CN1468224A - 用作α-2拮抗剂的喹啉衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了用作α－2拮抗剂的式(I)化合物或其可药用的盐或酯，其中A、Ra、Rb、R1至R5、m和t如说明书中所定义。化合物I可用于治疗其中α－2拮抗剂对其有效的疾病或病症。
Description
发明领域
本发明涉及有治疗活性的喹啉衍生物、包括其可药用盐和酯，及其作为α-2拮抗剂的用途。
背景
某些具有α肾上腺素活性的化合物是现有技术中公知的。这些化合物可用于治疗外周系统和中枢神经系统(CNS)的各种疾病和病症。
α肾上腺素能受体分为α-1和α-2肾上腺素受体，它们又分别分为几种亚型。因此，人类的α-2肾上腺素受体又分为三种药理学亚型，称为α-2A、α-2B和α-2C肾上腺素受体。在大鼠、牛和猪中发现了第四种亚型α-2D，它相对于人类的α-2A。这些亚型在人和动物组织中有不同的分布。例如，α-2C肾上腺素受体集中在CNS中，它们似乎在调节各种由CNS介导的行为和生理学响应中起作用。
对于上述的各种α-2亚型是非特异性的化合物以及对于某些α-2亚型是特异性的化合物是已知的。例如，阿替美唑是一种非特异性的α-2拮抗剂。阿替美唑记载于，例如EP-A-183492(参见第13页，化合物XV)和A.Haapalinna等，Naunyn-Schimiedeberg′s Arch.Pharmacol.356卷，1997，570-582页。美国专利号5,902,807描述了α-2C亚型的选择性拮抗剂，可将其用于治疗精神疾病，例如由于紧张引起的精神障碍。这些化合物包括，例如，MK-912和BAM-1303。此外，WO-A-99 28300公开了具有α-2B或2B/2C肾上腺素受体激动剂样活性的取代的咪唑衍生物。在本段落中提到的上述所有文献的公开内容均引入本文作为参考。
关于喹啉衍生物，Medicinskaja parazitologija I parazitarnyebolezni，第5卷，1991，55-7(Mikhailitsyn F.S.等)和J.Med.Chem.，20(8)，1977，987-996(Cain F.C.等)描述了例如作为抗癌和/或抗牛皮癣剂的吖啶衍生物。此外，Adams等在1985年(Mol.Pharm.27，480-491)报道了二喹啉化合物、二吖啶化合物和一系列一吖啶化合物与大鼠大脑α-1-、α-2-和β-肾上腺素受体的结合。
发明概述
本发明的目的是提供可用于治疗适于用α-2拮抗剂进行治疗的外周或中枢神经系统疾病或病症的其它α-2肾上腺素受体拮抗剂。因此，本发明的一个目的是提供其它可在对哺乳动物、包括人和动物的治疗中用作α-2拮抗剂的化合物。
本发明的另一个目的是提供可用作选择性的α-2C拮抗剂用于治疗各种适于用α-2C拮抗剂进行治疗的中枢神经系统疾病或病症的化合物。
附图概述图1显示了阿替美唑和化合物1对右美托咪定诱导的运动减少的影响。图2显示了阿替美唑和化合物1在Balb/c小鼠强制游泳试验中的作用。
发明详述
本发明的一个实施方案涉及式I化合物：
其中，
R1是H或(C1-C6)烷基；
各R2彼此独立地是OH、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、NO2、NH2、单-或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基-S-或羟基(C1-C6烷基；
A是苯环或(C5-C7)环烷基；
当A是苯环时，各R3彼此独立地是OH、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、卤代-(C1-C6)烷基、NO2、NH2、单-或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基-CO-、单-或二(C1-C6)-烷基氨基甲酰基、(C1-C6)烷基-S-、羟基(C1-C6)烷基或NH2-CO-；
当A是(C5-C7)环烷基时，各R3彼此独立地是OH、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、单-或二(C1-C6)烷基氨基或羟基(C1-C6)烷基；
R4和R5与它们所连接的氮原子合在一起形成下式基团，
其中X是O或＝NR6；R6是H、OH、NH2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、CN-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-、NH2-CO-、单-或二(C1-C6)烷基氨基甲酰基、羟基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、苯基、萘基或苄基，其中所述的苯基、萘基或苄基选择性地被1至3个取代基所取代，所述取代基彼此独立地是OH、卤素、NO2、NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、单-或二(C1-C6)烷基氨基或卤代-(C1-C6)烷基；
或R4和R5与它们所连接的氮原子合在一起形成下式基团，
其中n＝1或2；R6如上所定义；r＝0至3；
或R4和R5与它们所连接的氮原子合在一起形成1-咪唑基、1-咪唑啉基或1-三唑基，这些基团均可以选择性地被1至3个取代基R7所取代，所述R7彼此独立是(C1-C6)烷基或NH2；
或者R4和R5之一是-SO2R8并且R4和R5中的另一个是H或(C1-C6)烷基；R8是(C1-C6)烷基、苯基、萘基或苄基，其中所述的苯基、萘基或苄基选择性地被1至3个取代基R9所取代，各R9彼此独立是OH、卤素、NO2、NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或单-或二(C1-C6)烷基氨基；
Ra和Rb彼此独立地是H、OH、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、NO2、NH2、单-或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基-S-或CN；
或Ra和Rb与它们所连接的碳环原子合在一起形成选择性地被1至3个取代基R′3取代的稠合的苯环，各R′3彼此独立是OH、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、卤代-(C1-C6)烷基、NO2、NH2、单-或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基-CO-、单-或二(C1-C6)-烷基氨基甲酰基、(C1-C6)烷基-S-、羟基(C1-C6)烷基或NH2-CO-；
或Ra和Rb与它们所连接的碳环原子合在一起形成选择性地被1至4个取代基R10取代的稠合的5至7元碳环，所述R10彼此独立是OH、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、单-或二(C1-C6)烷基氨基或羟基(C1-C6)烷基；
或Ra和Rb与它们所连接的碳环原子合在一起形成选择性地被1至4个取代基取代的稠合的二环[2.2.1]-庚烷环，所述取代基彼此独立是OH、卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
或Ra和Rb与它们所连接的碳环原子合在一起形成有一个环杂原子＝NR11的稠合的5或6元杂环，该杂环选择性地被1至3个取代基R10所取代，所述R10如上所定义；R11是H或(C1-C6)烷基，或R11是选择性地被1至3个取代基R12取代的苯基，所述R12彼此独立是OH、卤素、NO2、NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或单-或二(C1-C6)烷基氨基；
m是0至3；
t是0至3，
或其可药用盐和酯。
式I化合物可用于生产药物，用于治疗α-2拮抗剂对其有效的疾病或病症。
以下式I化合物的亚组(1)至(18)单独或彼此间的任意组合均是可行的：(1)A是苯环；(2)A是(C5-C7)环烷基；(3)Ra和Rb彼此独立地是H、OH、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、NO2、NH2、单-或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基-S-或CN；例如H、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、(C1-C6)烷氧基或卤代(C1-C6)烷基；例如H、卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；例如H或(C1-C3)烷基，其中所述的(C1-C3)烷基包括最多3个碳原子的直链或支链的基团；(4)Ra和Rb与它们所连接的碳环原子合在一起形成未取代的或被1至3个、例如1或2个、例如1个取代基R′3取代的稠合的苯环，各R′3彼此独立是OH、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、卤代-(C1-C6)烷基、NO2、NH2、单-或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基-CO-、NH2-CO-、单-或二(C1-C6)烷基氨基甲酰基、(C1-C6)烷基-S或羟基(C1-C6)烷基；例如OH、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C1-C6)烷氧基；例如卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；例如(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；(5)Ra和Rb与它们所连接的碳环原子合在一起形成选择性地被1至4个、例如1或2个、例如1个取代基R10取代的稠合的5至7元碳环，所述R10彼此独立是OH、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、单-或二(C1-C6)烷基氨基或羟基(C1-C6)烷基；例如(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；例如(C1-C6)烷基；(6)Ra和Rb与它们所连接的碳环原子合在一起形成选择性地被1至4个、例如1或2个、例如1个取代基取代的稠合的二环[2.2.1]-庚烷，各取代基彼此独立是OH、卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；例如(C1-C6)烷基；(7)Ra和Rb与它们所连接的碳环原子合在一起形成有一个环杂原子＝NR11的稠合的5或6元杂环，该杂环选择性地被1至3个、例如1或2个、例如1个取代基R10所取代，所述R10如上所定义；R11是H 或(C1-C6)烷基，或R11是选择性地被1至3个、例如1或2个、例如1个取代基R12取代的苯基，所述R12彼此独立是OH、卤素、NO2、NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或单-或二(C1-C6)烷基氨基；(8)R4和R5与氮原子合在一起形成在4位被R6取代的1-哌嗪基，其中R6如上所定义；例如(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、CN-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-、NH2-CO-、单-或二(C1-C6)烷基氨基甲酰基、羟基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或选择性取代的苄基；例如(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、羟基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基；例如(C1-C6)烷基；(9)R4和R5与氮原子合在一起形成4-吗啉基环；(10)R4和R5与氮原子合在一起形成选择性地被R6取代的1-哌啶基或1-吡咯烷基，其中R6如上所定义，可以是(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、CN-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-、NH2-CO-、单-或二(C1-C6)烷基氨基甲酰基、羟基(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基；例如(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、羟基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基；例如(C1-C6)烷基；(11)R4和R5与氮原子合在一起形成1-咪唑基、1-咪唑啉基或1-三唑基，这些基团均可以选择性地被1至3个、例如1或2个、例如1个取代基R7所取代，所述R7彼此独立是(C1-C6)烷基或NH2；例如R4和R5与氮原子合在一起形成2-氨基-咪唑-1-基或2-氨基咪唑啉-1-基；(12)R4和R5之一是-SO2R8并且R4和R5中的另一个是H或(C1-C6)烷基；R8
