CN1926098A - 新的脲衍生物及其医药应用 - Google Patents

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CN1926098A CNA200580006364XA CN200580006364A CN1926098A CN 1926098 A CN1926098 A CN 1926098A CN A200580006364X A CNA200580006364X A CN A200580006364XA CN 200580006364 A CN200580006364 A CN 200580006364A CN 1926098 A CN1926098 A CN 1926098A
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D·皮特斯
G·M·奥尔森
T·D·卓根森
D·B·逖米尔曼
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Abstract

本发明涉及新的脲衍生物，发现它们为烟碱性乙酰胆碱受体的调节剂。本发明的化合物因其药理学特性而可以用于治疗那些与中枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统有关的各种疾病、涉及平滑肌收缩的疾病或障碍、内分泌疾病或障碍、涉及神经变性的疾病或障碍、涉及炎症的疾病或障碍、疼痛和因终止化学物质滥用导致的脱瘾症状。

Description

新的脲衍生物及其医药应用
                       技术领域
本发明涉及新的脲衍生物，发现它们为烟碱性乙酰胆碱受体的调节剂。本发明的化合物因其药理学特性而可以用于治疗那些与中枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统有关的各种疾病、涉及平滑肌收缩的疾病或障碍、内分泌障碍性疾病或障碍、涉及神经-变性的疾病或障碍、涉及炎症的疾病或障碍、疼痛和因终止化学物质滥用导致的脱瘾症状。
                       背景技术
内源性胆碱能神经递质乙酰胆碱通过两种类型的胆碱能受体，即毒蕈碱乙酰胆碱受体(mAChR)和烟碱性乙酰胆碱受体(nAChR)发挥其生物作用。
正如充分确立的，毒蕈碱乙酰胆碱受体在对记忆和认知而言重要的脑区域中定量地超过烟碱性乙酰胆碱受体占优势，并且目的在于研发用于治疗与记忆力相关疾病的活性剂的大量研究集中在合成毒蕈碱乙酰胆碱受体调节剂。
然而，近来已经出现了关注nAChR调节剂的研发。几种疾病与胆碱能系统变性有关，即阿尔茨海默型的老年性痴呆、血管性痴呆和因直接涉及酒精中毒的器质性脑损伤疾病导致的认知缺损。
                       发明概述
本发明涉及提供新的烟碱性受体调节剂，这些调节剂用于治疗涉及胆碱能受体且特别是烟碱性乙酰胆碱α7受体亚型的疾病或障碍。
本发明的化合物还可以用作各种诊断方法中的诊断工具或监测试剂，并且特别是用于体内受体成像(神经成像)，并且它们可以以标记或未标记的形式使用。
本发明在第一个方面中提供了通式I的脲衍生物：
任意的其对映体或其对映体的任意混合物，或其前体药物，或药物上可接受的加成盐，其中：
X表示O、S或NR；其中R表示氢、烷基、环烷基、环烷基烷基或氰基；
R′和R″彼此独立地表示氢、烷基、环烷基或环烷基烷基；
R1表示氢、烷基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基或通式-NR″″(CO)R″″′、-NR″″(CO)Ar、-NR″″(CO)-NR″″R″″′、-NR″″(CO)NR″″′Ar、-NR″″(CO)CH＝CH-R″″′、-NR″″(SO2)R″″′或-NR″″(SO2)Ar的基团；其中R″″和R″″′彼此独立地表示氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基、苯基或苄基；且Ar表示芳基或芳族单-或多环杂环基；或R1表示通式-CONR″″R″″′或-SO2-NR″″R″″′的基团，其中R″″和R″″′彼此独立地表示氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基、苯基或苄基；或R″″和R″″′与它们所连接的氮原子一起形成杂环；或
R1表示如下通式的基团：
R2表示氢、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基或氨基；
R3表示氢、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基或氨基；
R4表示氢、烷基、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基或氨基；
R5表示氢、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基或氨基；
R6表示氢、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基或苯基；
R7表示氢、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基或苯基；且
R8表示氢、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、氰基、硝基或氨基。
本发明在第二个方面中提供了包括治疗有效量的本发明脲衍生物或其药物上可接受的加成盐与至少一种药物上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
从另一个方面来看，本发明涉及本发明的脲衍生物或其药物上可接受的加成盐在制备治疗、预防或缓解哺乳动物，包括人的疾病或障碍或病症的药物组合物/药物中的应用，所述的疾病或障碍或病症对调节胆碱能受体有反应。
本发明在另一个方面中提供了治疗、预防或缓解哺乳动物，包括人的疾病、障碍或病症的方法，所述的疾病或障碍或病症对调节胆碱能受体有反应，且该方法包括给予有此需要的这类活的动物体有效量的本发明脲衍生物的步骤。
本发明的其它目的来自下列详细描述和实施例，这对本领域技术人员而言显而易见。
                          发明详述
脲衍生物
本发明在第一个方面中提供了通式I的脲衍生物：
Figure A20058000636400141
任意的其对映体或其对映体的任意混合物，或其前体药物，或药物上可接受的加成盐，其中：
X表示O、S或NR；其中R表示氢、烷基、环烷基、环烷基烷基或氰基；
R′和R″彼此独立地表示氢、烷基、环烷基或环烷基烷基；
