CN107337641A - 一种4‑柔性胺基‑2‑芳乙烯基喹啉类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种4‑柔性胺基‑2‑芳乙烯基喹啉类衍生物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于药物与化工领域，具体公开了一种4‑柔性胺基‑2‑芳乙烯基喹啉衍生物及其制备方法和作为制备抗阿尔茨海默症药物中的应用。该4‑柔性胺基‑2‑芳乙烯基喹啉衍生物的化学式如下所示，本发明同时公开了该4‑柔性胺基‑2‑芳乙烯基喹啉衍生物的制备方法及其用途。本发明的4‑柔性胺基‑2‑芳乙烯基喹啉衍生物具有抑制单胺氧化酶‑B活性，抗Aβ聚集，抗氧化活性和金属络合能力，尤其是生物毒性较低，安全性好。因此，本发明所述的4‑柔性胺基‑2‑芳乙烯喹啉衍生物在制备抗阿尔茨海默症药物上有着广阔的应用空间。
Description
技术领域
本发明涉及药物与化工技术领域，更具体地，涉及一种4-柔性胺基-2-芳乙烯基喹啉类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)，又称为老年痴呆，是一种慢性、进行性的中枢神经系统退行性疾病。近年来，随着社会的发展以及人们生活水平的提高，世界人口日趋老年化，因此AD的发病率逐年攀升，已经成为严重威胁老年人生命健康和生活质量的主要疾病之一。研究表明，AD的病理学特征主要包括脑神经细胞外出现β-淀粉样蛋白聚集的老年斑(senile plaques,AP)，神经元胞浆内异常磷酸化的tau蛋白聚集而形成的神经元纤维缠结，以及神经元的变形、坏死等。迄今为止，关于AD的发病机制尚未明确，可能涉及基因缺陷、代谢紊乱、自由基损伤、免疫神经炎症、神经元凋亡及环境毒素等多方面因素。针对这些因素，人们已经提出了许多假说，其中主要包括胆碱能学说，淀粉样蛋白级联假说，氧化应激假说等。并且针对这些假说，也提出了相对应的解决方法。首先是淀粉样蛋白级联假说，针对Aβ的代谢过程，科研工作者们提出了多种治疗策略。其中之一就是设计和合成能够抑制Aβ聚集的小分子配体。其次是胆碱能学说,该假说认为，胆碱能神经功能的降低是AD发病的主要原因。据此科学家们研发出了胆碱酯酶抑制剂(ChEI)。第三个是氧化应激学说，该假说认为脑组织中物质和能量代谢异常导致自由基累积，产生氧化伤害，引起细胞凋亡和AD特征性神经病理改变。对此，科研人员提出了设计和合成具有抗氧化能力的化合物来解决氧化应激的问题。目前，这一策略已取得了较好的成效。另外，有研究表明，一些金属离子如铜、铁、锌等与Aβ结合并促进其聚集过程，电镜实验结果显示，铜离子和锌离子浓度在老年斑中比正常人高出一倍，而且金属离子如铜、铁等能够促进ROS的生成导致氧化应激上升，因此，金属离子螯合剂也成为了一种治疗AD的手段。
大量实验证明，MAO-B的活性会随着年龄的增长逐渐升高，尤其是在AD病人老年斑周围浓度更高，其活性的升高会导致大脑中具有神经毒性的自由基增多，氧化应激增加，并同时进一步加速脑内Aβ蛋白的聚集和tau蛋白的过度磷酸化，最终引起神经损伤导致神经元死亡，因此，MAO-B的抑制剂近年来也可用于治疗AD。
由AD发病机理可知，AD的发病机制多，而且各个机制之间密切相关，相互影响。因此，针对单靶点的药物治疗效果并不理想。而越来越多的研究表明，同时作用于与疾病相关的多个靶点的药物即多靶点药物可能治疗效果更好。多靶点药物的设计是旨在利用生物结构信息和药效团模型，获得所需的多种生物活性。多靶点药物作用的特点是针对疾病的不同病理和生理环节发挥作用而增强疗效。因此设计合成具有抗Aβ聚集活性，金属离子络合，抑制MAO-B活性，以及抗氧化活性的多靶点药物可能是治疗AD的有效策略。
喹啉环是一个很好抗AD药物的活性药效基团，如他克林就是第一个上市的喹啉抗AD药物。因此本专利设计和合成一系列新的4-柔性胺基-2-芳乙烯基喹啉衍生物，并证实了这些化合物具有抗Aβ聚集，抑制MAO-B活性，金属离子络合和抗氧化活性。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种新的4-柔性胺基-2-芳乙烯基喹啉类衍生物。
本发明的另一个目的在于提供上述衍生物的制备方法，以及该类化合物在制备预防和/或治疗阿尔茨海默病、脑血管痴呆或重症肌无力疾病的药物。
本发明的上述技术目的通过以下技术方案实现：
本发明提供了一种4-柔性胺基-2-芳乙烯基喹啉类衍生物，所述4-柔性胺基-2-芳乙烯基喹啉类衍生物的结构式如式(I)所示，
其中，R为(CH3CH2)mN(CH2)nNH-、(CH3)mN(CH2)nNH-、(CH3)mCH(CH2)nNH-、(CH3)m(CH2)nNH-或CH≡CH(CH2)nNH-；
Ar为4-二乙胺基苯基、4-二甲氨基苯基、吲哚-3-基或4-吗啉基苯基；
n代表1～5中任意一个整数，m代表1～5中任意一个整数。
优选地，所述R为(CH3CH2)2N(CH2)3NH-、(CH3)2N(CH2)3NH-、CH3(CH2)3NH-、(CH3)2N(CH2)2NH-、(CH3)2CHCH2NH、或CH≡CH(CH2)NH-。
优选地，所述4-柔性胺基-2-芳乙烯基喹啉类衍生物的结构式如下所示：
本发明同时提供所述的4-柔性胺基-2-芳乙烯基喹啉类衍生物的制备方法，包括以下步骤：
S1.将与胺类化合物在碱性环境中进行取代反应，得到化合物
S2.将与芳醛类化合物缩合反应得到目标产物