彼此独立地是(C1-C6)烷基、苯基、萘基和苄基，其中所述的苯基、
萘基或苄基选择性地被1至3个、例如1或2个、例如1个取代
基R9所取代，各R9彼此独立是OH、卤素、NO2、NH2、(C1-C6)烷基、
(C1-C6)烷氧基或单-或二(C1-C6)烷基氨基；(13)m是0至3；例如0、1或2；例如0或1；例如0；(14)t是0至3；例如0、1或2；例如0或1；例如0；和/或(15)R1是H；(16)R1是(C1-C6)烷基；(17)R2彼此独立地是OH、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、NO2、NH2、单-或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基-S-或羟基(C1-C6)烷基；例如OH、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或羟基(C1-C6)烷基；例如(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；和/或(18)R3彼此独立地是OH、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、卤代-(C1-C6)烷基、NO2、NH2、单-或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基-CO-、单-或二(C1-C6)烷基氨基甲酰基、(C1-C6)烷基-S-、羟基(C1-C6)烷基或NH2-CO-；例如OH、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、卤代-(C1-C6)烷基；例如卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基。一个可能的式I化合物的亚组是式IA的化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R10；m和t如上所定义；i是1至3；j是0至4。
另一个可能的式I化合物的亚组是式IB的化合物：
其中A、R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、m和t如上所定义；Ra和Rb彼此独立地是H、OH、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C-C6)烷基、NO2、NH2、单-或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基-S-或CN；或Ra和Rb与它们所连接的碳环原子合在一起形成选择性地被1至3个取代基R10取代的稠合的5至7元碳环；所述R10彼此独立是OH、卤素、(C1-C6)烷基、(C-C6)烷氧基、单-或二(C1-C6)烷基氨基或羟基(C1-C6)烷基。
另一个可能的式I化合物的亚组是式IC的化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R10、R11、m和t如上所定义；i是1或2；j是0至3。
另一个可能的式I化合物的亚组是式ID的化合物：
其中R1、R2、R3、R′3、R4、R5、m和t如上所定义，p是0至3；例如，其中m是1并且R3是(C1-C6)烷氧基。
在式I、IA、IB、IC或ID化合物的可能的亚组中，R4和R5与它们所连接的氮原子合在一起形成下式基团，
其中X是＝NR6；R6如以上式I中所定义；例如(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、羟基(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基；例如(C1-C6)烷基。
本发明的另一个实施方案提供了式II的新化合物：
其中，
R1是H或(C1-C6)烷基；
各R2彼此独立地是OH、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、NO2、NH2、单-或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基-S-或羟基(C1-C6)烷基；
A是苯环或(C5-C7)环烷基；
当A是苯环时，各R3彼此独立地是OH、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、卤代-(C1-C6)烷基、NO2、NH2、单-或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基-CO-、单-或二(C1-C6)-烷基氨基甲酰基、(C1-C6)烷基-S-、羟基(C1-C6)烷基或NH2-CO-；
当A是(C5-C7)环烷基时，各R3彼此独立地是OH、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、单-或二(C1-C6)烷基氨基或羟基(C1-C6)烷基；
R4和R5与它们所连接的氮原子合在一起形成下式基团，
其中X是O或＝NR6；R6是H、OH、NH2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、CN-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-、NH2-CO-、单-或二(C1-C6)烷基氨基甲酰基、羟基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或苄基，其中所述的苄基选择性地被1至3个取代基所取代，各取代基彼此独立地是OH、卤素、NO2、NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、单-或二(C1-C6)烷基氨基或卤代-(C1-C6)烷基；
或R4和R5与它们所连接的氮原子合在一起形成下式基团，
其中n＝1或2；R6如上所定义；r＝0至3；
或R4和R5与它们所连接的氮原子合在一起形成1-咪唑基、1-咪唑啉基或1-三唑基，这些基团均可以选择性地被1至3个取代基R7所取代，所述R7彼此独立是(C1-C6)烷基或NH2；
Ra和Rb彼此独立地是H、OH、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、NO2、NH2、单-或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基-S-或CN；
或Ra和Rb与它们所连接的碳环原子合在一起形成选择性地被1至3个取代基R′3取代的稠合的苯环，所述R′3彼此独立是OH、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、卤代-(C1-C6)烷基、NO2、NH2、单-或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基-CO-、单-或二(C1-C6)-烷基氨基甲酰基、(C1-C6)烷基-S-、羟基(C1-C6)烷基或NH2-CO-；
或Ra和Rb与它们所连接的碳环原子合在一起形成选择性地被1至4个取代基R10取代的稠合的5至7元碳环，所述R10彼此独立是OH、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、单-或二(C1-C6)烷基氨基或羟基(C1-C6)烷基；
或Ra和Rb与它们所连接的碳环原子合在一起形成选择性地被1至4个取代基取代的稠合的二环[2.2.1]-庚烷环，所述取代基彼此独立是OH、卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
或Ra和Rb与它们所连接的碳环原子合在一起形成有一个环杂原子＝NR11的稠合的5或6元杂环，该杂环选择性地被1至3个取代基R10所取代，所述R10如上所定义；R11是H或(C1-C6)烷基，或R11是选择性地被1至3个取代基R12取代的苯基，所述R12彼此独立是OH、卤素、NO2、NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或单-或二(C1-C6)烷基氨基；
m是0至3；
t是0至3，
或其可药用盐和酯，条件是
a)当A是苯环，m是0或1，t是0，R1是H，R3是Cl或NO2，Ra和Rb与它们所连接的碳环原子合在一起形成稠合的苯环并且X是NR6时，则R6不是H、-CH3、-CH2CH3、-COCH3或-CO-NH2；
b)当A是苯环时，则Ra和Rb不同时为H；
c)当A是苯环，m是1，t是0，R1是H，Ra和Rb与它们所连接的碳环原子合在一起形成选择性地被Br取代的稠合的苯环并且X是O时，则R3不是NO2或-OCH3；
d)当A是苯环，m是0，t是0，R1是H，Ra和Rb与它们所连接的碳环原子合在一起形成稠合的未取代的苯环时，则X不是O；
e)该化合物不是4-[4-[(7-氯-2-甲基-4-喹啉基)氨基]苯基]-1-二乙基氨基甲酰基哌嗪、4-[4-[(6-氯-2-甲氧基-9-吖啶基)氨基]苯基]-1-二乙基氨基甲酰基哌嗪、6-氨基-4-[[3-氯-4-(1H-咪唑-1-基)苯基]氨基]-7-甲氧基-3-喹啉甲腈或4-[[3-氯-4-(1H-咪唑-1-基)苯基]氨基]-7-甲氧基-6-硝基-3-喹啉甲腈。一个可能的式II化合物的亚组是式IIA的化合物，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R10、m和t如式II中所定义；i是1至3；j是0至4；例如
其中i是2，j是0或1，R10是(C1-C3)烷基，其中的(C1-C3)烷基包括最多3个碳原子的直链或支链的基团；或
其中m是0或1，R3是(C1-C3)烷基或卤素，其中的(C1-C3)烷基包括最多3个碳原子的直链或支链的基团；
