺失基因型(D/D基因缺失型)的个体是重要的靶组，给药选择性α-2B-肾上腺素受体拮抗剂对他们是有益的。在位于受体多肽的第三内环上的17个氨基酸酸性区段上，这些个体在12个谷氨酸(氨基酸297-309)的谷氨酸重复单元中缺失3个谷氨酸。
业已发现，在芬兰中年人群中，具有D/D基因型α-2B-肾上腺素受体基因的受治疗者在五年跟踪研究中患急性心肌梗塞(AMI)的危险性明显增高。先前诊断没有冠心病(CHD)的受治疗者在研究初期患AMI的危险性增高。因此，已经假定D/D基因型与持续受体激活过程中下调α-2B-肾上腺素受体功能的能力受损有关。从而认为α-2B-肾上腺素受体与所有AMI病情中的大多数疾病的发病机理有关，尤其是对于具有D/D基因型的受治疗者，但对于I/D和I/I受治疗者也如此(I是指“插入”，表示“正常”等位基因)。
本发明中公开的α-2B-肾上腺素受体拮抗剂特别适用于治疗或预防冠心病。可提及的病例包括：
a)急性AMI
如果α-2B-肾上腺素受体依赖性血管收缩是某些AMI疾病的病原因素，则这些受体的拮抗剂将会恢复冠状循环，减少局部缺血性心肌损伤。
b)不稳定性心绞痛
α-2B-肾上腺素受体拮抗剂将会减少持久缺血性发作的血管收缩成分，从而能缓解这类症状并预防AMI。
c)Prinzmetal变异型心绞痛
血管收缩是Prinzmetal心绞痛发病机理的重要因素，而α-2B-肾上腺素受体拮抗剂可以消除和预防这种发作。
d)其它形式的慢性心绞痛和CHD
α-2B-肾上腺素受体拮抗剂有助于减少所有类型CHD中的血管收缩成分，从而不仅能症状性消除AMI而且还能保护患者免患AMI。通过减少静脉血回流、心脏负载和耗氧量，可以全面减轻血管紧张性(硝酸盐型效应；见下文).
e)预防血管收缩对再狭窄起作用的病人在冠状血管成形术之后发生的再狭窄。
另外，本发明公开的α-2B-肾上腺素受体拮抗剂还可用于治疗或预防原发性高血压(特别是具有高交感神经活性和肌活动过度循环系统的受治疗者)。
在上述研究中，α-2B-肾上腺素受体基因的D/D变型与血压之间显然是没有关系的。本发明人认为这是由于以下两个主要因素，1)抗高血压治疗，和2)系统血压的复杂调控。在另一项研究中(Heinonen等)，观测到D/D基因型与基础代谢率降低和心率降低有关。这些关联或许可反映出这些受治疗者的血管阻力升高。
在靶向灭活α-2B-肾上腺素受体基因的转基因小鼠中，静脉给药α-2-肾上腺素受体激动剂未能诱发特性血压升高，正如在大剂量给药这种药物后在正常动物以及人体中所观测到的(Link等，1996)。这些药物的低血压效应显著增强。这说明α-2B-肾上腺素受体介导血管收缩。因此，拮抗剂应能降低血压。对于α-2B-非选择性α-2肾上腺素受体拮抗剂来讲，尚未观察到这种作用，因为拮抗α-2A-肾上腺素受体能增大交感神经流出量、心输出量和血压。在α-2A-肾上腺素受体机能障碍的小鼠中，α-2-肾上腺素受体激动剂会引起增强的高血压反应，但不会引起低血压反应(MacMillan等，1996)。
推测α-2B-肾上腺素受体通过它们对肾功能、肌血流量以及对其它血管床中血管阻力的作用对高血压受治疗者具有有益作用。这类药物的抗AMI作用是一种附加优点，因为高血压是AMI的重要危险因素。这种保护作用归因于下列三种因素：1)降低系统血压，2)降低冠状血管收缩的危险性，和3)对静脉血回流、心脏负载和耗氧量的硝酸盐样效应。
此外，本发明公开的α-2B-肾上腺素受体拮抗剂可用于治疗或预防其它血管疾病。具体讲，预期可用于治疗或预防下列疾病：
-蛛网膜下出血后的血管收缩和缺氧脑损伤，
-偏头痛，
-雷诺氏病或不耐冷(cold intolerance)，
-惊厥前期，
-雄性勃起障碍，和
-肥胖症和代谢综合症。
最后提及的作用是因为肌血流量降低和基础代谢率降低会对肥胖症与高血压的发展产生影响。α-2B-肾上腺素受体通过增加肌血流量将会增加能量消耗，使热量平衡向有利方向移动。
本发明公开的α-2B-肾上腺素受体拮抗剂还可用于麻醉法和镇痛法中以增强α-2-肾上腺素受体激动剂的临床效力，这些激动剂对于α-2B-肾上腺素受体亚型是非选择性的。通过阻断这些激动剂诱导的血管收缩，同时给药α-2B-肾上腺素受体拮抗剂将允许使用较大剂量的所述激动剂，可以高达先前对人是不可能的、只有在兽医麻醉实践中使用过的麻醉剂量。
试验部分
人α-2-肾上腺素受体结合亲和性
在使用3H-萝芙素的竞争性结合试验中测定受试化合物对三种人α-2-肾上腺素受体亚型(α2A，α2B和α2C)的亲和性。这些试验用的生物材料由用三种人α2亚型中的任一种稳定转染的Shionnogi S115细胞的膜制品组成(Marjamaki等，1992)。在50mM的KH2PO4，pH 7.5中用6种浓度的化合物培养膜制备物(5-10μg总蛋白/样品)与1-2nM的3H-萝芙素(比活性78Ci/mmol)。每种浓度复份进行。用100μM羟甲唑啉确定非特异性结合，相应于5-15％的总结合。室温培养30分钟后，通过GF/B玻璃纤维滤器快速真空过滤终止培养，用5ml冰冷培养缓冲液洗涤三次。然后干燥滤器，浸入闪烁液中，通过闪烁计数法测定他们的放射活性。试验分析采用非线性最小二乘法曲线拟合法进行。利用Chemg-Prusoff方程(Cheng and Prusoff，1973)将试验测得的IC50值换算成Ki值。试验最少重复三次。