R1表示氢、烷基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基或通式-NR″″(CO)R″″′、-NR″″(CO)Ar、-NR″″(CO)-NR″″R″″′、-NR″″(CO)NR″″′Ar、-NR″″(CO)CH＝CH-R″″′、-NR″″(SO2)R″″′或-NR″″(SO2)Ar的基团；其中R″″和R″″′彼此独立地表示氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基、苯基或苄基；且Ar表示芳基或芳族单-或多环杂环基；或R1表示通式-CONR″″R″″′或-SO2-NR″″R″″′的基团，其中R″″和R″″′彼此独立地表示氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基、苯基或苄基；或R″″和R″″′与它们所连接的氮原子一起形成杂环；或
R1表示如下通式的基团：
R2表示氢、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基或氨基；
R3表示氢、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基或氨基；
R4表示氢、烷基、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基或氨基；
R5表示氢、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基或氨基；
R6表示氢、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基或苯基；
R7表示氢、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基或苯基；且
R8表示氢、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、氰基、硝基或氨基。
在一个优选的实施方案中，本发明的脲衍生物为通式I的化合物，其中X表示O、S或NR；其中R表示氢、烷基、环烷基、环烷基烷基或氰基。
在一个更优选的实施方案中，X表示O。
在另一个优选的实施方案中，本发明的脲衍生物为通式I的化合物，其中R′和R″彼此独立地表示氢、烷基、环烷基或环烷基烷基。
在一个更优选的实施方案中，R′和R″均表示氢。
在第三个优选的实施方案中，本发明的脲衍生物为通式I的化合物，其中R1表示氢、烷基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基或通式-NR″″(CO)R″″′、-NR″″(CO)Ar、-NR″″(CO)-NR″″R″″′、-NR″″(CO)NR″″′Ar、-NR″″(CO)CH＝CH-R″″′、-NR″″(SO2)R″″′或-NR″″(SO2)Ar的基团；其中R″″和R″″′彼此独立地表示氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基、苯基或苄基；且Ar表示芳基或芳族单环-或多环杂环基；或R1表示通式-CONR″″R″″′或-SO2-NR″″R″″′的基团，其中R″″和R″″′彼此独立地表示氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、链烯基、苯基或苄基；或R″″和R″″′与它们所连接的氮原子一起形成杂环；或R1表示如下通式的基团：
在一个更优选的实施方案中，R1表示氢、烷基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基或通式-NR″″(CO)R″″′、-NR″″(CO)Ar、-NR″″(CO)-NR″″R″″′、-NR″″(CO)NR″″′Ar、-NR″″(CO)CH＝CH-R″″′、-NR″″(SO2)R″″′或-NR″″(SO2)Ar的基团；其中R″″和R″″′彼此独立地表示氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基、苯基或苄基；且Ar表示苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基或吡啶基；或R1表示通式-CONR″″R″″′或-SO2-NR″″R″″′的基团，其中R″″和R″″′彼此独立地表示氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基、苯基或苄基；或R″″和R″″′与它们所连接的氮原子一起形成选自吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基的杂环。
在一个更优选的实施方案中，R1表示氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基或通式-NR″″(CO)R″″′的基团；其中R″″和R″″′彼此独立地表示氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基、苯基或苄基；或R1表示表示如下通式的基团：
Figure A20058000636400162
在一个更优选的实施方案中，R1表示氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基或-NH(CO)烷基。
在一个更优选的实施方案中，R1表示氢、甲基、羟基、甲氧基、氨基或-NH(CO)甲基。
在一个更优选的实施方案中，R1表示氢、羟基、氨基或-NH(CO)甲基。
在第四个优选的实施方案中，本发明的脲衍生物为通式I的化合物，其中R2表示氢、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基或氨基。
在一个更优选的实施方案中，R2表示氢、羟基或卤素。
在一个更优选的实施方案中，R2表示氢、羟基、Cl或Br。
在第五个优选的实施方案中，本发明的脲衍生物为通式I的化合物，其中R3表示氢、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基或氨基。
在一个更优选的实施方案中，R3表示氢、羟基、卤素或硝基。
在一个更优选的实施方案中，R3表示氢、羟基或卤素。
在第六个优选的实施方案中，本发明的脲衍生物为通式I的化合物，其中R4表示氢、烷基、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基或氨基。
在一个更优选的实施方案中，R4表示氢、烷基或卤素。
在一个更优选的实施方案中，R4表示氢、甲基或Cl。
在第七个优选的实施方案中，本发明的脲衍生物为通式I的化合物，其中R5表示氢、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基或氨基。
在一个更优选的实施方案中，R5表示氢、硝基或氨基。
在一个更优选的实施方案中，R5表示氢或氨基。
在第八个优选的实施方案中，本发明的脲衍生物为通式I的化合物，其中R6表示氢、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基或苯基。
在一个更优选的实施方案中，R6表示氢、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基或氨基。
在一个更优选的实施方案中，R6表示氢、卤素、卤代烷基或苯基。
在一个更优选的实施方案中，R6表示氢、卤代烷基或苯基。