或者其中的化合物是[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-(1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)胺、2-{4-[4-(1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氨基苯基]哌嗪-1-基}乙醇、[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基)胺、(8-氟-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺、[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-(2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)胺、[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-(7，8，9，10-四氢-6H-环庚三烯并[b]喹啉-11-基)胺或[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-(1，1，3，3-四甲基-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)胺。
另一个可能的式II化合物的亚组是式IIB的化合物，
其中A、R1、R2、R3、R4、R5、m和t如式II中所定义；并且
Ra和Rb彼此独立地是H、OH、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、NO2、NH2、单-或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基-S-或CN；或Ra和Rb与它们所连接的碳环原子合在一起形成选择性地被1至3个取代基R10取代的稠合的5至7元碳环，所述R10彼此独立是OH、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、单-或二(C1-C6)烷基氨基或羟基(C1-C6)烷基；例如
其中A是苯环；或者
其中m是0或1；或者
其中R3是(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；或者
其中Ra和Rb彼此独立地是H或(C1-C3)烷基，其中的(C1-C3)烷基包括最多3个碳原子的直链或支链的基团；或者
其中A是6元碳环并且Ra和Rb与它们所连接的碳环原子合在一起形成稠合的5至7元碳环，其中的碳环可以选择性地被1至3个取代基所取代，所述取代基彼此独立是OH、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或羟基(C1-C6)烷基；或者
其中的化合物是(3-乙基-2，8-二甲基喹啉-4-基)-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺、(2-甲基喹啉-4-基)-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺、(3-乙基-2，6-二甲基喹啉-4-基)-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺、(3-乙基-6-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺、(3-乙基-2-甲基喹啉-4-基)-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺、4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]喹啉-3-甲腈、(3-异丙基-2-甲基喹啉-4-基)-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺、(2，3-二甲基喹啉-4-基)-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺、[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-(1，2，3，4，5，6，7，8-八氢吖啶-9-基)胺或(3-乙基-2-甲基喹啉-4-基)-甲基-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺。另一个可能的式II化合物的亚组是式IIC的化合物，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R10、R11、m和t如式II中所定义；i是1或2；j是0至3。
另一个可能的式II化合物的亚组是式IID的化合物，
其中R1、R2、R3、R′3、R4、R5、m和t如式II中所定义；p是0至3；例如
其中m是1并且R3是(C1-C6)烷氧基；或者
其中的化合物是2-{4-[4-(吖啶-9-基)氨基苯基]哌嗪-1-基}乙醇、(4-甲氧基吖啶-9-基)-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]胺、吖啶-9-基-[4-(哌啶-1-基)苯基]胺、吖啶-9-基-[4-(4-苄基哌嗪-1-基)苯基]胺、吖啶-9-基-[4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基]胺、吖啶-9-基-[4-(3-羟基甲基哌啶-1-基)-苯基]胺、吖啶-9-基-[4-(4-吡咯烷-1-基)苯基]胺、吖啶-9-基-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯基]胺、吖啶-9-基-[4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基]胺、(吖啶-9-基)-甲基-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺或吖啶-9-基-[2，5-二乙氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]胺。
在式II、IIA、IIB、IIC或IID化合物的可能的亚组中，R4和R5与它们所连接的氮原子合在一起形成下式基团，
其中R6是(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C3-C6)环烷基或羟基(C1-C6)烷基，例如，R6是(C1-C6)烷基。
若无另外说明，式I和II及其亚组IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、IIC和IID的化合物及其可药用酯和盐在以下称为本发明的化合物。
本发明的化合物可以在其结构中含有手性碳原子。本发明包括该化合物所有可能的立体异构体、包括几何异构体，例如Z和E异构体(顺和反异构体)及光学异构体，例如非对映体和对映体。此外，本发明还包括单个的异构体及其各种混合物，例如外消旋混合物。单个的异构体可以用相应的异构体形式的原料制得，或者可以在制得了最终的化合物后按照常规的分离方法分离得到。例如，为了从其混合物中分离光学异构体例如对映体，可以采用常规的拆分方法例如分级结晶。
生理可接受的盐、例如与有机和无机酸的酸加成盐是制药领域熟知的。这些盐的非限定性的例子包括氯化物、溴化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磺酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐和抗坏血酸盐。当可药用的酯适用时，其可以通过已知方法用制药领域常用的并且可以保留游离形式的药理学特性的可药用酸进行制备。这些酯的非限定性的例子包括脂肪族或芳香族醇的酯，例如低级烷基酯，例如甲酯、乙酯和丙酯。
文中使用的术语具有如下含义：卤素是指氟、氯、溴或碘，例如氟或氯。文中单独或作为其它基团的一部分而使用的术语(C1-C6)烷基包括最多6个碳原子，例如1至4个碳原子的直链和支链的基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或仲丁基。单独或作为其它基团的一部分的术语(C1-C6)烷氧基是指-O-(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基如上所定义。术语(C2-C6)链烯基包括最多6个碳原子、例如2至4个碳原子的含有双键的直链和支链的基团。术语(C2-C6)链炔基包括最多6个碳原子、例如2至4个碳原子的含有叁键的直链和支链的基团。术语卤代-(C1-C6)烷基是指被一个或多个如上所定义的卤素所取代的如上所定义的(C1-C6)烷基，例如三氟甲基、二氟甲基等。术语单-或二(C1-C6)烷基氨基甲酰基是指在N上被一个或两个如上所定义的(C1-C6)烷基取代的氨基甲酰基。
本发明的化合物可以按照或类似于文献中已知的各种合成路线用适宜的原料制备，例如，可以按照或类似于B.F.Cain等在J.Med.Chem.，20卷(8)，1977，987-996页和W.A.Denny等在J.Med.Chem.，25卷，1982，276-315页中所描述的方法制备，这些文献的内容引入本文作为参考。
总的来说，本发明的化合物可以按照或类似于如下反应方案1制备：
反应方案1
其中Ra、Rb、R1、R2、R3、R4、R5、m和t如上所定义。
上述反应是常规的酸催化的式III的氯代化合物与式IV的取代的芳香族胺的偶联反应。反应在室温或升高的温度下、在适宜的溶剂，例如醇，例如甲醇中、在酸性条件下进行，得到式I′的化合物，然后以常规方式将其从反应混合物中分离。
原料化合物III和IV是可以购买到的或者可以按照或类似于文献中描述的方法制得(参见例如以上提到的J.Med.Chem.，20卷(8)，1977，987-996页和J.Med.Chem.，25页，1982，276-315页)。
因此，取代的芳香族NR1-胺IV可以从例如相应的硝基化合物通过用还原剂还原进行制备，例如，在SnCl2·H2O的存在下、在适宜的溶剂例如IMF中还原，然后，当需要R1＝(C1-6)烷基时，选择性地用R1以本领域已知的方式烷基化。
原料III可以按照如下反应方案2制备：
反应方案2
其中Ra、Rb、R3和m如上所定义。
在反应方案2中，将化合物V与例如亚硫酰氯在少量DMF的存在下反应得到9-氯化的反应物III。反应在室温或升高的温度下进行。
对于本领域技术人员显而易见的是，在上述反应中，如需要，可对任何原料或中间体以化学领域熟知的方式进行保护。任何保护了的功能基随后均可以通过本领域已知的方式脱保护。
以上公开的合成路线是用来举例说明本发明化合物的制备方法的，但本发明化合物的制备方法并不仅限于此，即，在本领域技术人员一般知识范围内的其它合成方法也是可行的。
如需要，可用本领域熟知的方法将本发明的化合物转化成其可药用的盐或酯的形式。
以下实施例仅仅是用来举例说明的，它们并不限定权利要求书中所定义的本发明的范围。
实施例1
吖啶-9-基-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]胺
步骤1
将1.04g(5.0mmol)N-(4-硝基苯基)哌嗪溶于5ml二甲基甲酰胺。将氢化钠(0.24g，6.0mmol)在氮气氛及冷却下于10分钟内分三次加入到反应混合物中。搅拌30分钟后，于0℃下向反应混合物中滴加0.31ml(6.0mmol)碘甲烷。于室温下继续搅拌1形式，然后将反应混合物蒸发至干并通过硅胶色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺94∶5∶1)得到1.0g(90％)1-甲基-4-(4-硝基苯基)哌嗪。
步骤2
将0.999g(4.5mmol)1-甲基-4-(4-硝基苯基)哌嗪、10.15g(45mmol)氯化锡(II)二水合物和20ml二甲基甲酰胺混合并于80℃下搅拌过夜。真空蒸除大部分二甲基甲酰胺。将残余的浆液倒入冰水中，用碳酸氢钠(饱和的)溶液中和然后过滤。将滤液用乙酸乙酯和氯仿萃取数次得到0.636g(74％)4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺。
步骤3
将0.488g(2.5mmol)9-(10H)吖啶酮、2.5ml亚硫酰氯和催化量的(几滴)二甲基甲酰胺于80℃下混合。搅拌30分钟后，将反应混合物蒸发，将残余物溶于氯仿然后倒入冷的氨水中。将氨溶液用氯仿萃取数次。将合并的有机相用2M氨溶液洗涤，用硫酸钠干燥然后蒸发得到0.517g(97％)9-氯吖啶。