表1：人α2-肾上腺素受体亚型的结合亲和性。数据表示为Ki值(nM)(平均值±SEM)
  化合物   α-2A   α-2B   α-2C
  A   ＞13000   160±20   ＞30000
  B   ＞4500   34±2   ＞10000
  C   2000±400   10±2   ＞10000
  D   ＞10000   440±70   ＞10000
  E   ＞5100   20±4   ＞10000
  F   ＞4300   43±7   ＞10000
  G   2200±600   32±5   ＞10000
  H   ＞30000   8000±500   ＞30000
以“＞”形式表示的结果是指由于未置换或由于不完全竞争曲线而未能确定Ki的数值。但试验数据表明，Ki至少要大于表中给出值。
对人α-2-肾上腺素受体亚型的拮抗活性
在三种人α2亚型中的任一种稳定转染的CHO细胞膜制品中(Pohjanoksa等，1997；Marjamaki等，1998)测定拮抗效力，作为受试化合物竞争性抑制肾上腺素刺激的35S-GTPγS与G蛋白结合的能力(Tian等，1993，Wieland和Jakobs，1994；Jasper等，1998)。室温下，将膜制品(每份样品2-6μg蛋白)和12种浓度的受试化合物用固定浓度的肾上腺素(5μM，对于α2A；1.5μM，对于α2B；5μM，对于α2C)在50mM Tris，5mM MgCl2，150mM NaCl，1mM DTT，1mM EDTA，10μM GDP，30μM抗坏血酸，pH 7.4中预培养30分钟。向培养混合物中加入痕量的35S-GTPγS(0.08-0.15nM，比活性1250Ci/mmol)启动放射性标记物的结合。在室温下再培养60分钟后，通过玻璃纤维滤器的快速真空过滤终止培养。滤器用5ml冰冷洗涤缓冲液(20mMTris，5mM MgCl2，1mM EDTA pH 7.4，室温)洗涤三遍，干燥，置闪烁计数器上计数放射活性。试验分析采用非线性最小二乘法拟合进行。结果基于三次试验的最小值。
表2：对人α2-肾上腺素受体亚型的拮抗作用。数据表示为Ki值(nM)(平均值±SEM)
  化合物   α-2A   α-2B   α-2C
  B   14500±3600   75±9   5700±700
  C   5400±1400   17±5   6300±1400
  E   7900±3100   29±5   7300±1100
  F   8700±1100   240±60   12000±2000
  G   3200±500   86±64   4700±1800
对本发明而言，α-2B-肾上腺素受体拮抗剂或其可药用盐可以通过多种不同途径给药。合适的给药剂型包括例如口服制剂；包括静脉内、肌内、皮内和皮下注射剂在内的胃肠外注射剂；透皮或直肠给药剂型。α-2B-肾上腺素受体拮抗剂化合物的需要剂量随受治疗的特定病症、所述病症的严重程度、治疗期限、给药途径和使用的具体化合物而变化。对于成人而言，适宜的剂量为每天每kg体重5μg至100mg。
实施例
实施例1
N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基甲 基)-氨基]-苯磺酰胺
步骤I：2-羟甲基苯并咪唑的烷基化
将99.2mg(0.67mmol)2-羟甲基苯并咪唑溶于3ml甲醇中。向该反应混合物中加入碳酸钾(103.1g，0.75mmol)和硫酸二乙酯(442μl，3.38mmol)。搅拌回流所得溶液过夜。然后蒸发反应混合物至干，利用梯度洗脱(氯仿-5％甲醇/氯仿)进行硅胶纯化，得到白色结晶1-乙基-2-羟甲基苯并咪唑，41mg(32％)。
步骤II：1-乙基-2-羟甲基苯并咪唑的氯化
将20mg(0.11mmol)1-乙基-2-羟甲基苯并咪唑溶于2ml二氯甲烷。用二氯甲烷稀释亚硫酰氯(24μl，0.33mmol)20倍，将形成的溶液加到上述反应混合物中。在室温下搅拌反应混合物2小时，蒸发至干，水洗，得36mg(95％)1-乙基-2-氯甲基苯并咪唑，为浅黄色结晶。
步骤III：1-乙基-2-氯甲基苯并咪唑与磺胺二甲嘧啶之间的偶联反应
将32.4mg(0.12mmol)磺胺二甲嘧啶和36mg(0.18mmol)1-乙基-2-氯甲基苯并咪唑溶解在4ml甲醇中。向此反应混合物中加入64μl(0.44mmol)三乙胺和催化量的碘化钠。搅拌回流溶液过夜。然后蒸发反应混合物至干，利用梯度洗脱(氯仿-5％甲醇/氯仿)进行硅胶纯化，得白色结晶标题化合物，10mg(20％)。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：7.68(2H，m)，7.60(1H，m)，7.52(1H，m)，7.22(1H，m)，7.17(1H，m)，7.00(1H，br，s)，6.78(3H，m)，6.60(1H，br，s)，4.60(2H，m)，4.30(2H，q，7.2Hz)，2.18(6H，s)，1.28(3H，t，7.2Hz)；MS(ESI+)：m/z 437(M+H)+.