其中，R为(CH3CH2)mN(CH2)nNH-、(CH3)mN(CH2)nNH-、(CH3)mCH(CH2)nNH-、(CH3)m(CH2)nNH-或CH≡CH(CH2)nNH-；
Ar为4-二乙胺基苯基，4-二甲氨基苯基，吲哚-3-基，4-吗啉基苯基；
n代表1～5中任意一个整数，m代表1～5中任意一个整数。
优选地，所述R为(CH3CH2)2N(CH2)3NH-、(CH3)2N(CH2)3NH-、CH3(CH2)3NH-、(CH3)2N(CH2)2NH-、(CH3)2CHCH2NH、或CH≡CH(CH2)NH-。
优选地，目标产物通过柱层析或重结晶进行纯化。
本发明同时提供所述的4-柔性胺基-2-芳乙烯基喹啉类衍生物的应用，具体地，是应用于制备预防和/或治疗阿尔茨海默病、脑血管痴呆或重症肌无力疾病的药物。
所述的制备预防和/或治疗阿尔茨海默病、脑血管痴呆或重症肌无力疾病的药物的剂型为片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂。
本发明提供的4-柔性胺基-2-芳乙烯基喹啉衍生物对Aβ的自聚集都有较好的抑制活性，在测试浓度20μM下，对Aβ自聚集的抑制率均大于70％，其中化合物3b1表现出最强的抑制活性，达到95.3％；体外抗氧化测试结果表明本专利所述大部分化合物在体外具有较强的抗氧化作用，其中化合物3b1在5μM浓度下其ORAC值达到6.54；荧光光度法测试化合物对MAO-B的抑制活性表明部分化合物对MAO-B具有较好的抑制作用，其中化合物3f1、3f2和3b1具有最强的抑制作用，其活性强于阳性对照ladostigil。MTT法测试化合物对SH-SY5Y细胞的毒性表明本专利所述化合物具有较低的细胞毒性，其中化合物3b1对SH-SY5Y细胞的IC50值为253.7μM，具有较高的安全性。另外，具有较强抑制Aβ自聚集活性和MAO-B抑制活性，较低细胞毒性的化合物3b1也具有较好的金属络合能力。因此本发明所述的4-柔性胺基-2-芳乙烯喹啉衍生物可作为多功能试剂用于制备抗阿尔茨海默症的药物。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
(1)本发明所述的化合物具有白藜芦醇的二苯乙烯基部分，具有抑制Aβ聚集和抗氧化能力。
(2)本发明所述的化合物具有较好的抗氧化作用和一定的MAO-B抑制活性，并且与铜离子显示出较好的螯合作用。
(3)本发明的4-柔性胺基-2-芳乙烯基喹啉衍生物，其制备方法简单，步骤少，原料价廉，对多个阿尔茨海默症的靶点均具有显著作用，尤其是细胞毒性较小，安全性高，可以制成多种剂型的多靶点抗AD药物，具有很高的医学价值和广阔的市场前景。
附图说明
图1：化合物3b1与金属离子作用的紫外光谱图。
具体实施方式
以下通过具体的实施例和附图进一步说明本发明的技术方案。
除非特别说明，本发明采用的试剂、设备和方法为本技术领域常规市购的试剂、设备和常规使用的方法。
实施例1:
4-(3-二乙胺基)-丙胺基-2-甲基喹啉(化合物2a)的合成
将4-氯-2-甲基喹啉1.77g，3-二乙胺基丙胺10mL，对甲苯磺酸0.6g，置于20mL的微波反应管中微波加热反应0.5h，TLC跟踪直至反应完全，冷却，加入50mL水，并用氢氧化钠水溶液调PH值为碱性，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，有机层合并，用40mL水洗一次，旋干，以二氯甲烷/甲醇(体积比50/1)作为洗脱剂通过硅胶层析纯化，得到浅黄色油状物2a；收率66％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.90(d,J＝8.3Hz,1H),7.78(s,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(t,J＝8.3Hz,1H),7.32(t,J＝8.2Hz,1H),6.23(s,1H),3.39(q,J＝10.1Hz,2H),2.68(t,J＝8.3Hz,2H),2.64(q,J＝16Hz,4H),2.61(s,3H),1.91(m,2H),1.10(t,J＝7.1Hz,6H).
实施例2:化合物2b的合成
合成方法与实施例一相同；所不同的是用3-二甲胺基丙胺代替3-二乙胺基丙胺，通过硅胶层析纯化，得到浅黄色油状物2b；收率64％。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.89(d,J＝7.8Hz,1H),7.64(d,J＝7.7Hz,1H),7.53(s,1H),7.43(s,1H),7.30(s,1H),6.20(s,1H),3.31(s,2H),2.59(s,3H),2.47(s,2H),2.30(s,6H),1.84(s,2H).
实施例3:化合物2c的合成
合成方法与实施例一相同；所不同的是用2-二甲胺基乙胺代替3-二乙胺基丙胺，所得粗产物通过硅胶层析纯化得浅黄色液体2c；收率67％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.90(d,J＝8.3Hz,1H),7.76(d,J＝8.3Hz,1H),7.58(t,J＝8.3Hz,1H),7.35(t,J＝8.3Hz,1H),6.28(s,1H),5.84(s,1H),3.28(dd,J＝11.3,4.9Hz,2H),2.66(t,J＝6.9Hz,2H),2.61(s,3H),2.29(s,6H).