在一个更优选的实施方案中，R6表示氢、卤素或卤代烷基。
在第九个优选的实施方案中，本发明的脲衍生物为通式I的化合物，其中R7表示氢、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基或苯基。
在一个更优选的实施方案中，R7表示氢、硝基或苯基。
在一个更优选的实施方案中，R7表示氢或苯基。
在一个更优选的实施方案中，R7表示氢或硝基。
在第十个优选的实施方案中，本发明的脲衍生物为通式I的化合物，其中R8表示氢、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、氰基、硝基或氨基。
在一个更优选的实施方案中，R8表示氢、羟基、卤素或烷氧基。
在一个更优选的实施方案中，R8表示氢或卤素。
在第十一个优选的实施方案中，本发明的脲衍生物为通式I的化合物，其中
R1表示氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基或-NH(CO)甲基；
R2表示氢、羟基或卤素；
R3表示氢、羟基、卤素或硝基；
R4表示氢、烷基或卤素；
R5表示氢、烷基、氨基或硝基；
R6表示氢、卤素、卤代烷基或苯基；
R7表示氢或苯基；且
R8表示氢、羟基、卤素或烷氧基。
在一个更优选的实施方案中，
R1表示氢、羟基、氨基或N-烷基羰基-氨基；
R2表示氢、羟基，氯或溴；
R3表示氢、羟基、氯或硝基；
R4表示氢、甲基或氯；
R5表示氢、氨基或硝基；
R6表示氢，氯或三氟甲基；
R7表示氢或硝基；且
R8表示氢、羟基、氯或甲氧基。
在另一个优选的实施方案中，
R1表示氢、甲基、羟基、烷氧基、氨基或N-甲基羰基-氨基；
R2表示氢、羟基、氯或溴；
R3表示氢、羟基、氯或硝基；
R4表示氢、甲基或氯；
R5表示氢、甲基、氨基或硝基；
R6表示氢、氯、三氟甲基或苯基；
R7表示氢或苯基；且
R8表示氢、羟基、氯或甲氧基。
在第十二个优选的实施方案中，本发明的脲衍生物为通式I的化合物，其中
R1表示羟基；
R2表示氢或卤素；
R3表示氢或硝基；
R4表示氢或卤素；
R5表示氢、硝基或氨基；
R6表示卤素或卤代烷基；
R7表示氢或苯基；且
R8表示氢、卤素或烷氧基。
在一个更优选的实施方案中，
R1表示羟基；
R2表示氢或卤素；
R3表示氢或硝基；
R4表示卤素；
R5表示氢或硝基；
R6表示卤素或卤代烷基；
R7表示氢；且
R8表示氢、卤素或烷氧基。
在另一个优选的实施方案中，
R1表示羟基；
R2表示氢、氯或溴；
R3表示氢或硝基；
R4表示氢或氯；
R5表示氢、硝基或氨基；
R6表示氯或三氟甲基；
R7表示氢或苯基；且
R8表示氢、氯、羟基或甲氧基。
在第十三个优选的实施方案中，本发明的脲衍生物为通式I的化合物，其中
R1表示氢；
R2表示氢、羟基或卤素；
R3表示氢或羟基；
R4表示烷基或卤素；
R5表示氢；
R6表示氢、卤代烷基或苯基；
R7表示氢或苯基；且
R8表示氢或卤素。
在一个更优选的实施方案中，
R1表示氢；
R2表示氢，羟基或卤素；
R3表示氢或羟基；
R4表示烷基或卤素；
R5表示氢；
R6表示卤代烷基；
R7表示氢；且
R8表示氢、羟基、卤素或烷氧基。
在一个更优选的实施方案中，
R2表示氢、羟基或氯；且
R6表示三氟甲基。
在第十四个优选的实施方案中，本发明的脲衍生物为通式I的化合物，其中
R1表示烷基、烷氧基、氨基或N-烷基羰基-氨基；
R2表示氢；
R3表示羟基或卤素；
R4表示氢或卤素；
R5表示氢；
R6表示卤代烷基；
R7表示氢；且
R8表示氢或卤素。
在第十五个优选的实施方案中，本发明的脲衍生物为通式I的化合物，其中
R1表示氢或羟基；
R2表示氢或羟基；
R3表示氢；
R4表示氢、烷基或卤素；
R5表示氢或氨基；
R6表示氢或卤代烷基；
R7表示氢或硝基；且
R8表示氢或羟基。
在第十六个优选的实施方案中，本发明的脲衍生物为通式I的化合物，其中
R1表示氢、氨基或N-烷基羰基-氨基；
R2表示氢；
R3表示羟基或卤素；
R4表示卤素；
R5表示氢；
R6表示卤代烷基；
R7表示氢；且
R8表示氢或卤素。
在第十七个优选的实施方案中，本发明的脲衍生物为通式I的化合物，其中
R1表示氢，氨基或-NH(CO)甲基；
R2表示氢；
R3表示羟基或氯；
R4表示氯；
R5表示氢；
R6表示三氟甲基；
R7表示氢；且
R8表示氢或氯。
在最优选的实施方案中，通式I的脲衍生物为：
N-(3-氯-6-羟基-苯基)-N′-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-脲；
N-(2-氨基-6-羟基-苯基)-N′-(3-三氟甲基-苯基)-脲；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-N′-(2-羟基-4-硝基-苯基)-脲；
N-(2-氨基-4，5-二氯-苯基)-N′-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-脲；
N-{4，5-二氯-2-[3-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-脲基]苯基}-乙酰胺；
N-(3-氯-4-羟基-苯基)-N′-(3-三氟甲基-苯基)-脲；
N-(4-羟基-6-甲基-苯基)-N′-(3-三氟甲基-苯基)-脲；
N-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-N′-(3-三氟甲基-苯基)脲；
N-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-N′-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)脲；
N-(联苯-3-基)-N′-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)脲；
N-(联苯-4-基)-N′-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)脲；
N-(联苯-4-基)-N′-(5-氯-2-羟基-苯基)脲；
N-(3，5-二氯-2-羟基-苯基)-N′-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-脲；
N-(3-溴-5-氯-2-羟基-苯基)-N′-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-脲；
N-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-N′-(3-羟基-5-甲基-苯基)脲；
N-(3-羟基-5-甲基-苯基)-N′-(3-三氟甲基-苯基)脲；
N-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-N′-(4-羟基-2-甲基-苯基)脲；
N-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-N′-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)脲；