实施例2
4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-N-(4，6-二甲基嘧啶-2- 基)-苯磺酰胺
按照实施例1步骤III描述的方法，但不使用三乙胺，并用2-氯甲基苯并咪唑替代1-乙基-2-氯甲基苯并咪唑，得标题化合物，收率51％。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：7.70(2H，m)，7.48(2H，br，m)，7.13(2H，m)，7.11(1H，t，5.8Hz)，6.70(3H，m)，4.52(2H，d，5.8Hz)，2.21(6H，s)；MS(ESI+)：m/z 409(M+H)+.
实施例3
N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯磺酰 胺
按照实施例1步骤III描述的方法，但不使用三乙胺，并用4-吡啶甲基氯盐酸盐替代1-乙基-2-氯甲基苯并咪唑，得标题化合物，收率54％.MS(ESI+)：m/z 392(M+Na)+，370(M+H)+.
实施例4
N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(1-异丁基-1H-苯并咪唑-2-基甲 基)-氨基]-苯磺酰胺(化合物A)
按照实施例1描述的方法，但在步骤I中使用异丁基碘替代乙基溴，从而以54％、95％和15％的分步收率获得标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：7.76(2H，m)，7.70(1H，m)，7.60(1H，m)，7.27(1H，m)，7.22(1H，m)，7.15(1H，br，t，5.3Hz)，6.86(2H，m)，6.77(1H，s)，4.65(2H，d，5.3Hz)，4.13(2H，d，7.5Hz)，2.27(6H，s)，2.25(1H，m)，0.91(6H，d，6.7Hz)；MS(ESI+)：m/z 487(M+Na)+，465(M+H)+.
实施例5
4-[(1-苄基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-N-(4，6-二甲基嘧 啶-2-基)-苯磺酰胺
按照实施例1描述的方法，但在步骤I中使用苄基溴替代乙基溴，从而以23％、90％和18％的分步收率获得标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：7.81(2H，m)，7.52(1H，m)，7.45(1H，m)，7.30(5H，m)，7.16(2H，m)，6.75(1H，s)，6.54(2H，m)，6.02(1H，br，s)，5.66(2H，s)，5.63(2H，s)，2.21(6H，s)；MS(ESI+)：m/z 521(M+Na)+，499(M+H)+.
实施例6
4-[(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-N-(5-甲氧基嘧啶- 2-基)-苯磺酰胺
按照实施例1步骤III中描述的方法，使用5-甲氧基磺胺嘧啶替代磺胺二甲嘧啶，从而以8％的收率获得标题化合物。其中使用二甲基甲酰胺作为溶剂，并且需要再次进行硅胶色谱纯化(2∶1的石油醚∶乙酸乙酯)。MS(ESI+)：m/z 461(M+Na)+，439(M+H)+.
实施例7
4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-N-(嘧啶-2-基)-苯磺酰胺
将628mg(3.8mmol)磺胺嘧啶和728mg(3.0mmol)2-氯甲基苯并咪唑溶解在10ml的1M NaOH中。搅拌回流溶液4小时。加1M乙酸中和反应混合物直至析出产物。过滤结晶，利用梯度洗脱(氯仿-5％甲醇/氯仿)进行硅胶纯化，得白色结晶标题化合物，收率38％。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：8.46(2H，m)，7.70(2H，m)7.49(2H，br，m)，7.14(1H，t，5.7Hz)7.13(2H，m)，6.98(1H，m)，6.72(2H，m)，4.53(2H，5.7Hz)；MS(ESI+)：m/z 381(M+H)+.
实施例8
N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨磺 酰基)-苯基]-乙酰胺
将18mg(0.044mmol)4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺溶于2ml含15％吡啶的二氯甲烷中。乙酰氯(31μl，0.44mmol)用1ml二氯甲烷稀释，然后将所得溶液加到上述反应混合物中。3小时后将反应混合物用酸性水洗涤，蒸发有机层至干。结晶利用梯度洗脱(氯仿-5％甲醇/氯仿)通过硅胶纯化，得白色结晶，收率30％。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：7.97(2H，m)，7.60(2H，m)，7.48(2H，m)，7.14(2H，m)，6.68(1H，s)，5.08(2H，s)，2.18(6H，s)，1.93(3H，s)；MS(ESI+)：m/z 473(M+Na)+，451(M+H)+.
实施例9
N-(1-乙酰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N-[4-(4，6-二甲基嘧啶- 2-基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺
纯化实施例8产生的反应混合物，得标题化合物，收率14％.