实施例4:化合物2d的合成
合成方法与实施例一相同；所不同的是用正丁胺代替3-二乙胺基丙胺，所得粗产物通过硅胶层析纯化得浅黄色液体2d；收率78％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(d,J＝8.3Hz,1H),7.49(t,J＝7.5Hz,1H),7.26(t,J＝7.5Hz,1H),6.21(s,1H),5.27(s,1H),3.22(q,J＝12.2,6.7Hz,2H),2.54(s,3H),1.70-1.61(m,2H),1.47-1.35(m,2H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例5:化合物2e的合成
合成方法与实施例一相同；所不同的是用异丁胺代替3-二乙胺基丙胺，所得粗产物通过硅胶层析纯化得浅黄色液体2e；收率72％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.90-7.83(m,2H),7.53(t,J＝8.2Hz,1H),7.28(t,J＝8.2Hz,1H),6.28(s,1H),5.74(t,J＝5.3Hz,1H),3.05(t,J＝6.9Hz,2H),2.59(s,3H),2.04-1.96(m,1H),0.98(d,J＝6.7Hz,6H).
实施例6:化合物2f的合成
合成方法与实施例一相同；所不同的是用炔丙胺代替3-二乙胺基丙胺，所得粗产物通过硅胶层析纯化得白色固体2f；收率75％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(d,J＝8.3Hz,1H),7.64(t,J＝7.5Hz,1H),7.41(t,J＝7.5Hz,1H),6.45(s,1H),5.35(s,1H),4.16(s,2H),2.68(s,3H),2.35(s,1H).
实施例7:化合物3a1的合成
将化合物2a 1.5mmol，4-二乙胺基苯甲醛1.5mmol，TMSCl 2mL，DMF 5mL的混合物置于耐压管中，加热到100-160℃反应，TLC跟踪，大约反应36h，冷却，加水30mL，并用氢氧化钠调PH值为碱性，有固体析出，抽滤，固体用二氯甲烷/甲醇(体积比50/3)作为洗脱剂通过硅胶层析纯化，得黄色固体3a1，收率72％；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.00(s,1H),7.70(d,J＝7.5Hz,1H),7.60-7.53(m,2H),7.51(d,J＝8.8Hz,2H),7.31(t,J＝7.6Hz,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,1H),6.67(d,J＝8.9Hz,2H),6.57(s,1H),3.49(dd,J＝10.0,5.5Hz,2H),3.39(q,J＝7.1Hz,4H),2.75-2.69(m,2H),2.66(q,J＝7.1Hz,4H),1.99-1.93(m,2H),1.19(t,J＝7.1Hz,6H),1.11(t,J＝7.1Hz,6H).ESI-MS m/z:431.3[M+H]+。
实施例8:化合物3a2的合成
方法同实施例七，所不同的是用4-二甲氨基苯甲醛代替4-二乙胺基苯甲醛，粗产物通过硅胶柱层析纯化，得到淡黄色固体3a2，收率74％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.96(d,J＝8.3Hz,1H),7.70(d,J＝3.4Hz,1H),7.59-7.57(m,1H),7.55-7.50(m,3H),7.31(t,J＝8.8Hz,1H),7.12(d,J＝16.2Hz,1H),6.72(d,J＝8.8Hz,2H),6.57(s,1H),3.48(dd,J＝10.1,5.6Hz,2H),3.00(s,6H),2.69(t,J＝3.4Hz,2H),2.65(q,J＝4.4Hz,4H),1.99-1.91(m,2H),1.11(t,J＝7.1Hz,6H).ESI-MS m/z:403.5[M+H]+。
实施例9:化合物3a3的合成
方法同实施例七，所不同的是用吲哚-3-甲醛代替4-二乙胺基苯甲醛，粗产物通过硅胶层析纯化，得到橙黄色固体3a3，收率74％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.98(s,1H),8.08(d,J＝7.4Hz,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(d,J＝16.3Hz,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,1H),7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.47(s,1H),7.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.33-7.26(m,2H),7.22-7.15(m,2H),6.53(s,1H),3.48(t,J＝3.3Hz,2H),2.70(t,J＝8.0Hz,2H),2.67(q,J＝14.2Hz,4H),1.98-1.91(m,2H),1.11(t,J＝7.1Hz,6H).ESI-MS m/z:399.6[M+H]+。
实施例10:化合物3a4的合成
方法同实施例七，所不同的是用4-吗啉基苯甲醛代替4-二乙胺基苯甲醛，粗产物通过硅胶层析纯化，得到棕黄色固体3a4，收率76％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(s,1H),7.73(d,J＝7.6Hz,1H),7.61-7.52(m,4H),7.32(t,J＝11.1Hz,1H),7.17(d,J＝16.2Hz,1H),6.90(d,J＝8.8Hz,2H),6.56(s,1H),3.89-3.83(m,4H),3.46(t,J＝5.5Hz,2H),3.24-3.17(m,4H),2.71-2.63(m,6H),1.99-1.90(m,2H),1.10(t,J＝7.1Hz,6H).ESI-MS m/z:445.4[M+H]+。