步骤4
将0.191g(1.0mmol)4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺、2.5ml甲醇和几滴浓盐酸混合然后加热回流。将9-氯吖啶(1-1，5当量)和2.5ml甲醇混合然后每次少量地加入到反应混合物中。搅拌30分钟后，加入两滴浓盐酸，然后继续加热2小时。然后将反应混合物蒸发至干并通过色谱纯化(硅胶柱；100％二氯甲烷至90％二氯甲烷和10％甲醇梯度洗脱；当4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺从柱子上洗脱时，将洗脱剂改变为二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺94∶5∶1)。最终得到0.126g(34％，总收率12％)纯净的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：8.05(2H，m)，7.73(2H，m)，7.66(2H，m)，7.13(2H，m)，6.97(4H，m)，3.35(4H，m)，2.98(4H，m)，2.58(3H，s)；MS(EI+)：368(M+)
实施例2
吖啶-9-基-[2，5-二乙氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]胺
按照实施例1的步骤4所描述的方法，用2，5-二乙氧基-4-吗啉代苯胺二盐酸盐代替4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺，以23％的总收率得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：8.19(2H，m)，8.13(2H，m)，7.56(1H，s)，7.42(2H，m)，7.04(2H，m)，6.42(1H，s)，3.91(4H，m)，3.15(4H，m)，3.10(4H，q，J＝7.27Hz)，1.41(6H，t，J＝7.27Hz)；MS(ESI+TOF)：444(M+)
实施例3
吖啶-9-基-[4-(吗啉-4-基)苯基]胺
按照实施例1的步骤4所描述的方法，用4-(吗啉-1-基)苯胺代替4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺，以64％的总收率得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：7.99(4H，m)，7.55(2H，m)，7.17(2H，m)，7.04(2H，m)，6.88(2H，m)，3.88(4H，m)，3.15(4H，m)；MS(ESI+TOF)：356(M+)
实施例4
(3-乙基-2，8-二甲基喹啉-4-基)-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺
按照实施例1的步骤4所描述的方法，用4-氯-2，8-二甲基-3-乙基喹啉代替9-氯吖啶，以27％的总收率得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：7.60(1H，m)，7.41(1H，m)，7.16(1H，m)，6.79(2H，m)，6.62(2H，m)，5.62(1H，s)，3.12(4H，m)，2.79(3H，s)，2.79(2H，q，J＝7.63Hz)，2.78(3H，s)，2.59(4H，m)，2.36(3H，s)，1.15(3H，t，J＝7.63Hz)；MS(ESI+ TOF)：375(M+)
实施例5
(2-甲基喹啉-4-基)-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺
按照实施例1的步骤4所描述的方法，用4-氯-2-甲基喹啉代替9-氯吖啶，以24％的总收率得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：8.02(1H，m)，7.91(1H，m)，7.64(1H，m)，7.44(1H，m)，7.23(2H，m)，7.00(2H，m)，6.59(1H，m)，3.26(4H，m)，2.61(4H，m)，2.55(3H，s)，2.38(3H，s)；MS(ESI+ TOF)：333(M+)
实施例6
[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-(喹啉-4-基)胺
按照实施例1的步骤4所描述的方法，用4-氯喹啉代替9-氯吖啶，以11％的总收率得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：8.28(1H，m)，8.25(1H，m)，8.06(1H，m)，7.66(1H，m)，7.50(1H，m)，7.25(2H，m)，6.97(2H，m)，3.25(4H，m)，2.64(4H，m)，2.40(3H，s)；MS(ESI+ TOF)：319(M+)
实施例7
(3-乙基-2，6-二甲基喹啉-4-基)-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺
按照实施例1的步骤4所描述的方法，用4-氯-1，6-二甲基-3-乙基喹啉代替9-氯吖啶，以18％的总收率得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：7.90(1H，m)，7.49(1H，m)，7.40(1H，m)，6.81(2H，m)，6.67(2H，m)，3.12(4H，m)，2.77(2H，q，J＝7.56Hz)，2.78(3H，s)，2.58(4H，m)，2.36(3H，s)，2.35(3H，s)，1.15(3H，t，J＝7.56Hz)；MS(ESI+ TOF)：375(M+)
实施例8
(3-乙基-6-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺
按照实施例1的步骤4所描述的方法，用4-氯-3-乙基-6-甲氧基-2-甲基喹啉代替9-氯吖啶，以5％的总收率得到标题化合物。
MS(ESI+TOF)：391(M+)
实施例9
(3-乙基-2-甲基喹啉-4-基)-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺
按照实施例1的步骤4所描述的方法，用4-氯-3-乙基-2-甲基喹啉代替9-氯吖啶，以17％的总收率得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：7.91(1H，m)，7.72(1H，m)，7.55(1H，m)，7.25(1H，m)，6.80(2H，m)，6.67(2H，m)，5.72(1H，s)，3.11(4H，m)，2.79(2H，q，J＝7.59Hz)，2.77(3H，s)，2.57(4H，m)，2.34(3H，s)，1.17(3H，t，J＝7.59Hz)；MS(ESI+ TOF)：361(M+)
实施例10
(4-甲氧基吖啶-9-基)-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺
按照实施例1的步骤3所描述的方法，用9-羟基-4-甲氧基吖啶代替9-(10H)吖啶酮，得到9-氯-4甲氧基吖啶，将其与4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺反应(按照实施例1中步骤4的方法)，以24％的总收率得到标题化合物。
MS(ESI+ TOF)：399(M+)
实施例11
[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-(1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)胺
按照实施例1的步骤3所描述的方法，用1，2，3，4-四氢-9-(10H)吖啶酮代替9-(10H)吖啶酮，得到9-氯-1，2，3，4-四氢吖啶，将其与4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺反应(按照实施例1中步骤4的方法)，以46％的总收率得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：7.96(1H，m)，7.72(1H，m)，7.56(1H，m)，7.27(1H，m)，6.83(2H，m)，6.73(2H，m)，5.82(1H，s)，3.14(6H，m)，2.67(2H，m)，2.58(4H，m)，2.35(3H，s)，1.94(2H，m)，1.84(2H，m)；MS(ESI+ TOF)：373(M+)
实施例12
吖啶-9-基-[4-(哌啶-1-基)苯基]胺
将0.202g(1.0mmol)1-溴-4-硝基苯和0.20ml哌啶(2.0mmol)溶于3ml二甲亚砜。加入0.207g(1.5mmol)碳酸钾并将反应混合物加热至100℃。2小时后，加入100ml水，然后将混合物用二氯甲烷萃取数次。将合并的有机层用硫酸钠干燥然后蒸发得到4-(哌啶-1-基)-1-硝基苯粗品。按照实施例1的步骤2所描述的方法，用4-哌啶-1-基-1-硝基苯代替1-甲基-4-(4硝基苯基)哌嗪，得到4-哌啶-1-基苯胺，将其与9-氯吖啶反应(按照实施例1中步骤4的方法)，以6％的总收率得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：8.05(2H，m)，8.00(2H，m)，7.48(2H，m)，7.09(4H，m)，6.86(2H，m)，3.13(4H，m)，1.71(4H，m)，1.58(2H，m)；MS(ESI+ TOF)：354(M+)
实施例13
吖啶-9-基-[4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基]胺
按照实施例12的方法，用4-甲基哌啶代替哌啶，以6％的总收率得到标题化合物。
MS(ESI+ TOF)：368(M+)
实施例14
吖啶-9-基-[4-(3-羟基甲基哌啶-1-基)苯基]胺
按照实施例12的方法，用3-羟基甲基哌啶代替哌啶，以3％的总收率得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：7.93(2H，m)，7.81(2H，m)，7.47(2H，m)，7.04(4H，m)，6.92(2H，m)，3.68(2H，m)，3.59(2H，m)，2.78(1H，m)，2.61(1H，m)，1.95(1H，brs)，1.83(2H，m)，1.72(1H，m)，1.23(2H，m)；MS(ESI+ TOF)：384(M+)
实施例15
吖啶-9-基-[4-(吡咯烷-1-基)苯基]胺
按照实施例12的方法，用吡咯烷代替哌啶，以50％的总收率得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：8.00(4H，m)，7.56(2H，m)，7.18(2H，m)，7.00(2H，m)，6.50(2H，m)，3.27(4H，m)，2.02(4H，m)；MS(ESI+TOF)：340(M+)
实施例16
吖啶-9-基-[4-(哌嗪-1-基)苯基]胺
按照实施例1的步骤2所描述的方法，用N-(4-硝基苯基)哌嗪代替1-甲基-4-(4-硝基苯基)哌嗪，得到4-(哌嗪-1-基)苯胺，将其与9-氯吖啶反应(按照实施例1中步骤4的方法)，以16％的总收率得到标题化合物。
1H NMR(CD3OD，500MHz)：8.21(2H，m)，7.94(4H，m)，7.42(2H，m)，7.38(2H，m)，7.20(2H，m)，3.56(4H，m)，3.43(4H，m)；MS(ESI+TOF)：355(M+)
实施例17
吖啶-9-基-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]胺