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：8.15(2H，m)，7.80(2H，m)，7.55(2H，m)，7.48(1H，s)，7.21(3H，m)，5.17(2H，s)，2.54(6H，s)，2.03(3H，s)，1.83(3H，s)；MS(ESI+)：m/z 493(M+H)+.
实施例10
4-[(1-乙酰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-N-(4，6-二甲基 嘧啶-2-基)-苯磺酰胺
按照实施例8的方法，但使用仅含数滴吡啶的二氯甲烷替代15％吡啶/二氯甲烷作为溶剂，从而获得标题化合物，收率类似于N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺的收率。MS(ESI+)：m/z 451(M+H)+.
实施例11
4-苄氨基-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺
将100mg(0.36mmol)磺胺二甲嘧啶和70.8μl(0.60mmol)苄基溴溶于4ml甲醇中。加入碳酸铯(113.4mg，0.35mmol)，在搅拌下回流溶液过夜。反应混合物然后蒸发至干，利用梯度洗脱(氯仿-2％甲醇/氯仿)进行硅胶纯化，得白色结晶，收率与实施例1步骤III所述的类似。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：7.93(2H，m)，7.31(5H，m)，6.58(3H，m)，4.36(2H，s)，2.34(6H，s)；MS(ESI+)：m/z 369(M+H)+.
实施例12
4-(4-溴苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺
按照实施例11所述方法，使用4-溴苄基溴替代苄基溴，从而以8％的收率获得标题化合物。
1HNMR(CDCl3，500MHz)：7.91(2H，m)，7.45(2H，m)，7.19(2H，m)，6.59(1H，s)6.55(2H，m)，4.32(2H，s)，2.34(6H，s)；MS(ESI+)：m/z 469(M+Na)+，447(M+H)+.
实施例13
N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(2-甲基苄基氨基)-苯磺酰胺(化 合物B)
按照实施例11所述方法，使用2-甲基苄基溴替代苄基溴，从而以类似于实施例1步骤III所述的收率获得标题化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：7.95(2H，m)，7.22(4H，m)，6.58(3H，m)，4.30(2H，s)，2.35(3H，s)，2.34(6H，s)；MS(ESI+)：m/z 405(M+Na)+.
实施例14
N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(4-甲基苄基氨基)-苯磺酰胺
按照实施例11所述方法，使用4-甲基苄基溴替代苄基溴，从而以类似于实施例1步骤III所述的收率获得标题化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：7.92(2H，m)，7.20(2H，m)，7.15(2H，m)，6.58(3H，m)，4.31(2H，s)，2.34(3H，s)，2.33(6H，s)；MS(ESI+)：m/z405(M+Na)+，383(M+H)+.
实施例15
N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(1-苯基乙基氨基)-苯磺酰胺
按照实施例11所述方法，使用(1-溴乙基)-苯替代苄基溴，得标题化合物，收率12％。
1HNMR(CDCl3，500MHz)：7.84(2H，m)，7.31(5H，m)，6.57(1H，s)，6.46(2H，m)，4.53(1H，q，6.7Hz)，2.30(6H，s)，1.54(3H，d，6.7Hz)；MS(ESI+)：m/z 405(M+Na)+，383(M+H)+.
实施例16
N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(2-甲氧基苄基氨基)-苯磺酰胺
按照实施例11所述方法，使用2-甲氧基苄基溴替代苄基溴，从而以类似于实施例1步骤III所述的收率获得标题化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：7.92(2H，m)，7.25(2H，m)，6.90(2H，m)，6.59(3H，m)，4.36(2H，s)，3.86(3H，s)，2.32(6H，s)；MS(ESI+)：m/z 421(M+Na)+，399(M+H)+.
实施例17
4-(2，4-二甲基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺
按照实施例11所述方法，使用2，4-二甲基苄基溴替代苄基溴，得标题化合物，收率23％。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：7.94(2H，m)，7.14(1H，m)，7.03(1H，s)，6.98(1H，m)，6.58(3H，m)，4.26(2H，s)，2.34(6H，s)，2.31(3H，s)，2.30(3H，s)；MS(ESI+)：m/z 419(M+Na)+，397(M+H)+.
实施例18
N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(3-甲基苄基氨基)-苯磺酰胺
按照实施例11所述方法，使用3-甲基苄基溴替代苄基溴，得标题化合物，收率10％。
1HNMR(CDCl3，500MHz)：7.93(2H，m)，7.23(1H，m)，7.11(3H，m)，6.62(1H，s)，6.58(2H，m)，4.31(2H，s)，2.36(6H，s)，2.34(3H，s)；MS(ESI+)：m/z 405(M+Na)+，383(M+H)+.
实施例19
4-(2，6-二氯苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺 (化合物C)
按照实施例11所述方法，使用2，6-二氯苄基溴替代苄基溴，得标题化合物，收率10％。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：7.96(2H，m)，7.34(2H，m)，7.20(1H，m)，6.71(2H，m)，6.59(1H，s)，4.63(2H，s)，2.34(6H，s)；MS(ESI+)：437(M+H)+.
实施例20
N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(萘-2-基甲基)-氨基]-苯磺酰胺 (化合物D)
按照实施例11所述方法，使用2-溴甲基萘替代苄基溴，得标题化合物，收率20％。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：7.85(4H，m)，7.68(2H，m)，7.47(3H，m)，7.19(1H，t，5.8Hz)，6.70(1H，s)，6.66(2H，m)，4.49(2H，d，5.8Hz)，2.21(6H，s)；MS(ESI+)：m/z 441(M+H)+.