实施例11:化合物3b1的合成
将化合物2b 1.5mmol，4-二乙胺基苯甲醛1.5mmol，TMSCl 2mL，DMF 5mL的混合物置于耐压管中，加热到100-160℃反应，TLC跟踪，大约反应36h，冷却，加水30mL，并用氢氧化钠调PH值为碱性，有固体析出。抽滤，固体用二氯甲烷/甲醇(体积比50/1)作为洗脱剂通过硅胶层析纯化，得到橙黄色固体3b1，收率72％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.36(s,1H),7.71(d,J＝16.1Hz,1H),7.64-7.57(m,2H),7.54(d,J＝8.9Hz,2H),7.34(t,J＝4.0Hz,1H),7.25(t,J＝16.1Hz,1H),6.65(d,J＝8.9Hz,2H),6.49(s,1H),3.57-3.50(m,2H),3.40(q,J＝8.0Hz,4H),2.64(t,J＝8.0Hz,2H),2.40(s,6H),2.34(s,1H),2.01-1.96(m,2H),1.20(t,J＝8.0Hz,6H).ESI-MS m/z:403.6[M+H]+。
实施例12:化合物3b2的合成
方法同实施例十一，所不同的是用4-二甲氨基苯甲醛代替4-二乙胺基苯甲醛，粗产物通过硅胶层析纯化，得到棕黄色固体3b2，收率75％；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.94(d,J＝8.3Hz,1H),7.56-7.48(m,3H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),7.24(t,J＝4.4Hz,1H),7.05(d,J＝16.2Hz,1H),6.63(d,J＝8.8Hz,2H),6.49(s,1H),3.51-3.30(m,2H),2.92(s,6H),2.49(t,J＝8.0Hz,2H),2.28(s,6H),2.05-1.68(m,2H).ESI-MS m/z:375.2[M+H]+。
实施例13:化合物3b3的合成
方法同实施例十一，所不同的是用吲哚-3-甲醛代替4-二乙胺基苯甲醛，粗产物通过硅胶层析纯化，得到黄色固体3b3，收率69％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.30(s,1H),8.03(t,J＝8.4Hz,2H),7.85(d,J＝16.3Hz,1H),7.71(s,1H),7.62-7.55(m,2H),7.44(s,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(t,J＝8.4Hz,1H),7.25(d,J＝16.3Hz,1H),7.20-7.12(m,2H),6.51(s,1H),3.48-3.41(m,2H),2.57(t,J＝4.4Hz,2H),2.37(s,6H),1.97-1.90(m,2H).ESI-MS m/z:371.3[M+H]+。
实施例14:化合物3c1的合成
将化合物2c 1.5mmol，4-二乙胺基苯甲醛1.5mmol，TMSCl 2mL，DMF 5mL的混合物置于耐压管中，加热到100-160℃反应，TLC跟踪，大约反应36h，冷却，加水30mL，并用氢氧化钠调PH值为碱性，有固体析出，抽滤，固体用二氯甲烷/甲醇(体积比48/1)作为洗脱剂通过硅胶层析纯化，得到橙黄色固体3c1，收率74％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.1Hz,1H),7.60-7.48(m,4H),7.36(t,J＝4.0Hz,1H),7.10(d,J＝16.1Hz,1H),6.75-6.59(m,3H),3.40(dd,J＝14.0,7.1Hz,6H),2.73(t,J＝5.8Hz,2H),2.33(s,6H),1.20(t,J＝7.0Hz,6H).ESI-MS m/z:389.7[M+H]+。
实施例15:化合物3c2的合成
方法同实施例十四，所不同的是用4-二甲氨基苯甲醛代替4-二乙胺基苯甲醛，粗产物通过硅胶层析纯化，得到黄色固体3c2，收率68％；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.02(d,J＝8.5Hz,1H),7.76(t,J＝8.1Hz,1H),7.60-7.53(m,2H),7.51(d,J＝8.7Hz,2H),7.34(t,J＝7.6Hz,1H),7.26(t,J＝4.3Hz,1H),7.12(d,J＝16.4Hz,1H),6.70(d,J＝8.2Hz,2H),6.59(s,1H),3.39(s,2H),2.99(s,6H),2.71(t,J＝5.9Hz,2H),2.32(s,6H).ESI-MS m/z:361.5[M+H]+。
实施例16:化合物3d1的合成
将化合物2d 1.5mmol，4-二乙胺基苯甲醛1.5mmol，TMSCl 2mL，DMF 5mL的混合物置于耐压管中，加热到100-160℃反应，TLC跟踪，大约反应36h，冷却，加水30mL，并用氢氧化钠调PH值为碱性，有固体析出，抽滤，固体用二氯甲烷/甲醇(体积比55/1)作为洗脱剂通过硅胶层析纯化，得到淡黄色固体3d1。收率75％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.13(s,1H),7.91(d,J＝8.2Hz,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(m,3H),7.29(t,J＝8.2Hz,1H),7.07(d,J＝16.2Hz,1H),6.64(d,J＝8.6Hz,2H),6.53(s,1H),3.40-3.34(m,4H),3.27(q,J＝6.7Hz,2H),1.54-1.43(m,2H),1.37-1.29(m,2H),1.17(t,J＝7.0Hz,6H),0.89(d,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS m/z:374.6[M+H]+。