N-(2-羟基-6-硝基-苯基)-N′-(3-三氟甲基-苯基)脲；或
N-(3-氯-6-甲氧基-苯基)-N′-(2-羟基-4-硝基-苯基)脲；
或其对映体或其对映体的混合物或其药物上可接受的加成盐。
将本文所述的两种或多种实施方案的任意组合视为属于本发明的范围。
取代基的定义
在本发明的上下文中，烷基指的是单价饱和直链或支链烃链。该烃链优选含有1-18个碳原子(C1-18烷基)，更优选1-6个碳原子(C1-6烷基；低级烷基)，包括戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基和异己基。在优选的实施方案中，烷基表示C1-4-烷基，包括丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在本发明另一个优选的实施方案中，烷基表示C1-3烷基，它特别可以为甲基、乙基、丙基或异丙基。
在本发明的上下文中，环烷基指的是优选含有3-7个碳原子的环状烷基(C3-7-环烷基)，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
在本发明的上下文中，环烷基烷基指的是如上所述的环烷基，所述环烷基取代在如上所述的烷基上。本发明优选的环烷基烷基的实例包括环丙基甲基和环丙基乙基。
在本发明的上下文中，链烯基指的是含有一个或多个双键的直链或支链碳链，包括二烯类、三烯类和多烯类。在优选的实施方案中，本发明的链烯基含有2-8个碳原子(C2-8-链烯基)，更优选2-6个碳原子(C2-6-链烯基)，包括至少一个双键。在最优选的实施方案中，本发明的链烯基为乙烯基；1-或2-丙烯基(烯丙基)；1-、2-或3-丁烯基或1，3-丁二烯基；1-、2-、3-、4-或5-己烯基或1，3-己二烯基或1，3，5-己三烯基；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-辛烯基或1，3-辛二烯基或1，3，5-辛三烯基或1，3，5，7-辛四烯基。
在本发明的上下文中，烷氧基指的是″烷基-O-″基团，其中烷基如上所述。本发明优选烷氧基的实例包括甲氧基和乙氧基。
在本发明的上下文中，卤素表示氟、氯、溴或碘且卤代烷基表示如上所述的烷基，该烷基被卤素取代一次或多次。因此，三卤代甲基表示例如三氟甲基、三氯甲基和类似的三卤素取代的甲基。本发明优选的卤代烷基包括三卤代甲基，优选-CF3。
在本发明的上下文中，卤代烷氧基表示如上所述的烷氧基，该烷氧基被卤素取代一次或多次。本发明优选的卤代烷氧基包括三卤代甲氧基，优选-OCF3。
在本发明的上下文中，芳基表示单环或多环芳族烃基。本发明优选芳基的实例包括苯基、茚基、萘基、薁基、芴基和蒽基。在最优选的实施方案中，本发明的芳基为苯基。
在本发明的上下文中，芳族单环或多环杂环基为芳族单环-、双环-或多环化合物，在其环结构上保持一个或多个杂原子。术语″双-和多-杂环基″包括含有一个或多个杂原子的苯并稠合的5-和6-元杂环。优选的杂原子包括氮(N)、氧(O)和硫(S)。
本发明优选的单-杂环基包括吡咯基、咪唑基、吡唑基和吡啶基。
在本发明的上下文中，R″″和R″″′与它们所连接的氮原子一起形成的杂环指的是单环杂环，包括至少一个N-原子和任选的一个或两个额外的选自N、S和O的杂原子。优选的杂环包括吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基。
药物上可接受的盐
可以以适合于所需给药的任意形式提供本发明的脲衍生物。合适的形式包括本发明化学化合物的药物上(即生理上)可接受的盐和前体药物形式。
药物上可接受的加成盐的实例包括但不限于无毒性的无机和有机酸加成盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、阿康酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、双羟萘酸盐、庚酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、萘-2-磺酸盐衍生的、邻苯二甲酸盐、水杨酸盐、山梨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯-对-磺酸盐等。可以通过本领域中众所周知和所述的操作步骤形成这类盐。
本发明化学化合物的金属盐包括碱金属盐，诸如含有羧基的本发明化学化合物的钠盐。
立体异构体
本发明的化学化合物可以以(+)和(-)形式和外消旋形式存在。这些异构体的外消旋物和各异构体自身属于本发明的范围。
可以通过公知方法和技术将外消旋形式拆分成旋光对映体。分离非对映体盐的一种方式通过使用旋光酸并且通过用碱处理释放旋光胺化合物来进行。另一种将外消旋物拆分成旋光异构体的方法基于旋光基质的色谱法。由此可以将本发明的外消旋化合物拆分成其旋光异构体，例如通过对例如d-或I-(酒石酸盐、扁桃酸亚或樟脑磺酸盐)盐分步结晶来进行。
还可以通过使本发明的化学化合物与旋光活化的羧酸，诸如来源于(+)或(-)苯丙氨酸、(+)或(-)苯基甘氨酸、(+)或(-)樟脑酸的旋光活化的羧酸反应形成非对映体酰胺类或通过使本发明的化学化合物与旋光氯甲酸酯等反应形成非对映体氨基甲酸酯类来拆分本发明的化学化合物。
用于拆分旋光异构体的其它方法为本领域中公知的。这类方法包括Jaques J，Collet A，& Wilen S在″ Enantiomers，Racemates，and Resolutions″，John Wiley和Sons，New York(1981)中所述的那些方法。
还可以由旋光原料制备旋光化合物。
脲衍生物的生产方法
可以通过用于化学合成的常规方法，例如操作实施例中所述的那些方法制备本发明的脲衍生物。用于本申请中所述方法的原料为公知的或易于通过常规方法由商购化学品制备。
还可以使用常规方法将本发明的一种化合物转化成本发明的另一种化合物。
可以通过常规技术，例如通过提取、结晶、蒸馏、色谱等分离本文所述的反应终产物。
生物活性
本发明涉及提供新的烟碱性受体调节剂，这些调节剂用于治疗与胆碱能受体且特别是烟碱性乙酰胆碱受体(nAChR)相关的疾病或障碍。本发明的优选化合物表现出显著的烟碱性乙酰胆碱α7受体亚型选择性。
本发明的化合物因其药理学特性而可以用于治疗那些与中枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统有关的各种疾病、涉及平滑肌收缩的疾病或障碍、内分泌障碍性疾病或障碍、涉及神经-变性的疾病或障碍、涉及炎症的疾病或障碍、疼痛和因终止化学物质滥用导致的脱瘾症状。
本发明的化合物还可以用作各种诊断方法中的诊断工具或监测试剂并且特别是用于体内受体成像(神经成像)，并且它们可以以标记或未标记的形式使用。