实施例21
N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(3-甲氧基苄基氨基)-苯磺酰胺 (化合物E)
按照实施例11所述方法，使用3-甲氧基苄基溴替代苄基溴，得标题化合物，收率28％。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：7.93(2H，m)，6.86(3H，m)，6.58(3H，m)，4.33(2H，s)，3.78(3H，s)，2.33(6H，s)；MS(ESI+)：m/z 421(M+Na)+，399(M+H)+.
实施例22
N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(4-硝基苄基氨基)-苯磺酰胺
按照实施例11所述方法，使用4-硝基苄基溴替代苄基溴，得标题化合物，收率低于1％.MS(ESI+)：m/z 414(M+H)+.
实施例23
N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(4-三氟甲基苄基氨基)-苯磺酰胺
按照实施例11所述方法，使用4-三氟甲基苄基溴替代苄基溴，得标题化合物，收率类似于实施例1步骤III.MS(ESI+)：m/z 459(M+Na)+，437(M+H)+.
实施例24
4-[双-(4-三氟甲基苄基)-氨基]-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯 磺酰胺
纯化实施例23产生的反应混合物，得标题化合物，收率20％.MS(ESI+)：m/z 617(M+Na)+，595(M+H)+.
实施例25
N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(4-三氟甲氧基苄基氨基)-苯磺酰 胺
按照实施例11所述方法，使用4-三氟甲氧基苄基溴替代苄基溴，得标题化合物，收率25％.MS(ESI+)：m/z 475(M+Na)+，453(M+H)+.
实施例26
4-[双-(4-三氟甲氧基苄基)-氨基]-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)- 苯磺酰胺
纯化实施例25产生的反应混合物，得标题化合物，收率15％.MS(ESI+)：m/z 649(M+Na)+，627(M+H)+.
实施例27
4-(2，5-二甲基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺
按照实施例11所述方法，但不使用碳酸铯，并用2，5-二甲基苄基溴替代苄基溴，得标题化合物，收率35％.
1H NMR(CDCl3，500MHz)：7.93(2H，m)，7.07(3H，m)，6.59(3H，m)，4.25(2H，s)，2.33(6H，s)，2.30(3H，s)，2.28(3H，s)；MS(ESI+)：m/z 419(M+Na)+.
实施例28
4-(4，6-二甲基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺
按照实施例11所述方法，但不使用碳酸铯，并用2，6-二甲基苄基溴替代苄基溴，得标题化合物，收率25％.
1H NMR(CDCl3，500MHz)：7.99(2H，m)，7.08(3H，m)，6.62(3H，m)，4.26(2H，s)，2.37(12H，m)；MS(ESI+)：m/z 419(M+Na)+.
实施例29
4-(3，5-二甲氧基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰 胺
按照实施例11所述方法，但不使用碳酸铯，并用3，5-二甲氧基苄基氯替代苄基溴，得标题化合物，收率15％.
1H NMR(CDCl3，500MHz)：7.92(2H，m)，6.60(1H，s)，6.58(2H，m)，6.46(2H，m)，6.38(1H，m)，4.30(2H，s)，3.76(6H，s)，2.33(6H，s)；MS(ESI+)：m/z 429(M+H)+.
实施例30
4-(2，5-二甲氧基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰 胺
按照实施例11所述方法，但不使用碳酸铯，并用2，5-二甲氧基苄基氯替代苄基溴，得标题化合物，收率13％。反应时间为3天。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：7.91(2H，m)，6.79(3H，m)，6.58(3H，m)，4.33(2H，s)，3.81(3H，s)，3.71(3H，s)，2.33(6H，s)；MS(ESI+)：m/z 429(M+H)+.
实施例31
2，6-二氯-N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨磺酰基)-苯基]-苯甲 酰胺
按照实施例11所述方法，使用2，6-二氯苯甲酰氯替代苄基溴，以几乎定量的收率得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：8.11(2H，m)，7.80(2H，m)，7.33(3H，m)，6.59(1H，s)，2.34(6H，s)；MS(ESI+)：m/z 473(M+H)+，451(M+H)+.
实施例32
4-(2-氰基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺
按照实施例11所述方法，使用α-溴-邻-甲基苯基氰替代苄基溴，得标题化合物，收率21％.
1HNMR(DMSO-d6，500MHz)：7.83(1H，m)，7.71(2H，m)，7.65(1H，m)，7.47(2H，m)，7.15(1H，br，t，5.8Hz)，6.73(1H，m)，6.63(2H，m)，4.50(2H，d，5.8Hz)，2.24(6H，s)；MS(ESI+)：m/z 416(M+Na)+，394(M+H)+.