将35mg(0.10mmol)9-[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基吖啶(实施例16)溶于2ml氯仿，加入7.1μl(0.10mmol)乙酰氯和催化量的吡啶和三乙胺。室温搅拌2小时后，真空蒸除溶剂，将残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱剂氯仿∶甲醇6∶1)。合并含有标题化合物的馏份，蒸发，加入水中并用氯仿萃取。用硫酸钠干燥后，将有机层蒸发得到标题化合物(6％，总收率1％)。
MS(ESI+ TOF)：397(M+)
实施例18
吖啶-9-基-[4-(4-苄基哌嗪-1-基)苯基]胺
按照实施例1的步骤1所描述的方法，用9-[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基吖啶(实施例16)代替N-(4-硝基苯基)哌嗪并用苄基溴代替碘甲烷得到标题化合物(15％，总收率2％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：8.00(4H，m)，7.48(2H，m)，7.34(4H，m)，7.28(1H，m)，7.12(4H，m)，6.88(2H，m)，3.59(2H，s)，3.21(4H，m)，2.63(4H，m)；MS(ESI+ TOF)：445(M+)
实施例19
吖啶-9-基-[4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基]胺
按照实施例1的步骤1所描述的方法，用9-[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基吖啶(实施例16)代替N-(4-硝基苯基)哌嗪并用异丙基碘代替碘甲烷得到标题化合物(11％，总收率2％)。
MS(ESI+ TOF)：397(M+)
实施例20
2-{4-[4-(1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氨基苯基]哌嗪-1-基}乙醇
将0.14ml(2.0mmol)2-溴乙醇和0.17ml(2.4mmol)乙酰氯溶于2ml二氯甲烷。加入0.28ml(2.0mmol)三乙胺，然后将反应混合物室温搅拌。1小时后，将50ml二氯甲烷加入到反应混合物中，然后将其用碳酸氢钠(饱和的)溶液、10％柠檬酸溶液和水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥然后蒸发得到0.241g(72％)2-溴乙酸乙酯。按照实施例1的步骤1所描述的方法，用2-溴乙酸乙酯代替碘甲烷得到2-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]乙酸乙酯(64％)，将其按照实施例1的步骤2所描述的方法还原以定量的收率得到相应的胺，乙酸2-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]乙酸乙酯。将2-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]乙酯与9-氯-1，2，3，4-四氢吖啶氟(按照实施例1中步骤4的方法)，以47％的收率得到乙酸2-{4-[4-氨基-(1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)苯基]哌嗪-1-基}乙酯。将该酯用4当量氢氧化锂的二氧六环/水溶液处理过夜，以60％的收率得到标题化合物(总收率20％)。
MS(ESI+ TOF)：403(M+)
实施例21
2-{4-[4-(吖啶-9-基)氨基苯基]哌嗪-1-基}乙醇
按照实施例1的步骤1所描述的方法，用9-[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基吖啶(实施例16)代替N-(4-硝基苯基)哌嗪并用2-溴乙基乙酸酯代替碘甲烷得到乙酸2-{4-[4-氨基-(1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)苯基]哌嗪-1-基}乙酯(31％)。将该酯用8当量氢氧化锂的二氧六环/水溶液处理过夜，以37％的收率得到标题化合物(总收率2％)。
MS(ESI+TOF)：399(M+)
实施例22
吖啶-9-基-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯基]胺
将35mg(0.10mmol)9-[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基吖啶(实施例16)溶于1ml甲醇。加入57μl(1.0mmol)乙酸、22μl(0.11mmol)(1-乙氧基环丙基氧基)-三甲基硅烷和少量的3埃分子筛。将反应混合物在氮气氛下室温搅拌。30分钟后，加入28mg(0.45mmol)氰基硼氢化钠并将反应混合物于50℃下加热过夜。真空蒸除溶剂，将残余物通过色谱纯化(硅胶柱，洗脱剂：氯仿/甲醇6∶1)得到3.8mg(10％，总收率2％)标题化合物。
MS(ESI+TOF)：395(M+)
实施例23
4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]喹啉-3-甲腈
将0.91ml(10mmol)苯胺和1.69g(10mmol)(乙氧基亚甲基)氰基乙酸乙酯溶于10ml吡啶然后加热回流。3小时后，真空蒸除吡啶，将残余物通过色谱纯化(硅胶柱，洗脱剂：1％甲醇的二氯甲烷溶液)。得到1.08g(50％)(苯氨基亚甲基)氰基乙酸乙酯。将化合物通过在联苯/苯基醚混合物中加热进行环化。冷却后，滤出沉淀并用乙醚洗涤得到4-羟基喹啉-3-甲腈(49％)。按照实施例1的步骤3中所描述的方法，用4-羟基喹啉-3-甲腈代替9-(10H)吖啶酮得到4-氯-3-氰基喹啉(90％)，将其与4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺反应(按照实施例1中步骤4的方法)，以12％的收率得到标题化合物(总收率3％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：8.66(1H，s)，8.01(1H，m)，7.78(1H，m)，7.73(1H，m)，7.42(1H，m)，7.15(2H，m)，6.94(2H，m)，3.29(4H，m)，2.63(4H，m)，2.39(3H，s)；MS(ESI+TOF)：344(M+)
实施例24
(3-异丙基-2-甲基喹啉-4-基)-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺
将4.56ml(50mmol)苯胺和10.7ml(60mmol)2-异丙基乙酰乙酸乙酯与50ml氯仿混合。加入0.48g(2.5mmol)对甲苯磺酸，将反应混合物回流并连续除去反应所生成的水。2天后，真空蒸除氯仿，将残余物在10ml苯基醚中回流。冷却后，过滤出沉淀并用乙醚洗涤得到4-羟基-3-异丙基-2-甲基喹啉(21％)。按照实施例中步骤3的方法，用4-羟基-3-异丙基-2-甲基喹啉代替9-(10H)吖啶酮制得4-氯-3-异丙基-2-甲基喹啉(100％)。将其与4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺反应(按照实施例1中步骤4的方法)，以61％的收率得到标题化合物(总收率13％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：7.95(1H，m)，7.73(1H，m)，7.54(1H，m)，7.24(1H，m)，6.79(2H，m)，6.60(2H，m)，5.72(1H，s)，3.61(1H，q，J＝7.28)，3.11(4H，m)，2.81(3H，s)，2.57(4H，m)，2.34(3H，s)，1.38(6H，d，J＝7.28)；MS(ESI+ TOF)：375(M+)
实施例25
(2，3-二甲基喹啉-4-基)-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺
按照实施例24的方法，用2-甲基乙酰乙酸乙酯代替2-异丙基乙酰乙酸乙酯，以11％的收率得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：8.02(1H，m)，7.78(1H，m)，7.59(1H，m)，7.33(1H，m)，6.83(2H，m)，6.69(2H，m)，5.90(1H，s)，3.13(4H，m)，2.73(3H，s)，2.58(4H，m)，2.35(3H，s)，2.24(3H，s)；MS(ESI+TOF)：347(M+)
实施例26
[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-(2-甲基-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)胺
将1.37g(10mmol)2-氨基苯甲酸和1.23ml(10mmol)4-甲基环己酮溶于10ml三氯氧磷并将反应混合物在氮气氛下加热回流。3小时后，真空蒸除大部分三氯氧磷。将残余的棕色糖浆倒入冷的碳酸氢钠(饱和的)溶液中并用氯仿洗涤一次。将在碱性水溶液中形成的黄色沉淀过滤得到(2-甲基-1，2，3，4-四氢-9-(10H)-吖啶酮，46％)。按照实施例1中步骤3的方法，用2-甲基-1，2，3，4-四氢-9-(10H)吖啶酮代替9-(10H)吖啶酮制得9-氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢吖啶(40％)，将其与4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺反应(按照实施例1中步骤4的方法)，以39％的收率得到标题化合物(总收率7％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：7.97(1H，m)，7.70(1H，m)，7.55(1H，m)，7.24(1H，m)，6.83(2H，m)，6.72(2H，m)，5.81(1H，brs)，3.23(1H，m)，3.14(5H，m)，2.86(1H，m)，2.57(4H，m)，2.35(3H，s)，2.24(1H，m)，2.03(1H，m)，1.93(1H，m)，1.57(1H，m)，1.10(3H，d)；MS(ESI+ TOF)：387(M+)
实施例27
[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-(7，8，9，10-四氢-6H-环庚三烯并[b]喹啉-11-基)胺
按照实施例26的方法，用环庚酮代替4-甲基环己酮得到标题化合物(0.2％)。
(ESI+ TOF)：387(M+)
实施例28
[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-(2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基)胺
按照实施例26的方法，用2-氨基-5-甲基苯甲酸代替2-氨基苯甲酸得到标题化合物(4％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：8.10(1H，m)，7.43(2H，m)，6.85(2H，m)，6.83(2H，m)，6.27(1H，brs)，3.37(1H，m)，3.18(4H，m)，2.78(1H，m)，2.61(4H，m)，2.37(3H，s)，2.33(3H，s)，2.18(1H，m)，2.02(1H，m)，1.91(1H，m)，1.52(1H，m)，1.09(1H，m)，1.10(3H，d)；MS(ESI+TOF)：401(M+)
实施例29
(8-氟-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺
按照实施例26的方法，用2-氨基-6-氟苯甲酸代替2-氨基苯甲酸并用环己酮代替4-甲基环己酮得到标题化合物(3％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：7.89(1H，m)，7.51(1H，m)，7.05(1H，m)，6.87(2H，m)，6.82(2H，m)，3.22(4H，m)，3.14(2H，m)，2.66(4H，m)，2.41(3H，s)，2.34(2H，m)，1.88(2H，m)，1.67(2H，m)；MS(ESI+TOF)：391(M+)
实施例30
[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-(1，1，3，3-四甲基-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)胺
将1.49ml(10mmol)2-氨基苯甲酸乙酯和1.73ml(10mmol)3，3，5，5-四甲基环己酮与20ml甲苯混合。加入20mg(0.1mmol)对甲苯磺酸，将反应混合物回流并连续除去反应所生成的水。9小时后，真空蒸除甲苯，将残余物在10ml苯基醚中回流。冷却后，过滤出沉淀并用乙醚洗涤得到1，1，3，3-四甲基-1，2，3，4-四氢-9(10H)-吖啶酮(18％)。按照实施例1中步骤3的方法，用1，1，3，3-四甲基-1，2，3，4-四氢-9(10H)吖啶酮代替9-(10H)吖啶酮制得9-氯-1，1，3，3-四甲基-1，2，3，4-四氢吖啶(21％)，将其与4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺反应(按照实施例1中步骤4的方法)，得到标题化合物(3％，总收率0.1％)。
MS(ESI+ TOF)：429(M+)
实施例31
(1，4-桥亚甲基-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺
按照实施例30的方法，用降樟脑代替3，3，5，5-四甲基环己酮制得标题化合物(总收率1％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：7.99(1H，m)，7.84(1H，m)，7.58(1H，m)，7.38(1H，m)，7.02(2H，m)，6.91(2H，m)，6.13(1H，s)，3.44(1H，m)，3.21(4H，m)，3.00(1H，m)，2.61(4H，m)，2.37(3H，s)，1.97(1H，m)，1.77(2H，m)，1.48(2H，m)，1.26(1H，m)；MS(ESI+TOF)：385(M+)
实施例32
[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-(1，2，3，4，5，6，7，8-八氢吖啶-9-基)胺
按照实施例30的方法，用2-氨基-1-环己烯-1-甲酸乙酯代替2-氨基苯甲酸乙酯并用环己酮代替3，3，5，5-四甲基环己酮得到标题化合物(总收率0.2％)。
MS(ESI+ TOF)：377(M+)
实施例33
(3-乙基-2-甲基喹啉-4-基)-甲基-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺
按照实施例1中步骤1的方法，用(3-乙基-2-甲基喹啉-4-基)-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺(实施例9)代替N-(4-硝基苯基)哌嗪得到标题化合物(总收率12％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：8.03(1H，m)，7.58(2H，m)，7.34(1H，m)，6.81(2H，m)，6.42(2H，m)，3.33(3H，s)，3.07(4H，m)，2.80(3H，s)，2.71(2H，q，J＝7.50Hz)，2.57(4H，m)，2.34(3H，s)，1.12(3H，t，J＝7.50Hz)；MS(ESI+TOF)：375(M+)
实施例34
吖啶-9-基-甲基-[4-(4-(甲基哌嗪-1-基)苯基]胺
按照实施例1中步骤1的方法，用吖啶-9-基-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺(实施例1)代替N-(4-硝基苯基)哌嗪，得到标题化合物(总收率9％)。
1H NMR(CD3OD，500MHz)：7.8(2H，brs)，7.54(2H，m)，7.48(2H，m)，6.98(4H，m)，6.79(2H，m)，3.77(3H，s)，3.18(4H，m)，2.65(4H，m)，2.36(3H，s)；MS(EI+)：383(M+)
本发明的化合物显示有价值的药理学特性，即，它们显示对α-2肾上腺素受体的拮抗亲和性。在以下提供的药理学试验中证实了该活性。
实验1：结合亲和性
在与3H-萝芙素的结合竞争试验中测定了试验化合物对三种人类α-2-肾上腺素受体亚型(α-2A、α-2B和α-2C)的亲和性。生物学材料包括来自用三种人类α-2亚型之一稳定转染的Shionogi S115细胞的膜(A.Marjamki等，Biochem.Biophys.Acta，1134卷，1992，169页)。将膜悬浮液(每份样品约10μg总蛋白)和1nM3H-萝芙素(比活性75-85 Ci/mmol)和最少6种浓度的试验化合物一起以90μl的总体积进行保温(50mM KH2PO4，pH7.5，室温)。用100μM氧甲唑啉测定非特异性结合，其相当于总结合的4-10％。室温下30分钟后，通过用预先浸湿的GF/B玻璃纤维垫(WallacOy)快速过滤(TomTec 96收集器)终止保温并用冰冷的50mM KH2PO4(pH7.5，室温下)洗涤3次。干燥后，将固体闪烁剂(Meltilex；Wallac Oy)在过滤垫上熔融，然后测定放射性(Betaplate；Wallac Oy)。实验的分析通过非线性最小二乘法曲线拟合来进行。用Cheng-Prussoff方程(Ki＝IC50/(1+[3H-配体]/Kd，3H-配体))将IC50转化为KI值。在最少3次彼此独立的实验中测得的化合物1的KI值为：
α-2A肾上腺素受体：3150±50nM
α-2B肾上腺素受体：1470±130nM
α-2C肾上腺素受体：28±2nM
实验II：拮抗剂活性
通过测定化合物竞争性地抑制肾上腺素刺激的35S-GTPγS与用三种人类α-2亚型之一稳定转染的CHO细胞(K.Pohjanoksa等，Eur.J.Pharmacol.，335卷，1997，53页)膜中的G蛋白结合(J.R.Jasper等，Biochem.Pharmacol.，55卷，1998，1035页)的能力来测定拮抗剂活性。将膜(每份样品5-10μg蛋白)和12种浓度的试验化合物一起在含有固定浓度的肾上腺素(对于α-2A为5μM，对于α-2B为15μM，对于α-2C为5μM)的50mM Tris，5mM MgCl2，150mM NaCl，1mM DTT，1mM EDTA，10μM GDP，30μM抗坏血酸，pH7.4中于室温下预先保温30分钟。然后向保温混合物中加入痕量的35S-GTPγS(0.08nM-0.15nM，比活性1250Ci/mmol)。室温下30分钟后，通过用玻璃纤维滤器快速真空过滤终止保温。将滤器用5ml冰冷的洗涤缓冲液(20mM Tris，5mM MgCl2，1mM EDTA，pH7.4，室温)洗涤3次，干燥然后在闪烁计数器中计数放射性。通过非线性最少二乘法拟合对实验进行分析。实验至少重复3次。测得化合物1的KB值为：
α-2A肾上腺素受体：1495±270nM
α-2B肾上腺素受体：2175±345nM
α-2C肾上腺素受体：16±6nM
实验III：对右美托咪定引起的运动抑制的拮抗作用，阿替美唑有拮抗作用而化合物1没有；化合物1体内α2C选择性的测定
右美托咪定和阿替美唑分别是非常有效而且特异性的α-2肾上腺素受体激动剂和拮抗剂，其缺乏α-2亚型选择性(H.Scheinin等，EuropeanJournal of Pharmacology，Molecular Section，151卷(1)，1988，35-42页)。已知由α-2激动剂引起的镇静是一种α-2A介导的现象，其可被α-2拮抗剂所拮抗(J.Sallinen等，Mol.Pharmacol.51卷，1997，36-46页和A.Haapalinna等，Naunyn-Schimiedeberg′s Arch.Pharmacol.356卷，1997，570-582页)。α-2激动剂在小鼠中的镇静作用通过对运动活性的抑制来测定。因此，我们比较了化合物1和阿替美唑对右美托咪定引起的运动抑制的拮抗能力以评估这些化合物的体内α-2A肾上腺素受体拮抗作用(和α-2C选择性)。
通过将单个动物置于聚丙烯动物笼(38×22×15cm)内来测定总共76只雄性NMRI小鼠(B&K，Sweden)的自发运动活性。将笼子用设计用于活动测量的红外光束框架系统围绕(Photobeam Activity System PAS，CageRack，San Diego Instruments，San Diego，CA，USA)。在注射右美托咪定(50nmol/kg，皮下)前20分钟向动物注射各种剂量的化合物1或阿替美唑。在注射右美托咪定20分钟后测定自发运动活性。
图1所示的结果表明，同预期的一样，剂量为0.3和1.0μmol/kg(皮下)的阿替美唑可以抑制右美托咪定引起的镇静(p＜0.01)。相反，化合物1完全不能拮抗α2-激动剂引起的镇静，表明了化合物在体内缺α-2A拮抗作用并且具有α-2C选择性。
实验IV：化合物1在小鼠强迫游泳试验中的紧张保护作用
已发现当使动物暴露于强烈的紧张性刺激中时会产生行为绝望状态的传播。这可以用例如强迫游泳试验观察到，在该试验中，将大鼠或小鼠置于充满水的圆筒内。在一段猛力的尝试逃脱的时期之后，动物开始采取不动的飘浮姿势；对飘浮期的长度进行监测，并可以通过抗抑郁剂和紧张保护剂缩短飘浮期。缺乏功能性α-2C肾上腺素受体的转基因小鼠可以比进行同样处理的野生型对照更好地耐受游泳紧张状态(J.Sallinen等，Mol.Psychiatry，4卷，1999，443-452页)。因此，可用强迫游泳活动的增加来衡量化合物的体内α-2C的选择性拮抗作用。非选择性的拮抗剂阿替美唑对试验动物没有明确的紧张保护作用和均匀增加的发声(T.Kauppila等，Eur.J.Pharmacol.，205卷，1991，177-182页)。这可能是由于阿替美唑同时的α-2A拮抗活性引起的，因为已证实常规的非选择性α-2肾上腺素受体拮抗剂例如育亨宾可以引起焦虑(S.Southwick等，Arch.Gen.Psychiatry，54卷，1997，749-758页)。
强迫游泳试验按照原本的描述用紧张敏感性的(J.Crawley和L.Davis，Brain Research Bulletin，8卷，1982，609-612页和US-A-5 902807)Balb/c小鼠(B&K，Sweden)进行。向小鼠给药载体(0.1％DMSO，5ml/kg，皮下)、化合物10.3μmol/kg或阿替美唑0.3μmol/kg，40分钟后，将小鼠放入容器内(10cm直径，18.5cm高，加入25℃的水至8cm高)。测定放入容器后的2至6分钟之间各小鼠的累积活动。仅记录逃脱的猛力尝试(攀爬)。对小鼠(总共96只)仅试验一次。结果如图2所示。
正如对α-2C选择性的化合物所预期的那样，给药化合物1的小鼠明显比载体注射组的小鼠能更好地耐受由紧张引起行为绝望的传播(单向ANOVA，然后是LSD post hoc试验；p＝0.013)。与对照小鼠相比，阿替美唑对活动没有任何明确的影响(p＝0.52)。预期阿替美唑可能会有边缘作用，因为该亚型非选择性的α-2拮抗剂也可以阻断α-2C肾上腺素受体。另一方面，所采用的0.3μmol/kg剂量的阿替美唑还显示具有体内α2A拮抗作用(图1)。所采用的阿替美唑剂量还显示具有明确的神经化学作用，即，可以刺激大脑去甲肾上腺素的释放(A.Haapalinna等，Naunyn-Schimiedeberg′s Arch.Pharmacol.356卷，1997，570-582页)。因此，该结果支持阿替美唑的α-2A肾上腺素受体拮抗作用可以在体内抵销α-2C拮抗作用的紧张保护和抗抑郁作用(J.Sallinen等，Mol.Psychiatry，4卷，1999，443-452页和US-A-5 902 807)。