在优选的实施方案中，本发明用于治疗与中枢神经系统相关的疾病、障碍或病症。这类疾病或障碍包括焦虑、认知障碍、学习能力缺失、记忆缺失和机能障碍、阿尔茨海默氏病、注意力缺陷、注意涣散多动症(ADHD)、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、吉雷斯.德拉图雷特综合征、精神病、抑郁症、躁狂症、躁狂忧郁、精神分裂症、强迫观念与行为障碍(OCD)、惊恐性障碍、进食障碍诸如神经性厌食症、食欲过盛和肥胖、发作性睡病、伤害感受、AIDS-痴呆、老年性痴呆、周围神经病(periferic neuropathy)、孤独症、诵读困难、迟发性运动障碍、运动过度、癫痫、食欲过盛、创伤后综合征、社交恐怖症、睡眠障碍、假性痴呆、甘塞氏综合征、月经前期综合征、晚期黄体期综合征、慢性疲劳综合征、缄默症、拔毛癖和飞行时差综合征。
在一个优选的实施方案中，本发明化合物所应用的与中枢神经系统相关的疾病、障碍或病症为认知障碍、精神病、精神分裂症和/或抑郁症。
在另一个优选的实施方案中，本发明可以用于治疗于平滑肌收缩相关的疾病、障碍或病症，包括惊厥性障碍、心绞痛、早产、惊厥、腹泻、哮喘、癫痫、迟发性运动障碍、运动过度、早泄和勃起困难。
在另一个优选的实施方案中，本发明的化合物可以用于治疗内分泌障碍，诸如甲状腺毒症、嗜铬细胞瘤、高血压和心律失常。
在另一个优选的实施方案中，本发明的化合物可以用于治疗神经变性疾病，包括短暂缺氧和诱导的神经变性。
在另一个优选的实施方案中，本发明的化合物可以用于治疗炎性疾病、障碍或病症，包括炎性皮肤病，诸如痤疮和酒渣鼻，克罗恩氏病，炎性肠病，溃疡性结肠炎和腹泻。
在另一个优选的实施方案中，本发明的化合物可以用于治疗轻度、中度或甚至重度急性、慢性或复发性疼痛以及因偏头痛、术后疼痛、幻肢疼痛导致的疼痛。疼痛特别可以为神经性疼痛、慢性头痛、中枢性疼痛、与糖尿病性神经病相关的疼痛、与治疗后神经痛相关的疼痛和与周围神经损伤相关的疼痛。
最后，本发明的化合物可以用于治疗因终止化学物质滥用导致的脱瘾症状。治疗成瘾物质包括含有烟碱的产品，诸如烟草；阿片样物质，诸如海洛因、可卡因和吗啡；苯二氮杂类和苯二氮样药物和酒精。从成瘾物质中脱瘾一般为外伤性体验，其特征在于焦虑和挫折、愤怒、焦虑、注意力集中困难、静坐不能、心率下降、食欲增加和体重增加。
在上下文中″治疗″包括治疗、防止、预防和缓解脱瘾症状和禁忌以及导致自愿减少成瘾物质摄取的治疗。
在另一个方面中，本发明的化合物用作诊断试剂，例如用于在各种组织中鉴定和定位烟碱性受体。
药物组合物
本发明在另一个方面中提供了包括治疗有效量的本发明脲衍生物的药物组合物。
尽管可以以原料化学化合物的形式给予用于疗法的本发明的化学化合物，但是优选将活性组分、任选地为生理上可接受的盐形式与一种或多种辅剂、赋形剂、载体、缓冲剂、稀释剂和/或其它常用药物助剂一起引入药物组合物。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了药物组合物，它包括本发明的脲衍生物或其药物上可接受的盐或衍生物和一种或多种药物上可接受的载体，由此以及任选本领域中公知和使用的其它治疗和/或预防组分。载体必须是″可接受的″的含义是与制剂中的其它组分相容并且对其接受者无害。
可以通过任意便利的适合于所需疗法的途径给予本发明的药物组合物。优选的给药途径包括：口服给药，特别是以片剂、胶囊、糖衣丸、粉剂或液体形式给药；和非肠道给药，特别是皮肤、皮下、肌内或静脉内注射。可以由本领域技术人员通过使用适合于所需制剂的标准方法和常规技术制备本发明的药物组合物。如果需要，可以使用适合于使活性组分缓释的组合物。
有关配制和给药的技术的进一步详细描述可以在最新版Remington′s Pharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co.，Easton，PA)中找到。
实际剂量取决于所治疗疾病的性质和严重程度并且在临床医师判定的范围内，且可以随本发明特定情况的不同变化剂量以产生所需的治疗作用。然而，目前关注的是含有约0.1-约500mg活性组分/单个剂量，优选约1-约100mg，最优选约1-约10mg的药物组合物适合于疗法。
可以以每天一次或几次剂量给予活性组分。在某些情况中，以低至0.1μg/kg i.v.和1μg/kg p.o.的剂量可以获得令人满意的效果。目前可以将剂量范围的上限考虑约为10mg/kg i.v.和100mg/kgp.o.。优选范围在约0.1μg/kg-约10mg/kg/天i.v.和约1μg/kg-约100mg/kg/天p.o.。
疗法
本发明的脲衍生物为有价值的烟碱性受体调节剂并且由此用于治疗一系列涉及胆碱能机能障碍的疾病以及一系列对nAChR调节剂有反应的障碍。
本发明在另一个方面中提供了治疗、预防或缓解活的动物体，包括人的疾病或障碍或病症的方法，所述的疾病、障碍或病症对调节胆碱能受体有反应，并且该方法包括给予有此需要的活的动物体、包括人有效量的本发明脲衍生物。
在本发明的上下文中，术语″治疗″包括治疗、防止、预防或缓解，且术语″疾病″包括与所述疾病相关的病、疾病、障碍和病症。
本发明关注的优选适应症如上所述。
目前关注的是合适的剂量范围在0.1-1000毫克/天，10-500毫克/天且尤其是30-100毫克/天，这照常依赖于确切的给药方式、给药所涉及的适应症、涉及的受试者和所涉及的受试者的体重以及还有主管临床医师或兽医的偏好和经验。
在某些情况中，以低至0.005mg/kg i.v.和0.01mg/kg p.o.的剂量可以获得令人满意的效果。剂量范围的上限约为10mg/kg i.v.和100mg/kg p.o.。优选范围在约0.001-约1mg/kg/i.v.和约0.1-约10mg/kg/天p.o.。
附图简述
进一步通过参照附图来解释本发明，其中：
附图1表示本发明化合物(化合物1)在海马-依赖性学习和记忆性能与东莨菪碱(SCO)，即参比毒蕈碱拮抗剂组合的Morris水迷宫研究中的作用[以秒计测定的潜伏期，每天进行四次试验(o载体+载体；●载体+0.1mg东莨菪碱；△10mg/kg化合物1+0.1mg东莨菪碱；▲30mg/kg化合物1+0.1mg/kg东莨菪碱)，连续4天(第1天；第2天；第3天；第4天)]。
                        实施例
参照下列实施例进一步解释本发明，这些实施例不以任何方式来限定所权利要求所述的本发明的范围。
制备实施例1-6
实施例1
N-(3-氯-6-羟基-苯基)-N′-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)脲(化合物1A)
Figure A20058000636400301
在氮气环境下，将在600mL甲苯中的20g异氰酸2-氯-5-三氟甲基-苯基酯(90mmol)和13g 5-氯-2-羟基-苯胺(90mmol)搅拌90分钟。通过过滤分离沉淀，用冷甲苯洗涤并且溶于150mL丙酮中。将该溶液倾入含有3mL 4M盐酸的300mL水中并且通过过滤分离产物，在热灯下干燥。产率30g(91％)。Mp.172-173℃。
按照与之类似的方式制备下列化合物：
N-(3-氯-6-甲氧基-苯基)-N′-(2-羟基-4-硝基-苯基)脲(化合物1B)；Mp.225-226℃；
N-(2-羟基-6-硝基-苯基)-N′-(3-三氟甲基-苯基)脲(化合物1C)；Mp.174-175℃；
N-(2-氨基-4，5-二氯-苯基)-N′-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)脲(化合物1D)；Mp.207-209℃；