实施例33
4-(2，4-二甲氧基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰 胺
将62mg(0.37mmol)2，4-二甲氧基苯甲醛和100.9mg(0.36mmol)磺胺二甲嘧啶溶解在4ml 1，2-二氯乙烷中。向反应混合物中加入乙酸(168μl，2.8mmol)，在回流状态下搅拌溶液过夜。将三乙酰氧基硼氢化钠(162.9mg，0.77mmol)溶解到反应溶液中，继续回流3小时。然后蒸发反应混合物至干，利用梯度洗脱(氯仿-2％甲醇/氯仿)和2∶1的石油醚∶乙酸乙酯进行硅胶纯化，得白色结晶标题化合物，收率10％。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：7.91(2H，m)，7.13(1H，m)，6.58(3H，m)，6.47(1H，m)，6.42(1H，m)，4.53(1H，t，5.0Hz)，4.30(2H，d，5.0Hz)，3.82(3H，s)，3.79(3H，s)，2.33(6H，s)；MS(ESI+)：m/z 429(M+H)+.
实施例34
N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(1-乙基-1H-吲哚-3-基甲基)-氨 基]苯磺酰胺(化合物F)
通过吲哚-3-甲醛的烷基化反应制备1-乙基吲哚-3-甲醛。将吲哚-3-甲醛(900mg，6.2mmol)溶解在5ml二甲基甲酰胺中，向反应混合物中加入乙基溴(918μl，12mmol)和氢化钠(282.8mg，12mmol)。搅拌回流溶液3小时。然后蒸发反应混合物至干，水洗。得浅棕色结晶，收率80％。
按照实施例33所述方法，使用1-乙基吲哚-3-甲醛替代2，6-二甲氧基苯甲醛，得标题化合物，收率类似于4-(2，4-二甲氧基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺的收率。使用硼氢化钠代替三乙酰氧基硼氢化钠对亚胺中间体进行还原。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：7.88(2H，m)，7.52(1H，m)，7.29(1H，m)，7.18(1H，m)，7.05(1H，m)，7.03(1H，s)，6.56(2H，m)，6.52(1H，s)，4.41(2H，d，4.7Hz)，4.33(1H，t，4.7Hz)，4.08(2H，q，7.3Hz)，2.27(6H，s)，1.38(3H，t，7.3Hz)；MS(ESI+)：m/z 458(M+Na)+.
实施例35
N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨磺酰基)-苯基]-2-(2-甲氧基苯 基)-乙酰胺
将2-甲氧基苯乙酸(33mg，0.20mmol)和磺胺二甲嘧啶(55mg，0.20mmol)溶解在4ml氯仿中。向反应混合物中加入三乙胺(70μl，0.55mmol)和二异丙基碳二亚胺(50μl，0.20mmol)。搅拌、回流溶液过夜。然后蒸发反应混合物至干，水洗，继而使用梯度洗脱(氯仿-2％甲醇/氯仿)进行硅胶纯化，得白色结晶，收率40％。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：8.04(2H，m)，7.54(2H，m)，7.30(2H，m)，6.98(2H，m)，6.60(1H，s)，3.95(3H，s)，3.72(2H，s)，2.33(6H，s)；MS(ESI+)：m/z 449(M+Na)+，427(M+H)+.
实施例36
2-乙酰基-N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨磺酰基)-苯基]-苯甲 酰胺
按照实施例35所述方法，使用2-乙酰基苯甲酸替代2-甲氧基苯乙酸，得标题化合物，收率11％.MS(ESI+)：m/z 447(M+Na)+，425(M+H)+.
实施例37
1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨磺酰基)- 苯基]-酰胺
按照实施例35所述方法，使用1-甲基吲哚-2-羧酸替代2-甲氧基苯乙酸并且使用二甲基甲酰胺作为溶剂，得标题化合物，收率类似于N-{4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨磺酰基)-苯基]-2-(2-甲氧基苯基)-乙酰胺的收率.MS(ESI+)：m/z 458(M+Na)+.
实施例38
2-(3，5-二甲氧基苯基)-N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨磺酰 基)-苯基]-乙酰胺
按照实施例35所述方法，使用3，5-二甲氧基苯乙酸替代2-甲氧基苯乙酸，得标题化合物，收率54％.MS(ESI+)：m/z 457(M+H)+.
实施例39
N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[2-(2-甲氧基苯基)-乙基氨基]- 苯磺酰胺(化合物G)
将33mg(0.08mmol)N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨磺酰基)-苯基]-2-(2-甲氧基苯基)-乙酰胺溶解在2ml四氢呋喃中。在氮气氛围下向反应混合物中加入340μl的1M硼烷四氢呋喃配合物，搅拌回流溶液过夜。用6M HCl终止反应，反应混合物继用1M NaOH中和。产物用氯仿萃取，利用替代洗脱(氯仿-2％甲醇/氯仿)进行硅胶纯化，得白色结晶，收率20％.
1H NMR(CDCl3，500MHz)：7.92(2H，m)，7.22(1H，m)，7.12(1H，m)，6.89(2H，m)，6.60(1H，br，s)，6.54(2H，m)，3.85(3H，s)，3.38(2H，t，6.9Hz)，2.93(2H，t，6.9Hz)，2.33(6H，s)；MS(ESI+)：m/z 435(M+Na)+，413(M+H)+.
实施例40
4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-乙基氨基]-N-(4，6-二甲基嘧啶-2- 基)-苯磺酰胺
按照实施例39所述方法，使用2-(3，5-二甲氧基苯基)-N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺替代N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨磺酰基)-苯基]-2-(2-甲氧基苯基)-乙酰胺，得标题化合物，收率11％.