实施例17:化合物3d2的合成
方法同实施例十六，所不同的是用4-二甲氨基苯甲醛代替4-二乙胺基苯甲醛，粗产物通过硅胶层析纯化，得到黄色固体3d2，收率78％；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.96(d,J＝2.3Hz,1H),7.78-7.68(m,1H),7.61-7.50(m,3H),7.37-7.28(m,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(d,J＝16.2Hz,1H),6.70(d,J＝8.0Hz,2H),6.55(s,1H),3.39(dd,J＝12.3,6.9Hz,2H),3.02(s,6H),1.53-1.48(m,2H),
1.35-1.28(m,2H),0.87(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS m/z:346.4[M+H]+。
实施例18:化合物3e1的合成
将化合物2e 1.5mmol，4-二乙胺基苯甲醛1.5mmol，TMSCl 2mL，DMF 5mL的混合物置于耐压管中，加热到100-160℃反应，TLC跟踪，大约反应36h，冷却，加水30mL，并用氢氧化钠调PH值为碱性，有固体析出，抽滤，固体用二氯甲烷/甲醇(体积比60/1)作为洗脱剂通过硅胶层析纯化，得到黄色固体3e1。收率68％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.96(d,J＝8.3Hz,1H),7.66(t,J＝8.2Hz,1H),7.61–7.55(m,2H),7.53–7.48(m,1H),7.35(t,J＝7.9Hz,1H),7.22(d,J＝8.7Hz,2H),7.08(d,J＝16.2Hz,1H),6.79(d,J＝12.3Hz,1H),6.67(d,J＝8.8Hz,1H),5.00(s,1H),3.32(q,J＝7.0Hz,4H),2.83(t,J＝6.2Hz,2H),1.78-1.70(m,1H),1.13(t,J＝7.1Hz,6H),0.86(d,J＝6.4Hz,6H).ESI-MS m/z:374.7[M+H]+。
实施例19:化合物3e2的合成
方法同实施例十八，所不同的是用4-二甲氨基苯甲醛代替4-二乙胺基苯甲醛，粗产物通过硅胶层析纯化，得到橙黄色固体3e2，收率67％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.97(d,J＝8.3Hz,1H),7.77(d,J＝7.7Hz,1H),7.58-7.49(m,4H),7.32(t,J＝7.6Hz,1H),7.14(d,J＝16.2Hz,1H),6.68(d,J＝8.4Hz,2H),6.55(d,J＝8.6Hz,1H),3.21(t,J＝6.0Hz,2H),2.98(s,6H),2.14-2.03(m,1H),1.08(d,J＝6.6Hz,6H).ESI-MS m/z:346.5[M+H]+。
实施例20:化合物3f1的合成
将化合物2f 1.5mmol，4-二乙胺基苯甲醛1.5mmol，TMSCl 2mL，DMF 5mL的混合物置于耐压管中，加热到100-160℃反应，TLC跟踪，大约反应36h，冷却，加水30mL，并用氢氧化钠调PH值为碱性，有固体析出，抽滤，固体用二氯甲烷/甲醇(体积比55/1)作为洗脱剂通过硅胶层析纯化，得到黄色固体3f1，收率65％；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.03(d,J＝8.5Hz,1H),7.81(t,J＝8.1Hz,1H),7.71-7.65(m,2H),7.59(d,J＝8.1Hz,2H),7.30(t,J＝8.6Hz,1H),7.22(t,J＝6.3Hz,1H),7.15(d,J＝16.4Hz,1H),6.68(d,J＝8.0Hz,2H),6.55(s,1H),3.82(d,J＝7.6Hz,2H),3.41(q，J＝8.0Hz，4H)，3.05(s,1H),1.19(t，J＝7.6Hz，6H).ESI-MSm/z:356.9[M+H]+。
实施例21:化合物3f2的合成
方法同实施例二十，所不同的是用4-二甲氨基苯甲醛代替4-二乙胺基苯甲醛，粗产物通过硅胶层析纯化，得到橙黄色固体3f2，收率68％；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.98(d,J＝8.1Hz,1H),7.59-7.49(m,3H),7.42(d,J＝8.1Hz,2H),7.22(t,J＝4.2Hz,1H),7.09(d,J＝16.2Hz,1H),6.68(d,J＝8.2Hz,2H),6.50(s,1H),3.80(d,J＝7.6Hz,2H),3.05(s,1H),2.97(s,6H).ESI-MS m/z:328.5[M+H]+。
实施例22：本专利所述喹啉衍生物对Aβ自聚集的抑制作用
选择实施例7～21制备的化合物，采用ThT法进行Aβ自聚集抑制活性测定。
1.溶液的配制：
(1)20mM pH 7.4磷酸盐缓冲溶液(PBS)：称取3.618g Na2HPO4和0.6027gKH2PO4，加入100mL超纯水，待固体完体溶解后，用超纯水定容至200mL，调节溶液pH值至7.4即可。
(2)Aβ1-42蛋白溶液：将1mg蛋白溶解于100μL的1％NH4OH溶液中，溶液浓度为2300μM，贮存于-80℃冰箱备用。使用时用PBS缓冲液稀释为40μM。
(3)50mM甘氨酸-NaOH缓冲液：称取0.938g甘氨酸，溶解于250mL的超纯水中，用1mol/L NaOH溶液调整pH至8.50，存于4℃冰箱。
(4)5μM硫磺素T溶液(现配现用)：称取硫磺素T粉末2.2mg溶解于689μL pH 8.5的甘氨酸-NaOH缓冲液中，超声使固体完全溶解，避光放置。