总的来说，显示α-2肾上腺素受体拮抗活性的本发明化合物可用于治疗α-2拮抗剂对其有效的疾病或病症。例如，该化合物可用于治疗中枢神经系统疾病、男性阳痿、起立性低血压、非胰岛素依赖型糖尿病和肥胖，例如，中枢神经系统疾病。该化合物还可用于逆转由α-2激动剂引起的作用。可用本发明化合物治疗的中枢神经系统疾病包括抑郁、焦虑、创伤后的精神紧张障碍、精神分裂症、帕金森氏症和其它运动障碍。
本发明的选择性α-2C拮抗剂可用于治疗α2C-拮抗剂对其有益的各种CNS系统的疾病或病症(参见例如US-A-5 902 807，J.Sallinen等，Neuroscience，86卷，1998，959-965页，J.Sallinen等，J.Neurosci.，18卷，1998，3035-3042页和M.Bjorklund等，Molecular Pharmacology，54卷，1998，569-76页，其内容引入本文作为参考)，例如，用于治疗精神分裂和抑郁。此外，本发明的α-2C拮抗剂还可用作紧张保护剂或用作治疗例如以上引用的US-A-5 902 807中所指出的由紧张引起的CNS疾病例如创伤后的精神紧张障碍的药物。由于α-2C拮抗剂可以刺激中枢的多巴胺能活性，因此可将其在帕金森氏症和其它运动障碍中用作抗震颤麻痹药。此外，本发明的α-2C拮抗剂还显示认知增强特性，因此可用于治疗早老性痴呆和其它痴呆症。
由于组织分布的选择性，本发明的α-2C拮抗剂很少有或没有不利的副反应，例如心血管作用。
本发明的化合物可以通过肠道、局部或胃肠外给药。
根据给药途径，可以用常规技术将本发明的化合物单独或与其它活性成分和/或可药用稀释剂、载体和/或赋形剂一起配制成不同的药物单位剂量形式，例如片剂、胶囊、溶液剂、乳剂和散剂等。可药用稀释剂、载体和/或赋形剂可以根据给药途径的选择从制药领域常用的那些进行选择。
剂量形式中活性成分的量可以在例如0.01至75重量％之间变化，这取决于例如剂量形式的种类。
本发明化合物的具体剂量水平取决于多种因素，例如，所施用的化合物、所治疗对象的种类、年龄和性别、所治疗的病症以及给药途径和方法。因此，对于成年男性，胃肠外给药的剂量通常为0.5μg/kg至10mg/kg每天，口服给药的剂量为5μg/kg至100mg/kg。
本发明还提供了用作α-2拮抗剂的本发明化合物。此外，还提供了治疗适于用α-2拮抗剂、例如α-2C拮抗剂进行治疗的疾病或病症的方法，例如，治疗中枢神经系统疾病或病症的方法。在该方法中，向需要所述治疗的个体施用治疗有效量的本发明化合物。还提供了本发明化合物在制备用于上述适应症的药物中的用途。
本领域技术人员可以理解，可以对本申请中所描述的实施方案进行修改而不超出本发明的概念。本领域技术人员还应当理解，本发明并不局限于具体公开的实施方案，而是包括落在本发明实质和范围内的对实施方案的各种修改。
Claims (31)
1、式I化合物或其可药用盐或酯在生产用于治疗适于用α-2肾上腺素受体拮抗剂进行治疗的疾病或病症的药物中的用途：
其中，
R1是H或(C1-C6)烷基；
各R2彼此独立地是OH、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、NO2、NH2、单-或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基-S-或羟基(C1-C6)烷基；
A是苯环或(C5-C7)环烷基；
当A是苯环时，各R3彼此独立地是OH、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、卤代-(C1-C6)烷基、NO2、NH2、单-或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基-CO-、单-或二(C1-C6)-烷基氨基甲酰基、(C1-C6)烷基-S-、羟基(C1-C6)烷基或NH2-CO-；
当A是(C5-C7)环烷基时，各R3彼此独立地是OH、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、单-或二(C1-C6)烷基氨基或羟基(C1-C6)烷基；
R4和R5与它们所连接的氮原子合在一起形成下式基团，
其中X是O或＝NR6；R6是H、OH、NH2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、CN-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-、NH2-CO-、单-或二(C1-C6)烷基氨基甲酰基、羟基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、苯基、萘基或苄基，其中所述的苯基、萘基或苄基选择性地被1至3个取代基所取代，所述取代基彼此独立地是OH、卤素、NO2、NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、单-或二(C1-C6)烷基氨基或卤代-(C1-C6)烷基；
或R4和R5与它们所连接的氮原子合在一起形成下式基团，
其中n＝1或2；R6如上所定义；r＝0至3；
或R4和R5与它们所连接的氮原子合在一起形成1-咪唑基、1-咪唑啉基或1-三唑基，这些基团均可以选择性地被1至3个取代基R7所取代，所述R7彼此独立是(C1-C6)烷基或NH2；
或者R4和R5之一是-SO2R8并且R4和R5中的另一个是H或(C1-C6)烷基；R8是(C1-C6)烷基、苯基、萘基或苄基，其中所述的苯基、萘基或苄基选择性地被1至3个取代基R9所取代，各R9彼此独立是OH、卤素、NO2、NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或单-或二(C1-C6)烷基氨基；
Ra和Rb彼此独立地是H、OH、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、NO2、NH2、单-或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基-S-或CN；
或Ra和Rb与它们所连接的碳环原子合在一起形成选择性地被1至3个取代基R′3取代的稠合的苯环，各R′3彼此独立是OH、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、卤代-(C1-C6)烷基、NO2、NH2、单-或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基-CO-、单-或二(C1-C6)-烷基氨基甲酰基、(C1-C6)烷基-S-、羟基(C1-C6)烷基或NH2-CO-；
或Ra和Rb与它们所连接的碳环原子合在一起形成选择性地被1至4个取代基R10取代的稠合的5至7元碳环，所述R10彼此独立是OH、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、单-或二(C1-C6)烷基氨基或羟基(C1-C6)烷基；
或Ra和Rb与它们所连接的碳环原子合在一起形成选择性地被1至4个取代基取代的稠合的二环[2.2.1]-庚烷环，所述取代基彼此独立是OH、卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
或Ra和Rb与它们所连接的碳环原子合在一起形成有一个环杂原子＝NR11的稠合的5或6元杂环，该杂环选择性地被1至3个取代基R10所取代，所述R10如上所定义；R11是H或(C1-C6)烷基，或R11是选择性地被1至3个取代基R12取代的苯基，所述R12彼此独立是OH、卤素、NO2、NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或单-或二(C1-C6)烷基氨基；
m是0至3；
t是0至3。
2.权利要求1所述的用途，其中的式I化合物是式IA的化合物或其可药用的盐或酯，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R10、m和t如权利要求1中所定义；i是1至3；j是0至4。
3.权利要求1所述的用途，其中的式I化合物是式IB的化合物
或其可药用的盐或酯，
其中A、R1、R2、R3、R4、R5、m和t如权利要求1中所定义；Ra和Rb彼此独立地是H、OH、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、NO2、NH2、单-或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基-S-或CN；或Ra和Rb与它们所连接的碳环原子合在一起形成选择性地被1至3个取代基R10取代的稠合的5至7元碳环；所述R10彼此独立是OH、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、单-或二(C1-C6)烷基氨基或羟基(C1-C6)烷基。
4.权利要求1所述的用途，其中的式I化合物是式IC的化合物
或其可药用的盐或酯，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R10、R11、m和t如权利要求1中所定义；i是1或2；j是0至3。
5.权利要求1所述的用途，其中的式I化合物是式ID的化合物或其可药用的盐或酯，其中R1、R2、R3、R′3、R4、R5、m和t如权利要求1中所定义；p是0至3。
6.权利要求5所述的式I化合物的用途，其中m是1，R3是(C1-C6)烷氧基。
7.权利要求1至6中任意一项所述的式I化合物的用途，其中R4和R5与它们所连接的氮原子合在一起形成下式基团，
其中X如权利要求1中所定义。
8.权利要求1至7中任意一项所述的式I化合物的用途，其中X是＝NR6。
9.权利要求8所述的式I化合物的用途，其中R6是(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C3-C6)环烷基或羟基(C2-C6)烷基。
10.权利要求9所述的式I化合物的用途，其中R6是(C1-C6)烷基。
11.权利要求1至10中任意一项所述的式I化合物的用途，用于生产用作选择性的α-2C拮抗剂的药物。
12.权利要求1至11中任意一项所述的用途，用于生产治疗各种中枢神经系统疾病的药物。
13.式II化合物：或其可药用的盐或酯，
其中，
R1是H或(C1-C6)烷基；
各R2彼此独立地是OH、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、NO2、NH2、单-或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基-S-或羟基(C1-C6)烷基；
A是苯环或(C5-C7)环烷基；
当A是苯环时，各R3彼此独立地是OH、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、卤代-(C1-C6)烷基、NO2、NH2、单-或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基-CO-、单-或二(C1-C6)-烷基氨基甲酰基、(C1-C6)烷基-S-、羟基(C1-C6)烷基或NH2-CO-；
当A是(C5-C7)环烷基时，各R3彼此独立地是OH、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、单-或二(C1-C6)烷基氨基或羟基(C1-C6)烷基；
R4和R5与它们所连接的氮原子合在一起形成下式基团，