1H NMR(CDCl3，500MHz)：7.92(2H，m)，6.58(1H，s)，6.54(2H，m)，6.34(3H，s)，4.20(1H，t，5.8Hz)，3.76(6H，s)，3.42(2H，m)，2.85(2H，t，6.9Hz)，2.34(6H，s)；MS(ESI+)：m/z 465(M+Na)+，443(M+H)+.
实施例41
4-(二苯甲基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺(化合 物H)
将磺胺二甲嘧啶(105mg，0.38mmol)和二苯基氯甲烷(77μl，0.38mmol)溶解在3ml吡啶中，搅拌回流溶液过夜。蒸发反应混合物至干，进而溶于1M NaOH。产物用1M乙酸沉淀。重复沉淀周期三次，得白色结晶标题化合物，收率8％.MS(ESI+)：m/z 467(M+Na)+，445(M+H)+.
实施例42
4-(4-氨基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺
将18mg(0.04mmol)N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(4-硝基苄基氨基)-苯磺酰胺溶于1ml四氢呋喃中。向反应混合物中加入水合(50μl，1.5mmol)和催化量的钯-碳。搅拌溶液过夜。蒸发反应混合物至干，利用梯度洗脱(氯仿-4％甲醇/氯)进行硅胶纯化，收率59％.MS(ESI+)：m/z 406(M+H)+，384(M+H)+.
实施例43
4-{[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨磺酰基)-苯基氨基]-甲基}-苯 甲酰胺
按照实施例11所述类似方式制备4-{[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨磺酰基)-苯基氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯，进而用25％氨处理，得标题化合物，收率低于1％。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：7.81(2H，m)，7.67(2H，m)，7.37(2H，m)，7.12(1H，br，t，6.0Hz)，6.72(1H，s)，6.60(2H，m)，4.37(2H，d，6.0Hz)，2.33(6H，s)；MS(ESI+)：m/z412(M+H)+.
实施例44
4-{[(2，6-二氯-苯基)-羟基-甲基]-氨基}-N-(4，6-二甲基嘧啶- 2-基)-苯磺酰胺
将11mg(0.02mmol)2，6-二氯-N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨磺酰基)-苯基]-苯甲酰胺溶于2ml四氢呋喃中。在氮气氛围中向反应混合物内加入氢化铝锂(6mg，0.16mmol)，搅拌溶液过夜。过滤反应混合物，蒸发至干，利用梯度洗脱(氯仿-4％甲醇/氯仿)进行硅胶纯化，得标题化合物，收率18％.MS(ESI+)：m/z 475(M+Na)+.
应当理解，本发明方法可以包含多种实施方案形式，这里仅公开了少量实例。对本领域专业人员显而易见的是，还存在其它实施方案，而且它们不会偏离本发明的精神。因此，所述实施方案是用来举例说明，不得认为是限制性的。
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Claims (21)

1.式(I)化合物或其可药用盐：
其中
R1，R2，R3，R4和R5彼此独立地为H，具有1-4个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基基团，或为卤素；
X为H，具有1-4个碳原子的直链或支链烷基链，苯基或-OH；
Z为H，乙酰基，-CH2-Ph-O-CF3或-CH2-Ph-CF3，其中Ph为苯基；
Y为任选通过具有一或两个碳原子的烷基链与式(I)连接的环结构，其中所述环结构为：
a)任选单-或二取代的苯基，且各取代基独立选自卤素，具有1-4个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基链，卤素取代的甲基或甲氧基基团，腈，酰胺，氨基，或硝基；
b)2-苯并咪唑基，2-咪唑基，或2-或3-吲哚基，其中一个N任选具有一个取代基，该取代基为具有1-4个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基链，或苄基；并且其中的2-苯并咪唑基，2-咪唑基，或2-或3-吲哚基是任选单-或二取代的，且各取代基独立地为具有1-4个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基基团，或卤素；
(c)任选单-或二-取代的吡啶基，且各取代基独立地为具有1-4个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基基团，或卤素；或
(d)任选单-或二取代的萘基，且各取代基独立地为具有1-4个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基基团，或卤素；
但下列化合物排除在外：4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺，N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-苯磺酰胺，N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-苯磺酰胺和N-(4-甲基-2-嘧啶基)-4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-苯磺酰胺。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其中R1和R3为甲基，且R2，R4和R5为H。
3.根据权利要求1或2的式(I)化合物，其中X为H，Y为任选被直链或支链烷氧基单-或二取代的苯基，且Z为H。
4.根据权利要求2和3的其中所述苯基是被取代的，并且所述烷氧基取代基为甲氧基的式(I)化合物，选自4-(2，4-二甲氧基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺，N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(3-甲氧基苄基氨基)-苯磺酰胺，4-(3，5-二甲氧基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺，4-(2，5-二甲氧基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺和N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(2-甲氧基苄基氨基)-苯磺酰胺。
5.根据权利要求1或2的式(I)化合物，其中X为H，Y为任选被直链或支链烷基和/或卤素单-或二取代的苯基，且Z为H。
6.根据权利要求2和5的式(I)化合物，其中所述化合物选自4-苄基氨基-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺、N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(2-甲基苄基氨基)-苯磺酰胺、4-(2，4-二甲基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺、N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(3-甲基苄基氨基)-苯磺酰胺、N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(4-甲基苄基氨基)-苯磺酰胺、4-(2，5-二甲基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺、4-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺、4-(4-溴苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺和4-(2，6-二氯苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺。