(5)化合物溶液的制备：用精密分析天平准确称取化合物适量,用DMSO稀释为浓度为10mM的透明溶液，使用时用磷酸缓冲液稀释到测试浓度。
2.抑制活性测试：
分别取10μL 40μM的Aβ1-42蛋白与10μL浓度为40μM的化合物混匀，置于恒温箱中，37℃孵育48h。空白对照为10μL 40μM的Aβ1-42蛋白与10μL的pH 7.4磷酸缓冲液混合共同孵育；阳性对照为Aβ1-42蛋白与白藜芦醇共同孵育。72h后，将孵育液转移至黑色96孔板中，加入180μL 5μM的硫磺素T溶液，室温下于暗处静置于反应5min。最后，用多功能酶标仪测量荧光吸收值，其中激发波长为450nm，吸收波长485nm，以阴性对照试验中Aβ1-42与硫磺素T结合的荧光强度为对照，求出化合物对Aβ1-42蛋白聚集的抑制率。结果如表1所示。结果表明本专利所述大部分化合物对Aβ1-42具有较强的抑制作用，在20μM浓度下其抑制率均大于70％，其中化合物3b1表现出最强的抑制活性，达到95.3％。因此本发明所述的4-柔性胺基-2-芳乙烯基喹唑啉类衍生物极具有开发前景，可用于制备抗阿尔茨海默症的药物。
表1 4-柔性胺基-2-芳乙烯基喹啉衍生物对Aβ1-42自聚集的抑制活性
| 化合物 | Aβ1-42自聚集抑制率 | 化合物 | Aβ1-42自聚集抑制率 |
| 3a1 | 90.2±1.3 | 3c2 | 83.9±2.4 |
| 3a2 | 88.5±1.5 | 3d1 | 80.5±1.4 |
| 3a3 | 84.3±2.1 | 3d2 | 79.2±2.3 |
| 3a4 | 87.9±1.1 | 3e1 | 87.9±1.3 |
| 3b1 | 95.3±1.2 | 3e2 | 87.5±1.5 |
| 3b2 | 92.1±1.3 | 3f1 | 72.3±1.4 |
| 3b3 | 87.2±2.1 | 3f2 | 70.2±2.1 |
| 3c1 | 85.1±1.4 | Resveratrol | 78.5±1.1 |
实施例23:本专利所述4-柔性胺基-2-芳乙烯基喹啉衍生物的体外抗氧化活性实验
选择实施例7～21制备的化合物，采用ORAC法进行体外抗氧化活性测定。
1.溶液的配制：
(1)磷酸盐缓冲液(PBS)的制备:量取适量磷酸,以超纯水稀释得到75mM磷酸溶液；称取8.56g磷酸氢二钾以超纯水500mL溶解，以磷酸溶液调pH 7.4，即得75mM pH 7.4的磷酸盐缓冲液。
(2)AAPH溶液(现配现用)精密称取AAPH 0.0588g，用5.42mL磷酸盐缓冲液溶解并定容，配置浓度为40.0mM的AAPH溶液。
(3)荧光素钠溶液的制备：精密称取荧光素钠0.0650g以50mL高纯水溶解，制成3.4mM的FL溶液，于4℃冰箱中保存，使用时吸取上述溶液2μL溶于50mL磷酸盐缓冲溶液中，得到136nM的FL溶液。
(4)Trolox溶液的制备：精密称Trolox 2.50mg，用移液枪量取1000μL DMSO溶解，即得10mM Trolox溶液。实验时用移液枪精密吸取Trolox DMSO溶液用磷酸缓冲液稀释至测试浓度。
(5)化合物溶液的制备：用精密分析天平准确称取化合物适量，用DMSO稀释为浓度为1mM的透明溶液，使用时用磷缓冲液稀释到所用浓度。
(6)抗氧化活性测试：
分别吸取不同浓度的化合物或Trolox 20μL，FL稀释液120μL于黑色96孔培养板中，用排枪混匀，37℃孵育15min后，快速加入AAPH 60μL，用多功能酶标仪每隔1min进行测定并记录荧光值，激发波长为485nm，发射波长为535nm，共记录240min。空白对照以20μLPBS代替化合物测试。曲线与坐标间的面积(AUC)通过ORIGIN软件积分计算得到，样品的保护面积计算公式：Net AUC＝AUC antioxidant–AUC blank，
ORAC-FL值计算：[(AUC Sample-AUC blank)/(AUC Trolox-AUC blank)]/[Trolox的浓度/样品的浓度)]，样品ORAC值以Trolox值当量表达。
我们利用ORAC法测定了化合物的抗氧化活性，该法以AAPH为过氧自由基来源，荧光素钠(FL)为荧光指示剂来评价部分化合物的抗氧化能力，实验结果以Trolox的当量来表达。结果如表2所示。结果表明本专利所述化合物在体外具有较强的抗氧化作用。其中化合3a1、3a2、3b1、3b2和3c1在5μM浓度下其ORAC值达到5以上，因此本发明所述的4-柔性胺基-2-芳乙烯喹啉衍生物可用于制备抗阿尔茨海默症的药物。
表2 ORAC法测试化合物的抗氧化活性
实施例24:本专利所述4-柔性胺基-2-芳乙烯基喹啉衍生物对单胺氧化酶-B的抑制作用
选择实施例7～21制备的化合物，采用荧光光度法进行单胺氧化酶-B(MAO-B)的抑制活性测定。实验结果用IC50表示，以ladostigil作为阳性对照。所有的测试均在PowerWaveXS2型全波长酶标仪上进行，在490nm下测定其吸光度值。数据分析利用软件Origin进行处理。
(1)药物溶液的配制：
称取一定量的各种待分析样品溶于二甲亚砜(DMSO，dimethylsulfoxide)，配成10mM浓度，-20℃低温冰箱保存，临用时用磷酸盐缓冲液(0.1mol/L，pH 8.0)稀释至所需浓度，使DMSO终浓度小于或等于0.5％(v/v)。
(2)酶储备液的配制：
单胺氧化酶B从Sigma公司购买；称取一定量的单胺氧化酶B，用去离子水稀释至合适活力范围。
(3)底物储备液的配制：
酪胺从Sigma公司购买；称取一定量酪胺，用磷酸盐缓冲溶液(0.2mol/L，pH 7.6)配制成2.5mM的溶液，4℃遮光保存。
(4)显色剂储备液的配制：
称取一定量香草酸，4-氨基安替吡啉和辣根过氧化物酶，用磷酸盐缓冲溶液(0.2mol/L，pH7.6)配制成显色液(1mM香草酸，0.5mM 4-氨基安替吡啉和4U/mL辣根过氧化物酶)，4℃遮光保存。
(5)测试：