其中X是O或＝NR6；R6是H、OH、NH2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、CN-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-、NH2-CO-、单-或二(C1-C6)烷基氨基甲酰基、羟基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或苄基，其中所述的苄基选择性地被1至3个取代基所取代，各取代基彼此独立地是OH、卤素、NO2、NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、单-或二(C1-C6)烷基氨基或卤代-(C1-C6)烷基；或R4和R5与它们所连接的氮原子合在一起形成下式基团，
其中n＝1或2；R6如上所定义；r＝0至3；
或R4和R5与它们所连接的氮原子合在一起形成1-咪唑基、1-咪唑啉基或1-三唑基，这些基团均可以选择性地被1至3个取代基R7所取代，所述R7彼此独立是(C1-C6)烷基或NH2；
Ra和Rb彼此独立地是H、OH、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、NO2、NH2、单-或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基-S-或CN；
或Ra和Rb与它们所连接的碳环原子合在一起形成选择性地被1至3个取代基R′3取代的稠合的苯环，所述R′3彼此独立是OH、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、卤代-(C1-C6)烷基、NO2、NH2、单-或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基-CO-、单-或二(C1-C6)-烷基氨基甲酰基、(C1-C6)烷基-S-、羟基(C1-C6)烷基或NH2-CO-；
或Ra和Rb与它们所连接的碳环原子合在一起形成选择性地被1至4个取代基R10取代的稠合的5至7元碳环，所述R10彼此独立是OH、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、单-或二(C1-C6)烷基氨基或羟基(C1-C6)烷基；
或Ra和Rb与它们所连接的碳环原子合在一起形成选择性地被1至4个取代基取代的稠合的二环[2.2.1]-庚烷环，所述取代基彼此独立是OH、卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
或Ra和Rb与它们所连接的碳环原子合在一起形成有一个环杂原子＝NR11的稠合的5或6元杂环，该杂环选择性地被1至3个取代基R10所取代，所述R10如上所定义；R11是H或(C1-C6)烷基，或R11是选择性地被1至3个取代基R12取代的苯基，所述R12彼此独立是OH、卤素、NO2、NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或单-或二(C1-C6)烷基氨基；
m是0至3；
t是0至3，
条件是
a)当A是苯环，m是0或1，t是0，R1是H，R3是Cl或NO2，Ra和Rb与它们所连接的碳环原子合在一起形成稠合的苯环并且X是NR6时，则R6不是H、-CH3、-CH2CH3、-COCH3或-CO-NH2；
b)当A是苯环时，则Ra和Rb不同时为H；
c)当A是苯环，m是1，t是0，R1是H，Ra和Rb与它们所连接的碳环原子合在一起形成选择性地被Br取代的稠合的苯环并且X是O时，则R3不是NO2或-OCH3；
d)当A是苯环，m是0，t是0，R1是H，Ra和Rb与它们所连接的碳环原子合在一起形成稠合的未取代的苯环时，则X不是O；
e)该化合物不是4-[4-[(7-氯-2-甲基-4-喹啉基)氨基]苯基]-1-二乙基氨基甲酰基哌嗪、4-[4-[(6-氯-2-甲氧基-9-吖啶基)氨基]苯基]-1-二乙基氨基甲酰基哌嗪、6-氨基-4-[[3-氯-4-(1H-咪唑-1-基)苯基]氨基]-7-甲氧基-3-喹啉甲腈或4-[[3-氯-4-(1H-咪唑-1-基)苯基]氨基]-7-甲氧基-6-硝基-3-喹啉甲腈。
14.权利要求13所述的化合物，该化合物是式IIA的化合物，
或其可药用的盐或酯，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R10、m和t如权利要求1中所定义；i是1至3；j是0至4。
15.权利要求14所述的化合物，其中i是2，j是0或1，R10是(C1-C3)烷基。
16.权利要求14或15中任意一项所述的化合物，其中m是0或1，R3是(C1-C3)烷基或卤素。
17.权利要求14至16中任意一项所述的化合物，其中的化合物是[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-(1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)胺、2-(4-[4-(1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氨基苯基]哌嗪-1-基}乙醇、[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基)胺、(8-氟-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺、[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-(2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)胺、[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-(7，8，9，10-四氢-6H-环庚三烯并[b]喹啉-11-基)胺或[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-(1，1，3，3-四甲基-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)胺。
18.权利要求13所述的化合物，该化合物是式IIB的化合物，
或其可药用的盐或酯，
其中A、R1、R2、R3、R4、R5、m和t如权利要求1中所定义；并且
Ra和Rb彼此独立地是H、OH、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、NO2、NH2、单-或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基-S-或CN；或Ra和Rb与它们所连接的碳环原子合在一起形成选择性地被1至3个取代基R10取代的稠合的5至7元碳环，所述R10彼此独立是OH、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、单-或二(C1-C6)烷基氨基或羟基(C1-C6)烷基。
19.权利要求18所述的化合物，其中A是苯环。
20.权利要求18或19中任意一项所述的化合物，其中m是0或1。
21.权利要求18至20中任意一项所述的化合物，其中R3是(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基。
22.权利要求18至21中任意一项所述的化合物，其中Ra和Rb彼此独立地是H或(C1-C3)烷基，其中的(C1-C3)烷基包括最多3个碳原子的直链和支链的基团。
23.权利要求18所述的化合物，其中A是6元碳环并且Ra和Rb与它们所连接的碳环原子合在一起形成稠合的5至7元碳环，其中所述的碳环可以选择性地被1至3个取代基所取代，所述取代基彼此独立是OH、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或羟基(C1-C6)烷基。
24.权利要求18至23中任意一项所述的化合物，其中的化合物是(3-乙基-2，8-二甲基喹啉-4-基)-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺、(2-甲基喹啉-4-基)-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺、(3-乙基-2，6-二甲基喹啉-4-基)-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺、(3-乙基-6-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺、(3-乙基-2-甲基喹啉-4-基)-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺、4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]喹啉-3-甲腈、(3-异丙基-2-甲基喹啉-4-基)-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺、(2，3-二甲基喹啉-4-基)-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺、[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-(1，2，3，4，5，6，7，8-八氢吖啶-9-基)胺或(3-乙基-2-甲基喹啉-4-基)-甲基-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺。
25.权利要求13所述的化合物，该化合物是式IIC的化合物，
或其可药用的盐或酯，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R10、R11、m和t如权利要求1中所定义；i是1或2；j是0至3。
26.权利要求13所述的化合物，该化合物是式IID的化合物，
或其可药用的盐或酯，
其中R1、R2、R3、R′3、R4、R5、m和t如权利要求1中所定义；p是0至3。
27.权利要求26所述的化合物，其中m是1并且R3是(C1-C6)烷氧基。
28.权利要求26或27中任意一项所述的化合物，其中的化合物是2-{4-[4-(吖啶-9-基)氨基苯基]哌嗪-1-基}乙醇、(4-甲氧基吖啶-9-基)-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]胺、吖啶-9-基-[4-(哌啶-1-基)苯基]胺、吖啶-9-基-[4-(4-苄基哌嗪-1-基)苯基]胺、吖啶-9-基-[4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基]胺、吖啶-9-基-[4-(3-羟基甲基哌啶-1-基)-苯基]胺、吖啶-9-基-[4-(4-吡咯烷-1-基)苯基]胺、吖啶-9-基-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯基]胺、吖啶-9-基-[4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基]胺、(吖啶-9-基)-甲基-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺或吖啶-9-基-[2，5-二乙氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]胺。
29.权利要求13至28中任意一项所述的化合物，其中R4和R5与它们所连接的氮原子合在一起形成下式基团，
其中R6是(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C3-C6)环烷基或羟基(C1-C6)烷基。
30.权利要求29所述的化合物，其中R6是(C1-C6)烷基。
31.药物组合物，含有权利要求13所述的式II化合物作为活性成分并选择性地含有可药用稀释剂、载体和/或赋形剂。
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