N-(3-氯-4-羟基-苯基)-N′-(3-三氟甲基-苯基)脲(化合物1E)；Mp.194-196℃；
N-(4-羟基-6-甲基-苯基)-N′-(3-三氟甲基-苯基)脲(化合物1F)；Mp.185-186℃；
N-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-N′-(3-三氟甲基-苯基)脲(化合物1G)；Mp.215-218℃；
N-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-N′-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)脲(化合物1H)；Mp.213-215℃；
N-(联苯-3-基)-N′-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)脲(化合物1I)；Mp.252-253℃；
N-(联苯-4-基)-N′-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)脲(化合物1J)；Mp.249-251℃；
N(联苯-4-基)-N′-(5-氯-2-羟基-苯基)脲(化合物1K)；Mp.191-192℃；
N-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-N′-(3-羟基-5-甲基-苯基)脲(化合物1L)；Mp.190-192℃；
N-(3-羟基-5-甲基-苯基)-N′-(3-三氟甲基-苯基)脲(化合物1M)；Mp.188-190℃；
N-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-N′-(4-羟基-2-甲基-苯基)脲(化合物1N)；Mp.210-211℃；和
N-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-N′-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)脲(化合物10)；Mp.172-176℃。
 实施例2
(3，5-二氯-6-羟基-苯基)-N′-(2-氯-三氟甲基-苯基)脲(化合物2A)
Figure A20058000636400321
将在50mL乙腈中的1g N-(3-氯-6-羟基-苯基)-N′-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)脲(2.7mmol)冷却至-20℃，并且加入0.4g N-氯琥珀酰亚胺。将该反应混合物在-20℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌16小时。将该反应混合物倾入100mL水，通过过滤分离沉淀，用水洗涤并且在热灯下干燥。产率1g(93％)。Mp.161-163℃。
实施例3
N-(3-溴-5-氯-2-羟基-苯基)-N′-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)脲(化合物3A)
Figure A20058000636400322
将在30mL乙腈中的1g N-(3-氯-6-羟基-苯基)-N′-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)脲(2.7mmol)和0.5g N-溴琥珀酰亚胺(2.7mmol)在室温下搅拌2小时，加入50mg N-溴琥珀酰亚胺并且搅拌16小时。将该反应混合物倾入75mL水中，通过过滤分离沉淀，用水洗涤并且在热灯下干燥。
将沉淀溶于丙酮并且过滤。将滤液倾入水中，通过过滤分离沉淀并且在热灯下干燥。产率0.7g(58％)。Mp.261-274℃。
实施例4
N-(3-氯-6-羟基-苯基)-N′-(2-羟基-4-硝基-苯基)脲(化合物4A)
在氮气环境中将1g N-(3-氯-6-甲氧基-苯基)-N-(2-羟基-4-硝基-苯基)(1，1g；3mmol)悬浮于25mL二氯甲烷中。将该混悬液冷却至0℃，加入三溴化硼(4,5mmol)，在0℃下搅拌90分钟并且倾入水中。用乙酸乙酯提取该混合物并且将有机相蒸发为油。通过柱色谱法纯化残余物。产率27％。Mp.193-194℃。
实施例5
N-(2-氨基-6-羟基-苯基)-N′-(3-三氟甲基-苯基)脲(化合物5A)
向100mL乙醇中的1g N-(2-羟基-6-硝基-苯基)-N′-(3-三氟甲基-苯基)脲中加入0.3g钯/活性炭(5％)。将该混合物在氢气环境中缓慢搅拌1小时，过滤并且蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯并且加入5mL在乙醚中的氯化氢(2M)，通过过滤分离沉淀并且在热灯下干燥。产率91％。Mp.188-189℃。
实施例6
N-{4，5-二氯-2-[3-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰胺(化合物6A)
向15mL乙酸中的0.2g N-(2-氨基-4，5-二氯-苯基)-N′-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)脲中加入48μL 乙酸酐。将该反应混合物在室温下搅拌48小时并且加入水。通过过滤分离沉淀，用水洗涤并且在热灯下干燥。产率64％。Mp.262-264℃。
实施例7
生物活性
Morris水迷宫(MWM)为研究海马-依赖性学习和记忆力的行为神经科学中的优选试验(参见Morris RG：“用于研究大鼠中空间学习的水迷宫操作方法的进展”；J.Neurosci.Meth.1984 11 47-60)。它是测试啮齿类空间定向的标准化行为工作，并且是评价动物认知的高度敏感性试验。
在MWM操作中，动物不得不使用可视空间线索(cue)记忆环形水槽内的浸没的平台(10×10cm)的位置。将数量为8(n＝8)的雄性Wistar大鼠用于每次实验中的每组。在每天四次试验连续采集四天的时间中，将它们从接近槽壁的不同起始点释放以便寻找其到达水下平台的途径。根据找到平台的潜伏期评价空间学习能力。
正如在MWM中测定的参比毒蕈碱拮抗剂东莨菪碱(测试开始前30分钟皮下给予)显著损害了空间参考记忆力。使用30mg/kg本发明的化合物1可以逆转这种学习能力的损伤(在测试开始前30分钟腹膜内给予)。
本实验的结果如附图1中所示。

Claims (38)

1.通式I表示的脲衍生物：
Figure A2005800063640002C1
任意的其对映体或其对映体的任意混合物，或其前体药物，或药物上可接受的加成盐，其中：
X表示O、S或NR″′；其中R″′表示氢、烷基、环烷基、环烷基烷基或氰基；
R′和R″彼此独立地表示氢、烷基、环烷基或环烷基烷基；
R1表示氢、烷基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基或通式-NR″″(CO)R″″′、-NR″″(CO)Ar、-NR″″(CO)-NR″″R″″′、-NR″″(CO)NR″″′Ar、-NR″″(CO)CH＝CH-R″″′、-NR″″(SO2)R″″′或-NR″″(SO2)Ar的基团；其中