在96孔板中，分别加入10μL酶溶液，以及0，5，10，20，35，50μL样品溶液，在37℃孵育20min，立即加入30μL底物及10μL显色液，37℃孵育60min后，用酶标仪在λ＝490nm下测定其吸光度值。实验结果见表3所示,结果表明本专利所述的部分化合物对MAO-B具有较好的抑制作用，其中化合物3f1、3f2、3b1和3a1具有最强的抑制作用，其活性强于阳性对照ladostigil。因此本发明所述的4-柔性胺基-2-芳乙烯喹啉衍生物可用于制备抗阿尔茨海默症的药物。
表3 4-柔性胺基-2-芳乙烯基喹啉衍生物对MAO-B的抑制活性
| 化合物 | 抑制MAO-B的IC50值(μM) | 化合物 | 抑制MAO-B的IC50值(μM) |
| 3a1 | 48.5±0.8 | 3c2 | 113.2±1.2 |
| 3a2 | 66.3±1.8 | 3d1 | 154.7±0.9 |
| 3a3 | 143.5±1.1 | 3d2 | 131.3±1.3 |
| 3a4 | 132.6±1.5 | 3e1 | 146.2±1.7 |
| 3b1 | 39.9±1.6 | 3e2 | 142.7±1.1 |
| 3b2 | 65.6±1.4 | 3f1 | 21.6±1.2 |
| 3b3 | 99.8±1.2 | 3f2 | 39.5±1.7 |
| 3c1 | 102.5±1.1 | Ladostigil | 73.8±1.3 |
实施例25:本专利所述喹啉衍生物3b1的金属络合实验
选择实施例11制备的化合物，采用UV-vis法进行化合物的金属络合能力测定。
1.溶液的配制：
(1)化合物3b1溶液：称取一定量化合物用无水乙醇配制到1mM。
(2)金属离子溶液：称取一定量的ZnSO4,CuSO4，CaCl2，KCl，NaCl，MgSO4，FeSO4用ddH2O配制成10mM，再用无水乙醇稀释到1mM。
2.化合物3b1与ZnSO4,CuSO4,CaCl2，KCl，NaCl，MgSO4，和FeSO4的作用
取7支1.5mL梨形管，分别加入20μL 1mM 3b1化合物溶液，再分别加入20μL 1mMZnSO4,CuSO4,CaCl2，KCl，NaCl，MgSO4，和FeSO4溶液，最后补加入无水乙醇使总体积为1000μL，3b1与金属离子的终浓度均为20μM。空白对照为20μL 1mM化合物溶液补加无水乙醇至与样品中化合物浓度相同。混匀后在室温下放置30min，倒入石英皿用紫外-可见光谱仪扫描吸收曲线。测试温度为室温，测试范围为200-600nm，波长间隔为1nm，扫描速率为200nm/min，每个样品测试三次，取平均值。结果如图1所示。结果表明本专利所述化合物3b1具有较强的金属络合能力，并且对Cu2+，Fe2+具有较好的选择性。因此本发明所述的4-柔性胺基-2-芳乙烯喹啉衍生物可络合体内过多的铜离子，可用于制备抗阿尔茨海默症的药物。
实施例26:本专利所述化合物对神经细胞毒性的研究
选择实施例7～21制备的化合物，采用MTT法进行化合物对SH-SY5Y细胞毒性测试。
1.溶液配制
(1)DMEM培养基：用1000mL的烧杯将干粉培养基溶于300mL的超纯水中，再用300mL的超纯水冲洗包装内面两次，合并溶液，磁力搅拌使之完全溶解。加入3.7g碳酸氢钠，2.38gHEPES，磁力搅拌使完全溶解。搅拌下用10M的氢氧化钠调节pH为7.5，于超净台中用0.22μM滤膜过滤除菌，于4℃冰箱中保存。使用时加入抗生素(最终浓度青霉素为100U/mL，链霉素100μg/mL)和血清(10％)。
(2)PBS缓冲溶液：准确称取8g NaCl、0.2g KH2PO4和2.88g Na2HPO4·12H2O，用超纯水定容至1L，120℃高压灭菌20min，4℃冰箱中保存。
(3)MTT溶液：用PBS溶液配制成5g/L，用0.22μM滤膜过滤除菌，4℃冰箱中避光保存。
2.神经细胞SH-SY5Y的培养
取神经细胞株SH-SY5Y，用含有10％胎牛血清，100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素的DMEM培养基，在温度为37℃、湿度饱和、环境为5％CO2及95％空气的培养箱中常规培养，2-3天传代一次。
3.神经细胞毒性测定
(1)取对数生长期细胞，用0.25％胰酶消化后，PBS洗涤两次，使完全培养基重新悬浮，在显微镜下用细胞计数板计数并调整细胞浓度为5×104个/mL，接种于96孔细胞培养板，100μL/孔，培养24h使细胞贴壁。
(2)吸去原培养基，加入用培养基稀释后的不同浓度的化合物溶液，每孔100μL，设5个复孔。空白及对照组加入培养基代替化合物，置于37℃、5％CO2培养箱培养48h。实验终止前4h加入含5mg/mL MTT的培养基至样品组和对照组，100μL/孔，继续培养4h。
(3)弃去上清，每孔加DMSO 100μL，振荡使生成物formazan充分溶解，在全波长酶标仪上测定每孔吸光度值(OD值)，测定波长570nm。各样品中细胞存活率(％)＝(OD样品-OD空白)/(OD对照-OD空白)×100％；各样品细胞抑制率(％)＝100％-各样品细胞存活率(％)再用抑制率对浓度作图，抑制率为50％的浓度即为化合物IC50值。结果如表4所示。结果表明所测定的化合物对SH-SY5Y细胞的IC50值均大于100μM，显示出较低的神经细胞毒性，其中对Aβ1-42自聚集抑制活性最强的化合物3b1、3b2和3a1的IC50值分别为253.7μM，228.1μM和189.2μM。而我们前期申请的类似物的专利(申请号：201310268061.1)中所述的化合物对SH-SY5Y细胞的IC50值均小于10μM，申请号为201410302130.0的专利中所述的化合物中，有部分化合物水溶性较差，而测定的化合物对SH-SY5Y细胞的IC50值均小于60μM(测定方法同实施例26)，其实验结果如表5所示，可见前期专利中所述化合物具有一定的细胞毒性，尤其是2-取代芳乙烯基-N-甲基化喹啉衍生物(申请号为201310268061.1中所述的化合物)，其细胞毒很大。因此，本专利所述的化合物相对比较安全同时溶解性好，这为进一步开发新药提供了保障。
表4 MTT法测试化合物对SH-SY5Y细胞的毒性
表5 MTT法测试申请号为201410302130.0专利中所述的化合物对SH-SY5Y细胞的毒性