7.根据权利要求2的式(I)化合物，其选自N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(1-乙基-1H-吲哚-3-基甲基)-氨基]-苯磺酰胺、N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(1-异丁基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-苯磺酰胺、N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(1-苯基乙基氨基)-苯磺酰胺、N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[2-(2-甲氧基苯基)-乙基氨基]-苯磺酰胺和N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(萘-2-基甲基)-氨基]-苯磺酰胺。
8.式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防α-2B-肾上腺素受体介导的哺乳动物疾病的药物制剂中的应用：
Figure A028145950004C1
其中R1，R2，R3，R4和R5彼此独立地为H，具有1-4个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基基团，或为卤素；
X为H，具有1-4个碳原子的直链或支链烷基链，苯基，-OH或＝O；
Z为H，乙酰基，-CH2-Ph-O-CF3或-CH2-Ph-CF3，其中Ph为苯基；
Y为任选通过具有一或两个碳原子的烷基链与式(I)连接的环结构，其中所述环结构为：
a)任选单-或二取代的苯基，且各取代基独立选自卤素，具有1-4个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基链，卤素取代的甲基或甲氧基基团，乙酰基，腈，酰胺，氨基，或硝基；
b)2-苯并咪唑基，2-咪唑基，或2-或3-吲哚基，其中一个N任选具有一个取代基，该取代基为具有1-4个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基链，或苄基；并且其中的2-苯并咪唑基，2-咪唑基或2-或3-吲哚基任选被单-或二取代，且各取代基独立地为具有1-4个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基基团，或卤素；
(c)任选单-或二-取代的吡啶基，且各取代基独立地为具有1-4个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基基团，或卤素；或
(d)任选单-或二取代的萘基，且各取代基独立地为具有1-4个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基基团，或卤素；
但下列化合物排除在外：N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-苯磺酰胺，N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-苯磺酰胺和N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨磺酰基)-苯基]-4-乙氧基-苯甲酰胺。
9.根据权利要求8的式(I)化合物或其可药用盐的用途，其中R1和R3为甲基，且R2，R4和R5为H。
10.根据权利要求8或9的式(I)化合物或其可药用盐的用途，其中X为H，Y为任选被直链或支链烷氧基单-或二取代的苯基，且Z为H。
11.根据权利要求9和10的式(I)化合物或其可药用盐的用途，其中所述苯基是被取代的和所述烷氧基取代基为甲氧基，并且所述化合物选自4-(2，4-二甲氧基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺，N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(3-甲氧基苄基氨基)-苯磺酰胺，4-(3，5-二甲氧基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺，4-(2，5-二甲氧基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺和N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(2-甲氧基苄基氨基)-苯磺酰胺。
12.根据权利要求8或9的式(I)化合物或其可药用盐的用途，其中X为H，Y为任选被直链或支链烷基和/或卤素单-或二取代的苯基，且Z为H。
13.根据权利要求9和12的式(I)化合物或其可药用盐的用途，其中所述化合物选自4-苄基氨基-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺、N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(2-甲基苄基氨基)-苯磺酰胺、4-(2，4-二甲基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺、N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(3-甲基苄基氨基)-苯磺酰胺、N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(4-甲基苄基氨基)-苯磺酰胺、4-(2，5-二甲基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺、4-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺、4-(4-溴苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺和4-(2，6-二氯苄基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺。
14.根据权利要求9的式(I)化合物或其可药用盐的用途，其中所述化合物选自4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺、N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(1-乙基-1H-吲哚-3-基甲基)-氨基]-苯磺酰胺、N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(1-异丁基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-苯磺酰胺、N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(1-苯基乙基氨基)-苯磺酰胺、N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[2-(2-甲氧基苯基)-乙基氨基]-苯磺酰胺和N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(萘-2-基甲基)-氨基]-苯磺酰胺。
15.根据权利要求8-14中任一项的用途，其中所述疾病为冠心病(CHD)。
16.根据权利要求8-14中任一项的用途，其中所述疾病为：
-急性心肌梗塞(AMI)，
-不稳定性心绞痛，
-Prinzmetal变异型心绞痛，
-其它形式的慢性心绞痛和CHD，或
-冠状血管成形术后的再狭窄。
17.根据权利要求8-14中任一项的用途，其中所述疾病为原发性高血压。
18.根据权利要求8-14中任一项的用途，其中所述疾病为血管病，即：
蛛网膜下出血后的血管收缩和缺氧脑损伤，
偏头痛，
雷诺氏病或不耐冷，
惊厥前期，
雄性勃起障碍，或
肥胖症。
19.根据权利要求8-14中任一项的用途，其中所述α-2B-肾上腺素受体拮抗剂给药于哺乳动物用于增强麻醉和/或镇痛药α-2-肾上腺素受体激动剂的临床效力，所述激动剂对于α-2B-肾上腺素受体亚型是非选择性的。
20.根据权利要求8-14中任一项的用途，其中所述α-2B-肾上腺素受体拮抗剂给药于在位于受体多肽的第三内环上的17个氨基酸酸性区段上，12个谷氨酸(氨基酸297-309)的谷氨酸重复单元缺失3个谷氨酸的个体。
21.根据权利要求20的用途，其中所述个体为缺失/缺失基因型。
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