R″″和″″′彼此独立地表示氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基、苯基或苄基；且
Ar表示芳基或芳族单-或多环杂环基；或
R1表示通式-CONR″″R″″′或-SO2-NR″″R″″′的基团，其中R″″和R″″′彼此独立地表示氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基、苯基或苄基；或
R″″和R″″′与它们所连接的氮原子一起形成杂环；或
R1表示如下通式的基团：
R2表示氢、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基或氨基；
R3表示氢、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基或氨基；
R4表示氢、烷基、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基或氨基；
R5表示氢、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基或氨基；
R6表示氢、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基或苯基；
R7表示氢、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基或苯基；且
R8表示氢、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、氰基、硝基或氨基。
2.权利要求1所述的脲衍生物，其中X表示O、S或NR″′；其中R″′表示氢、烷基、环烷基、环烷基烷基或氰基。
3.权利要求1或2所述的脲衍生物，其中R′和R″彼此独立地表示氢、烷基、环烷基或环烷基-烷基。
4.权利要求3所述的脲衍生物，其中R′和R″均表示氢。
5.权利要求1-4中任意一项所述的脲衍生物，其中R1表示氢、烷基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基或通式-NR″″(CO)R″″′、-NR″″(CO)Ar、-NR″″(CO)-NR″″R″″′、-NR″″(CO)NR″″′Ar、-NR″″(CO)CH＝CH-R″″′、-NR″″(SO2)R″″′或-NR″″(SO2)Ar的基团；其中R″″和R″″′彼此独立地表示氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基、苯基或苄基；且
Ar表示芳基或芳族单-或多环杂环基；或
R1表示通式-CONR″″R″″′或-SO2-NR″″R″″′的基团，其中
R″″和R″″′彼此独立地表示氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基、苯基或苄基；或
R″″和R″″′与它们所连接的氮原子一起形成杂环；或
R1表示如下通式的基团：
Figure A2005800063640004C1
6.权利要求5所述的脲衍生物，其中R1表示氢、烷基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基或通式-NR″″(CO)R″″′、-NR″″(CO)Ar  、-NR″″(CO)-NR″″R″″′、-NR″″(CO)NR″″′Ar、-NR″″(CO)CH＝CH-R″″′、-NR″″(SO2)R″″′或-NR″″(SO2)Ar的基团；其中
R″″和R″″′彼此独立地表示氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基、苯基或苄基；且
Ar表示苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基或吡啶基；或
R1表示通式-CONR″″R″″′或-SO2-NR″″R″″′的基团，其中
R″″和R″″′彼此独立地表示氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基、苯基或苄基；或
R″″和R″″′与它们所连接的氮原子一起形成选自吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基的杂环。
7.权利要求6所述的脲衍生物，其中R1表示氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基或通式-NR″″(CO)R″″′的基团；其中
R″″和R″″′彼此独立地表示氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基、苯基或苄基；或
R1表示如下通式的基团：
Figure A2005800063640005C1
8.权利要求6所述的脲衍生物，其中R1表示氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基或-NH(CO)烷基。
9.权利要求1-8中任意一项所述的脲衍生物，其中R2表示氢、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基或氨基。
10.权利要求9所述的脲衍生物，其中R2表示氢、羟基或卤素。
11.权利要求1-10中任意一项所述的脲衍生物，其中R3表示氢、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基或氨基。
12.权利要求11所述的脲衍生物，其中R3表示氢、羟基、卤素或硝基。
13.权利要求1-12中任意一项所述的脲衍生物，其中R4表示氢、烷基、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基或氨基。
14.权利要求13所述的脲衍生物，其中R4表示氢、烷基或卤素。
15.权利要求1-14中任意一项所述的脲衍生物，其中R5表示氢、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基或氨基。
16.权利要求15所述的脲衍生物，其中R5表示氢、硝基或氨基。
17.权利要求1-16中任意一项所述的脲衍生物，其中R6表示氢、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基或苯基。
18.权利要求17所述的脲衍生物，其中R6表示氢、卤素、卤代烷基或苯基。
19.权利要求1-18中任意一项所述的脲衍生物，其中R7表示氢、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基或苯基。
20.权利要求19所述的脲衍生物，其中R7表示氢、硝基或苯基。
21.权利要求1-20中任意一项所述的脲衍生物，其中R8表示氢、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、氰基、硝基或氨基。
22.权利要求21所述的脲衍生物，其中R8表示氢、羟基、卤素或烷氧基。