a Not determined
结论：从表1数据发现所有测试的4-柔性胺基-2-芳乙烯基喹啉衍生物对Aβ的自聚集都有较好的抑制活性，在测试浓度20μM下，对Aβ自聚集的抑制率均大于70％，其中化合物3b1表现出最强的抑制活性，达到95.3％；体外抗氧化测试结果表明本专利所述大部分化合物在体外具有较强的抗氧化作用，其中化合物3b1在5μM浓度下其ORAC值达到6.54；荧光光度法测试化合物对MAO-B的抑制活性表明部分化合物对MAO-B具有较好的抑制作用，其中化合物3f1、3f2和3b1具有最强的抑制作用，其活性强于阳性对照ladostigil。MTT法测试化合物对SH-SY5Y细胞的毒性表明本专利所述化合物具有较低的细胞毒性，其中化合物3b1对SH-SY5Y细胞的IC50值为253.7μM，具有较高的安全性。另外，具有较强抑制Aβ自聚集活性和MAO-B抑制活性，较低细胞毒性的化合物3b1也具有较好的金属络合能力。因此本发明所述的4-柔性胺基-2-芳乙烯喹啉衍生物可作为多功能试剂用于制备抗阿尔茨海默症的药物。
Claims (8)
1.一种4-柔性胺基-2-芳乙烯基喹啉类衍生物，其特征在于，所述4-柔性胺基-2-芳乙烯基喹啉类衍生物的结构式如式(I)所示，
其中，R为(CH3CH2)mN(CH2)nNH-、(CH3)mN(CH2)nNH-、(CH3)mCH(CH2)nNH-、(CH3)m(CH2)nNH-或CH≡CH(CH2)nNH-；
Ar为4-二乙胺基苯基、4-二甲氨基苯基、吲哚-3-基或4-吗啉基苯基；
n代表1～5中任意一个整数，m代表1～5中任意一个整数。
2.根据权利要求1所述的4-柔性胺基-2-芳乙烯基喹啉类衍生物，其特征在于，所述R为(CH3CH2)2N(CH2)3NH-、(CH3)2N(CH2)3NH-、CH3(CH2)3NH-、(CH3)2N(CH2)2NH-、(CH3)2CHCH2NH、或CH≡CH(CH2)NH-。
3.根据权利要求1所述的4-柔性胺基-2-芳乙烯基喹啉类衍生物，其特征在于，所述4-柔性胺基-2-芳乙烯基喹啉类衍生物的结构式如下所示：
4.一种权利要求1所述的4-柔性胺基-2-芳乙烯基喹啉类衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.将与胺类化合物在碱性环境中进行取代反应，得到化合物
S2.将与芳醛类化合物缩合反应得到目标产物
其中，R为(CH3CH2)mN(CH2)nNH-、(CH3)mN(CH2)nNH-、(CH3)mCH(CH2)nNH-、(CH3)m(CH2)nNH-或CH≡CH(CH2)nNH-；
Ar为4-二乙胺基苯基、4-二甲氨基苯基、吲哚-3-基或4-吗啉基苯基；
n代表1～5中任意一个整数，m代表1～5中任意一个整数。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述R为(CH3CH2)2N(CH2)3NH-、(CH3)2N(CH2)3NH-、CH3(CH2)3NH-、(CH3)2N(CH2)2NH-、(CH3)2CHCH2NH、或CH≡CH(CH2)NH-。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，目标产物通过柱层析或重结晶进行纯化。
7.根据权利要求1所述的4-柔性胺基-2-芳乙烯基喹啉类衍生物的应用，其特征在于，是应用于制备预防和/或治疗阿尔茨海默病、脑血管痴呆或重症肌无力疾病的药物。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的预防和/或治疗阿尔茨海默症、脑血管痴呆或重症肌无力疾病的药物的剂型为片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂。
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
| CN108424382A (zh) * | 2018-02-27 | 2018-08-21 | 广东医科大学 | 一种3,3’-双取代联吡啶衍生物及其制备方法和应用 |
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1468224A (zh) * | 2000-03-01 | 2004-01-14 | 用作α-2拮抗剂的喹啉衍生物 | |
| WO2009102570A2 (en) * | 2008-02-12 | 2009-08-20 | Children's Medical Center Corporation | Treatments for neuropathy |
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1468224A (zh) * | 2000-03-01 | 2004-01-14 | 用作α-2拮抗剂的喹啉衍生物 | |
| CN101784533A (zh) * | 2007-08-22 | 2010-07-21 | 艾博特股份有限两合公司 | 4-苄基氨基喹啉、含有它们的药物组合物和它们在治疗中的用途 |
| WO2009102570A2 (en) * | 2008-02-12 | 2009-08-20 | Children's Medical Center Corporation | Treatments for neuropathy |
| CN103180297A (zh) * | 2009-12-11 | 2013-06-26 | 基因密码公司 | 使用gdnf家族配体(gfl)模拟剂或ret信号传导通路活化剂促进神经细胞存活的方法 |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108424382A (zh) * | 2018-02-27 | 2018-08-21 | 广东医科大学 | 一种3,3’-双取代联吡啶衍生物及其制备方法和应用 |
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