23.权利要求1-4任意一项所述的脲衍生物，其中：
R1表示氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基或-NH(CO)甲基；
R2表示氢、羟基或卤素；
R3表示氢、羟基、卤素或硝基；
R4表示氢、烷基或卤素；
R5表示氢、烷基，氨基或硝基；
R6表示氢、卤素、卤代烷基或苯基；
R7表示氢或苯基；且
R8表示氢、羟基、卤素或烷氧基。
24.权利要求1-4任意一项所述的脲衍生物，其中：
R1表示羟基；
R2表示氢或卤素；
R3表示氢或硝基；
R4表示氢或卤素；
R5表示氢、硝基或氨基；
R6表示卤素或卤代烷基；
R7表示氢或苯基；且
R8表示氢、卤素或烷氧基。
25.权利要求1-4任意一项所述的脲衍生物，其中：
R1表示氢；
R2表示氢、羟基或卤素(氯)；
R3表示氢或羟基；
R4表示烷基或卤素；
R5表示氢；
R6表示氢、卤代烷基或苯基；
R7表示氢或苯基；且
R8表示氢或卤素。
26.权利要求1-4任意一项所述的脲衍生物，其中：
R1表示烷基，烷氧基，氨基或N-烷基羰基-氨基；
R2表示氢；
R3表示羟基或卤素；
R4表示氢或卤素；
R5表示氢；
R6表示卤代烷基；
R7表示氢；且
R8表示氢或卤素。
27.权利要求23所述的脲衍生物，其为：
N-(3-氯-6-羟基-苯基)-N′-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-脲；
N-(2-氨基-6-羟基-苯基)-N′-(3-三氟甲基-苯基)-脲；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-N′-(2-羟基-4-硝基-苯基)-脲；
N-(2-氨基-4，5-二氯-苯基)-N′-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-脲；
N-{4，5-二氯-2-[3-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-脲基]苯基}-乙酰胺；
N-(3-氯-4-羟基-苯基)-N′-(3-三氟甲基-苯基)-脲；
N-(4-羟基-6-甲基-苯基)-N′-(3-三氟甲基-苯基)-脲；
N-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-N′-(3-三氟甲基-苯基)脲；
N-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-N′-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)脲；
N-(联苯-3-基)-N′-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)脲；
N-(联苯-4-基)-N′-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)脲；
N-(联苯-4-基)-N′-(5-氯-2-羟基-苯基)脲；
N-(3，5-二氯-2-羟基-苯基)-N′-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-脲；
N-(3-溴-5-氯-2-羟基-苯基)-N′-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-脲；
N-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-N′-(3-羟基-5-甲基-苯基)脲；
N-(3-羟基-5-甲基-苯基)-N′-(3-三氟甲基-苯基)脲；
N-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-N′-(4-羟基-2-甲基-苯基)脲；
N-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-N′-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)脲；
N(2-羟基-6-硝基-苯基)-N′-(3-三氟甲基-苯基)脲；或
N-(3-氯-6-甲氧基-苯基)-N′-(2-羟基-4-硝基-苯基)脲；或
其对映体或其对映体混合物或其药物上可接受的加成盐。
28.药物组合物，其包括治疗有效量的权利要求1-27中任一项的脲衍生物或其药物上可接受的加成盐与至少一种药物上可接受的载体或稀释剂。
29.权利要求1-27中任一项的脲衍生物或其药物上可接受的加成盐在制备用于治疗、预防或缓解哺乳动物，包括人的疾病或障碍或病症的药物组合物/药物中的应用，所述的疾病或障碍或病症对调节烟碱性乙酰胆碱α7受体有反应。
30.权利要求29所述的应用，其中所述的疾病或障碍或病症涉及中枢神经系统。
31.权利要求30所述的应用，其中所述的疾病或障碍或病症为焦虑；认知障碍；学习能力缺失；记忆缺失和机能障碍；阿尔茨海默氏病；注意力缺陷；注意涣散多动症；帕金森氏病；亨廷顿舞蹈病；肌萎缩性侧索硬化；吉雷斯.德拉图雷特综合征；抑郁症；躁狂症；躁狂忧郁；精神分裂症；强迫观念与行为障碍(OCD)；惊恐性障碍；进食障碍，诸如神经性厌食症、食欲过盛和肥胖；发作性睡病；伤害感受；AIDS-痴呆；老年性痴呆；周围神经病；孤独症；诵读困难；迟发性运动障碍；运动过度；癫痫；食欲过盛；创伤后综合征；社交恐怖症；睡眠障碍；假性痴呆；甘塞氏综合征；月经前期综合征；晚期黄体期综合征；慢性疲劳综合征；缄默症；拔毛癖；和飞行时差综合征。
32.权利要求29所述的应用，其中所述的疾病或障碍或病症与平滑肌收缩相关，包括惊厥性障碍、心绞痛、早产、惊厥、腹泻、哮喘、癫痫、迟发性运动障碍、运动过度、早泄和勃起困难。
33.权利要求29所述的应用，其中所述的疾病或障碍或病症涉及内分泌系统，诸如甲状腺毒症、嗜铬细胞瘤、高血压和心律失常。
34.权利要求29所述的应用，其中所述的疾病或障碍或病症为神经变性疾病，包括短暂缺氧和诱导的神经变性。
35.权利要求29所述的应用，其中所述的疾病或障碍或病症为：炎性疾病，包括炎性皮肤病，诸如痤疮和酒渣鼻；克罗恩氏病；炎性肠病；溃疡性结肠炎和腹泻。
36.权利要求29所述的应用，其中所述的疾病或障碍或病症为轻度、中度或重度的急性、慢性或复发性疼痛以及神经性疼痛和因偏头痛、术后疼痛、幻肢疼痛、神经性疼痛、慢性头痛、中枢性疼痛导致的疼痛；涉及糖尿病性神经病、涉及治疗后的神经痛或涉及周围神经损伤的疼痛。
37.权利要求29所述的应用，其中所述的疾病或障碍或病症与因终止使用成瘾物质导致的脱瘾症状有关，所述的成瘾物质包括含有烟碱的产品，诸如烟草；阿片样物质，诸如海洛因、可卡因和吗啡；苯二氮杂类和苯二氮样药物和酒精。
38.治疗、预防或缓解活动物体，包括人的疾病或障碍或病症的方法，所述的疾病或障碍或病症对调节烟碱性乙酰胆碱α7受体有反应，该方法包括给予有此需要的这类活的动物体治疗有效量的权利要求1-27中任一项的脲衍生物。
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